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BIOMEDICINA, 2011, 6 (2) | 6 - 14 | ISSN 1510-97476

Warfarina: co-medicación y posibles interacciones

Resumen

Antecedentes: La frecuencia de hemorragia grave asociada a warfarina se en-cuentra entre 10 a 16% según cifras internacionales, se ha visto en EEUU un incre-mento de la prescripción en un 45% desde 1998 a 2004. A nivel nacional, estudios realizados en 2007 en el Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” y en 2011 en la Asociación Española Primera en Socorros Mutuos, se identificó a la warfarina como responsable del 63% de los ingresos por sangrados. El objetivo principal de este trabajo es determinar la prevalencia de potenciales interacciones medicamentosas con riesgo de desencadenar complicaciones clínicas en la población anticoagulada del CASMU en tratamiento con warfarina.Método: Se trata de un estudio transversal, retrospectivo, observacional, descrip-tivo. Incluye 308 pacientes ambulatorios mayores de 18 años del CASMU que retiran warfarina desde la farmacia, en cualquiera de sus formas de presentación, poten-cia o marca comercial; durante el mes de agosto de 2012. Resultados: Los fármacos identificados como posibles causantes de desencadenar complicaciones clínicas debido a su interacción con warfarina son: amiodarona, rosuvastatina, tramadol, ciprofloxacina, glucosamina y paracetamol. Los pacientes que presentan riesgo de desencadenar complicaciones clínicas debido a dichas in-teracciones son el 20,1% de los pacientes estudiados.Conclusiones: El presente trabajo resulta innovador para nuestro medio ya que aporta datos relevantes sobre la población que consume warfarina en una de las instituciones con mayor número de afiliados en nuestro país. El 23,1% de los pa-cientes presenta un riesgo de desencadenar complicaciones clínicas. Los fármacos identificados como posibles causantes de una interacción son: amiodarona, rosu-vastatina, tramadol, ciprofloxacina, glucosamina y paracetamol, de un total de 255 principios activos prescriptos. Las 10 co-medicaciones más frecuentes son: diltiazem (22,7%), omeprazol (21,1%), atorvastatina (15,3%), furosemide (14,6%), digoxina (13,6%), amiodarona (10,1%), alprazolam (9,4%), enalapril (9,1%), carve-dilol (8,8%), amlodipina (7,8%).Palabras claves: Warfarina, interacción farmacológica, co-medicación.

Summary

Background: The frequency of major bleeding associated with warfarin is between 10-16% according to international figures, in the US it has been increased

Q.F. Mariana Sosa*, Q.F. Tabaré González*

Warfarina: co-medicación y posibles interacciones | Mariana Sosa, Tabaré González


BIOMEDICINA, 2011, 6 (2) | 6 - 14 | ISSN 1510-9747 7

Fecha de entrega: junio 2014Fecha aprobado: julio 2014

* Químicos Farmacéuticos. Magister en Farmacología Clínica.


BIOMEDICINA, 2014, 9 (3) | 6 -35 | ISSN 1510-9747

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Correspondencia: Q.F. Tabaré González: [email protected]

by 45% the prescriptions from 1998 to 2004. Nationally, studies conducted in 2007 in the Hospital de Clíncas "Dr. Manuel Quintela" and in 2011 in the Asociación Española Primera de Socorros Mutuos, warfarin was identified as responsible for 63% of revenues from bleeding. The main objective of this work is to determine the prevalence of potential drug interactions with risk of triggering clinical complications in anticoagulated population in CASMU on warfarin treatment.Method: This is a descriptive retrospective observational cross-sectional study. It includes 308 over 18 years of CASMU patient, retiring warfarin from the pharmacy, in any form of presentation, power or trademark; during the month of August 2012.Results: The drugs identified as possible causes of trigger clinical complications due to its interaction with warfarin are: amiodarone, rosuvastatin, tramadol, ciprofloxacin, glucosamine and paracetamol. Patients at risk of triggering clinical complications due to these interactions are 20.1% of the patients studied.Conclusions: This work is innovative for our environment because it provides relevant data on the population consuming warfarin in one of the institutions with the largest membership in the country. 23.1% of patients have a risk of triggering clinical complications. The drugs identified as potentially causing interaction are: amiodarone, rosuvastatin, tramadol, ciprofloxacin, paracetamol and glucosamine, a total of 255 active prescribed. The 10 most frequently co-medications are: diltiazem (22.7%), omeprazole (21.1%), atorvastatin (15.3%), furosemide (14.6%), digoxin (13.6%), amiodarone (10.1%), alprazolam (9.4%), enalapril (9.1%), carvedilol (8.8%), amlodipine (7.8%).Key Words: Warfarin, drug interactions, co-medication.

La warfarina es un fár-maco anticoagulante antagonista de vitami-

na K. La vitamina K en su for-ma reducida es necesaria para la carboxilación de los factores II, VII, IX y X de la coagulación. Este fármaco posee un estre-cho margen de acción, lo cual hace que pequeños cambios en las concentraciones sanguíneas generen algunas de las reaccio-nes adversas propias del mismo

Introducción

siendo las principales sangrado y formación de trombos.

La frecuencia de hemorragia grave asociada a warfarina se en-cuentra entre 10 a 16% según cifras internacionales, se ha vis-to en EEUU un incremento de la prescripción en un 45% desde 1998 a 2004.

En 1988 se demostró que el pa-saje de 1 - 2 medicamentos a 5

presenta un aumento de reac-ciones adversas de 5 a 20%.

En el Centro de Asistencia del Sindicato Médico del Uruguay (CASMU) se desconoce la pre-valencia de reacciones adversas por warfarina y menos aún la prevalencia de potenciales in-

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teracciones. Es por ello que los autores se preguntan ¿cuál será esta prevalencia?

Este es un tema sumamente es-tudiado y conocido para el cual hay extensa bibliografía a nivel mundial, pero escasa a nivel na-cional. Es por esto que ésta in-vestigación sería de importan-cia para conocer mejor a nues-tra población y sus problemas en cuanto al uso de warfarina.

Para contextualizar el problema, a nivel internacional la frecuen-cia de hemorragia grave asocia-da a warfarina se encuentra en-tre 10 a 16% según cifras inter-nacionales, se ha visto en EEUU un incremento de la prescrip-ción en un 45% desde 1998 a 2004.

En los años 2007 a 2009 se rea-lizó en EEUU un estudio de los motivos de hospitalización por emergencia en pacientes mayo-res a 65 años. En este estudio se determinó que de todas las emergencias que involucran he-morragias intracraneales, gas-trointestinales se atribuyen a medicación hematológica y de éstos el 63,3% corresponde a warfarina. Hay 4 medicamen-tos que son los que más común-mente se ven involucrados en estas hospitalizaciones y la war-farina se asocia a 33% del total.

Por otra parte la evidencia a nivel nacional refiere a estudios reali-zados en 2007 en el Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” y en 2011 en la Asociación Espa-ñola Primera en Socorros Mu-

tuos en los cuales se relaciona la causa de ingreso en emergen-cia con posibles reacciones ad-versas medicamentosas (RAMs) asociadas a warfarina. En este estudio se identificó a la warfa-rina como responsable (sola o combinada con otros fármacos) del 63% de los ingresos por san-grados.

El problema a plantear es que se desconoce la prevalencia de po-sibles interacciones entre warfa-rina y las co-medicaciones indi-cadas en la institución.

Así es que nos planteamos co-mo pregunta de investigación: ¿Cuál es la prevalencia de las posibles interacciones de warfa-rina en una población determi-nada?

