1199| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |

Malign plevral mezotelyoma (MPM), ülkemizdeözellikle çevresel asbest ve erionit maruziyeti ne-deniyle s›k görülen bir hastal›kt›r. Özellikle Eskifle-hir, Nevflehir ve Diyarbak›r’da MPM s›kl›¤›n›n çokyüksek oldu¤u köy ve kasabalar mevcuttur (1-3).Ülkemizde çevresel asbest maruziyetinin çocuklukça¤›ndan bafllamas› nedeniyle MPM hastalar›n›nyafl ortalamas› 50-60 aras›ndad›r (4). Türkiye’deher y›l 500-600 kiflinin MPM hastal›¤›na yakalan-d›¤›, dünyada ise toplam hasta say›s›n›n y›lda 30bin civar›nda oldu¤u tahmin edilmektedir (5,6).Hastal›¤›n s›kl›¤›n›n 2030’lu y›llardan itibaren aza-laca¤› tahmin edilmektedir (7). Türkiye’de ifl haya-t› s›ras›nda oluflan asbest maruziyetine iliflkin ye-terli bilgi yoktur.

Tedavi Mant›¤›

MPM tedavisinde üzerinde uzlafl›lm›fl tek tedaviyöntemi kemoterapidir. Günümüzde uygulananPemetrexed ve Cisplatin’den oluflan iki ilaçl› teda-vi ile ortanca sa¤kal›m 12 ay civar›nda olmaktad›rve bir y›ll›k sa¤kal›m %60 civar›ndad›r (8). En sonyay›nlanan çal›flmada pemetrexed ve cisplatin ve-rilen 745 hastada cevap oran› %26,3 olmufltur

(9). Hastalardan sadece %2’sinde tam cevap,%24,3’ünde k›smi cevap görülmüfltür (9).

MPM’de kemoterapiye cevap oranlar›n›n ve sa¤-kal›m›n çok düflük olmas› di¤er tedavi yöntemleri-nin araflt›r›lmas›na yol açm›flt›r. MPM, hastal›¤›nerken döneminde lokal agresif bir tümördür.

MPM’de cerrahi yöntem ve yaklafl›m›n geliflmesi1990’l› y›llarda tamamlanm›flt›r. Daha önceden sa-dece plörodez ve parsiyel plörektomi yap›lan bu has-ta grubunda, radikal plörektomi ve ekstraplevralpnömonektomi düflük mortalite oranlar› ile yap›labi-lir hale gelmifltir. Hastal›¤›n oldu¤u hemitorakstakiplevra, akci¤er, hemidiyafram ve perikard›n ç›kar›ld›-¤› ekstraplevral pnömonektomi (EPP) ameliyat›1970’li y›llarda %30 mortalite ile yap›labilirken, buoran 2000’li y›llarda %5’in alt›na düflmüfltür (10,11).

Trimodalite tedavi cerrahi, radyoterapi ve kemote-rapiyi birlefltirmeyi amaçlar. Trimodalite tedavininmant›¤›, radikal cerrahi ile tümörü makroskopikolarak ç›karmak, radyoterapi ile lokal kontrolü sa¤-lamak ve kemoterapi ile uzak metastaz s›kl›¤›n›azaltmak veya mikrometastazlar› yok etmektir

Malign Plevral MezotelyomadaTrimodalite Tedavi

DDooçç.. DDrr.. HHaassaann FFEEVVZZ‹‹ BBAATTIIRREELL

Derleme

(12). Bu tedavi yönteminin de¤iflik kar›fl›mlar›, te-davi etkinlikleri aç›s›ndan incelenmifltir. Trimodali-te tedavide iki ana yöntem vard›r;

1. EPP sonras› ard›fl›k radyoterapi ve kemo-terapi: Bu yöntemde radyoterapi de¤iflik dozlar-da ve tüm hemitoraksa uygulanmaktad›r ve ke-moterapi genellikle gemcitabine-cisplatin veyapemetrexed-cisplatin kombinasyonu fleklindedir(11,13). Bu tedavi flekli en s›k araflt›r›lan ve uzundönem takipleri oluflmaya bafllayan bir yöntemdir.

2. Neoadjuvan Kemoterapi sonras› EPP veradyoterapi: Bu yöntemde gemcitabin veya pe-metrexed-cisplatin tedavisi sonras› EPP uygulan-makta ve cerrahiden bir ay sonra radyoterapi bafl-lamaktad›r (14,15). Neoadjuvan tedavi sonras›EPP halen yeterli kabul görmemifltir. MPM’de ke-moterapiye cevap oranlar›n›n düflük olmas› baz›hastalar›n tedavi s›ras›nda progrese olmalar›na ne-den olmaktad›r (16).

Radikal plörektomi, immünoterapi, intraplevral s›-cak kemoterapi ve anti-anjiyojenez tedavisi gibi ba-z› deneysel tedavi yöntemleri çeflitli protokolleriniçerisine yerlefltirilerek uygulanmaktad›r (17,20).Fakat MPM’de trimodalite tedaviden kastedilenEPP, kemoterapi ve radyoterapinin birlefltirilmesidir.

Hasta Seçimi

MPM’de trimodalite tedavinin uygulanabilirli¤i s›-n›rl›d›r. Hastalar›n pulmoner ve kardiyak fonksi-yonlar›n›n yeterli, tümör evresinin erken olmas›gereklidir. Bu ise hasta grubunun %10-20’si de-mektir. Ayr›ca, trimodalite tedavi uzun süren, has-talar aç›s›ndan hayat kalitesini negatif etkileyen birtedavi yöntemidir (21). EPP yap›lmas›n› takiben,bir komplikasyon olmamas› durumunda hasta biray süreyle dinlenmektedir. Genellikle ameliyattandört-alt› hafta sonra radyoterapi bafllamakta vehemitorasik radyoterapi dört-alt› hafta sürmekte-dir. Radyoterapinin tamamlanmas›ndan sonrahasta bir ay süreyle dinlenmekte ve bu süreç so-nunda iki-dört kür kemoterapi uygulanmaktad›r.Dolay›s›yla bu süreç alt› ay almaktad›r ve herhan-gi bir komplikasyon durumunda tedavi yar›m ka-labilmekte veya hiç yap›lmamaktad›r.

