KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis sembahkan kepada ALLAH SWT, yang telah melimpahkan rahmat, taufik, dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyusun laporan ini dan tidak lupa pula shalawat beriring salam penulis hadiahkan kepada junjungan alam yakni nabi besar kita nabi Muhammad SAW. Sebagai pembawa syariat islam untuk diimani, di pelajari dan di hayati serta di amalkan oleh kita sebagai umatnya di dalam kehidupan sehari-hari.

Penulis ingin menyampaikan terimakasih kepada dr.Indrawati Yunus sebagai fasilitator kelompok I yang telah membimbing penulis dalam pembuatan makalah ini. Semoga makalah yang sederhana ini dapat memberikan manfaat, umumnya bagi pembaca dan khususnya bagi penulis.

Dalam penulisan makalah ini, penulis menyadari bahwa makalah ini jauh dari kesempurnaan disebabkan terbatasnya pengetahuan dan kemampuan penulis. Oleh sebab itu, penulis mohon maaf atas segala kesalahan. Penulis mengharapkan kritik dan saran dari pembaca yang sifatnya membangun untuk kesempurnaan penulisan makalah berikutnya.

Pekanbaru, 01 Desember 2012

PenulisDAFTAR ISI

KATA PENGANTAR 1DAFTAR ISI 2

BAB 1. PENDAHULUAN 41.1 KASUS 4 : Mata Elma menonjol41.2 STEP 1 Klarifikasi Terminologi dan Konsep 41.3 STEP 2 Mendefinisikan atau Menegaskan Problem 61.4 STEP 3 Analisis Problem: Brainstorming 71.5 STEP 4 Spider web 81.6 STEP 5 Memformulasikan Sasaran Belajar .9

BAB 2. PEMBAHASAN............................102.1. Proses sintesis, Pinositosis, Trasnportasi, hormon tiroid......................102.2. Sel reseptor, ion cannel dalam hormon tiroid........112.3. Proses regulasi T3 & T4 darah oleh berbagai fakor TRH, TSH yodium darah, feed back (-)...............122.4. Perbedaan T3 & T4 komposisi sewaktu, produksi sewaktu didalam darah dan peran masing masing..............132.5. Aksi hormon tiroid, organ / sel target & pengaturan terhadap tubuhKaitan dengan gejala...............142.6. Penyebab tyroxicosis..........152.7. Patofisiologi penyakit graves.................162.8. Keadaan patologi penyakit yg terikat hormon tiroid......17BAB III. KESIMPULAN ...24DAFTAR PUSTAKA ......25

BAB 1PENDAHULUAN

1.1. KASUS 3 Mata Elma menonjol Elma 30 tahun datang ke dokter dengan keluhan berat badan menurun, berkeringat banyak, dan tidak tahan panas. Elma juga mengatakan bahwa tangannya selalu gemetar dan berdebar-debar. Selain itu Elam merasa ada perubahan pada matanya, yaitu mata kelihatan lebih menonjol dan tampak seperti orang membelalak, dokter curiga penyebab keadaan tersebut adalah suatu penyakit yang disebut morbus basedow. Dokter menyarankan melakukan pemeriksaan lanjutan untuk memastikan penyebab keadaan Elma.

1.2. STEP 1. KLARIFIKASI TERMINOLOGI DAN KONSEP

1. Morbus basedow: penyakit autoimun yang dijumpai pada organ muda akibat daya peningkatan produksi tiroid dengan peningkatan penyerapan iodium radioaktif oleh kelenjar tiroid2. tirocsicosis: keadaan keracunan yang disebabkan oleh kadar hormon tiroid yang didalam darah.Key word :1. Identitas :Nama : ElmaUmur : 30 tahunPekerjaan : -2. Keluhan utama : berat badan menurun, berkeringat banyak, tidak tahan panas3. Riwayat penyakit sekarang : Berat baan turun, berkeringat banyak, dan tidak tahan panas, disertai tangan selalu gemetaran dan berdebar-debar, pasien merasa terdapat perubahan pada matanya seperti orang membelalak.4. Riwayat penyakit dahulu : -5. Riwayat penyakit keluarga : -6. Riwayat obat: -7. Psikososial : -8. Pemeriksaan fisik : Kesadaran CM Vital sign : Suhu :370 C Tekanan darah :110/80 mmHgNafas : 24x/menitNadi : 120x/menit9. Diagnosis kerja : penyakit Graves10. Diagnosis banding : kanker tiroid, nodul tiroid toksik11. Pemeriksaan penunjang : -12. Terapi : Karbimazol 30 mg/hari