El objetivo principal de este tra-bajo es determinar la prevalen-cia de potenciales interacciones medicamentosas con riesgo de desencadenar complicaciones clínicas en la población anti-coagulada del CASMU en tra-tamiento con warfarina duran-te el mes de Agosto de 2012. Se entiende por complicaciones clínicas, episodios de sangra-do ó trombos. Como objetivos específicos se plantean: iden-tificar las características epide-miológicas de la población que consume warfarina; identificar las características epidemioló-gicas de la población que pre-senta riesgo de interacción far-macológica; identificar los fár-macos que habitualmente se prescriben a estos pacientes; identificar los fármacos con los

que se observa con mayor fre-cuencia de riesgo de potencia-les interacciones.

Para conocer más a fondo el principio activo en estudio es que veremos algunas referencias en cuanto a la historia, antece-dentes, generalidades, su meca-nismo de acción, farmacocinéti-ca e indicaciones de uso.

Historia: La historia cuenta que los anticoagulantes orales se descubrieron en la primera mi-tad del siglo XX cuando el gana-do que pastaba en las praderas de Dakota y Canadá comenzó a presentar trastornos hemorrági-cos luego de consumir el trébol dulce que allí estaba plantado. En 1939 fue identificada la sus-tancia que generaba ese trastor-no en el ganado, una hidroxicu-marina (dicumarol). Poco tiem-po más adelante fue introducido en el mercado un análogo sin-tético más potente denominado warfarina1.

Antecedentes: En los años 2007 a 2009 se realizó en estados uni-dos un estudio de los motivos de hospitalización por emergencia en pacientes mayores a 65 años. En este estudio se determinó que de todas las emergencias que involucran hemorragias in-tracraneales, gastrointestinales se atribuyen a medicación he-matológica y de éstos el 63,3% corresponde a warfarina. Hay 4 medicamentos que son los que más comúnmente se ven invo-lucrados en estas hospitaliza-ciones y la warfarina se asocia a 33% del total2.




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Generalidades:

Las cumarinas (warfarina, ace-nocumarol, femprocumon) son mezclas racémicas de enantió-meros S y R. La S-warfarina es de tres a cinco veces más po-tente que la R-warfarina. El S-enantiómero de warfarina se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2C9 del cito-cromo P450. El metabolismo de la R-warfarina es más com-plejo, se metaboliza principal-mente por las enzimas CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C8. S-warfarina es eliminada por la bilis y R-warfarina se excreta en la orina como metabolitos inac-tivos3.

Mecanismo de acción: La war-farina es un fármaco anticoagu-lante oral cuyo mecanismo de acción consiste en alterar la ac-ción de la vitamina K y de este modo “frenar” la cascada de la coagulación.

Los factores II, VII, IX y X son sintetizados en hígado, al igual que las proteínas C y S, pero necesitan ser carboxilados pa-ra adquirir actividad biológi-ca. Se deben carboxilar entre 9 – 12 residuos de ácido glutámi-co amino-terminales. Esta reac-ción necesita de la presencia de CO2, O2, vitamina K reducida y el precursor de la proteína. Di-cha carboxilación se acopla ne-cesariamente a la oxidación al epóxido de vitamina K.

La warfarina es capaz de inhi-bir las reductasas que restauran la forma reducida de la vitamina

K. Esta restauración es necesaria para restablecer la reacción de carboxilación de las proteínas1,4,5.

El uso de dosis terapéuticas de warfarina hace que la presencia de factores de la coagulación de-pendientes de vitamina K cir-culantes en sangre, disminu-yan hasta valores de 30 - 50% su cantidad. A su vez aquellos que están en la circulación se en-cuentran sub carboxilados, por lo que se ve disminuida su acti-vidad biológica (10 a 40% de lo normal)1.

Farmacocinética: La warfarina se absorbe casi completamen-te luego de su administración, ya sea oral, intramuscular, in-travenosa o rectal. La cantidad y la cinética de disolución de los comprimidos de las diferentes marcas disponibles en el mer-cado pueden variar y así generar variación en su absorción. Tam-bién pueden variar su absorción la presencia de alimentos en el tubo digestivo, disminuyéndola.

La misma se detecta en sangre luego de una hora de adminis-trada oralmente y tiene su máxi-mo de concentración sanguínea entre 2 y 8 horas.

Se encuentra unida casi por completo a proteínas plasmáti-cas (99%), principalmente a la albúmina. Atraviesa la barrera placentaria mas no se excreta en la leche materna.

Es metabolizada en hígado a formas inactivas que son excre-tadas por la orina y las heces. Su

vida media varía entre 25 y 60 horas con una media de 40 ho-ras. Su duración de acción es de 2 a 5 días.

El inicio de acción se ve recién en unos 3 días aproximadamen-te, esto es debido a dos factores principales: a) la acción de la warfarina se da sobre la sínte-sis hepática de factores nuevos, no afecta los que ya están acti-vos y éstos tienen vidas medias que van desde 6 horas a 50 horas (factor IIa); b) debido al tiempo que necesita el fármaco para al-canzar la estabilidad en los ni-veles séricos ya que cuenta con una elevada vida media1,4-7.

Este fármaco presenta gran va-riabilidad no solo interindividual sino también intraindividual, es-to hace que el tratamiento deba ser individualizado y seguido en cada paciente por el INR (por su sigla en inglés, Razón Nor-malizada Internacional), el cual se sugiere esté entre 2 y 3 para prácticamente todos las indica-ciones de la warfarina.

Cuando el tratamiento se pro-longa durante mucho tiempo se observan variaciones sin modifi-caciones de dosis.

Las concentraciones del fárma-co pueden verse alteradas por factores farmacocinéticos que alteren su absorción, distribu-ción, metabolización y excre-ción. Los factores farmacodiná-micos también pueden alterar la acción de la warfarina, esto es si se potencia su acción o se con-trarresta de algún modo1,3,4,7



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Indicaciones de uso8: profilaxis y/o tratamiento de trombosis venosa y su extensión, y embo-lismo pulmonar; profilaxis y/o tratamiento de complicaciones tromboembólicas asociadas a fi-brilación auricular y/o reempla-zo de válvula cardíaca; reducción del riesgo de muerte en infarto de miocardio recurrente y even-tos tromboembólicos como ser accidente cerebrovascular o em-bolia sistémica post infarto de miocardio.

Un tema que surge repetida-mente en la búsqueda biblio-gráfica es la farmacogenómica, y es así que presentamos una pe-queña introducción de cómo se ve afectada la warfarina por los cambios interindividuales a ni-vel del genoma implicado en la metabolización de este principio activo.

Se conoce como farmacogenó-mica al uso de información ge-nética para explicar diferencias en las reacciones a medicamen-tos, entre una persona y otra, pa-ra individualizar dosis de fárma-cos en sujetos con polimorfis-mos genéticos identificados9. La principal enzima responsa-ble del metabolismo de la war-farina es la CYP2C9, para la cual se ha identificado una gran va-riablilidad interindividual, y a su vez una variación de la respuesta terapéutica en los tratamientos que la incluyen.

Se han identificado diferentes variantes alélicas del gen que codifica la CYP2C9. Las varian-

tes que tienen importancia clíni-ca son: CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Los estudios han sugerido que una asociación de una o más de estas variantes es un motivo pa-ra bajar la dosis de warfarina4,10.

Se encontró una asociación en-tre alelos mutantes del gen CYP2C9 y la hidroxilación len-ta de S-warfarina. Las varian-tes alélicas en el gen CYP2C9*2 y *3 codifican enzimas que son aproximadamente el 12% y el 5% de eficientes que la de tipo salvaje, respectivamente. Los sujetos homocigóticos para el alelo CYP2C9*3 mostraron una reducción del 90% en la eli-minación de la S-warfarina en comparación con los sujetos ho-mocigóticos para el alelo de tipo salvaje11.