Neoadjuvan tedavi uygulanmas› durumunda ke-moterapiyi takiben hasta dört-alt› hafta içerisindeameliyat edilmektedir. Hastalar›n bafllang›çta teda-vi süreci ile ilgili ayr›nt›l› bilgilendirilmeleri gerekir.

Cerrahi evreleme: Trimodalite tedaviye adayhastalar›n preoperatif evrelemesinde, toraks bilgi-sayarl› tomografisi (BT), toraks manyetik rezonans(MR) görüntülemesi, pozitron emisyon tomografi(PET) veya PET-BT baflvurdu¤umuz temel radyolo-jik yöntemlerdir (Resim 1-4).

Preoperatif irrezektabilite kriterleri afla¤›da s›ralan-m›flt›r (22;

1.Kosta veya toraks duvar› invazyonu (Resim 5).

2.Mediastinal ya¤l› doku, büyük damar, özofagusinvazyonu (Resim 6).

3.Transdiyafragmatik bat›n organlar›n›n invazyo-nu (Resim 7).

4.‹ntraperikardiyel miyokard veya atrium invazyo-nu (Resim 8).

5.Sitolojik olarak tümör pozitif perikardiyal veyaperitoneal efüzyon.

Son bulgular radyolojik olarak daralm›fl interkostalaral›klar ve hacim kayb›na u¤ram›fl hemitoraks›n, ba-riz kosta invazyonu olmasa bile irrezektabilite kriter-leri aras›nda yer alabilece¤ini göstermektedir (23).

Malign Plevral Mezotelyomada Trimodalite Tedavi

2200 | TTD Plevra Bülteni |

Resim 1. MPM olgusunda difüz plevral kal›nlaflma. Kal›n-

laflma toraks duvar› ve mediastinal yüzde dikkat çekmektedir.

Yukar›da belirtilenler d›fl›nda rezektabiliteyi etkile-meyen, ama kötü prognoz belirtisi olan preopera-tif bulgular, kar›fl›k hücre histolojisine sahip, sarko-

matoid veya dezmoplastik tip MPM, ekstraplevrallenf bezi tutulumu ve endotorasik fasya invazyo-nudur (11,24,25). Pulmoner fissürlerde tümörvarl›¤› veya akci¤er invazyonu kötü prognoz belir-tisi olarak s›ralanmam›flt›r (26).

Preoperatif hastalarda en fazla bir ayl›k toraks BT’sibulunmal›d›r. Çok kesitli BT varl›¤›nda genellikle

Bat›rel HF.

2211| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |

Resim 2. MPM hastas›nda toraks manyetik rezonans gö-

rüntüleri. Fissürdeki tümöral kal›nlaflma dikkat çekmektedir.Bu hastaya trimodalite tedavi uygulanm›fl ve hasta postope-ratif 59. ayda bat›n nüksü gelifltirmifltir.

Resim 4. Sa¤ hemitoraks›n posteriorunu, oblik ve horizan-

tal fissürleri tutan MPM’n›n PET-BT görüntüsü.

Resim 5. MPM’li hastada toraks›n anteriorunda interkos-

tal kaslara taflan tümör invazyonu (beyaz ok) görülmektedir.

Resim 3. Sa¤ MPM’li olguda FDG-PET görüntüleri. Plevra

boyunca yayg›n tutulum dikkat çekmektedir.

| TTD Plevra Bülteni |2222

Malign Plevral Mezotelyomada Trimodalite Tedavi

toraks MR çekilmesine gerek kalmamaktad›r. FakatBT görüntülerinin yetersiz oldu¤u durumlardatoraks MR transdiyafragmatik ve gö¤üs duvar› in-vazyonunu göstermesi aç›s›ndan çok etkili bir yön-temdir (27). PET veya PET-BT tümör evresinide¤erlendirmek için ve ekstraplevral lenf bezi tu-tulumunu göstermesi aç›s›ndan ameliyat öncesitercih edilmelidir (2829).

Ekstraplevral lenf bezi metastaz› varl›¤› ve endoto-rasik fasya invazyonu olan durumlarda neoadju-van tedavi ve radikal cerrahi içeren trimodalite te-davi protokolü tercih edilebilir (30).

Yukar›da belirtilen radyolojik ve nükleer t›p evrele-mesi, cerrahiye ve tümörün makroskopik olarakrezektabilitesine yöneliktir. IMIG taraf›ndan 1996y›l›nda yay›nlanan evreleme sistemi klinik evrele-meyi ön plana ç›karmaktad›r ve preoperatif evre-leme aç›s›ndan yeterli de¤ildir (31).

Ameliyat öncesi de¤erlendirme: Ameliyat ön-cesinde hastalar demografik özellikleri, kardiyak,pulmoner, metabolik fonksiyonlar› aç›s›ndan ay-r›nt›l› de¤erlendirilmelidir.

70 yafl üzerindeki hastalar trimodalite tedavi aç›-s›ndan uygun de¤ildirler (22). Cerrahinin büyük-lü¤ü ve genellikle efllik eden komorbiditeler bu te-davinin uygulanabilirli¤ini 70 yafl üzerinde müm-kün k›lmamaktad›r.

Pulmoner de¤erlendirme için hastalara ameliyatöncesi solunum fonksiyon testi yap›lmal›d›r (32).MPM’nin asbest maruziyetine ba¤l› geliflmesi ne-deniyle, peroperatif radyolojik ve solunum fonksi-yonu de¤erlendirmesinde restriktif akci¤er hastal›-¤› araflt›r›lmal›d›r. fiüphe olmas› durumunda kar-bon monoksit difüzyon kapasitesine bak›lmal›d›r.