1.3 STEP II: MENDEFINISIKAN DAN MENEGASKAN PROBLEM1. Apa yang menyebabkan tyrotoxicosis?2. Mengapa tangannya selalu gemetar dan berdebar?3. Mengapa mata Elma menonjol?4. Mengapa BB menurun?5. Mengapa pasien tidak tahan panas?6. Mengapa Elma tidak berkeringat?7. Bagaimana kadar hormon T3 dan T4?8. Apa fungsi T3 dan T4?9. Apa pemeriksaan lanjutan dari kasus tersebut?10. Mengapa kelenjar tiroid membesar?11. Apa faktor resiko dari tyrotoxicosis?12. Bagaimana patofisiologi dari kasus ini?13. Bagaimana patogenesis kasus ini?14. Apa manifestasi klinis dari kasus ini? 15. Apa kretiria diagnosisnya?16. Apa komplikasinya?17. Bagaimana penatalaksanaannya?18. Ap prognosis dari kasus?

STEP 3. ANALISIS PROBLEM : BRAINSTORMING1. Penyakit autoimun (komleks antigen-antibody), infeksi, dan toksik2. Metabolisme meningkat kebutuhan O2 meningkat dan memperbanyak produk akhir metabolisme dijaringan vasodilatasi pembuluh darah besar tubuh peningkatan aliran darah curah jantung meningkat meningkatkan kontraksi otot jantung berdebar-debar3. Karena kompleks antibody penyakit graves menempela pada jar. Ikat retrobita sehingga mendorong mata keluar (eksoftalmus)4. Karena terjadi gangguan metabolisme energi, KH, protein sehingga masa otot menurun5. Metabolisme meningkat laju met. Basal meningkat metabolisme untk mnghasilkan enrgi membtuhkan ATP semkin bnyak kalor meningkat suhu meningkat tdk thn panas6. Suhu meningkat aliran darah ke perifer meningkat pengeluaran panas lewat kulit berkeringat.7. Meningkat didalam darah.8. LO9. LO10. Krena Ab dari autoimun memiliki struktur seprti TSH, sehingga terus-enerus merangsang kel.tiroid menghasilkan T3 & T4, perangsangan terus-menerus menyebabkan hiperplasia jar.tirid11. LO12. LO 13. LO14. Eksoftalmus, BB meurun, sesak nafas, gugup, muntah, kelelahan, apatis, nafsu mkan mningkat, berkeringat, palpitasi, gagal jantung, diare, optalmoplegia.15. LO16. Gagal jantung, kebutaan, gangguan pernafasan, kelemahan otot.17. OAT, yodium radioaktif, dan operasi18. Quo at fungsionam dubia at malamQuo at vitam dubia at malam

1.5. STEP 4. SPIDERWEB

1.5 STEP 5. MEMFORMULASIKAN SASARAN BELAJAR

Mahasiswa mampu menjelaskan :3. Proses sintesis hormon tiroid4. Sel reseptor, ion cannel dalam hormon tiroid5. Proses sekresi dalam darah & transportasi6. Proses regulasi T3 & T4 darah oleh berbagai fakor TRH, TSH yodium darah, feed back (-)7. Perbedaan T3 & T4 komposisi sewaktu, produksi sewaktu didalam darah dan peran masing masing8. Aksi hormon tiroid, organ / sel target & pengaturan terhadap tubuh kaitan dengan gejala9. Penyebab tyroxicosis10. Patofisiologi penyakit graves11. Keadaan patologi penyakit yg terikat hormon tiroid

BAB 2PEMBAHASAN

2.1. Proses sintesis, Pinositosis, Trasnportasi hormon tiroid3,4Ada 7 tahap proses sintesis hormone tiroid :1. Tahap trapping2. Tahap oksidasi3. Tahap coupling4. Tahap penimbunan storage5. Tahap deiodinasi6. Tahap proteolisis7. Tahap pengeluaran hormone dari kelenjar tiroid