Se ha visto que el gen de la subunidad uno del complejo de la vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) presenta polimorfis-mos que modulan la dosis dia-ria de warfarina requerida. En particular, el polimorfismo de VKORC1 C1173T, es uno de los que afecta la dosis de warfari-na12.

En Estados Unidos, directrices de Food and DrugAdministra-tion (FDA) sugieren que la de-terminación del genotipo para CYP2C9 y VKORC1 debe rea-lizarse antes de la prescripción de warfarina. En general, los es-tudios sugieren que el genoti-po CYP2C9 contribuye entre el 10% y el 20% de la variabilidad en el requerimiento de dosis de warfarina en comparación con

un 20% a 30% por parte de ge-notipo VKORC18.

Dada las características particu-lares de este principio activo se plantea como ejercicio previo al trabajo propiamente dicho una búsqueda profunda en el enten-dimiento de las interacciones.

Se entiende por interacción far-macológica a la acción que un fármaco ejerce sobre otro de modo que éste experimente un cambio ya sea cualitativo o cuan-titativo en su efecto13.

Por tanto, siempre tenemos dos fármacos en cuestión y muchas veces la interacción es bidirec-cional. Puede que esa interac-ción sea un efecto buscado, pa-ra potenciar una acción y dis-minuir las dosis por separado (disminuyendo la probabilidad de efectos adversos de alguno de ellos).

A medida que se aumenta el nú-mero de medicamentos que un paciente recibe aumenta la ta-sa de efectos adversos, siendo de 4% con 0 – 5 medicamentos, 28% entre 11 y 15 medicamen-tos y 54% cuando superan los 16. Este aumento en los efectos adversos se debe en gran me-dida a las interacciones que se dan entre los fármacos involu-crados6.

Encontramos 3 tipos de interac-ciones13:• farmacotécnico: se debe a in-

teracciones de tipo físico-quí-micas que limitan la conjun-ción de 2 medicamentos en




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una misma solución. Esto es importante en las enfermerías de los hospitales.

• farmacodinámico: cuando se dan modificaciones en la res-puesta, ya sea en suma de su acción o en detrimento de la misma. Los fenómenos se lla-man sinergia, antagonismo y potenciación.

• farmacocinéticas: cuando se produce una modificación en los procesos de liberación, ab-sorción, distribución, metaboli-zación y excreción del fármaco.

El desplazamiento de la unión de la Warfarina a las proteínas plasmáticas por parte de otros fármacos, hace que haya más warfarina libre y por lo tanto au-menta su acción anticoagulante. Lo mismo puede ocurrir si los anticoagulantes son adminis-trados con otros fármacos que también actúan en procesos in-volucrados en la coagulación, ta-les como antiagregantes plaque-tarios5.

Desde el punto de vista clínico, en este trabajo mencionamos aquellas interacciones encon-tradas, ya sea de reporte de ca-sos o estudios controlados.

• WARFARINA + SULFAZA-LAZINA: Se trata de un reporte de caso de un paciente con dos válvu-las cardíacas mecánicas en tra-tamiento con warfarina, y sul-fasalazina debido a una enfer-medad inflamatoria intestinal. Previa a la administración de

sulfasalazina su INR se encon-traba estable. Aproximadamente 3 semanas después de iniciar la sulfasalazina, presentó hemato-mas y un INR de 6,1. Se suspen-den ambos medicamentos, y se reanuda la warfarina a los 3 días. Tres semanas más tarde, el INR volvió a un nivel terapéutico. De este reporte se concluye que sulfasalazina puede potenciar el efecto de la warfarina14.

•WARFARINA + ECHINÁ-CEA Ó POLICOSANOL.Se trata de estudio abierto, alea-torizado, de tres tratamien-tos, cruzado, en sujetos varo-nes sanos (n = 12) de genotipo CYP2C9 y VKORC1 conocido. Este estudio investigó interac-ciones farmacocinéticas y far-macodinámicas de la equinácea y el policosanol con warfarina en voluntarios sanos. Los pacientes recibieron una dosis oral única de warfarina sola o después de 2 semanas de pre-tratamiento con cada medicamento a base de hierbas en las dosis recomenda-das. Se evaluaron las siguien-tes variables farmacodinámicas (INR, la actividad de las plaque-tas) y farmacocinéticas (concen-tración de warfarina y sus enan-tiómeros).

El clearence aparente de (S)-warfarina (IC90%) fue signifi-cativamente mayor durante el tratamiento concomitante con la equinácea, pero esto no hi-zo conducir a un cambio clíni-camente significativo del INR (IC90%). El policosanol no afectó significativamente la far-macocinética del enantiómero

de warfarina o la warfarina. La equinácea reduce significativa-mente las concentraciones plas-máticas de S-warfarina. Sin em-bargo, ni la equinácea ni polico-sanol afectan significativamente la farmacodinamia de la warfari-na, la agregación plaquetaria o el estado de coagulación basal en sujetos sanos15.

•WARFARINA + Hypericum-perforatum ó Pannax gin-seng.Se trata de un estudio abierto, de tres vías, aleatorizado en 12 voluntarios sanos, que recibie-ron una dosis única de 25 mg de warfarina solo o después de 14 días pre-tratamiento con la hierba de San Juan (Hypericum-perforatum), o tratamiento pre-vio de 7 días con ginseng (Pan-nax ginseng). La dosificación se continuó con hierba de San Juan y ginseng durante 7 días después de la administración de la dosis de warfarina. El objeti-vo de este estudio fue investigar el efecto de estas hierbas medi-cinales sobre la farmacocinética y la farmacodinámica de warfa-rina. Fueron medidos: agrega-ción plaquetaria, INR, tiempo de protrombina, los enantióme-ros de warfarina unidos a proteí-nas, enantiómeros de warfarina libres y la S-7-hydroxywarfarina fue medida en orina. El INR y la agregación de pla-quetas no se vieron afectados por el tratamiento con hierba de San Juan o ginseng.

La hierba de San Juan induce significativamente el clearan-



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ce aparente de S-warfarina y R-warfarina, que a su vez se tradu-jo en una reducción significati-va en el efecto farmacológico de warfarina racémica. La adminis-tración concomitante de warfa-rina con ginseng no afectó a la farmacocinética ni a la farmaco-dinamia de S-warfarina o R-war-farina16.

• WARFARINA + VORICO-NAZOLSe realizó un estudio doble cie-go, controlado con placebo, de dos vías, cruzado, en voluntarios sanos que recibieron 300 mg de voriconazol o placebo dos veces día durante 12 días, más una do-sis oral única de 30 mg de warfa-rina en el día 7 de cada período. Este estudio investigó el efecto del voriconazol sobre la farma-codinamia de la warfarina me-diante la medición del tiempo de protrombina, también se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de los fármacos coadministrados.

Se concluye que la administra-ción conjunta de voriconazol y warfarina prolongan el tiempo de protrombina. Se recomien-da el control regular del tiempo de protrombina si se coadminis-tran estos medicamentos, con adecuada ajuste de la dosis de warfarina17.

• WARFARINA + NOSCAPI-NASe identificaron ocho casos sos-pechosos de interacción entre warfarina y noscapina en la base de datos del ADR (Adverse Dru-gReport) en Suecia. Todos los casos indican que noscapina po-

dría incrementar los efectos an-ticoagulantes de warfarina.