Resim 6. Erionit maruziyetine ba¤l› MPM geliflen hastan›n

MR görüntülerinde vena kava invazyonu görülmektedir

Resim 7. Sol MPM hastas›nda transdiyafragmatik ve sple-

nik invazyon (beyaz ok) görülmektedir.

Resim 8. MPM’li olguda intraperikardiyal tümör ve atrium

invazyonu görülmektedir. Bu hasta ameliyat sonras› diyaf-ram yamas› rüptürü ve ARDS nedeniyle kaybedilmifltir.

Solunum fonksiyon testinde, bu hasta grubu içinasgari pnömonektomi kriteri ameliyat sonras› birsaniyedeki zorlu vital kapasitenin (FEV1) en az 1 Lolmas›d›r. Bu de¤er di¤er pnömonektomilerdenfarkl›d›r, çünkü EPP yap›ld›¤›na hemidiyafram ç›-kar›lmaktad›r ve bu di¤er hemidiyafram›n çal›flma-s›n› etkilemektedir (32).

Kardiyak de¤erlendirme için hastalarda elektro veekokardiyografi yap›lmal›, perikardiyel efüzyonvarl›¤›nda örnekleme yap›lmal›d›r. Sigara içimi vehipertansiyon öyküsü olan hastalarda efor testiyap›lmal›d›r. Ekokardiyografide sa¤ ve sol kalpejeksiyon fraksiyonlar› en az %45 olmal› ve triküs-pit yetmezli¤i bulunmamal›d›r (32).

Hastalarda diyabet, kollajen doku hastal›¤› ve mal-nütrisyon bulunmas› halinde postoperatif morbi-dite mortalite artmaktad›r.

Trimodalite Tedavinin Unsurlar›

Trimodalite tedavide tümörün makroskopik olarakç›kar›lmas› trimodalite tedavinin en önemli unsu-rudur (12). Bu aflama di¤er unsurlar›n baflar›s›n›da etkilemektedir.

Uygulanacak cerrahi yöntem: MPM’de cerra-hi tedavinin mant›¤› tümörün makroskopik olaraktamamen ç›kar›lmas›d›r. Çünkü MPM’de sa¤kal›msüresi tedavi sonucunda canl› kalan tümör hücresisay›s› ile orant›l›d›r.

MPM tedavisinde küratif amaçl› olarak iki cerrahiyöntem kullan›lmaktad›r. Bunlardan birincisiEPP’dir, ikincisi radikal plörektomidir (32). EPP ileyukar›da belirtildi¤i üzere bir hemitorakstaki akci-¤er, parietal plevra, perikard ve hemidiyafram ç›-kar›lmaktad›r (Resim 9). Diyafram ve perikarda re-konstrüksiyon yap›lmaktad›r.

Radikal plörektomide ise akci¤er hariç, pariyetalve viseral plevra, hemidiyafram ve perikard doku-su ç›kar›lmaktad›r. Genellikle diyafram veya peri-karda rekonstrüksiyon yap›lmamaktad›r.

Her iki yöntemde de daha önceden yap›lan cerra-hi müdahale veya torasentez bölgeleri cilt, cilt alt›dokusuyla birlikte ç›kar›lmal›d›r.

EPP ile makroskopik komplet rezeksiyon ihtimalidaha yüksektir. Bu nedenle EPP solunum rezerviyeterli tüm MPM hastalar›nda tercih edilen yön-tem olmal›d›r (12). Çünkü plörektomi uyguland›-¤›nda pulmoner fissürde veya akci¤er invazyonuolan durumlarda toraks içerisinde makroskopik tü-mör kalmaktad›r. Radikal plörektomi solunum re-zervi s›n›rl›, yafll› ve çok erken evre mezotelyomahastalar›nda uygulanabilir (12).

Radyoterapi: MPM’nin lokal olarak yay›lmas› veçok kolay implante olmas› nedeniyle, insizyonlaraveya giriflim yerlerine profilaktik radyoterapi uygu-lanmas› standart yaklafl›md›r. Bu konuda Boutin’in1995 y›l›nda yay›nlanan randomize çal›flmas›nda,

Bat›rel HF.

2233| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |

Resim 9. A. En blok olarak ç›kar›lan sol ekstraplevral pnömonektomi spesimeninin kostal yüzü. I- pariyetal plevral zarf. B.

Mediastinal ve diyafragmatik yüz. II- Spesimenle ç›kar›lan perikard III-Spesimenle ç›kar›lan diyafram.

profilaktik radyoterapi alan grupta lokal rekürensgörülmezken, almayan grupta %40 rekürens gö-rülmüfltür (33). Ülkemizden yay›nlanan 213 hasta-l›k de¤erlendirmede de destek tedavisi alan, sade-ce torakotomi geçiren veya sarkomatoid tipMPM’si olan hastalarda profilaktik radyoterapininuygulanmas› gerekti¤i sonucuna var›lm›flt›r (34).