2.2. Sel, reseptor, ion channel dalam hormone tiroid3,4

2.3. Proses regulasi T3 dan T4 darah oleh berbagai factor TRH,TSH,Yodium darah, dan feedback (-)3,4

2.4. Perbedaan T3 & T4 komposisi sewaktu, produksi sewaktu didalam darahdan peran masing masing2,3,4

T3 T4

Produksi sehari 26 39 mg 30 - 40 % T3 endogen berasal dari konverensi ekstratiroid T4 menjadi T3 80 100mg

Kadar diserum T3 bebas 0,25% T4 bebas 0,35%

Ikatan dg protein Kurang kuat kuat

Waktu paruh di plasma 24-30 jam 6 hari

Sekresi hormon oleh kel. tiroid 7% 93%

Keberadaan dalam darah Lebih singkat Lebih lama

Kerjanya 4X lebih kuat Kurang kuat

2.5. Aksi hormone tyroid, organ atau sel target, pengaruhnya terhadap tubuh, dan kaitan dengan gejala2,3,4Jaringan target Efek mekanisme

Jantung KronotropikInotropik jumlah dan afinitas reseptor adrenergik respon terhdap katabolamin dlm sirkulasi proporsi rantai berat miosin alfa (dg aktiftas ATP ase lbh tinggi)

Jar. Adiposa katabolik Merangsang lipolisis

Otot Katabolik meningkatkan pemecahan protein

Tulang perkembangan Meningkatkan pertumbuhan normal dan perkambangan skeletal

Sistem saraf perkembangan meningkatkan keseimbangan otak normal

Usus Metabolik meningkatkan absorpsi KH

Lipoprotein Metabolik merangsang pembentukan LDL

2.6. Penyebab thyrotoxicosis3,4Hipertiroidesme primer Tirotoxicosis tnpa hipertiroidesme Hipertiroidesme sekunder

Penakit graves Hormon tiroid ekses (tirotoxicosis faktisia) TSH sereting tumor

Gondok multinodular toksik Tiroiditis subakut (viral atau quevain) CNHG secreting tumor

Obat = yodium lebih, lithium Destruksikel : amiodaron, I-131, radiasi adenoma, infark Tiroid (hormon resisten)

Adenoma toksikSilent tiroiditis Tirotoksikosis gestasi (firm I)

2.7. Patofisiologi penyakit Graves4

TSI (Tiroid stimulation imunoglobulin)