Los tests in vitro sugieren que noscapina inhibe la CYP2C9 y CYP3A4. Como esta droga es muy usada y de venta libre en ciertos mercados como antitusi-vo, ésta posible interacción me-rece la atención.

De todos modos, deber realizar-se más estudios para confirmar y definir el mecanismo median-te el cual se da la interacción18.

• WARFARINA + GLUCOSA-MINASe trata 20 reportes de casos tomados de WHO-ADR (Worl-dHealthOrganization-Adverse DrugReport). Se evidencia un aumento de la actividad de war-farina cuando se coadministran ambos principios activos. Se piensa en un mecanismo farma-codinámico ya que la glucosami-na forma parte de la molécula de Heparina y se daría una poten-ciación de efecto y no a través de inhibición de CYP19.

• WARFARINA + MICONA-ZOL GEL ORALSe trata de diversos reportes de casos en Australia y Nueva Ze-landa.

Puntualmente se describe un caso de una paciente con reem-plazo de válvula aórtica con do-sis de 2,5 mg diarios por 6 años. Durante este período su INR se encuentra entre 2,5- 3,5. En este punto comienza un tratamien-to con miconazol gel oral por 6 días. A los 5 días la paciente co-

mienza a tener hematomas en brazos y piernas así como pete-quias a nivel de piernas. Al me-dir el INR el mismo es de 15,6. Su INR se recupera luego de tres días tras administrar plas-ma fresco y vitamina K.

ADRAC (Adverse DrugReac-tionsAdvisoryComittee) de Aus-tralia, recibió 11 reportes de in-teracciones entre warfarina y miconazol gel oral. La elevación del INR se dio hasta niveles en-tre 7,5 y 15,6. En 5 de los casos no se vieron síntomas mientras en los otros 6 los pacientes pre-sentaron hematomas, hematuria ó sangrado mucoso20.

• WARFARINA + PARACETA-MOLSe trata de un estudio prospec-tivo que incluye cuarenta y cinco pacientes en tratamiento estable con warfarina, aleatorizado, pa-ralelo (de tres ramas) controla-do con placebo, recibieron un régimen de 10 días de acetami-nofeno (2g /día o 3g/día) o pla-cebo.

El aumento máximo prome-dio del INR fue de 0,70 ± 0,49 y 0,67 ± 0,62 en los pacientes que recibieron acetaminofeno a 2 g / día y 3 g / día, respecti-vamente (P = 0,01 para las res-pectivas comparaciones frente a placebo). Se observó un au-mento significativo en la INR en el día 3, y fue independien-te y significativamente predi-cho por una disminución máxi-ma en el factor II (R2 = 0,36, P <0,0001), en el factor VII (R2 = 0,46, P <0,0001) y un incremen-




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to máximo en las concentracio-nes plasmáticas de acetaminofe-no (R2 = 0,563, P <0,0001). Se concluye que el acetaminofeno, a 2 g / día o 3 g / día, incremen-tó el efecto anticoagulante de la warfarina en pacientes estables, por lo que se requiere un control más estrecho del INR en el ám-bito clínico21.

Por último resta mencionar el lugar en el cual se realiza el pre-sente trabajo, el Centro Asis-tencial del Sindicato Médico del Uruguay (CASMU).

Se trata de una institución fun-dada en el año 1935 como forma de asistencia para los propios médicos. Es una institución de tercer nivel con tres sanatorios en la ciudad de Montevideo y di-versas policlínicas distribuidas en la capital, así como en los de-partamentos de Canelones, San José y Maldonado.

Cuenta con más de 200.000 usuarios donde predomina la población adulta y principal-mente adultos mayores22.

Metodología

Se trata de un estudio transver-sal retrospectivo observacional descriptivo.

La población del estudio cons-ta de pacientes ambulatorios del CASMU que retiran warfarina desde la farmacia, en cualquie-ra de sus formas de presenta-ción, potencia o marca comer-cial (CHOICE y WARFARINA ICU). Como criterios de inclu-

sión se toman los datos de aque-llos pacientes mayores de 18 años, que retiren warfarina en la farmacia ambulatoria en el mes de agosto 2012. Se excluyen me-nores de 18 años.

Para la determinación de la muestra se toman de nuestra población aleatoriamente 308 pacientes, utilizando el siguien-te criterio estadístico: de un to-tal de 2391 recetas que corres-ponden a N=1539 pacientes, con un p= 0,5%, e=5%, q=1-p, k=1,96 para un IC= 95%. La fórmula utilizada es:

k2 x p x q x N

n=

(e2 (N-1))+k2 x p x q

N: es el tamaño de la población o universo (número total de po-sibles encuestados).

k: es una constante que depen-de del nivel de confianza 95%.

e: es el error muestral deseado.

p: es la proporción de indivi-duos que poseen en la población la característica de estudio.

q: es la proporción de indivi-duos que no poseen esa caracte-rística, es decir, es 1-p.

n: es el tamaño de la muestra.

Para la recolección de datos se utiliza el programa informá-tico de PRESTACIONES del CASMU.

En primer lugar se obtiene el listado de pacientes que retiran warfarina en todas las marcas y potencias disponibles en la ins-titución (solo se cuenta con una presentación de cada potencia). Luego se depura la lista utili-zando el sistema informático MICROSOFT EXCEL®, qui-tando los datos duplicados. De esta forma se obtienen los 1539 pacientes de los cuales se ran-domizaron 308.

De estos 308 se busca en el sis-tema de PRESTACIONES la comedicación retirada en el pe-ríodo mencionado.

Las variables analizadas pode-mos agruparlas como, aquellas que caracterizan la población a la que se le prescribe warfarina y las relacionadas con la prescrip-ción propiamente dicha. Todas se obtienen de la base de datos del CASMU y / o del programa de Farmacia institucional. Las mismas son edad (definida co-mo el período de tiempo que va desde el nacimiento hasta el momento actual, evaluada como cuantitativa continua, se agru-pará de la siguiente manera: 18-24, 25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-69, 70-74, 80-84, mayor a 85); sexo (conjunto de carac-terísticas biológicas, específicas de cada especie que diferencian entre macho y hembra a los se-res humanos, la escala empleada es la categórica nominal, siendo el conjunto de valores, Femeni-no/Masculino); potencia (defi-nida como la cantidad de mili-gramos de principio activo con-tenido en el comprimido retira-



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do por el paciente, escala: cuali-tativo ordinal, siendo el conjun-to de valores: 2mg/5mg/10mg), co medicación (es toda aquella medicación que el paciente es-té retirando concomitantemente en el periodo estudiado, es una variable categórica nominal cu-yo conjunto de valores se definió como co-medicación 1/ co-me-dicación 2/ co-medicación 3/…./ co-medicación n) y rocedencia de la prescripción de warfarina (definida como el lugar dentro de la institución donde se rea-lizo la prescripción médica de la warfarina siendo la escala ca-tegórica nominal; conjunto de valores: policlínica anticoagula-dos/ emergencia/ otras policlí-nicas.

Los datos obtenidos, son carga-dos en una base de datos dise-ñada para tal fin en el programa MICROSOFT EXCEL®. La calidad de los datos incluidos se evalúa por parte del perso-nal de Farmacia realizando con-troles de recetas por uno de los siguientes sistemas: - la receta dispensada se guarda en el lu-gar físico del medicamento y a la noche el funcionario lo chequea; - se hace un listado de lo dispen-sado y otro funcionario controla el listado contra las recetas.

Estos datos se presentan a tra-vés de tablas y gráficos realizados utilizando el mismo programa.