Trimodalite tedavide EPP sonras› hemitoraksa yük-sek doz radyoterapi (YDRT) verilmesi uzun dönemlokal kontrol aç›s›ndan çok önemlidir (35,36). Bu-nunla beraber hemitoraksa komflu olan karaci¤er,böbrek, kalp, spinal kord ve di¤er akci¤er radyote-rapiden etkilenebilmektedir. Günümüzde s›kl›klauygulanan radyoterapi yöntemi yüksek doz hemi-torasik radyoterapidir. Bu yöntemde hemitoraksa1.8 Gy’lik bölümler halinde her gün bir bölüm,haftada befl gün olacak flekilde 54 Gy radyoterapiuygulanmaktad›r. Ayr›ca, cerrahi s›n›r aç›s›ndanflüpheli olan ve kliplerle iflaretlenmifl yerlere 9 Gyek doz uygulanmaktad›r. Ameliyat taraf›ndaki tümapeks, mediasten, diyafram, toraks duvar› ve insiz-yonlar bu yöntem ile ›fl›nlanabilmektedir. Bu yön-tem d›fl›nda intensity modulated radiation treat-ment (IMRT) EPP sonras› baflar›yla uygulanmakta-d›r ve EPP sonras› IMRT yap›lan 63 hastan›n sade-ce befl tanesinde radyoterapi sahas› içerisinde tek-rarlama görülmüfltür (37). Bununla beraber IMRTyönteminin di¤er radyoterapi yöntemine göre da-ha fazla pnömonit yapma riski vard›r (38).

Plörektomi yap›lan olgularda akci¤erin varl›¤› to-raks bofllu¤una yukar›da belirtilen dozlarda radyo-terapinin uygulanmas›na izin vermemektedir veetkisiz kalmakad›r (39). Plörektomi uygulananhastalarda sadece insizyonlara radyoterapi uygu-lanabilmektedir.

Kemoterapi: Trimodalite tedavide kemoterapineoadjuvan veya adjuvan olarak uygulanmakta-d›r. MPM’nin primer tedavisinde 2003 y›l›nda ya-y›nlanan randomize çal›flma sonras› pemetrexed-cisplatin kombinasyonu en etkili tedavi yöntemiolarak uygulanmaktad›r (8). Gemsitabin-cisplatin,pemetrexed-karboplatin, sadece cisplatin ve raltit-rexed-cisplatin gibi de¤iflik kombinasyonlar de-

nenmifltir (8,9,40-42). Bu kombinasyonlar aras›n-da en iyi ortanca sa¤kal›m 12.1 ay ile pemetrexedcisplatin kombinasyonunda olmufltur (8,9). EPPsonras› adjuvant kemoterapi kombinasyonlar›n›karfl›laflt›ran bir çal›flma yoktur. Trimodalite tedavi-de adjuvan olarak üç kür pemetrexed cisplatinkombinasyonu günümüzdeki veriler ›fl›¤›nda enetkili tedavi yöntemidir.

2007 y›l›nda ‹sviçre’den yay›nlanan çok merkezliçal›flmada neoadjuvan kemoterapi gemsitabin-cisplatin kombinasyonuyla ve üç kür olarak uygu-lanm›flt›r. Cevap oran› %32 olmufltur. ABD’denyay›nlanan bir di¤er çal›flmada neoadjuvan tedaviolarak dört kür gemsitabin-karboplatin kullan›lm›flve k›smi cevap oran› %33 olmufltur (43). Pemet-rexed-cisplatin kombinasyonunun kullan›ld›¤› ne-oadjuvan tedavi protokolü ABD’de çok merkezliolarak uygulanm›flt›r ve ilk sonuçlar› özet halindeyay›nlanm›flt›r (14). Bu çal›flmaya 77 hasta al›nm›flve cevap oran› %32.5 olmufltur. Hastalar›n%46’s›nda kemoterapi s›ras›nda stabil kalm›flt›r.EPP olan 57 hastada ortanca sa¤kal›m 21.9 ay ol-mufltur. Bu sonuçlar neoadjuvan tedavi uygula-malar› aç›s›ndan ümit vericidir.

Di¤er yöntemler: EPP d›fl›ndaki cerrahi yöntem-ler aras›nda trimodalite tedaviye entegre edilen di-¤er yöntem radikal plörektomidir. Yak›n zamandayap›lan çal›flmalarda intrakaviter s›cak cisplatin uy-gulamalar› önem kazanmaktad›r. Radikal plörek-tomi uygulanan 44 hastada intraoperatif intraka-viter s›cak cisplatin uygulanm›fl ve 175-250mg/m2 dozda ve epitelyal tümörü olan hastalardaortanca sa¤kal›m 26 ay olmufltur (19).

‹ntraplevral interleukin-2 ve subkutan interleukin-2 tedavilerinin entegre edildi¤i multimodal proto-koller, klasik trimodalite tedavi ile ayn› sonuçlar›vermifltir (17, 18).

Trimodalite Tedavinin Mortalite veMorbiditesi

EPP mortalitesi y›llar içerisinde %30’dan %4’e in-mifltir (10,11). Bu düflüflteki en önemli neden cer-rahi tekni¤in standardizasyonu ve yo¤un bak›mda

Malign Plevral Mezotelyomada Trimodalite Tedavi

2244 | TTD Plevra Bülteni |

olan geliflmelerdir. Günümüzde bir çok seridemortalite %4, morbidite ise %40-60 civar›ndad›r(Tablo 1).

En s›k mortalite sebebi pulmoner komplikasyon-lard›r (11,13,35,37,44-47). Morbidite ise s›kl›klasupraventriküler aritmilerde kaynaklanmaktad›r.Majör komplikasyon oran› %20-30 civar›ndad›r.Majör komplikasyonlar aras›nda en önemlileri s›ra-s›yla, pnömoni, solunum yetmezli¤i, postoperatifkanama, diyafram veya perikard yamalar›n›n y›rt›l-mas›, derin ven trombozu, pulmoner emboli vemiyokard enfarktüsüdür. Derin ven trombozuözellikle sa¤ EPP sonras› geliflmekte ve akci¤erdemikroemboliye neden olmaktad›r. Yak›n zamandayap›lan çal›flmalarda sa¤ EPP ve intraoperatif fazlakanaman›n postoperatif komplikasyon oran›n› art-t›rd›¤› gösterilmifltir (47).

