MANEJO CLÍNICO

Enterobacterias productoras de

Carbapenemasa.

KPC

Disertante: Dra Gabriela Diaz

Tutor: Dr Edgar Ortega

Residencia de Emergentologia HC IPS

Las infecciones por Enterobacterias resistentes a carbapenemes (EPC) o productoras de carbapenemasas han emergido como importante desafio en los centros de salud.

La KPC (Klebsiella productora de carbapenemasas) es resistente acasi todo tipo de ATB disponbles y la infeccion con KPC ha sido asociada con alta taza de morbimortalidad, especialmente en ptes criticos con internaciones prolongadas.

KPC

50% de los aislamientos hechos en

pacientes con infecciones adquiridas en los hospitales.

80% de todos los aislamientos de gérmenes gram negativos.

La familia Enterobacteriaceae .

Es la más importante.Es la especie más estudiada. La de mayor relevancia clínica ( desempeña un papel importante

como agente etiológico de enfermedades infecciosas asociados a cuidados de salud).

Klebsiella spp. K. pneumoniae

Bacilo, gram negativo, anaerobia facultativa, inmóvil y usualmente encapsulada.

Ampliamente esparcida en el ambiente, y presente de manera especial en las mucosas de mamíferos; en los seres humanos coloniza la nasofaringe y el tracto gastrointestinal.

Klebsiella pneumoniae

La tasa de detección de adultos portadores de K. pneumoniae .

Materia fecal 5-38% Nasofaringe 1 y 6%

Niños el estado de portador fecal puede alcanzar el 100%.

Klebsiella pneumoniae

La tasa de colonización se incrementa hasta tres veces en el ambiente hospitalario en forma directamente proporcional a la duración de la estancia y, especialmente, a la presión selectiva que ejercen los antibióticos sobre la flora comensal.

materia fecal: 77% faringe: 19% manos: 42%. Esta alta frecuencia de colonización

intrahospitalaria está definitivamente asociada con el uso de antibióticos de amplio espectro más que con factores asociados al cuidado de la salud.

Porcentaje de colonizacion en ptes hospitalizados

Escherichia coliProteus KlebsiellaEnterobacterSerratia marcescens

Bacterias gram negativas de la familia Enterobacteriaceae

Klebsiella pneumoniae

Productora

de

Carbapenemasa

Carbapenemasa

Son enzimas presentes en bacterias gram negativas que inactivan los carbapenemes y en general, a todos los antibióticos betalactámicos.

Las consecuencias para el tratamiento de las infecciones causadas por estas bacterias son relevantes, dado que prácticamente no hay arsenal terapéutico para las infecciones causadas por los patógenos productores de carbapenemasas.

Actualmente, el principal problema a nivel mundial es precisamente la diseminación incontrolada de genes que codifican la resistencia a carbapenemes, hasta ahora la última línea en el arsenal terapéutico frente a bacilos Gram (-) multirresistentes.

Resistencia Antibiótica

Capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico.

La misma puede ser : Natural Adquirida: aparece como

consecuencia de mecanismos bioquímicos codificados a nivel cromosómico o por diversos elementos móviles (por ejemplo: plásmidos).

Usualmente, la resistencia a los carbapenem en bacterias Gram negativas ocurre por la combinación de dos o más mecanismos de resistencia .

Otros factores que contribuyen al desarrollo de la resistencia son:

Las medidas ineficientes para el control de infecciones en los centros hospitalarios.

La falta de campañas educativas en el uso y manejo de los medicamentos, debido a las condiciones de pobreza e ignorancia en las prescripciones.

La severidad de las enfermedades y el manejo de pacientes en las unidades de cuidados intensivos.

La colonización previa por microorganismos con

resistencias múltiples.

Los procedimientos invasivos como cateterización y diálisis.

El uso de antibióticos en agricultura y veterinaria ocasiona la presencia de residuos de antibióticos en la carne de los animales y la selección de bacterias resistentes en los intestinos de los animales de consumo humano, llevan a una exposición directa de los consumidores a estos fármacos.

El uso de elementos para limpieza casera, ha incrementado de modo notorio en los últimos años.

Las sustancias antibacterianas añadidas a estos elementos son semejantes a los antibióticos en su acción y pueden apresurar la resistencia en ciertas cepas.

ß-lactamasas

Enzimas producidas por determinadas bacterias capaces de inhibir los fármacos que tienen en su estructura molecular un anillo betalactámico.