Para el análisis de las caracte-rísticas de la interacción war-farina-co medicación se reali-za una búsqueda sistemática que incluye textos de referencia

(3,5,6,9,11) y la base de datos de Pub Med. En este último caso se identificó como palabras cla-ve, empleando MeSH, los térmi-nos “druginteractions”, “war-farin” y el fármaco identificado como comedicacion en el estu-dio. Se seleccionan para el aná-lisis aquellos fármacos con una prevalencia mayor al 3% o por su relevancia en la búsqueda bi-bliográfica previa realizada.

Resultados:

Ingresan al estudio un total de 308 individuos que cumplen con los criterios de inclusión. De ellos el 4% (n: 135) son muje-res. Cuando se observa la dis-tribución por edades y género (Gráfica 1) vemos que predo-mina la proporción de hombres entre 18 y 79 años, y en las últi-mas 2 franjas etarias (80 años en adelante) encontramos una ma-yor prevalencia de mujeres. La media etaria fue de 74 años y el rango fue de (21-93) años.

En relación a la prescripción de warfarina y retiro de farmacia de la misma se observa que en la distribución etaria existe un crecimiento progresivo de ésta hasta la última franja etaria de 85 años y más donde disminuye.(Gráfica 2)

Al analizar la procedencia de los retiros de warfarina, se encuen-tra que 162 (52,6%) recetas son prescriptas por Médico General, 71 (22,1%) recetas por Cardió-logo, 22 (7,1%) recetas corres-ponden a Indefinido(no se co-nocía el prescriptor al momento

de retirar en farmacia), 9 (2,9%) recetas por Médico de Urgencia y Médico Internista, 5 (1,6%) recetas de Geriatra, 4 (1,3%) re-cetas de Hematólogo, 2 (0,6%) recetas de Médico Familiar y 1 (0,3%) receta de cada una de las siguientes especialidades Ciru-jano, Diabetólogo, Médico de Emergencia, Internación Domi-ciliaria, Nefrólogo, Neurólogo, Oncólogo, Pediatra, Practicante, Urólogo. Tabla 1

La franja etaria de mayor pres-cripción por médico general y cardiología fue la de 75-79 y 79-84 años.

Para las especialidades con ma-yor número de prescripciones, se encontraron indicaciones en casi todos los rangos etarios. Ta-bla 2

En ambos géneros se aprecia que la potencia prescrita con mayor frecuencia fue la de 5 mg (68,8%), luego las de 2 mg (17,2%) y la de 10 mg (14,0%).

Al analizar por rangos etarios se identifica a las presentaciones con la potencia de 5 mg como la más prescripta en todos los ran-gos. A medida que avanzamos en las edades, la potencia de 2 mg es la que le sigue. Gráfica 3

Cuando se observa la prescrip-ción por rango etario, se aprecia que a medida que aumenta la edad, aumenta también la can-tidad de pacientes que cuenta conco-medicación. 15 pacientes (4%) no tuvieron co-medica-cion. Gráfica 4.




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En función de la cantidad de co-medicaciones que tienen se en-contró que había pacientes has-ta con 26 fármacos co-indicados.

Al evaluar la indicación de cada principio activo en el total de pa-cientes se identificó que los 10 principios activos más co-indi-cados son: Diltiazem (22,7%), Omeprazol (21,1%), Ator-vastatina (15,3%), Furosemi-de (14,6%), Digoxina (13,6%), Amiodarona (10,1%), Alprazo-lam (9,4%), Enalapril (9,1%), Carvedilol (8,8%), Amlodipina (7,8%).

De acuerdo al grupo terapéutico las co-medicaciones se agrupa-ron d ela siguiente forma: aparato cardiovascular (45,6%), sistema nervioso central (12,2%), otros-prevalencia menor a 1% (11,3%), gastroenterología (10,1%), an-timicrobianos (4,3%), antidia-béticos (3,1%), agonistas beta adrenérgios (2,6%), antiinfla-matorios no esteroideos (1,7%), heparinas de bajo peso molecu-lar (1,4%), antiparkinsonianos (1,4%), corticosteroides (1,2%), vitaminas (1,1%); y antiepilépti-cos, hormonas tiroideas, fárma-cos para el tratamiento de osteo-porosis y oncológicos (1,0%).

Al analizar los fármacos con ma-yor probabilidad de desencade-nar complicaciones clínica se vió que se correspondía con el 5,9% de las recetas totales indicadas a los 308 pacientes, o sea 23,1% de los pacientes totales estudiados.

Al analizar la distribución por rango etario y género de los pa-

cientes que tienen co-indica-dos y los fármacos con poten-cial riesgo de interacciones se identificó que se trata de 71 pa-cientes, de los cuales 54,9% son hombres. El 97,3% del total tie-ne una edad mayor o igual a 55 años, presentándose mayorita-riamente en el rango etario de 80-84 años con un 31,0%.

Se analizan las interacciones con warfarina de aquellos fár-macos que representaron un 3% ó más de las indicaciones, utili-zando texto de referencia23 y en PubMed utilizando terminolo-gía “MeSH” empleando los tér-minos: “warfarin”, “druginte-ractions” y el activo en cuestión junto con los filtros “Humans” y “10 years”. 1. warfarina + diltiazem: se en-

cuentran en este subgrupo 70 pacientes, lo cual constituye una prevalencia del 22,7%. En Pub Med se encuentran 3 ar-tículos, sin resultar relevantes para esta investigación.

2. warfarina + omeprazol: se en-cuentran en este subgrupo 65 pacientes, lo cual constituye una prevalencia del 21,1%.En Pub Med se encuentran 12 ar-tículos, 11 de ellos no tienen relación con el tema.

• En el restante artículo se de-termina que, el uso de ome-prazol produce un aumento en el área bajo la curva (ABC) y la vida media de R-warfarina, pe-ro no hay cambios en la farma-cocinética de la S-warfarina. Esto hace que se produzca un

aumento del INR pero no es clínicamente relevante (24).

3. warfarina + atorvastatina: se

encuentran en este subgrupo 47 pacientes, lo cual constitu-ye una prevalencia del 15,3%.En Pub Med se encuentran dos artículos, uno de ellos no tienen relación con el tema.

• El restante artículo refiere al riesgo de eventos adversos al realizar el cambio de atorvas-tatina hacia simvastatina, de-bido a la interacción de la si-mvastatina con warfarina, no así la atorvastatina (25).

4. warfarina + digoxina: se en-cuentran en este subgrupo 42 pacientes, con una prevalen-cia de 13,6% .En Pub Med se encuentran 11 artículos, pero ninguno tiene relación con la interacción de warfarina y di-goxina, siendo la mayoría re-portes de casos involucrando múltiples fármacos.

5. warfarina + amiodarona: se encuentran en este subgrupo 33 pacientes con una preva-lencia del 10,7%.

El mecanismo de esta inte-racción se debe a que proba-blemente el metabolito de la amiodarona, la desmetilamio-darona, inhibe las isoenzimas CYP2C9, CYP3A4 y CYP1A2 del citocromo P450.

En uno de los primeros infor-mes de una interacción en-tre amiodarona y warfarina, 5 de los 9 pacientes que fueron



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estabilizados con warfarina desarrollaron signos de san-grado (4 hematuria micros-cópica y uno equimosis difu-sa). Dentro de 3 a 4 semanas de comenzar con amiodaro-na, todos los pacientes tenían aumentos en sus tiempos de protrombina, en promedio 21 segundos. Fue necesario dis-minuir la dosis de warfarina en un promedio de un ter-cio (16-45%), para volver sus tiempos de protrombina a va-lores normales23.

