Marcadores bioquimicos de sahs

Marcadores bioquímicos de SAHS

Zoran StojanovicResidente de Neumología

Definición

El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHS) - un trastorno caracterizado por episodios recurrentes de obstrucción de las vías aéreas superiores durante el sueño.

Los síntomas principales - somnolencia diurna excesiva, el ronquido, el deterioro del estado de alerta que juntos con los episodios hipóxicos nocturnos se relacionan con enfermedades cardiovasculares, accidentes de tráfico y muerte prematura.

Definición

SAHS = 1 + (A o B)

1: IAR > 5 asociado a uno de los siguientes síntomas

A: Excesiva somnolencia diurna (ESD) no explicada por otras causas

B: Dos o más de los siguientes

B1. Asfixias repetidas durante el sueño B2. Despertares recurrentes durante el sueño B3. Percepción del sueño como no reparador B4. Cansancio y/o fatiga durante el día B5. Dificultades de concentración

Definición

Apnea obstructiva: Ausencia o reducción>90% de la señal respiratoria (termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) de>10 segundos de duración en presencia de esfuerzo respiratorio detectado por las bandas toracoabdominales.

Apnea central: Ausencia o reducción>90% de la señal respiratoria de>10 segundos de duración en ausencia de esfuerzo respiratorio detectado por las bandas toracoabdominales.

Definición

Apnea mixta: evento respiratorio que, habitualmente, comienza con un componente central y termina en un componente obstructivo.

Hipopnea: reducción discernible (>30% y <90%) de la amplitud de la señal respiratoria de >10 segundos de duración o una disminución notoria del sumatorio toracoabdominal que se acompaña de unas desaturación (≥ 3%) y/o un microdespertar en el EEG.

Definición

IAH: 5-14,9 - Leve IAH: 15-29,9 - Moderado IAH > 30 - Grave

IAH > 15 aumento del riesgo cardiovascular Riesgo es mucho mayor para pacientes con un IAH > 30

Los pacientes no diagnosticados duplican el consumo de recursos sanitarios con respecto a los diagnosticados y tratados

SAHS un problema de salud pública de primera magnitud En España entre el 3 y el 6% de la población padece un SAHS sintomático y entre el 24

y el 26% un IAH>54

Normativa SEPAR

Tratamiento

CPAP (continuous positive airway pressure)

Biomarcadores

“Almost any measurement reflecting an interaction between a biological system and a potential hazard, which may be chemical, physical or biological. The response may be functional and physiological, biochemical at the cellular level, or a molecular interaction.”

SMARTSensitive (and Specific)Measurable (with a high degree of precision) Available (Affordable and safely Attainable)Responsive (and Reproducible) in a Timely fashion (so as to expedite clinical decision making).

WHO 2010

Shehabi, Crit Care. 2008

Biomarcadores

Montesi, CHEST 2012

The main putative mechanisms of airway inflammation in the OSAS

Carpagnano Sleep Medicine Reviews 2011

Fisiopatología

Fisiopatología

SAHS

Hipoxia intermitente

Fragmentación de sueño

Actividad simpática

Estrés oxidativo

Vías inflamatorias

Resistencia a insulina

HTA Enf. cardiovascular Otros…

Hipoxia intermitente crónica

Hipoxia cíclica con la reoxigenación Daño repetido por isquemia-reperfusión con un aumento de radicales libres de

oxigeno Activación de NF-kappa B (complejo proteico que controla la transcripción del ADN)

y sus genes diana Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6, ICAM-1).

Activación de monocitos, linfocitos y células endoteliales que conduce a la disfunción endotelial y la enfermedad cardiovascular

Fisiopatología

SAHS




Estrés oxidativo

Vías inflamatorias



Estrés oxidativo

Aparece cuando existe un exceso de oxidación. Una realidad compleja en todos los niveles biológicos que no se puede medir ni

definir con un solo parámetro.

