Lupus Eritematoso Sistemico

Mal autoimmune sistemica, caratterizzata dalla produzione di numerosi autoanticorpi, in

particolare verso costituenti del nucleo (anticorpi anti-nucleo)

Lupus Eritematoso Sistemico

• Età 15-40 anni (90 % donne)• In infanzia e > 65 anni F:M 2:1• Incidenza 2-8 x 100.000• Prevalenza 15-50 x 100.000• La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4

criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR (vedi)

Criteri per la classificazione del LES

• Rash malare• Rash discoide• Fotosensibilità• Ulcere orali • Artrite (non erosiva, di 2 o

più articolazioni)• Sierosite• Mal renale (proteinuria

>0.5g/24 h o cilindruria

• Mal neurologica (convulsioni, psicosi)

• Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine <100.000)

• Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti-Sm, VDRL)

• ANA pos

LES: eritema malare

LES: eritema malare

LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella

dermatomiosite)

LES subacuto con fotosensibilità

LES discoide

LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)

Classificazione istologica della nefrite lupica(ClassiWHO)

• I Normale• II Nefrite mesangiale (deposito mesangiale Ig)• III GNF proliferativa focale (↑ cellularità < 50 %

dei glomeruli , in pattern segmentario; depositi di IC mesangio e anse capillari)

• IV GNF proliferativa diffusa • V Ispessimento generalizzato delle anse capillari

(IC intramembranosi e subepiteliali)

LES: GNF diffusa proliferativa con trombi intracapillari

Deposito glomerulare di Ig (colorate in immunofluorescenza)

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica

• Si legano ad antigeni di superficie:– globuli rossi: anemia emolitica– piastrine: trombocitopenia autoimmune– neutrofili e linfociti: leucopenia

• Formano immunocomplessi:– DNA-antiDNA nefrite lupica– vasculite– artrite

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica

• Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito:

– anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi

– anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale

Autoanticorpi nel LES e correlazioni cliniche

• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia

• istoni: LES e LES da farmaci

• Sm (specifico, poco sensibile)

• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren

• LAC e ACA (β2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia)

Livedo reticularis

Livedo reticularis

Anticorpi Anti Nucleo(positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !)

• 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40)

• Presenti in altre patologie:– Sjögren– Sclerosi sistemica– Dermatomiosite

• Presenti in altre patologie:– Artrite reumatoide– Epatite autoimmune– Linfomi– Infezioni croniche

LES e Complementemia

• E’ consumato attraverso la via classica (deposito di immunocomplessi): ↓ C3 e ↓ C4

• Bassi livelli di C3 e C4 sono associati ad attività di malattia (specie nefrite)

• Nel deficit ereditario di Complemento C3 ènormale, mentre è inesistente l’attività emolitica del complemento (CH50 )

Mortalità e morbidità nel LES

• Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 %• L’infezione è tra le cause più frequenti di morte

(concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi)• La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia.

Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA.

• Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)

LES: principi di terapia

• La terapia deve essere individualizzata e dipende dall’organo interessato e dalla gravitàdell’interessamento.

• Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa.

• Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)

• Criteri clinici:– Trombosi vascolare: uno o più episodi di trombosi

(documentata con immagini) venosa, arteriosa o dei piccoli vasi (in assenza di segni di infiammazione della parete vasale)

– Morbidità in gravidanza: a) una o più morti di feto > 10a settimana , senza evidenza di malformazioni b) una o più morti neonatali < 34 a sett. per grave eclampsia o insuff placentare c) 3 o più aborti spontanei < 10a sett , in assenza di anomalie cromosomiche

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi(almeno 1 criterio clinico + 1 criterio di laboratorio)

• Criteri di laboratorio:

– Anticorpi anticardiolipina IgG e/o IgM a medio o alto titolo, riscontrati in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo (meglio se in ELISA per β2-GPI

– LAC (lupus anticoaugulant) presente in 2 occasioni a 6 settimane di intervallo

Sindrome degli anticorpi anti fosfolipidi

• PRIMARIA (PAPS)• SECONDARIA:

– Mal autoimmuni (LES, Sjogren, Reumatoide)– Vasculiti sistemiche– Tumori– Infezioni (Sifilide, Lyme, HIV, HCV, CMV,