Desde entonces otros nume-rosos informes de casos han descrito la prolongación en el tiempo de protrombina y/o sangrado en pacientes que se les coadministra warfarina y amiodarona (23).

En un estudio retrospectivo, la dosis requerida de la warfari-na se relaciona con la dosis de mantenimiento de amiodaro-na, que conduce a la recomen-dación de reducir la dosis de warfarina en un 40% para la dosis diaria de mantenimien-to de amiodarona de 400 mg, en un 35% para 300 mg, en un 30% para 200 mg y un 25% para los 100mg23.

Un estudio de 80 semanas ha reportado la interacción clíni-camente significativa y detecta un INR por encima de 5 prin-cipalmente en las primeras 12 semanas de uso concurrente23.

Se realiza una búsqueda en Pub Med, de la cual se obtie-nen 11 artículos,

• un estudio retrospectivo de cohorte en pacientes mayo-res de 66 años, que incluye a 7124 pacientes, concluye que, la iniciación de amiodarona en pacientes de edad avanzada tratados con warfarina, se aso-ció con una duplicación en el riesgo de hospitalización por hemorragia, con una alta tasa de mortalidad relativa26.

• Otro artículo consta de una evaluación clínica retrospec-tiva en una cohorte de 73 pa-cientes que recibieron terapia de anticoagulación estable, demostró que la incorpora-ción/retiro de amiodarona re-sultó en un cambio 6-65% en la dosis de warfarina27.

• En uno de los artículos se su-giere la alternativa de utili-zar dronedarona en lugar de amiodarona, para evitar el au-mento de la concentración de warfarina provocado por la amiodarona28.

• En un estudio cuyo objeti-vo fue evaluar si la inicia-ción simultánea de warfarina y amiodarona resultan en un aumento del INR. Los pa-cientes iniciaron con warfa-rina y amiodarona. Se utiliza un grupo control que se ini-ció únicamente con warfari-na, mientras que otro grupo inicia concomitantemente con amiodarona, ambos grupos fueron balanceados en cuan-to a edad sexo y fracción de eyección ventricular izquierda < 40%. (n final = 18 pacien-tes por grupo). Mayor número

de pacientes del grupo amio-darona tenían un INR mayor de 2 durante el período de ob-servación de 5 días, en com-paración con el grupo control. La iniciación simultánea de la warfarina y amiodarona con-duce a una respuesta farmaco-dinámica mejorada a la warfa-rina al inicio del tratamiento, sin embargo, la dosificación y el monitoreo deben ser caute-losos con la iniciación simul-tánea de warfarina y amioda-rona29.

• En otro trabajo se estudiaron las características de la inte-racción amiodarona -warfa-rina a largo plazo. Fueron in-cluidos pacientes mayores de 18 años, y que recibían amio-darona combinada con warfa-rina durante al menos un mes. El objetivo principal del estu-dio fue la aparición de valores de INR mayores de 5 en cual-quier momento durante la te-rapia combinada. El criterio de valoración secundario fue la frecuencia de cambio de do-sis de warfarina. El total de 70 pacientes cumplieron los cri-terios de inclusión del estu-dio. De estos 70, 7 habían co-menzado antes de la iniciación de warfarina, amiodarona. De los 2.434 valores de INR ana-lizados, el 43% (n=1043) se encontraron en el rango tera-péutico objetivo, el 34% (n = 820) se encontraban por deba-jo, y el 23% (n = 571) estaban por encima del rango meta. El total de 102 valores de INR (4%) estaban por encima de 5. El riesgo relativo de tener un




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INR mayor a 5 para los pacien-tes que consumen warfarina y amiodarona versus aquellos en tratamiento con warfarina sola fue 1,366 (p = 0,005). Va-lores de INR mayores a 5 fue-ron más comunes durante las primeras 12 semanas de trata-miento combinado.

En conclusión, entre los pa-cientes tratados, los valores de INR mayores a 5 fueron más frecuentes durante las prime-ras 12 semanas de la terapia combinada con amiodarona y warfarina. Durante este perío-do fue necesaria una reduc-ción de la dosis de warfarina. No se encuentran cambios notables en el INR o modifi-caciones de dosis de warfarina o amiodarona durante el resto del período de estudio de 80 semanas30.

• Otro estudio se trata de un re-porte de 3 casos, sobre el tra-tamiento concomitante con warfarina y amiodarona, en pacientes que desarrollan ti-rotoxicosis inducida por amio-darona. Más allá de la interac-ción medicamentosa farma-cocinética predecible que re-quiere una reducción de la do-sis de warfarina significativa, la amiodarona afecta la glán-dula tiroides, que causa el hi-potiroidismo manifiesto o ti-rotoxicosis en el 14% -18% de los casos. A su vez, los trastor-nos de la tiroides pueden afec-tar sensibilidad a la warfarina, con hipotiroidismo y tirotoxi-cosis, esto hace necesario un aumento o disminución de la

dosis de warfarina. Dado que trastornos de la tiroides pue-den ser significativos y pueden escapar a la detección clínica, se sugiere evaluar la función tiroidea en cualquier paciente con cambios inexplicables en los requerimientos de dosis de warfarina, especialmente si se tratan concomitantemente con amiodarona31.

6. warfarina + hidroclorotiazida: se encuentran en este subgru-po 18 pacientes con una pre-valencia de 5,8%.En la bús-queda en Pub Med se encuen-tra un artículo que trata de otra interacción.

7. warfarina + losartan: se en-cuentran en este subgrupo 17 pacientes con una prevalencia 5,5%. En la búsqueda en Pub Med se encuentran dos artí-culos que trata de otras inte-racciones que no tienen rela-ción con losartan.

8. warfarina + rosuvastatina: se encuentran en este subgrupo 17 pacientes con una preva-lencia 5,5%. La búsqueda en Pub Medgenera 4 artículos.

• El primer artículo se trata de un estudio comparativo de va-riación del INR entre la pita-vastatina y la rosuvastatina en voluntarios sanos en dos ra-mas en 42 pacientes. El efecto de la rosuvastatina en el INR fue significativamente mayor que el efecto de la pitavastati-na. Este estudio tiene como li-mitación que fue realizado en voluntarios sanos. Se concluye

que se necesitan más estudios para comprender mejor la im-portancia clínica de los resul-tados32.

• El segundo estudio abierto, controlado con placebo, de dos períodos, ensayo cruzado aleatorio con un período de lavado de 15 días, 12 volunta-rios varones sanos se adminis-traron dosis orales diarias de 5 mg de warfarina durante 14 días. Una rama se administra rosuvastatina 40 mg/día (tra-tamiento A) o placebo (trata-miento B), que se administró concomitantemente del día 8 al 14. El tiempo de protrombi-na y el INR se evaluaron en to-dos los 14 días antes de la do-sis, durante los dos periodos de estudio. Se analizan 10 su-jetos, la rosuvastatina no alte-ró significativamente los efec-tos anticoagulantes de la war-farina en este estudio33.

• El tercer estudio, analiza el efecto de la rosuvastatina so-bre la farmacodinamia y la farmacocinética de warfarina evaluado en 2 ensayos. En la prueba A (doble ciego, alea-torizado, cruzado de 2 perío-dos), 18 voluntarios sanos re-cibieron rosuvastatina 40 mg o placebo durante 10 días, con una dosis única de warfa-rina de 25 mg en el día 7. En la prueba B (estudio abierto, de 2 períodos), 7 pacientes en terapia estable con warfa-rina (INR entre 2 y 3) se les administró conjuntamente ro-suvastatina 10 mg por 14 días, hasta un aumento de rosuvas-



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tatina 80 mg si los valores del INR fueran menores a 3 al fi-nal de este período. Los resul-tados indicaron que la rosu-vastatina puede aumentar el efecto anticoagulante de war-farina. El mecanismo de esta interacción farmacológica es desconocido. La rosuvastati-na no tuvo ningún efecto so-bre las concentraciones plas-máticas totales de los enantió-meros de warfarina, pero no se midieron las fracciones de plasma libres de los enantió-meros. Se recomienda un con-trol apropiado del INR cuando se coadministran estos fárma-cos34.