Estas enzimas rompen, el anillo por hidrólisis, desactivando las propiedades de la molécula antes que llegue al sitio activo de las PBP (proteínas fijadoras de penicilina).

Clasificación según grado de resistencia a los antimicrobianos.

“Multirresistente” (MDR) Patógeno resistente a por lo menos 3 clases de antimicrobianos a los que habríamos esperado fuera susceptible.

“Extensamente resistente” (XDR) Sólo quedan 1 o 2 opciones de antimicrobianos frente a los cuales el microorganismo es susceptible

“Panresistente” (PDR). Patógeno resistente a todos los antimicrobianos comercialmente disponibles.

*Paterson DL, Doi Y. Clin Infect Dis. 2007;45(9):1179-81.*Falagas ME, Karageorgopoulos DE. Clin Infect Dis. 2008; 46(7):1121-2.

Las cepas de enterobacterias productoras de KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemasa) se han diseminado por todo el mundo, encontrándose actualmente cepas en nuestro país, afectando a los pacientes en el medio nosocomial, presentando gran

capacidad de diseminación, debido a su codificación en plásmidos conjugativos.

Distribución mundial de KPC

•1996 Carolina del Norte

•Propagación en USA

•Expansión a otros paises del mundo

Nordmann P.,Lancet Infect. Dis.2009

2001 aparición de KPC carácter endémico y epidémico (Clona KPC2 ST258)

Objetivo: Describir hallazgos de enterobacterias resistentes a carbapenemes por producción de carbapenemasas del tipo KPC.

Materiales y métodos: De septiembre 2.009 a agosto de 2.011, fueron remitidas desde diferentes laboratorios de Hospitales de Asunción y Central al LCSP cepas de enterobacterias con sospecha de ser productoras de KPC. En el LCSP se les realizaron estudios fenotípicos, microbiológicos y moleculares para confirmación de las mismas.

Resultados: Fueron confirmadas 76 cepas con portación de genes que confieren resistencia a los carbapenemes mediante la enzima KPC en 8 centros sanitarios públicos y privados de Asunción y Central:

66 de estas cepas correspondieron a K. pneumoniae (87 %), 8 a E. cloacae (11 %), 1 a K. oxytoca (1 %) y 1 a S.

marcescens. También fueron detectadas en las mismas otros mecanismos de

resistencia como Beta lactamasas de espectro extendido (tipo CTX-M y PER-2) y genes de resistencia a quinolonas (qnr).

Los sitios de aislamiento más frecuentes fueron materiales respiratorios (32 %); orina (18 %) y sangre (10 %).

Conclusiones: En varios hospitales de Asunción y Central, tanto públicos como privados, existe circulación de Enterobacterias resistentes a carbapenemes por producción de KPC, siendo la

más frecuente K. pneumoniae.

Es necesaria la correcta y rápida detección de estos patógenos a fin de la toma oportuna de medidas terapéuticas y la implementación de medidas de contención y control.

Fuente: Laboratorio de Microbiología. HC IPS

2621

8

219

7

14 14 13

18

0

5

10

15

20

25

30

1

N 151

Hisopado Rectal KPC + Dic 2011 a Set 2012Instituto de Previsión Social HC

Dic-11

Ene-12

FEB

MAR

ABR

MAY

JUN

JUL

AGO

SET-12

Fuente: Lab Microbiolog.HC IPS

N: 151

Transmisión

Pasteran F. ICAAC 2010

Pacientes colonizados son aquellos que tienen una muestra clínica o hisopado rectal positivo a EPC pero no cumplen con ningún criterio de infección del Sistema Nacional de Infecciones Hospitalarias.

Pacientes infectados son aquellos que cumplen alguno de los criterios de infección y el agente etiológico es una EPC.

Ministerio de Salud Pública. Uruguay. Setiembre de 2012

Contacto: aquellos pacientes que compartieron habitación o personal de enfermería con un colonizado o infectado por KPC. En Medicina Crítica se consideran todos los pacientes del sector.

Precauciones máximas : implican aislamiento de contacto + personal dedicado y exclusivo para la asistencia de éstos pacientes.

Ministerio de Salud Pública. Uruguay. Setiembre de 2012

KPC

Inmunosupresió

n

Múltiples ttos

ATB

FACTORES DE

RIESGO

Hospitalización

prolongada

Internación UTI

Dispositivos

invasivos

Sistém

icaSist

émicaInfe

cción

Infecció

n

Urinar

ioUrin

ario Foc

oFoco

Las infecciones causadas por BGN productores de KPC pueden ser graves e incluso mortales

La elección de un tratamiento adecuado en cada caso influirá en la evolución clínica y mortalidad.