Neoadjuvan tedavi sonras› EPP’nin mortalite vemorbiditesinin farkl› olmad›¤› gösterilmifltir (45).Bununla beraber ayn› çal›flmada 62 hastan›n10’unda postpnömonektomi ampiyem geliflmifl,alt› sa¤ EPP hastas›nda bronkoplevral fistül görül-müfltür. Befl hastada flilotoraks geliflmifltir. Buoranlar standart EPP cerrahisinde görülen oranlar-dan daha yüksektir.

Sa¤kal›m Verileri

Trimodalite tedavinin sa¤kal›ma olumlu etkisi olupolmad›¤› halen bir randomize çal›flma ile ispatlan-mam›flt›r. Ama özellikle erken evre, epitelyal tip velenf nodu tutulumu olmayan MPM hastalar›ndasa¤kal›m›n uzad›¤›na dair ümit verici sonuçlar bil-dirilmektedir (11). Multimodalite ve trimodalitetedavi uygulanan hastalardaki sa¤kal›m sonuçlar›Tablo 2’de sunulmufltur. Marmara ÜniversitesindeMPM nedeniyle EPP uygulanan (n= 22) ve trimo-dalite tedaviyi tamamlayan (n= 14) sa¤kal›m e¤ri-leri Resim 10’da görülmektedir.

Sa¤kal›m› etkileyen en önemli faktörler tümör evre-si, lenf nodu tutulumu ve tümör histolojisidir (11).

Tümör evresi: Erken tümör evresi MPM’de sa¤-kal›m› etkileyen önemli faktörler aras›ndad›r. Has-talar›n büyük ço¤unlu¤u IMIG sistemine göre ev-re III olarak baflvurmaktad›r. Evre I ve II’de tümörmakroskopik olarak tamamen rezeke edilebilirken,evre III’te endotorasik fasya ve gö¤üs duvar› invaz-yonu bulunmaktad›r. Bu hastalarda makroskopikolarak tam rezeksiyon mümkün olmamakad›r.Rusch ve arkadafllar›n›n bildirdi¤i EPP ve YDRT ya-p›lan 62 hastada, evre I ve II MPM’da ortanca sa¤-kal›m 33,8 ay olurken, evre III ve IV’te 10 aya in-mektedir (35).

Bat›rel HF.

2255| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |

TTaabblloo 11.. MPM’de multimodal tedavi sonras› mortalite ve morbidite.

YYaazzaarr YY››ll TTeeddaavvii flfleekkllii MMoorrttaalliittee ((%%)) MMaajjöörr mmoorrbbiiddiittee ((%%))

Sugarbaker† (11) 1999 EPP + RT + KT 7/183 (3,8) 91 (50)

Rusch (35) 2001 EPP + YDRT 5/62 (8) MB

Stewart† (44) 2005 KT + EPP + RT 5/74 (6,8) 47/74 (63)

Opitz† (45) 2006 KT + EPP + RT 2/62 (3,2) 39/63 (62)

Rea (46) 2007 KT + EPP + YDRT 0/17 (0) 5/17 (24)

de Perrot (47) 2007 EPP + RT 4/62 (6,5) 22/62 (35)

Rice (37) 2007 EPP + IMRT 8/100 (8) MB

Batirel* (13) 2008 EPP + YDRT + KT 1/22 (4,5) 7/22 (32)

K›saltmalar: EPP, ekstraplevral pnömonektomi; RT, radyoterapi; KT, kemoterapi; YDRT, yüksek doz radyoterapi; IMRT, intensity

modulated radyoterapi; MB, makalede bildirilmemifl.

† Bu iki çal›flmada supraventriküler aritmilerde mortalite ve morbiditeye eklenmifltir.

* 16 hastal›k yay›nlanan serinin güncellenmifl verileri sunulmufltur.

Bununla beraber IMIG evreleme sisteminin pre-operatif evreleme aç›s›ndan pratik olmamas› ne-deniyle postoperatif evreleme sistemleri gelifltiril-mifl ve hücre tipi, ekstraplevral lenf nodu tutulu-mu, komplet makroskopik rezeksiyon önemli un-

surlar aras›nda yer alm›flt›r. Bu bulgulara göre ya-p›lan analizlerde cerrahi ve patolojik olarak erkenevre olan tümörlerde ortanca sa¤kal›m 25 ay olur-ken, ileri evrede 16 ay olmufltur (11). MarmaraÜniversitesinde tedavi etti¤imiz hasta grubumuz-da da erken evre tümörlerde (n= 8) üç y›ll›k sa¤-kal›m %51 iken bu oran ileri evrede (n= 12) %0olmufltur (13).

Lenf nodu tutulumu: MPM ve trimodalite te-davide lenf nodu tutulumunun sa¤kal›m üzerineönemli olumsuz birçok çal›flmada gösterilmifltir.Ekstraplevral lenf bezleri olarak s›n›fland›r›lan veplevral zarf d›fl›nda yer alan mediastinal (paratra-keal, subkarinal, paraözofajiyal, pulmoner liga-man), internal torasik, diyafragmatik lenf bezleri-nin tutulumu kötü prognoz belirtisidir. Waller veekibinin yapm›fl oldu¤u çal›flmada ekstraplevrallenf bezlerinin %49’unun mediastinoskopi ile ula-fl›lamayacak istasyonlarda oldu¤u gösterilmifltir(24). Bu çal›flmada metastatik lenf nodu say›s› ilesa¤kal›m aras›nda negatif iliflki bulunmufltur.

Toronto çal›flmas›nda lenf nodu tutulumu olma-yan hastalarda ortanca sa¤kal›m 29 ayken, metas-taz durumunda 10 ay olmufltur (25). Sugarba-

Malign Plevral Mezotelyomada Trimodalite Tedavi

2266 | TTD Plevra Bülteni |

TTaabblloo 22.. Multimodalite ve trimodalite tedavi sonras› sa¤kal›m verileri.