Mycoplasma)– Farmaci (clorpromazina, chinina, chinidina, fenitoina,

procainamide, idralazina)

Sindrome di Sjögren

• Mal autoimmune sistemica caratterizzata da segni obiettivi di secchezza di occhi (xeroftalmia) e bocca (xerostomia ) (sindrome sicca)

• Presenza di autoanticorpi anti SS-A (proteine 60 e 52 kDa) , anti SS-B, Fattore reumatoide e ,spesso, ANA

Sindrome di Sjögrenimmunopatogenesi

• Infiltrato linfocitario CD4+ (Th1: IL2, IFN-γ, TNF-α) a stretto contatto con cell epiteliali (esprimenti ↑↑ molecole MHC Class II e secrenenti loro stesse citochine) e venule

• Attivazione locale di B linfociti che producono autoanticorpi

• Espressione da parte delle cellule epiteliali di FasL (interazione apoptotica con i linfociti) e secrezione di citochine

Sindrome di Sjögrenmeccanismo del danno epiteliale

• Tossicità T-cell mediata (perforina/granzyme)

• Induzione di apoptosi attraverso interazione Fas-Fas ligando o TNF-α

• Anticorpi anti recettore muscarinico

• Minor produzione di citochine protettive ? (esTGF-β)

Sindrome di Sjögren

• Prevalenza 0.5-2 % (dipende dai criteri diagnostici)

• Primitiva• Secondaria:

– artrite reumatoide– LES– SSc– Dermatomiosite– Cirrosi biliare primitiva

Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici

• Xeroftalmia confermata da – a- test di Schirmer ( < 8 mm in 5 min)– b- colorazione rosso Bengale della cornea o della

congiuntiva (cheratocongiuntivite secca)

• Xerostomia confermata da:– ↓ flusso salivare (< 1.5 ml in 15 min)– coinvolgimento delle ghiandole salivari (scintigrafia

salivare , ecografia)

Autoanticorpi: SS-A SS-B ANA RF

Sindrome di Sjögrencriteri diagnostici

• Biopsia delle ghiandole salivari: infiltrato linfocitario

• ESCLUDERE:– HIV– Sarcoidosi– HCV– Linfoma

Diagnosi differenziale della xerostomia

• Infezioni virali• Farmaci (parasimpaticolitici: antispastici,

neurolettici, antistaminici, anti-tremore)• Psicogena• Diabete• Radioterapia

Manifestazioni extra-ghiandolari nella SS

• Artralgie / artriti (non erosive) (60 %)• Fenomeno di Raynaud (37 %)• Polmonari (14 %): tosse / bronchite cronica,

polmonite linfocitaria interstiziale• Renali: nefrite interstiziale (9%)• Tiroidite (10 %)• Vasculite dei piccoli vasi (5-7 %) (porpora,

orticaria)

Sindrome di SjögrenPrincipi di terapia

• Terapia sostitutiva di lacrime e saliva (metilcellulosa)

• Anti-infiammatori topici• Per le manifestazioni extraghiandolari:

– steroidi a cicli brevi– FANS– HCQ MTX nell’ artrite– citotossici (ciclofosfamide) nella (rara) vasculite

pericolosa per la vita

Biopsia di una ghiandola salivare minore in SS.Infiltrazione linfocitaria della parte centrale della

ghiandola, attorno alle venule in A vs controllo (B).Infiltrazione dell’epitelio ghiandolare (C) e duttale

(D).Microscopia elettronica in E e F.

Anomalie congiuntivali e della cornea in SS.

Lingua secca in un caso di SS

Anomalie dello smalto e carie in SS

Diagnosi differenziale dell’ingrandimento delle parotidi

• Infezioni virali: parotite, EBV, CMV, HIV, Coxsachiae

• Sarcoidosi• Amiloidosi• Cirrosi epatica• Linfomi

Malattie infiammatorie dei muscoli

• Polimiosite, dermatomiosite e malattie infiammatorie muscolari correlate sono raggruppate nel capitolo “malattie infiammatorie muscolari”.

• Una malattia infiammatoria muscolare può essere associata a qualunque malattia del connettivo.