Factores de riesgo

Respuesta sistémica a la infección

Localización de la infección

Microorganismo responsable

Tanto en Israel como en EE.UU. una alta tasa de mortalidad ha sido atribuida a las infecciones causadas por K. pneumoniae productora de KPC, de un 38 a un 57%.

En otros países una mortalidad atribuible menor se ha reportado como en Grecia (22.2%).

Bacteriemia, Neumonía Nosocomial y Peritonitis, son algunas de las infecciones graves.

La bacteriemia se asocia típicamente a determinadas puertas de entrada, como catéteres venosos centrales, infecciones del tracto urinario, neumonías o infecciones intraabdominales.

Los casos de neumonía documentados, se asocian a la ventilación mecánica y pueden tener una mortalidad superior al 20%.

Tratamiento de las infecciones producidas por enterobacterias productoras de carbapenemasa.

TRATAMIENTO

El tratamiento óptimo para las infecciones por enterobacterias que producen KPC no está bien definida .

Pharmacotherapy Rounds 2012 |Lee, G

Incertidumbre!!!!

Kosmidis C, et al. European Infect Dis.2012;6:28-34Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448

Consenso Uruguayo SUMI, SUIC. 2012.

No hay ensayos clínicos.

No hay estudios prospectivos controlados.

Estudios prospectivos abiertos no controlados Estudios observacionales, mayormente retrospectivos

Faltan nuevas drogas

Dificultades Terapéuticas

MicroorganismoDisponibilidad de FármacosPacientes afectados

Microorganismo.

Resistencia a Carbapenem por Carbapenemasas afecta prácticamente a todos los Beta-lactámicos.

Asocian otros mecanismos de resistencia QuinolonasAminoglucósidosSulfasDoxiciclinaRifampicinaCloranfenicol

Test de ácido borónico.

Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 224-228

Fármacos disponibles

Colistin Fosfomicina Tigeciclina Carbapenem• Aminoglucósidos

COLISTINA

Buena actividad contra Klebsiella sp y E. coli productoras de KPC

Sinergia con Tigeciclina/Carbapenem/Doxiciclina/Rifa

Emergencia de resistencia (14-16%) Resultado muy sensible a dosificación

adecuada Dosis carga (4 mg/Kg peso ideal); 300 mg para

75 Kg. Dosis mantenimiento, 300 – 400 mg/día,

dividido en 2 o 3 dosis. Ajuste en la Insuficiencia Renal. Toxicidad Renal y Neurológica

Kosmidis C, et al. European Infect Dis.2012;6:28-34Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448

Evaluar riesgo/beneficio de la administración en pacientes con hipoalbuminemia, y medicación concomitante (AINE y aminoglucósidos) que aumentan el riesgo de nefrotoxicidad .

En infección graves no es conveniente emplear colistina como monodroga: la presencia de heteroresistencia no se ve reflejada en la CIM.

Luke S et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011; 29 (4): 287 – 296. Nation RL., Li J. Curr Opin Infect Dis 2009; 22(6): 535-543.

FOSFOMICINA

Antibiótico natural, inhibe síntesis pared bacteriana.

Amplio espectro antibacteriano. Muy buena actividad contra Enterobacterias

resistentes.

No ha mostrado actividad in vitro frente a Acinetobacter baumanii.

Muy buena distribución tisular y penetración intra-celular.

Alta concentración urinaria y SNC.Vida media corta (1,5 – 2hs).

Michalopoulos A, et al. Clin Mircbiol Infect. 2010;16:184-86

Livermore DM et al. International Journal of AntimicrobialAgents 37 (2011) 415–419.

Riesgo de emergencia de resistencia intra-tratamiento.

Sinergia con Meropenem, Colistin y Gentamicina.

Uso asociado, salvo Infección Urinaria no complicada.

Dosis: 12 a 24 grs por día, cada 6 hs.Limitaciones: Alta carga de Sodio.Ajuste en Insuficiencia Renal.

TIGECICLINADerivado de Tetraciclinas.Desarrollada para NAC, Inf. Abdominales,

partes blandas.Baja concentración plasmática, en orina y en

SNC.BacteriostáticoResistencia en Enterobacterias KPC en

aumento.Dosis: – Carga: 100 mg i.v., infusión 30-60 min. – Mantenimiento: 50 mg, i.v. cada 12

hs. Asociado a peores resultados en Bacteriemias

y NAV.Útil en asociación con Colistin.Doan T-L, et al. Clin Therap. 2006;28:1079-1106

Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448Tasina E, et al. Lancet 2011.