Menempel di reseptor TSH

Peningkatan kerja tiroid menghasilkan bnyak T3 &T4

Feed Back tidak Berfungsi

Peningkatan T3& T4 Terus menerus

2.8. Keadaan patologis penyakit-penyakit yang terkait hormone tyroid2,4

1. Hipertiroid

1. Penyakit graves. Penyakit Graves merupakan penyebab tersering hipertiroidisme pada anak dan bersifat autoimun. Bentuk klasik penyakit ini meliputi tiga gejala yang khas, yaitu hipertiroidisme, oftalmopati dan dermopati. Oftalmopati yang timbul bersifat multifaktoral. Beberapa gejala seperti lid lag dan lid retaction disebabkan oleh efek simpatomimetik dan ini akan menghilang dengan sendirinya jika pasien menjadi eutiroid. Dermopati yang terjadi ditandai dengan miksedema lokalisata dan ini sangat jarang ditemukan pada anak. Hipertiroidisme pada penyakit Graves disebabkan oleh adanya antibodi thyroid stimulating immunoglobulins (TSIs) dari subkelas IgG1, dimana antibodi ini berikatan dengan daerah ekstraseluler dari reseptor TSH dan mengaktivasinya sehingga menyebabkan pertumbuhan dan aktivasi folikel serta pelepasan hormon tiroid. Disamping itu juga terdapat thyroid receptor antibodies (TRAbs) yang tidak banyak memiliki pengaruh terhadap proses aktivasi folikel kelenjar. Kerja dari masing-masing antibodi ini berperan dalam menentukan perjalanan dan beratnya penyakit.Penyakit Graves neonatus meliputi kurang dari 1% dari seluruh kasus hipertiroidisme anak. Patogenesis dan perjalanan penyakit pada kelompok usia ini sangat unik dimana semua penderita memiliki riwayat ibu dengan penyakit Graves baik selama hamil ataupun sebelumnya. Penyakit ini disebabkan oleh pasase TSIs transplasental dengan kadar TSIs ibu >5X normal serta kejadiannya yang hampir sama antara bayi laki-laki dan perempuan. Penyakit Graves neonatus bersifat self limited, akan menghilang sendiri saat usia 3-4 bulan dan jarang bertahan lebih lama.2. Sindrom McCune Albright .Hipertiroidisme yang dikaitkan dengan sindrom ini jarang ditemukan. Gejala yang ditemukan berupa displasia fibrosa poliostosis, bercak cafe-au-lait dan endokrinopati (pubertas prekoks) disamping hipertiroidisme. Pasien pada awalnya memberikan gejala pembesaran kelejar gondok difus yang lama kelamaan menjadi multinoduler. Berbagai kepustakaan terakhir memperlihatkan bahwa hipertiroidisme jenis ini dihubungkan dengan adanya mutasi pada subunit G protein pengatur yang berikatan dengan reseptor TSH melalui adenilsiklase. Proses mutasi ini menyebabkan aktivasi keseluruhan protein dan produksi c-AMP melalui kebutuhan normal terhadap aktivasi reseptor TSH. Penyakit tidak bisa sembuh spontan. Pengobatan dengan obat-obat anti tiroid hanya memberikan keuntungan sesaat. Pilihan pengobatan adalah dengan tindakan bedah atau radioterapi.3. Tiroiditis subakut ( Tiroiditis Hashimoto). Penyakit ini biasanya dihubungkan dengan infeksi saluran nafas atas oleh virus. Gejala dan tanda hipertiroidisme-nya ringan dan biasanya tertutupi oleh demam dan pembesaran kelenjar lunak dengan daerah sekitar yang eritem dan hangat. Hipertiroidisme pada pasien ini disebabkan oleh peradangan kelenjar tiroid yang diikuti dengan pelepasan hormon tiroid.Hasil pemeriksaan laboratorium memperlihatkan peningkatan kadar hormon tiroid dan penurunan TSH. Pemeriksaan radionuclide scan memperlihatkan penurunan uptake yodium oleh kelejar tiroid. Jika peradangan mereda maka gejala hipertiroidisme juga mereda.4. Tiroiditis limfositik kronisPenyakit ini merupakan suatu kelainan autoimun yang ditandai dengan ditemukannya antibodi antitiroglobulin dan antibodi antitiroid peroksidase (dalam jumlah besar) serta TSIs dengan jumlah yang rendah. Penyakit ini bersifat self limited dan memberikan respon dengan pengobatan antitiroid..

5. Adenoma toksik, goiter noduler toksik, karsinomaKelainan ini sangat jarang dan timbul sebagai suatu massa tiroid. Dahulu diperkirakan setengah dari tumor ini merupakan keganasan, tetapi studi terakhir yang memperlihatkan keganasan hanya sekitar 15%. Mungkin hal ini disebabkan oleh kurangnya paparan anak-anak terhadap radiasi. Anak-anak yang terpapar radiasi memiliki insidensi lebih tinggi untuk terjadinya adenoma ataupun karsinoma tiroid.

6. Adenoma hipofisis. Kelainan yang jarang ini ditandai dengan gejala hipertiroidisme dengan kadar TSH yang normal atau meningkat sebagai antisipasi terhadap tingginya kadar T3 dan T4. Massa tumor juga menghasilkan peningkatan kadar hormon pertumbuhan dan prolaktin. Dari pemeriksaan MRI, terlihat adanya makro atau mikroadenoma. Pengobatan terbaik adalah dengan tindakan bedah berupa reseksi transfenoid.