• El cuarto artículo se trata de una carta en la revista The-Lancet, sin relevancia para nuestro estudio.

9. warfarina + levotiroxina: se encuentran en este subgrupo 13 pacientes con una preva-lencia 4,2%. La búsqueda en Pub Med obtiene un artículo,

• Se trata de un estudio de ca-sos y controles anidados para examinar el riesgo de hospi-talización por hemorragia tras el inicio de la levotiroxina en una cohorte de 260.076 pa-cientes mayores que reciben warfarina. En este grupo, se identificaron 10.532 pacientes estudiados hospitalizados por hemorragia y 40.595 contro-les. En el análisis primario, se encontró asociación entre la hospitalización por hemorra-gia durante la terapia con war-farina y la iniciación con levo-

tiroxina en los 30 días anterio-res a la hemorragia. (odds ra-tio ajustada 1.11, intervalo de confianza 95% de 0.67 a 1.86). Los análisis secundarios uti-lizando la iniciación más re-mota de levotiroxina también no encontraron ninguna aso-ciación. Esto sugiere que esta interacción no resulta clínica-mente significativa35.

10. warfarina + acido acetil sa-licílico: se encuentran en es-te subgrupo 10 pacientes con una prevalencia 3,2%. En la búsqueda en Pub Med se ob-tienen 32 artículos, muchos estudian a la warfarina con otro antiagregante diferente además de la aspirina, ningu-no es concluyente sobre la in-teracción específica de aspiri-na con warfarina. En todos los casos incluyen otros fármacos, lo que se sugiere en dichos ar-tículos es que puede aumen-tar la hemorragia digestiva, pero ninguno resulta conclu-yente al respecto, se sugiere controlar al paciente. Un to-tal de 15 artículos no tienen relación con el tema directa-mente, se tratan de algunos reportes de casos que involu-cran otros fármacos, estudios de eficacia en distintas patolo-gías. Uno de los trabajos tra-ta sobre interacciones de los analgésicos en general, no es de utilidad para nuestro estu-dio36.

11. warfarina + tramadol: se en-cuentran en este subgrupo 10 pacientes con una prevalen-cia 3,2%.La búsqueda en Pub

Med obtiene 4 resultados.

• Uno trata de la interacción de ibuprofeno con warfarina.

• Otro artículo trata de la inte-racción de warfarina con para-cetamol.

• El tercer artículo, se trata de un reporte de caso de una in-teracción tramadol-warfarina, que generó un INR supra te-rapéutico en un hombre de 65 años de edad, en condiciones previas estables. A los 6 días de comenzar tramadol 50 mg dos veces/día, el INR del pa-ciente subió 2,5 a 6,14. Se eli-gió continuar la terapia con el tramadol. Fue necesaria una reducción de la dosis de war-farina del 30%37.

• El cuarto estudio cuyo objeti-vo fue investigar la importan-cia del citocromo P450 en la interacción entre tramadol y la warfarina. Se incluyeron los casos con sospecha de interac-ción entre tramadol y warfari-na que resultaron en aumen-tos de los INR comunicados al Comité consultivo de Reac-ciones adversas de Suecia has-ta marzo de 2003. Diez casos fueron genotipados sobre los polimorfismos de CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19.

Como resultado, siete de cada diez pacientes llevaron alelos CYP2D6 defectuosos (preva-lencia de la población 42,2%, prueba unilateral binomial, p = 0,07). Otro paciente recibió tratamientos concomitantes




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de medicamentos que pueden haber dado lugar a la inhibi-ción de la enzima CYP2D6.

La conclusión es que la res-ponsabilidad de una interac-ción entre tramadol y warfa-rina puede estar relacionada con la actividad de CYP2D638.

12. warfarina + ciprofloxacina: esta interacción se analiza por su relevancia clínica encontra-da en la bibliografía. La preva-lencia en este subgrupo es de 2,3%.

• En un estudio aleatorizado, controlado con placebo en 32 pacientes estabilizados con warfarina y sin infecciones, se administra ciprofloxacina 750 mg dos veces al día duran-te 12 días, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los valores de anticoagulación. Hubo un incremento prome-dio de la relación de tiempo de protrombina de sólo el 3% (rango de 0 a 6%), con una disminución de 10-l 13% en los niveles de factores de coa-gulación II y VII. En este es-tudio, la ciprofloxacina no tu-vo ningún efecto sobre los ni-veles de S-warfarina, pero hi-zo aumentar ligeramente los niveles de R-warfarina en un 14,7%39.

• En otro estudio, la ciprofloxa-

cina tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la anticoagu-lación con warfarina en otros estudios, incluyendo dos estu-dios en un total de 16 pacien-tes sin infecciones con cipro-

floxacina 500 mg dos veces al día durante 7 a 10 días40,41.

Además hay tres reportes en los cuales la ciprofloxacina ha sido aparentemente res-ponsable de un incremento marcado de los tiempos de protrombina y/o del sangrado en pacientes que consumen warfarina.

La FDA tiene un total de 64 casos reportados en un pe-ríodo de 10 años (1987-1997) en su sistema: “Spontaneou-sReportingSystemdatabase”. En estos casos hay dos en los cuales el tiempo de pro-trombina promedio fue de 38 segundos, el INR de 10, y el tiempo promedio de la de-tección una vez comenzada la administración de warfa-rina fue de 5,5 días. La hos-pitalización fue reportada en 15 casos, sangrado en 25 ca-sos y un caso reporto muer-te42.

Hay un número de otras pu-blicaciones individuales que describen un moderado a mar-cado aumento del tiempo de protrombina y/o sangrado en un total de 8 pacientes estabili-zados con warfarina, los cuales asociaron ciprofloxacina42.

Por el período de diciembre de 1989 a enero de 2004, Health-Canada ha recibido 10 repor-tes de desordenes de coagula-ción asociados con ciprofloxa-cina y warfarina, 7 de los cua-les fueron considerados serios y un caso fatal42.

De la misma manera en fe-brero de 2006, el “Australia Adverse DrugReactionsAdvi-soryCommittee” recibió 9 re-portes de supuestas interac-ciones de warfarina con cipro-floxacina42.

De la búsqueda en Pub Med se obtienen 3 artículos.

• El primer artículo trata de una evaluación de 22 publica-ciones, 16 reportes de casos o series de casos, 2 estudios de cohortes retrospectivos y 4 estudios prospectivos, que incluyeron 2 ensayos contro-lados con placebo. Los tra-bajos identificados abarcaron una amplia gama de edades de los pacientes con múltiples comorbilidades. Los cam-bios en los valores de tiempo de protrombina y el INR fue-ron considerablemente varia-bles e inconsistentes durante la terapia con warfarina y las fluoroquinolonas. Los resul-tados de los 6 informes es-tructurados demostraron au-mentos medios en tiempo de protrombina y valores de INR que eran clínicamente insig-nificantes. Sin embargo, algu-nos pacientes experimentaron un aumento significativo por encima del rango terapéutico deseado. El aumento de la an-ticoagulación se observó típi-camente dentro de la primera semana de la terapia concomi-tante con la fluoroquinolona. Sangrado y complicaciones durante los momentos de ma-yor anticoagulación no siem-pre fueron observados, pero



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en contraste esto dio lugar a la muerte de dos pacientes.