Estrés oxidativo

8-isoprostane en orina, plasma o CAE malondialdehyde (MDA) en plasma dityrosine en orina TBARS en plasma (thiobarbituric acid reactive substances) 8-hydroxy-2’-deoxyguanosine (8-OhdG) en orina Radicales libres (ROS) en subpoblaciones específicas de monocitos, granulocitos, y

neutrófilos

Gold estándar para evaluar el estrés oxidativo en la SAHS es la medición de 8-isoprostano niveles en muestras de orina después de el período de sueño o en el plasma durante el sueño

Arnardottir et al, Sleep 2009

Fisiopatología

SAHS




Estrés oxidativo

Vías inflamatorias



Fragmentación del sueño

Frecuentes arousals Aumenta la actividad simpática, niveles de TA, cortisol, lípidos, resistencia a

insulina, peso Aumenta los niveles de marcadores de inflamación: PCR, IL6, TNFα

Cambios de la presión intratorácica

El péptido natriurético atrial. Nicturia Mejora con la CPAP

Fisiopatología

SAHS




Estrés oxidativo

Vías inflamatorias




Elevada actividad medida con microneurografía (el método directo) Elevados los niveles en plasma y orina de norepinefrina sistémica, bajan con la CPAP HTA ↑ Incremento de la lipólisis con liberación de ácidos grasos libres (de las células de grasa visceral). Activan vías inflamatorias y resistencia a insulina.

Fisiopatología

SAHS




Estrés oxidativo

Vías inflamatorias



Inflamación

La mayoría de los estudios muestran el aumento de los niveles de TNF-α y / o IL-6 y / o PCR en plasma en comparación con controles pareados por índice de masa corporal

Reducción de los niveles con la terapia CPAP Existen estudios negativos Obesidad como el factor de confusión alterando los marcadores inflamatorios

Aumentos en la interleucina-8 (IL-8), proteína quimiotáctica de granulocitos-2 (GCP-2), proteína-1 quimiotáctica de monocitos (MCP-1)

Infiltración inflamatoria de células en las vías respiratorias superiores

Inflamación

PCR

Colesterol

HDL

LDL

Apo A1

Apo B

Homocisteina

6 meses de CPAP

4h/día

PCR

Colesterol

Homocisteina

Steiropoulos et al. Chest 2007

Otros estudios resultan negativos

Inflamación

Desarrollo de las nuevas técnicas sencillas no invasivas, cada vez más estandardizadas

Esputo inducido Gases exhalados Condensado exhalado aereo

Biomarcadores y los compuestos procedentes directamente del sistema respiratorio

Facilitan la monitorización Bajo coste Seguros

Inflamación

Esputo inducido

Nebulización de suero salino hipertónico

Aumento de Neutrofilos Son fuente de los mediadores de la inflamación

Linfocitos ? Eosinofilos ?

De momento más aplicable en Asma y EPOC

Inflamación

Gases Exhalados

FENO (fractional exhaled nitric oxide) Varios estudios observan elevación en SAHS Factores de confusión?

Pentano exhalado Elevado en SAHS Pocos estudios

CO Elevado en SAHS 1 estudio

Inflamación

Condensado Exhalado Aéreo

Mide los marcadores no-volatiles Inflamatorios, vasculares y de estrés oxidativo

Ph Disminuye en SAHS Buena correlación con la severidad

Leucotrieno B4 (LTB4) Marcador de la inflamación en Asma, EPOC, FQ Producto de los neutrofilos 1 estudio

InflamaciónCondensado Exhalado Aéreo (CAE)

Nitritos/Nitratos Productos de la oxidación del NO Elevados en SAHS 1 estudio en CAE

8-isoprostane Marcador de estrés oxidativo Elevado en SAHS

TNFα Elevado en SAHS Buena relación con la severidad

Otros marcadores solubles

H2O2 ICAM1

Todavía en proceso de investigación Gran variedad de marcadores

Carpagnano, Sleep Medicine, 2011

Obesidad

Uno de los elementos de riesgo más importantes en el desarrollo del SAHS. Cerca de 70% de pacientes con SAHS son obesos

Leptina Proteína que se produce en las células adiposas Regula el peso corporal Altos niveles facilitan el desarrollo de enf. cardiovascular Niveles elevados en SAHS Disminuyen con la CPAP

