Lökosit Adezyon Bozuklukları

Dr Deniz YILMAZ KARAPINAREge Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Hematoloji BD

LAD-ILAD-IILAD-III

KGHMPO eks

LLSCHS

HES

GS eksGR eks

LJP

Lökosit G6PDH eks

Sıkı tutunma, adezyon

Transmigrasyon

Endotel aktivasyonu

MarginasyonYuvarlanma, gevşek tutunma

P- SelektinE- Selektin

ICAM1

CD31LFA1MAC1

LÖKOSİT ENDOTEL İLİŞKİSİ

Lökosit Adezyon Bozuklukları

LAD Iβ2 integrin ailesinin ortak zincirinde gelişen

mutasyon ile oluşurEn belirgin klinik bulgu:Tekrarlayan bakteriel infeksiyonlar• öz. cilt ve mukozalarda

– Hızla genişleyen, nekrotik, pü içermeyen, – bakteriyemi oluşturan

• Doğumdan itibaren inf olur, • En sık gözlenen inf omfalit, • Göbek bağı geç düşer (>30 g)• İnfantil dönem sonrası gingivit, periodontit sık• Yara iyileşmesinde gecikmeİnf etkenleri:Staf aureus, Gr (-) enterik bakteriler, mantarlar

Yineleyen inf nedeni; lökositlerin damar dışı inflamasyon alanına gitmesinde belirgin bir bozukluk

• İnfeksiyon alanında hiç nötrofil yok• İnf yokken hafif/ orta nötrofili• Akut inf varlığında belirgin nötrofili(>100 000/mm3) olabilirViral inf duyarlılık yok

OR, 21q22.3’ te lokalize, ITGB2 gen mut (β2 integrinlerin β subünitini kodlar)

Tüm lökosit integrinlerin sunumu eksik (Mac-1, LFA-1, p150, 95)

CD18 kodlaması hatalı (Sıkı tutunmada rol alır, 2 int ortak elemanı)Lökositler üzerinde CD18 N CD18: Fonksiyonel bzk molekül

İnf ağırlığı, CD18 ile ilişkili<%2 : Ciddi LAD- I

<%1 çok erken, çok daha ağır, çok daha sık inf, infantil dönemde ex

%2-30: Orta LAD-I%2.5-10 CD18 varlığı daha az ciddi inf, erişkin yaşa dek sağkalım

Tanı kriterleriSık tekrarlayan inf, Yüksek BKH, Nötrofil CD18 ve ilgili moleküller

(CD11a, CD11b, CD11c)

Prenatal Tanı• İU 20. hf CD18 sunumu(+)

Kordosentez ile tanıya gidilebilir• Moleküler defekt tanımlandıysa Chorionic villus biyopsisi • Preimplantasyon tanı mümkünTedavi • Orta LADI:

– Akut inf döneminde uygun AB – Profilaktik AB İnf sıklığı – Gr transf: Teknik güçlük, immun reaks

• Ağır LADI: – Kür sağlayan tek ted HSCT– Alıcıda LFA-1, avantaj sağlar– Gen tedavisi: Hayvan modellerinde başarılı

LAD- II:Çok nadir Hücre yüzey glikoprotein fükozilasyon defektiBazıları L- selektin için ligand fonk görür

11. Kromozom SLC35C1 gen defekti(Solute Carrier family 35 Member C1)

Golgide GDP-fukoz transmembran transporter kodlarSialyl Lewis X (SLeX, CD15s) ve diğer fukozillenmiş selektin ligandlar yokKong glikozilasyon bozukluğu tip 2c

Sonuç olarak;• Lökositlerin inflamasyon bölgesinde endotel yüzeyinde

başlangıç yuvarlanma hareketi bozulurBu hareket esnasında lökosit yüzeyindeki L-selektin, endotel yüzeyindeki E-selektin ve platelet üzerindeki P-selektin ile onlara karşılık gelen hücrelerin yüzeyindeki sialize glikozillenmiş ligandlar arasında geri dönüşümlü bir bağlanma gerçekleşir.

• Yuvarlanma dengeli bir adezyon için gereklidir ve bunu Hem hi sinyalizasyon hem de lökositlerin yavaşlaması aracılığı ile integrinlerin endotel yüzeyindeki ligandlarına bağlanmasını sağlayarak yapar

• β2 integrin aktivasyon mekanizmalarından biri eksik kalır

– Lökositlerin damar duvarına adezyonu bozulur– Dokulara transendotel migrasyon azalır

• CD15s sunumu yok, tanı konur• β2 integrinlerin akt rol alan diğer yollar çalışır

(kemokin ve Th reseptör yolakları)

• Bazı nötrofiller inflamasyon alanına gider/ işlev görür.

• LADII’ de infeksiyon sıklık ve ağırlığının LADI’egöre daha hafif olmasını açıklar.

Fukozilasyon defekti sadece selektin ligandları etkilemez, diğer esansiyel glikoproteinleri de etkiler ve

– ağır mental gerilik– büyüme geriliğine yol açar – H ve Lewisa ve Lewisb kan grup ag(-)– Yuvarlanma bozuk– 2 integrin aracılı adezyon ve transmigrasyon N

Farklı ailelerde farklı mut (+)Arg 147 ve Thr308 mut substrat tanınmasında rol alır

Fukoz desteği

Hom Arg 147 Cys mut (+) ise anlamlı klinik iyileşme ve hipofukozilasyonda düzelme sağlarHom Thr 308 mut(+) ise herhangi bir fayda sağlamaz

Yineleyen inf İlk yıllarda belirgin, sonra sayı/ şiddetTekrarlayan bakt inf, pnömoni, OM, lokalize sellülit

Erişkinde dişeti hst, diş çürüklerisorun fükoz metabolizma defektiyle ilişkilidir

Göbek kordonu geç düşmez

Nötrofili (İnf döneminde >150 000/mm3)Ağır mental retardasyon, Küçük vücut yapısı, (Doğum boy ve ağ N)Dismorfik yüz görünümü Bombay (hh) kan grubu

LAD IIINadir, ORLökosit integrin sunumu N,Endotel integrin ligandların intrinsik adeziv akt NLökositlerin inside-out sinyalizasyonu

2 integrinlerin ligandlarına yüksek afiniteyle bağlanmalarında önemli olan aktivasyonunu sağlar

Tüm major lökosit integrinlerin aktivitesi bzk (LFA-1, Mac-1, VLA-4, endotelden salınan kemokinler)

FERMT3 gen defekt(+) (İntegrin akt düzenleyen kindlin-3 sunumu olmaz) Tüm integrinlerin anormal akt

3 İntegrin fibrinojen reseptör IIb3 defekti

İntegrin1,2,3 defekti

2 İntegrin defekti

Glanzman benzeri kanamaLAD-I benzeri imm yetm

Osteopetrosis

Am J Clin Exp Immunol 2014;3(1):37-42

• Sık, yineleyen ağır inf, • Lökositoz, • Kanama eğilimi, • Osteopetroz,

CALDAG-GEF1 mut (+)

Tek küratif tedavi HSCT

LADI LADII LADIIIKlinik bulgularYineleyen ağır inf +++ + +++Periodontitis ++ ++ +Cilt inf ++ + ++Göbek bağının geç düşmesi +++ - +++Gelişimsel gerilik - +++Kanama eğilimi - - +++Laboratuvar bulgularıNötrofili +++ +++ +++CD18 expresyonu / yok N NSLeX expresyonu N Yok NNötrofil yuvarlanması N NNötrofil adheransı

Plt agregasyonu N N

Genetik bozukluk ITGB2 FUCT1 FERMT3