Alta dosis" tigeciclina (dosis inicial intravenosa de 200 mg a 400 mg) es eficaz si el MIC es menor o igual al alcanzables para concentraciones urinarias.

AMINOGLUCOSIDOS

ATM concentración dependienteUna dosis diaria, dosis máximas, infusión de

60 min.Amikacina– Dosis 25 – 30 mg/Kg/día• Gentamicina– Dosis 7 (10) mg/Kg/díaMedir niveles plasmáticosAjustar en Insuficiencia renal espaciando las

dosis Evitar asociación con Colistin (añosos, I.

Renal)

EN ARGENTINA

72 cepas de Enterobacterias productoras de KPC-2 :

Tigeciclina fue la droga más activa (98% de sensibilidad), Fosfomicina (90%) Colistina (86%) Minociclina (68%),

Servicio Antimicrobianos, INEI-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbràn”- 2010

Pacientes.

AñososMúltiples comorbilidades – Insuficiencia Renal – Insuficiencia cardiaca Pacientes Críticos – Graves – Disfunción Orgánica Múltiple – Debilidad Neuro-muscular Inmunosuprimidos – Transplantados

Decisión de Tratar• No tratar colonización• No hay medidas de descolonización demostradas• Infecciones asociadas a dispositivos

Retirar dispositivo Tratar infecciones documentadas

Monoterapia vs Asociación

Mejores resultados con asociaciones – Falla 37% vs 20% – ATM más frecuentes en asociaciones. Colistin Aminoglucósidos Carbapenemes (más efectivas?) SinergiaReduce riesgo de Resistencia intra-

tratamiento – Fosfomicina

Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18:439-448Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemot. 2011;55:2395-7

CID 2012:55 (1 October) • 943

CID 2012:55 (1 October) • 943

Grupos de tratamiento

Cepas con susceptibilidad disminuida a carbapenemes

Cepas resistentes a carbapenemes Cepas resistentes a colistín

Factores a considerar en la selección

CIM a carbapenem – CIM < 4 mg/L Sensibilidad a Colistin/Tigeciclina/AminoglucósidosSitio de la infección– Bacteriemia– Infecciones sitios específicos• Condiciones del paciente– Inmunosupresión– Insuficiencia viscerales crónicas• Insuficiencia renal• Insuficiencia cardiaca

CIM a carbapenem < 4 mg/L

Carbapenem – Meropenem 2 grs, infusión de 3 hs, cada 8 hs. o – Imipenem: 500 mgs, infusión de 2 hs, cada 6 hs. 1 gr, infusión de 2 hs, cada 8 hs.Asociado a – Colistin: o – Fosfomicina o – Aminoglucósidos

Resistencia a Carbapenem

Infecc. Urinaria – Fosfomicina +/- AminoglucósidoBacteriemia/Endocarditis – Colistin + Fosfomicina +/- Aminoglucósido Neumonía – Colisitin + FosfomicinaSNC – Fosfomicina + Colistin i.v. + Colisitin i.tecal Infecc. Abdominal – Colistin + Tigeciclina

Antimicrob Agents Chemother. 2010 Jan;54(1):526-9. Epub 2009 Nov 9.

Lo más importante es el control de la transmisión.

Las medidas de control para limitar los casos son fundamentales: USO RACIONAL DE ATB

Pero dado que siguen apareciendo nuevos casos de KPC es importante el manejo correcto de la antibioticoterapia para lograr una mejor sobrevida de los pacientes.

Siempre considerar el valor de la CIM cuando se decide emplear un antimicrobiano, particularmente un carbapenem o colistin.

Pharmacotherapy Rounds 2012 |Lee, G

La estrategia se basa fundamentalmente en la biterapia dado el fenómeno de hetero resistencia tanto para meropenem como para colistín y la rápida aparición de resistencia frente al uso de otros antimicrobianos como la fosfomicina y la tigeciclina aunque la misma no sea cruzada.

• Básicamente se reserva la monoterapia para las ITU y la TBP.

• Utilizar siempre que sea posible dosis máximas.• La antibiticoterapia recomendada es para uso

endovenoso .

Profilaxis quirúrgica de infecciones por Klebsiella pneumoniae en

pacientes colonizados

Oportunidad de la cirugía.