• L’incidenza è 5-10 casi x 106

Criteri per la diagnosi di miosite

• 1- Astenia muscolare prossimale e simmetrica• 2- ↑↑ enzimi muscolari: CK, aldolasi, AST, LDH• 3- EMG patologico per sofferenza muscolare• 4- Biopsia : infilatrato infiammatorio, atrofia

perifascicolare, degenerazione/rigenerazione• 5- Autoanticorpi miosite specifici: anti-SRP

(signal recognition particle), anti-Mi2 (antigene nucleare), anti Jo-1 (t-RNA)

• 6-Tipico rash cutaneo : eliotropico, Gottron

Dermatomiosite: l’eritema non risparmia il solco naso-labiale

Rash di Gottron sulle interfalangee e metacarpofalangee

Biopsia muscolare in miosite: notevole variazione del diam delle fibre e numerosi miociti

atrofici alla periferia dei fascicoli

Biopsia muscolare in miosite: infilatratoinfiammatorio peri-vasale.

RMN di cosce e gambe in miosite (il tessuto infiammato appare intenso,il muscolo normale

grigio, ossa e cute nero)

Caratteristiche della miosite infiammatoria

• Astenia prossimale degli arti e del collo, talora con dolenzia.

• Laboratorio: aumento degli enzimi muscolari, EMG patologico, autoanticorpi caratteristici

• Biopsia muscolare. Necrosi focale con infiltrato infiammatorio e aspetti di atrofia e rigenerazione.

Classificazione delle miopatie infiammatorie

• I Polimiosite idiopatica primaria• II Dermatomiosite idiopatica primaria• III Dermatomiosite o Polimiosite associata a

neoplasia• IV Polimiosite o Dermatomiosite del bambino• V Miosite associata a collagenopatia• VI Miosite a corpi inclusi• VII Miscellanea: miosite eosinofila, nodulare

localizzata ...

Caratteristiche cliniche associate alla presenza di particolari autoanticorpi nella miosite

• Anti Jo-1: esordio acuto, mal interstiziale polmonare, Raynaud, artrite, moderata risposta alla terapia (frequenti recidive)

• Anti SRP: esordio iperacuto, grave astenia, non rash, sesso femminile, scarsa risposta alla terapia

• Anti Mi2:dermatomiosite classica, con tipico rashe alterazioni del perionichio

Caratteristiche immunologiche delle miositi

• Nella dermatomiosite le alterazioni iniziali riguardano i vasi e l’infilatrato infiammatorio èsostenuto soprattutto da linfociti CD4+ e B.

• Nella polimiosite le cellule muscolari sono attaccate e infiltrate da linfociti CD8+ citotossici.

Diagnosi differenziale delle miopatie infiamatorie

• Malattie neuromuscolari (genetiche, metaboliche): anamnesi familiare, segni neurologici, fascicolazioni, crampi, atrofia muscolare ab initio)

• Mal endocrine: ipo- ipertiroidismo, Addison, Cushing

• Disordini elettrolitici: ipokaliemia, ipo- e ipercalcemia, ipomagnesiemia

• Miopatie tossiche: alcool, clorochina, cocaina, colchicina, cortisonici, statine, zidovudina (AZT)

Diagnosi differenziale delle miopatie infiammatorie

• Infezioni: – virali: HIV, influenza– batteriche: stafilococco, streptococco, clostridio– parassitarie: toxoplasma, trichina, cicticercosi,

schistosomaMiscellanea:

Polimialgia reumaticaVasculitiSindrome mialgia eosinofiliaSindromi paraneoplastiche

Miositi infiammatorie: principi di terapia

• Corticosteroidi : es prednisone 1 mg/Kg/die per 2-3 mesi

• Immunosoppressori di seconda linea (utili per ridurre la dose e la durata della terapia sterodiea e in caso di incompleto controllo):– azatioprina– methotrexate

Sclerosi sistemica

• Malattia multisistemica di origine sconosciuta, caratterizzata da fibrosi della cute, dei vasi, e di vari organi e apparati (gastro-enterico, polmone, rene, cuore), di gravità molto diversa.