7. Pituitary resistance to T4.Kelainan yang sangat jarang ini terjadi sebagai akibat mutasi spontan sel kelenjar hipofisis dan bisa diturunkan secara autosom dominan. Oleh karena kelenjar hipofisis tidak semuanya diinhibisi oleh T4, maka kadar TSH akan tinggi dan hormon tiroid akan terus disekresi. Kelainan ini sangat jauh berbeda dengan syndrome of generalized pituitary resistance to thyroid hormone, dimana pada pasien ini secara klinis ditemukan keadaan hipotiroidisme ataupun eutoroidisme dengan kadar T3, T4 dan TSH yang tinggi. Pituitary resistance to T4 ini dapat dibedakan dengan adenoma hipofisis dengan melakukan uji stimulasi TRH, dimana pada pasien dengan resisten hormon terdapat peningkatan kadar TSH sebagai respon terhadap TRH sedangkan pada adenoma tidak memberikan atau sedikit respon terhadap stimulasi TRH.8. Hormon tiroid eksogen. Pemakaian hormon tiroid baik yang bersifat akut ataupun kronis dapat menimbulkan gejala hipertiroidisme. Jika yang dimakan T4, hormon ini akan dikonversi menjadi T3 di perifer sehingga menekan hipofisis mengeluarkan tirotropin. Jika yang dimakan berupa T3 akan memberikan hasil yang sama kecuali kadar T4 yang rendah tanpa disertai adanya struma dan radioiodine uptake yang rendah. Pengobatan kelainan ini bersifat simtomatik atau dengan menghentikan komsumsi hormon ini.

9. Hipertiroidisme yang dicetuskan oleh preparat yodium (Jod-Basedow Phenomenon).Yodium dapat ditemukan pada bahan-bahan radiokontras, antiseptik topikal seperti betadine ataupun obat-obatan seperti amidaron. Adanya riwayat komsumsi bahan-bahan ini secara khusus pada pasien yang sebelumnya telah menderita penyakit Graves ataupun struma noduler toksik sangat memungkinkan terjadinya hipertiroidisme. Hasil laboratorium memperlihatkan peningkatan kadar tiroglobulin plasma. Pengobatan terbaik adalah dengan menghentikan pemakaian bahan-bahan kimia ini ataupun dengan pemberian preparat -blocker.