Cirugía de coordinación.

Diferir la cirugía, alejándola del episodio de colonización y esperar hisopados rectales negativos.

Cirugía de urgencia o emergencia.

– Proceder con la cirugía – Conocer la sensibilidad de la cepa

colonizante. – Profilaxis adecuada a esa

sensibilidad

• Cirugía del tracto digestivo.

• Cirugía ginecológica (histerectomía, anexectomía, cesárea)

Cirugía Urológica (cistectomía, prostatectomía, nefrectomía)

Cirugía Tórax en paciente colonizado a nivel respiratorio.

Cirugía vascular abdominal (bypass Aorto-bifemoral, bypass fémoro-poplíteo asociado).

Cirugía vascular de MMII.

Cirugía cardíaca con safenectomía.

En qué cirugías cubrir KPC?

Si hay sensibilidad a Aminoglucósidos, utilizarlos.

Cirugía Digestiva Alta. (duodeno-gástrica, bilio-pancreático, etc.)

Tigeciclina, dosis preop. de 150 a 200 mg + Aminoglucósido o Ampicilina/sulbactam.

Cirugía Digestiva Baja. (Colo-rectal) Tigeciclina, dosis preop. de 150 a 200 mg + Aminoglucósido

o Ampicilina/sulbactam.

Cirugía Urológica Tigeciclina, dosis preop. de 150 a 200 mg o Colisitn 400 mg

+ Aminoglucósido.

Cirugía vascular Tigeciclina, dosis preop. de 150 a 200 mg +

Aminoglucósido. Cirugía Cardíaca Tigeciclina, dosis preop. de 150 a 200 mg o

Aminoglucósidos + Cefazolina o Cefuroxime

Jpn J Antibiot. 2006;59:417-27. J Infect Chemother. 2007;13:324-31.

SENSIBILIDAD FOSFOMICINA

Muy buena evidencia para utilización de Fosfomicina en

profilaxis.Cirugía Digestiva Alta. (duodeno-gástrica, bilio-pancreático, etc.)• Fosfomicina, dosis preop. de 4 a 8 grs asociada Ampicilina/sulbactam. Cirugía Digestiva Baja. (Colo-rectal)• Fosfomicina, dosis preop. de 4 a 8 grs asociada Ampicilina/sulbactam o Metronidazol Cirugía Urológica• Fosfomicina, dosis preop. de 4 a 8 grs. Cirugía vascular• Fosfomicina, dosis preop. de 4 a 8 grs. Cirugía Cardíaca o Torácica• Fosfomicina, dosis preop. de 4 a 8 grs +/- Cefazolina o Cefuroxime

J Infect Chemother. 2007;13:324-31.Acta Chir Scand. 1990;156:223-30.

Al tocar al paciente y su

entorno.

Antes de entrar o salir de la habitación.

Familiares ANTES de entrar

presentarse en la enfermería.

Privada.Circulación restringida.

Higiene ambiental en cada turno y

repaso de superficies de alto

contacto con alcohol.

HIGIENE DE MANOS

BATA HABITACION GUANTESTRANSPORTE DEL USUARIO EQUIPOS

PRECAUCIONES MAXIMAS PARA PACIENTES CON KPC

Antes de contactar con el

paciente y su entorno (ANTES de entrar a la habitación).

Quitársela en la puerta, antes de

salir.

Uso obligatorio dentro de la habitación,

quitárselos antes de salir y hacer

higiene de manos.

Evitar uso de joyas (anillos, pulseras, etc)Quitarlos en

primer lugar y antes de salir

Evitar traslados.Si es inevitable, antes bañar con clorhexidina y cambiar la ropa de cama del paciente.Avisar al servicio que lo recibe.

Uso exclusivo con este paciente.

Si es inevitable,, lavarlo y luego frotar alcohol 70% antes de sacarlo de la habitación.

1. Usar jabón antiséptico para higiene de manos o alcohol-gel. Repetir higiene de manos luego de retirarse de la habitación.2. Descartar los residuos en bolsa roja o descartador, según decreto vigente.3. Los familiares deben usar bata dentro de la habitación, hacer higiene de manos y no deambular por el hospital4. Tener especial cuidado en la asistencia de pacientes con diarrea.5. Estricta higiene ambiental con desinfectante y énfasis en superficies de alto contacto (tocadas con frecuencia)6. Personal dedicado y exclusivo para estos pacientes.

Gracias