YYaazzaarr YY››ll HHaassttaa SSaayy››ss›› TTeeddaavvii fifieekkllii OOrrttaannccaa LLNN ((--))SSaa¤¤kkaall››mm ((aayy)) HHaassttaallaarrddaa

SSaa¤¤kkaall››mm

Sugarbaker (11) 1999 183 EPP + RT + KT 19 21

Rusch (35) 2001 62 EPP + YDRT MB 34

Stewart (44) 2004 74 EPP + RT + KT 17 MB

Weder (15) 2004 45 KT + EPP + RT 23 MB

Flores (48) 2007 208 EPP + RT + KT 20 MB

Rea (46) 2007 17 KT + EPP + YDRT 26 MB

de Perrot (25) 2007 50 EPP + RT 11 29

Rice (37) 2007 100 EPP + IMRT 10 MB

Bat›rel* (13) 2008 22 EPP + YDRT + KT 19 23

K›saltmalar: EPP, ekstraplevral pnömonektomi; RT, radyoterapi; KT, kemoterapi; YDRT, yüksek doz radyoterapi; IMRT, intensity mo-

dulated radyoterapi; MB, makalede bildirilmemifl.

* 16 hastal›k yay›nlanan serinin güncellenmifl verileri sunulmufltur.

Resim 10. EPP uygulanan 22 hastan›n sa¤kal›m grafi¤i.

Yeflil çizgi-Trimodalite tedaviyi tamamlayan grup (n= 14).Ortanca sa¤kal›m 23.4 ay. Mavi çizgi-Hastalar›n tümü (n=22). Ortanca sa¤kal›m 19.2 ay. p= 0.4.

ker’›n çal›flmas›nda ekstraplevral lenf nodu metas-taz› bulunmayan hastalarda ortanca sa¤kal›m 21ayken, metastaz› olan hastalarda dokuz ay olmufl-tur (11). 1996 y›l›nda yay›nlanan ve flu andaki ev-releme sistemine temel teflkil eden çal›flmada daekstraplevral lenf bezi tutulumunun MPM hastala-r›nda s›k görüldü¤ü ve prognozu olumsuz etkile-di¤i gösterilmifltir (31). Klini¤imizde trimodalitetedavi uygulad›¤›m›z grupta lenf nodu tutulumuolmayan hastalarda sa¤kal›m 24 ayken, di¤ergrupta 13 ay olmufltur (13).

Ekstraplevral lenf nodunun de¤erlendirilmesine yö-nelik olarak rutin mediastinoskopi önerilmektedir.Bununla beraber son y›llarda yap›lan çal›flmalardaPET ve PET-BT ile yap›lan evrelemenin hem tümörevresini hem de lenf nodu metastaz›n› göstermekteoldukça baflar›l› oldu¤u gösterilmifltir (28,29,49).

Histolojik özellikler: MPM’da prognozu etkile-yen en önemli faktörlerden biri de epitelyal d›fl› tü-mör histolojisidir (11). Kar›fl›k hücreli (epitelyal vesarkomatöz bölgeleri olan), sarkomatöz veya dez-moplastik mezotelyomada prognoz trimodalitetedaviye ra¤men son derece s›n›rl›d›r. Trimodalitetedaviye ra¤men hastalar›n büyük bir ço¤unlu¤uilk bir y›l içerisinde kaybedilmektedir. Bu hastagrubunda ortalama sa¤kal›m alt› ayd›r.

Klini¤imizde kar›fl›k hücreli histolojiye sahip ve tri-modalite tedavi uygulanan iki hastada, ekstraplev-ral lenf nodu tutulumu olmamas›na ve makrosko-pik komplet rezeksiyon yap›lm›fl olmas›na ra¤-men, hastalar 14 ve 23’üncü aylarda bölgesel veuzak metastazla kaybedilmifllerdir (13).

Tekrarlama Özellikleri

Trimodalite tedavi sonras› hastalar›n büyük bir ço-¤unlu¤unda tekrarlama görülmektedir. YDRT veIMRT uygulamalar› sonras› bölgesel tekrarlama%10’un alt›na inmesine ra¤men, hastalarda karfl›akci¤er, perikard, periton, karaci¤er ve kar›n duva-r›nda metastazlar geliflmekte ve hastalar bu ne-denle kaybedilmektedir. Trimodalite tedavi uygu-lana 35 hastan›n 25 tanesinde ortanca 19 ay içe-risinde tekrarlama olmufl ve bu tekrarlaman›n

%35’i bölgesel, %26’s› abdominal, %17’si karfl›hemitoraks ve %8’i di¤er uzak bölgelerde görül-müfltür (50). Bir di¤er çal›flmada EPP sonras› YDRTalan 54 hastan›n 7 tanesinde bölgesel tekrarlama,30 tanesinde uzak metastaz görülmüfltür (35).

Bir di¤er çal›flmada YDRT ile bölgesel tekrarlamaoranlar› %27 iken, standart doz kullan›ld›¤›nda buoran %50 olmufltur (36). Bununla beraber YDRTuygulanan hastalarda uzak metastaz sa¤kal›m›olumsuz etkileyen ciddi bir problemdir.

Gelecekten Beklentiler ve Sonuç

MPM’de trimodalite tedavi günümüzde düflükmortalite ve kabul edilebilir morbidite ile yap›labil-mektedir. Trimodalite tedavinin uygulanmas› ilebölgesel kontrol aç›s›ndan önemli aflama kaydedil-mifltir. Bu baflar› erken evre tümörü olan hastalardasa¤kal›m› da olumlu etkilemekte, uzun dönem sa¤-kal›m baflar›s› elde edilmektedir. Bölgesel olarak ile-ri evre ve epitelyal histoloji d›fl› tümörlerde trimoda-lite tedavinin baflar›s› halen s›n›rl›d›r. Gelecekte me-zotelin, osteopontin veya yeni sitokin analizleriyleMPM geliflmeden riskli hastalar›n tespitinin müm-kün olmas› beklenmektedir. Ayr›ca, daha etkin ke-moterapi ilaçlar› ile ileri evre tümörlerde neoadju-van tedavi daha etkin olabilecektir. Trimodalite te-davinin içerisine lokal kontrolü artt›racak intrakavi-ter s›cak cisplatin gibi di¤er yöntemlerin eklenmesibeklenmektedir. Sonuçta trimodalite tedavi erkenevre, epitelyal tip MPM hastalar›nda uzun dönemsa¤kal›m elde edebilen etkin bir tedavidir.