2. Hipotiroid 1. DefinisiHipotiroidisme adalah merupakan keadaan yang ditandai dengan terjadinya hipofungsi tiroid yang berjalan lambat dan diikuti oleh gejala kegagalan tiroid. (Brunner & suddarth, Keperawatan Medikal Bedah Vol 2 hal 1299)Hipotiroidisme adalah suatu keadaan dimana kelenjar tiroid kurang aktif dan menghasilkan terlalu sedikit hormon tiroid. Hipotiroid yang sangat berat disebut miksedema.(Apotik online dan media informasi obat penyakit, medicastorE .c o m)Hipotiroid adalah tingkat pengurangan hormon tiroid (tiroksin), Yaitu suatu keadaan di mana kelenjar tiroid kurang aktif dan menghasilkan sedikit tiroksin. Hal ini dapat menyebabkan fungsi metabolisme tubuh bekerja sangat lambat. Umumnya terjadi pada wanita dewasa, bersamaan dengan pertambahan umur. Namun ini juga dapat terjadi pada setiap usia. Hipotiroid juga dapat menyebabkan kretinisme pada bayi.2. EtiologiPenyebab hipotiroidisme yang paling sering ditemukan pada orang dewasa adalah tiroiditis otoinum (tiroiditis hashimoto), dimana sistem imun menyerang kelenjer tiroid.Hipotiroidisme juga sering terjadi pada pasien dengan riwayat hipertiroidisme yang menjalani terapi radiolodium, pembedahan, atau preparat antitiroid. Kejadian ini paling sering dijumpai pada wanita lanjut usia. Terapi radiasi untuk penanganan kanker kepala dan leher kini semakin sering menjadi penyebab hipotiroidisme laki-laki. Kekurangan yodium jangka panjang dalam makanan, menyebabkan pembesaran kelenjar tiroid yang kurang aktif (hipotiroidisme goitrosa). Kekurangan yodium jangka panjang merupakan penyebab tersering dari hipotiroidisme di Negara terbelakang.Kekurangan tiroid dapat Juga menyebabkan Hipotiroid Neonatus dan Hipotiroid Juvenilis.A. Penyebab Hipotiroid Neonatus Tiroid Ektopik Pemakaian obat anti tiroid yang berlebihan pada ibu saat hamil Pengurangan TSH congenital Pengurangan yodium.B. Penyebab Hipotiroid Juvenilis Terdapatnya penyakit sistem kekebalan tubuh ( Hashimoto Tiroid) Kekurangan TSH Penggunaan radioterapi di sekitar leher Peradangan tiroid akibat infeksi. 3. Manifestasi Klinis Adanya kerontokan rambut Kuku yang rapuh serta kulit yang kering Suara menjadi besar Gangguan haid Hipotiroidisme berat dapat meningkatkan suhu tubuh. Kulit menjadi tebal karena penumpukkan mukopolisakarida dalam jaringan subkutan. Pasien sering mengeluh rasa dingin meskipun dalam lingkungan hangat. Pasien tampak apatis, bicara menjadi lambat, lidah membesar dan ukuran tangan serta kaki bertambah. Konstipasi Hipotiroidisme lanjut dapat menyebabkan dimensia disertai perubahan kognitif dan kepribadian yang khas. Kekurangan hormon tiroid menyebabkan melambatnya fungsi tubuh. Gejalanya ringan dan timbul secara bertahap, bisa disalah artikan sebagai depresi. Ekspresi wajah menjadi tumpul, suara menjadi serak dan berbicara menjadi lambat, kelopak mata menutup dan mata serta wajah menjadi bengkak. Banyak penderita yang mengalami penambahan berat badan, sembelit dan tidak tahan terhadap cuaca dingin. Rambut menjadi tipis, kasar dan kering; kulit menjadi kasar, kering, bersisik dan menebal. Banyak penderita yang mengalami sindroma terowongan karpal. Denyut nadi bisa melambat, telapak tangan dan telapak kaki tampak agak oranye (karotenemia) dan alis mata bagian samping mulai rontok. Beberapa penderita, terutama yang berusia lanjut, menjadi pelupa, bingung dan pikun. Jika tidak diobati, pada akhirnya akan terjadi anemia dan gagal jantung. Keadaan ini bisa berkembang menjadi stupor atau koma (koma miksedema). Keadaan ini bisa berakibat fatal; pernafasan menjadi lambat, penderita mengalami kejang dan aliran darah ke otak berkurang. Koma miksedema bisa dipicu oleh: cuaca dingin infeksi trauma obat-obatan (misalnya obat penenang yang menekan fungsi otak). Beberapa gejala yang umumnya terjadi pada orang dewasa, diantaranya, kecapekan, penambahan berat badan, kulit menjadi tebal dan kering, sembelit, depresi, malas, rambut rontok,muku dan kaki menjadi bengkak, perasaan tidak tenang, siklus menstruasi tidak teratur, kejang, suara menjadi parau, nyeri badan, ingatan terganggu, sulit fokus, dll. Sedangkan pada bayi baru lahir diantaranya adalah Hipotonia, tubuh yang kasar, distensi abdomen, kadang-kadang goiter ( pembengkakan di bagian depan leher). Penderita dengan hipotiroid ringan mungkin tidak mengalam gejala seperti ini, tetapi bisa menjadi parah jika tingkat hormon semakin rendah. Karena itu tetap perlu mendapatkan perawatan supaya tidak menghambat pertumbuhan kita

BAB 3PENUTUP / KESIMPULAN

Istilah Hipertiroidisme dan Tiroksikosis sering di pertukarkan. Tirotoksikosis berhubungan dengan suatu kompleks fisiologis dan biokimiawi yang di temukan bila suatu jaringan memberikan hormon tiroid berlebihan. Sedangkan Hipertiroidisme adalah tirotoksikosis sebagai akibat dari produksi tiroid itu sendiri.Kebanyakan penderita baik Hipertiroid maupun Hipotiroid pemperlihatkan gejala yang khas sehingga mempermudah diagnosis penyakit ini.Kadar hormon tiroid yang meningkat dapat menyebabkan berbagai masalah pada semua metabolisme tubuh sehingga jika tidak di atasi dengan baik bisa menyebabkan permasalahan yang lebih kompleks yang di sebut badai tiroid.

DAFTAR PUSTAKA1. Dorland, W.A,2002. Kamus Kedokteran Dorland.Edisi 29. Jakarta:EGC 2. Tessy A, Aryada. Suwanto. 2001. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi 3. Jakarta : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia3. Guyton CE, Hall JE. 2006. Text Book of Medical Physiology. International ed. 11th. Pennsylvania : Elsevier Inc4. Price dan Wilson,2006,Patofisiologi Konsep Klinis Proses penyakit. ed 6. Jakarta : EGC.1