• Classificazione:– diffusa (tronco e arti prossimali)– limitata (viso, collo e arti distalmente )– overlap– MCTD: LES+ SSc + Polimiosite + AR e anticorpi anti-

RNP

Sclerosi sistemica

• Incidenza 19 x 106

• Prevalenza 67-200 x 105

• I sintomi e i segni sono sono il risultato della fibrosi e dell’ischemia.

• La morbidità e la mortalità sono correlate all’estensione alla gravità del coinvolgimento degli organi interni.

Patogenesi della sclerosi sistemica

• Inizialmente: – a) attivazione e danno endoteliale– b) attivazione dei fibroblasti– c) attivazione del sistema immunitario con infiltrato T

cellulare perivasaleSuccessivamente:- Vasculopatia di arteriole e capillari con perdita delle

cell endoteliali, proliferazione dell’intima, restringimento del lume e trombosi.

- Fibrosi tessutale

Patogenesi della sclerosi sistemica

Segni e sintomi della SSc (e relativa frequenza nella forma diffusa e in quella

limitata)• Astenia, anoressia,

calo peso (D>L)• Cute (diverso pattern)• Progressione della mal

cutanea (D >>L)• Raynaud

(concomitante nella D, precede nella L)

• Artralgie (D >L• Sfregamenti tendinei (

D >L)• Insuff d’organo (in 3-4

anni nella D, tardivo nella L)

• Sopravvivenza a 2 anni: 60-80 % nella D, 95-98 % nella L

Coinvolgimento viscerale nella SSc varietàdiffusa e anticorpi associati

• Polmone: fibrosi interstiziale• Cuore: ipertrofia - dilatazione• Rene: crisi ipertensive• GI: alterazioni della motilità - assorbimento• Anticorpi: anti-topoisomerasi I (Scl70)

Coinvolgimento viscerale nella SSc varietàlimitata e anticorpi associati

• Ipertensione polmonare• Cirrosi biliare• Sindrome sicca• Anticorpi: anti-centromero

Disstribuzione della sclerosi sistemica nelle varietà diffusa e limitata

Fenomeno di Raynaud

Fenomeno di Raynaud

Fenomeno di Raynaud

Ulcera digitale in SS varietà limitata con sclerodattilia

Classificazione del fenomeno di Raynaud

• Primario o idiopatico• Collagenopatie (SSc,

LES, Polimiosite)• Occlusione arteriosa

(aterosclerosi, TAO)• Mal neurologiche (

siringomielia, compressioni midollo)

• Emopatie (agglutinine a freddo,crioglobuline)

• Traumi (martello pneumatico, vibrazioni etc)

• Farmaci (β-bloccanti, ergotamina, cisplatino, vinblastina)

Tumefazione della mano in donna con SS diffusa (da 6 mesi)

Rx mani: calcinosi

Rx mani in CREST: calcinosi

Esofagografia in CREST

Telengectasie in SSc varietà limitata

Cute ispessita , aderente ai piani sottostanti, in una forma diffusa di sclerosi sistemica

presente da 12 mesi.

Ispessimento della trama basale bilaterale (fibrosi) in un caso di sclerosi sistemica

Aspetto a vetro smerigliato del polmone , indicativo di infiammazione alveolare

Interstiziopatia periferica dei lobi inferiori in SSc

HRCT del torace: reticolazione periferica e ground glass in SSc

HRCT del torace con aspetti a nido d’ape in un caso di SSc

Biopsia polmonare in sclerosi sistemica: fibrosi interstiziale, con aspetto a nido d’ape

Arteria polmonare di una donna con ipertensione polmonare associata a SSc

limitata: ispessimento dell’intima, duplicazione della lamina basale, restringimento del lume.

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Ipertensione polmonare

Principi di terapia della SSc (è basata sul coinvolgimento d’organo)

• Raynaud: nitroderivati, calcio-antagonisti• Ulcere digitali: nitroderivati, calcio-antagonisti,

infusione di PG, anti-endotelina (?)• Reflusso esofageo: inibitori pompa protonica• Pseudo-ostruzione: procinetici, eritromicina• Malassorbimento: procinetici,

antibiotici,supplementi vitaminici• Rene: anti-ipertensivi (ACE inibitori)