KAYNAKLAR

1. Metintas M, Metintas S, Ak G, et al. Epidemiology ofpleural mesothelioma in a population with non-occupa-tional asbestos exposure. Respirology 2008; 13: 117-21.

2. Baris YI, Saracci R, Simonato L, et al. Malignant me-sothelioma and radiological chest abnormalities intwo villages in Central Turkey: An epidemiological andenvironmental investigation. Lancet 1981; 1: 984-7.

3. Senyi¤it A, Bayram H, Babayi¤it C, et al. Malignantpleural mesothelioma caused by environmental expo-sure to asbestos in the Southeast of Turkey: CT fin-dings in 117 patients. Respiration 2000; 67: 615-22.

Bat›rel HF.

2277| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |

4. Metintas M, Ozdemir N, Hillerdal G, et al. Environ-mental asbestos exposure and malignant pleural me-sothelioma. Respir Med 1999; 93: 349-55.

5. Bianchi C, Bianchi T. Malignant mesothelioma: Globalincidence and relationship with asbestos. Ind Health2007; 45: 379-87.

6. Metintas S, Metintas M, Ucgun I, Oner U. Malignantmesothelioma due to environmental exposure to as-bestos: Follow-up of a Turkish cohort living in a ruralarea. Chest 2002; 122: 2224-9.

7. Britton M. The epidemiology of mesothelioma. SeminOncol 2002; 29: 18-25.

8. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. PhaseIII study of pemetrexed in combination with cisplatinversus cisplatin alone in patients with malignant pleu-ral mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636-44.

9. Santoro A, O'Brien ME, Stahel RA, et al. Pemetrexedplus cisplatin or pemetrexed plus carboplatin for che-monaïve patients with malignant pleural mesothelio-ma: results of the International Expanded AccessProgram. J Thorac Oncol 2008; 3: 756-63.

10. Butchart E, Ashcroft T, Barnsley W, et al. Pleuropne-umonectomy in the management of diffuse malignantmesothelioma of the pleura: Experience with 29 pati-ents. Thorax 1976; 31: 15-24.

11. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, et al. Resecti-on margins, extrapleural nodal status, and cell typedetermine postoperative long-term survival in trimo-dality therapy of malignant pleural mesothelioma: Re-sults in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117: 54-65.

12. Sugarbaker DJ. Macroscopic complete resection: Thegoal of primary surgery in multimodality therapy formalignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol2006; 1: 175-6.

13. Batirel HF, Metintas M, Caglar HB, et al. Trimodalitytreatment of malignant pleural mesothelioma. J Tho-rac Oncol 2008; 3: 499-504.

14. Krug L, Pass H, Rusch V, et al. Response to inductionchemotherapy is the strongest predictor of survival ina multicenter US trial of trimodality therapy for resec-table malignant pleural mesothelioma. (Meeting Abs-tract) The 9th International Conference of the Interna-tional Mesothelioma Interest Group, Amsterdam TheNetherlands: 2008; 25-27.

15. Weder W, Kestenholz P, Taverna C, et al. Neoadju-vant chemotherapy followed by extrapleural pneumo-nectomy in malignant pleural mesothelioma. J ClinOncol 2004; 22: 3451-7.

16. Flores RM, Krug LM, Rosenzweig KE, et al. Inductionchemotherapy, extrapleural pneumonectomy, andpostoperative high-dose radiotherapy for locally av-danced malignant pleural mesothelioma: a phase IItrial. J Thorac Oncol 2006; 1: 289-95.

17. Lucchi M, Chella A, Melfi F, et al. A phase II study ofintrapleural immuno-chemotherapy, pleurectomy/de-cortication, radiotherapy, systemic chemotherapy andlong-term sub-cutaneous IL-2 in stage II-III malignantpleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31: 529-34.

18. Lucchi M, Chella A, Melfi F, et al. Four-modality the-rapy in malignant pleural mesothelioma: A phase IIstudy. J Thorac Oncol 2007; 2: 237-42.

19. Richards WG, Zellos L, Bueno R, et al. Phase I to IIstudy of pleurectomy/decortication and intraoperativeintracavitary hyperthermic cisplatin lavage for mesot-helioma. J Clin Oncol 2006; 24: 1561-7.

20. Pass HI, Brewer GJ, Dick R, et al. A phase II trial of tet-rathiomolybdate after surgery for malignant mesothelio-ma: Final results. Ann Thorac Surg 2008; 86: 383-90.

21. Ribi K, Bernhard J, Schuller JC, et al. Individual versusstandard quality of life assessment in a phase II clini-cal trial in mesothelioma patients: Feasibility and res-ponsiveness to clinical changes. Lung Cancer 2008;61: 398-404.

22. Zellos LS, Sugarbaker DJ. Multimodality treatment ofdiffuse malignant pleural mesothelioma. Semin Oncol2002; 29: 41-50.

23. Mujoomdar AA, Matsuoka S, Hatabu H, et al. Redu-ced lung volume measured by CT predicts unresecta-bility in mesothelioma patients. (Meeting Abstract)The 9th International Conference of the InternationalMesothelioma Interest Group, Amsterdam The Net-herlands: 2008; 25-7 .

24. Edwards JG, Stewart DJ, Martin-Ucar A, et al. The pat-tern of lymph node involvement influences outcome af-ter extrapleural pneumonectomy for malignant mesot-helioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 981-7.