Adiponectina Proteína cuya expresión esta regulada por insulina Niveles elevados que bajan con la CPAP

Obesidad

Resistina Proteína Tejido adiposo Relacionada con IL6 y ICAM1

Grelina Hormona producida por el tejido gastrico Acción sobre la hormona de crecimiento Niveles aumentados en SAHS (1 estudio pequeño)

Relación con la DM

Altos Niveles de HbA1c

Independiente de la DM



Nuevas Tendencias

Nuevas Tendencias

Obtención de nuevos marcadores selectivos para diferentes procesos patológicos En los estudios proteomicos siempre hay una huella peptídica o proteica que

diferencia entre estadios de SAHS y controles

Estudios en niños (electroforesis 2D en suero) que detecta osteocalcina como candidato

Otro estudio encuentra incrementos en haptoglobina, (angiogénesis y relación con infarto y embolia)

En orina sólo parte de las proteínas plasmáticas quedan reflejadas - las que pueden ser filtrados. Gelsolina, perlecan (proteína de la membrana basal con proteoglicanos) albúmina e inmunoglobulinas.

Nuevas Tendencias

Gamez et al. identifica las proteínas:

Sobreexpresadas: fibronectina, apoB100 (aumenta riesgo cardiovascular) y ceruloplasmina (función inflamatoria)

Infraexpresadas: C4BP α-chain con sitios de unión para CD40, PCR y heparina (inflamación y coagulación), trombospondina I relacionada con fibrinógeno, heparina, fibronectina, plasminógeno, colágeno, laminina (sugiriendo hipercoagulabilidad), vitronectina (coagulación, adhesión, migración celular) y por último apo E que contribuye al catabolismo de las lipoproteínas ricas en lípidos.

Gamez Sleep Resp. 2012

Nuevas Tendencias

Gozal et al. establecen las proteínas:

Sobreexpresadas: uromodulina, α-microglobulina bikunina que se altera por la respuesta inflamatoria, α1 microglobulina como primomarcador de alteración tubular renal, human tribbes homolog-2 protein inflamation y tenascina ambas inflamatorias, α1 glicoproteína ácida (orosomucoide) marcador de fase aguda que activa neutrófilos y plaquetas y PCAF (mecanismo de activación daño DNA)

Infraexpresadas: kallikreina I (preservador de la función renal en hipertensión), dominios de Zn fingers (DNA binding module) ZF protein-36/1 (supresor de VEGF aumentada en hipoxia)

Gozal, Respir Crit Care Resp. 2009

Nuevas líneas de investigación…

Objetivo principal: El análisis proteómica de la saliva en comparación con el suero (gold estándard) para la búsqueda y validación de biomarcadores de utilidad diagnostica, control evolutivo y gravedad.

Estudio caso control en una cohorte de 60 individuos 4 grupos según el IAH:

IAH<5 (grupo control), IAH 5-15, IAH 15-30 e IAH>30 Una muestra de sangre por la mañana y la saliva antes y después de la

polisomnografia Valorar la correlación de la expresión proteica entre el suero y saliva para

discriminar pacientes con mayor afectación sistémica y por lo tanto potencialmente más riesgo de complicaciones cardiovasculares

Analizar la evolución clínica según la severidad y la respuesta a los diferentes tratamientos

Conclusiones

SAHS es un trastorno cuyos efectos sobrepasan la insuficiencia ventilatoria transitoria causada por el colapso de la VAS (Enfermedad sistémica?)

Los biomarcadores estudiados en el SAHS hasta ahora no han logrado especificad o sensibilidad suficientes dado que muchos de ellos también se encuentran en las comorbilidades del SAHS

Biomarcadores probablemente tendrán un papel importante no tanto en diagnostico, pero en evolución, estadificación de la enfermedad y su respuesta a tratamiento

En el estudio de biomarcadores es necesario hacer una recogida de las muestras evolutiva (antes de iniciar el sueño y después de acabar el sueño); que nos permite evidenciar cambios significativos

Los nuevos métodos como la proteomica y metabolomica nos pueden ayudar para definir los nuevos biomarcadores

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