25. de Perrot M, Uy K, Anraku M, et al. Impact of lymphnode metastasis on outcome after extrapleural pne-umonectomy for malignant pleural mesothelioma. JThorac Cardiovasc Surg 2007; 133: 111-6.

26. Stewart DJ, Martin-Ucar A, Pilling JE, et al. The effectof extent of local resection on patterns of diseaseprogression in malignant pleural mesothelioma. AnnThorac Surg 2004; 78: 245-52.

27. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB, et al. Staging of malig-nant pleural mesothelioma: Comparison of CT and MRimaging. AJR Am J Roentgenol 1999; 172: 1039-47.

Malign Plevral Mezotelyomada Trimodalite Tedavi

2288 | TTD Plevra Bülteni |

28. Flores RM. The role of PET in the surgical managementof malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer2005; 49 (Suppl 1): 27-32.

29. Truong MT, Marom EM, Erasmus JJ. Preoperative eva-luation of patients with malignant pleural mesothelio-ma: role of integrated CT-PET imaging. J Thorac Ima-ging 2006; 21: 146-53.

30. Flores RM. Induction chemotherapy, extrapleural pne-umonectomy, and radiotherapy in the treatment ofmalignant pleural mesothelioma: The Memorial Slo-an-Kettering experience. Lung Cancer 2005; 49(Suppl 1): 71-4.

31. Rusch VW, Venkatraman E. The importance of surgi-cal staging in the treatment of malignant pleural me-sothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111:815-26.

32. Zellos L, Sugarbaker DJ. Current surgical manage-ment of malignant pleural mesothelioma. Curr OncolRep 2002; 4: 354-60.

33. Boutin C, Rey D, Viallat JR. Prevention of malignantseeding after invasive diagnostic procedures in pati-ents with pleural mesothelioma. A randomized trial oflocal radiotherapy. Chest 1995; 108: 754-8.

34. Metintas M, Ak G, Parspour S, et al. Local recurrenceof tumor at sites of intervention in malignant pleuralmesothelioma.Lung Cancer 2008; 61: 255-61.

35. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E, et al. Aphase II trial of surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural me-sothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122:788-95.

36. Allen AM, Den R, Wong JS, et al. Influence of Radiothe-rapy Technique and Dose on Patterns of Failure forMesothelioma Patients After Extrapleural Pneumonec-tomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68: 1366-74.

37. Rice DC, Stevens CW, Correa AM, et al. Outcomes af-ter extrapleural pneumonectomy and intensity-modu-lated radiation therapy for malignant pleural mesot-helioma. Ann Thorac Surg 2007; 84: 1685-93.

38. Allen AM, Czerminska M, Janne PA, et al. Fatal pne-umonitis associated with intensity-modulated radiati-on therapy for mesothelioma. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2006; 65: 640-5.

39. Gupta V, Mychalczak B, Krug L, et al. Hemithoracicradiation therapy after pleurectomy/decortication formalignant pleural mesothelioma. Int J Radiat OncolBiol Phys 2005; 63: 1045-52.

40. Li L, Razak AR, Hughes A. Carboplatin and pemetre-xed in the management of malignant pleural mesot-helioma: A realistic treatment option? Lung Cancer2008: (Epub ahead of print).

41. Lee CW, Murray N, Anderson H, et al. Outcomes withfirst-line platinum-based combination chemotherapyfor malignant pleural mesothelioma: A review of prac-tice in British Columbia. Lung Cancer 2008; [Epubahead of print].

42. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, et al. Ran-domized phase III study of cisplatin with or withoutraltitrexed in patients with malignant pleural mesot-helioma: an intergroup study of the European Organi-sation for Research and Treatment of Cancer LungCancer Group and the National Cancer Institute ofCanada. J Clin Oncol 2005; 23: 6881-9.

43. Weder W, Stahel RA, Bernhard J, et al. Multicenter tri-al of neo-adjuvant chemotherapy followed by extrap-leural pneumonectomy in malignant pleural mesothe-lioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196-202.

44. Stewart DJ, Martin-Ucar AE, Edwards JG, et al. Extra-pleural pneumonectomy for malignant pleural mesot-helioma: The risks of induction chemotherapy, right-sided procedures and prolonged operations. Eur J Car-diothorac Surg 2005; 27: 373-8.

45. Opitz I, Kestenholz P, Lardinois D, et al. Incidence andmanagement of complications after neoadjuvant che-motherapy followed by extrapleural pneumonectomyfor malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiotho-rac Surg 2006; 29: 579-84.

46. Rea F, Marulli G, Bortolotti L, et al. Induction chemot-herapy, extrapleural pneumonectomy (EPP) and adju-vant hemi-thoracic radiation in malignant pleural me-sothelioma (MPM): Feasibility and results. Lung Can-cer 2007; 57: 89-95.

47. de Perrot M, McRae K, Anraku M, et al. Risk factors formajor complications after extrapleural pneumonec-tomy for malignant pleural mesothelioma. Ann Tho-rac Surg 2008; 85: 1206-10.

48. Flores RM, Zakowski M, Venkatraman E, et al. Prog-nostic factors in the treatment of malignant pleuralmesothelioma at a large tertiary referral center. J Tho-rac Oncol 2007; 2: 957-65.

49. Yamamuro M, Gerbaudo VH, Gill RR, et al. Morpholo-gic and functional imaging of malignant pleural me-sothelioma. Eur J Radiol 2007; 64: 356-66.

50. Baldini EH, Recht A, Strauss GM, et al. Patterns of fa-ilure after trimodality therapy for malignant pleuralmesothelioma. Ann Thorac Surg 1997; 63: 334-8.

Bat›rel HF.

2299| Cilt: 3 • Say›: 1 • Y›l 2009 |