El estudio concluye que no se observa un aumento cons-tante del efecto anticoagulan-te durante esta coadminis-tración, se sugiere un control más frecuente durante el tra-tamiento de warfarina con una fluorquinolona43.

• El segundo artículo trata so-bre la forma de detectar inte-racciones potencialmente pe-ligrosas en general.

• El tercer artículo, tiene como propósito determinar si la far-macocinética de warfarina y ciprofloxacina PR (formula-ción de liberación prolongada de ciprofloxacina) fueron al-teradas después de la coadmi-nistración. Dieciocho volun-tarios varones sanos recibie-ron una dosis oral única de 7,5 mg de warfarina, ó una dosis oral única de 500 mg de cipro-floxacino oral, o ambos fárma-cos administrados juntos en un ensayo abierto, aleatoriza-do, cruzado de 3 vías. Con-centraciones de ciprofloxaci-na, warfarina R y S, el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial se mi-dieron por más de 120 horas tras la administración del fár-maco del estudio. No hubo di-ferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos entre los tratamientos. Se observó un ligeramente mayor valor de vida media de (R) -warfarina cuando se coadministra con

ciprofloxacina PR en compa-ración con warfarina adminis-trada sola (52,6 vs 50,1 hs, p = 0,029). Esta diferencia no se considera clínicamente rele-vante, debido a que los valores siguen siendo similares. Es-tos resultados muestran que la farmacocinética y la farma-codinámia de warfarina no se alteran con la administración concomitante de PR cipro-floxacina44.

13. warfarina + glucosamina/condroitina: esta interacción se analiza por la relevancia clí-nica encontrada en la biblio-grafía. La prevalencia en este subgrupo es de 1,9%.

Algunos informes sugieren que la glucosamina con o sin condroitina puede aumentar el INR en pacientes que con-sumen warfarina.

Un reporte de caso de un hombre de 69 años de edad, estabilizado con warfarina 47,5 mg a la semana tenían un aumento en su INR de 2,58 a 4,52 cuatro semanas después de comenzar con clorhidrato de glucosamina 500 mg, sodio sulfato de condroitina 400 mg por día. La dosis de warfarina se redujo a 40 mg a la semana, y su INR regresó al rango me-ta de 2 a 3 (INR 2,15)

El Programa de Monitoreo de Reacciones Adversas a Medi-camentos de Canadá informó un aumento en INR cuando se administra glucosamina en pacientes que consumen que

consumen warfarina, y que los valores de INR disminuyen cuando se suspende la glu-cosamina. Por otra parte, en 2006 en el Reino Unido infor-mó que habían recibido 7 re-portes de un aumento en el INR en pacientes que se les administra warfarina después de haber comenzado con su-plementos de glucosamina45.

En la búsqueda en Pub Med se encuentran 5 artículos.

• El primer trabajo trata de la inhibición del CYP2C por noscapina y glucosamina.

• El segundo trabajo no está disponible ni siquiera su Abs-tract.

• El tercer trabajo se trata de un reporte de caso de un hombre de 71 años, tratado con 7.5mg/día de warfarina, con diagnos-tico clínico de fibrilación au-ricular, con un INR mante-nido en un rango de 2.5-3.2. Durante un período de 5 años ha sido automedicado con un suplemento de 500mg de glu-cosamina, y 400mg de con-droitin sulfato dos veces al día para el tratamiento de la ar-tritis. El paciente incremen-tó la dosis de glucosamina a 1500mg/1200mg de condroi-tina, dos veces al día. Su INR previo fue de 2.3, el posterior fue de 3.9.su dosis de suple-mento fue reducida a 750mg de glucosamina/600mg de condroitina dos veces al día. Se repite el INR 16 días más tarde y fue de 4.7. Luego se




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suspende el suplemento, y la dosis de warfarina fue alter-nada 7.5mg con 3.75mg ca-da día. Se repite INR a los 16 días y su resultado fue de 2.6. Este reporte de caso sugiere la existencia de una potencial interacción entre warfarina y glucosamina, y se asocia con un incremento del INR. Con relación a esto se lleva a ca-bo un estudio de farmacovi-gilancia de reacciones adver-sas notificadas espontánea-mente en pacientes tratados con warfarina concomitante-mente expuestos a la gluco-samina, el sulfato de glucosa-mina y condroitina o sulfato de condroitina. El de la base de datos de la FDA de Med-Watch. Se identificaron 20 in-formes de dicha interacción asociada con alteración de la coagulación alterada (au-mento de INR, o aumento del sangrado). En algunos casos, una disminución en la dosis suplemento fue seguido por un retorno de la INR al rango terapéutico anterior. Del mis-mo modo, una disminución en la dosis de warfarina pro-vocó por una disminución en INR en un paciente que reci-bió el tratamiento con warfa-rina a largo plazo. En un in-forme se describe una hemo-rragia intraventricular y he-matoma subdural, que se tra-dujo en un estado vegetativo persistente. La Organización Mundial de la Salud (OMS), en su base de datos de reac-ciones adversas a los medica-mentos documentó 21 notifi-caciones espontáneas de au-

mento del INR asociados con el uso de glucosamina, 17 de los cuales se resolvieron con la suspensión de la glucosa-mina46.

• El cuarto artículo, trata sobre el uso de medicina comple-mentaria y alternativa y su re-lación con el consumo de war-farina, este artículo no resul-ta de interés para el presente trabajo47.

• El quinto artículo es un artí-culo de opinión sobre la pre-sente interacción, el cual no resulta una evidencia clínica-mente relevante48.

14. warfarina + amoxicilina/ácido clavulánico: esta inte-racción se analiza por la rele-vancia clínica encontrada en la bibliografía. La prevalencia en este subgrupo es de 1,6%.

La bibliografía23 relata un re-porte de caso, un hombre que consume warfarina (INR 2-3) estable, desarrolla un hema-toma en recto, con un INR de 5,7 luego de 3 días después de completar un curso de 7 días de amoxicilina/ácido clavulá-nico

• En otro reporte de caso23, una mujer de 85 años de edad, en tratamiento con warfarina, presenta un INR mayor de 10 y hemorragia generalizada se-guida de muerte.

• Otros dos casos de INR ele-vado han sido reportados, en pacientes que tomaron dosis

profilácticas de 3g de amoxici-lina23.

En la búsqueda en Pub Med, se encuentra un estudio do-ble ciego, cruzado, controla-do con placebo, en el cual se incluyen 12 pacientes en tra-tamiento estable con warfa-rina. Los mismos recibieron un régimen amoxicilina/ácido clavulánico por 7 días o pla-cebo. Se detecta un aumento máximo medio en el INR de 0,22 ± 0,3 con ácido clavulá-nico frente a 0,24 ± 0,6 con el placebo (p=0,94). Las con-centraciones plasmáticas del factor II, (R)-warfarina y (S)-warfarina fueron similares du-rante el período amoxicilina/ácido clavulánico y el período con placebo (p=0,81, p=0,45, p=0,75, respectivamente). Este estudio concluye que la administración de amoxici-lina/ácido clavulánico en pa-cientes en tratamiento con es-table con warfarina y sin infec-ciones, no modifica la anticoa-gulación (49).

15. warfarina + acetaminofeno: esta interacción se analiza por la relevancia clínica encontra-da en la bibliografía. La pre-valencia en este subgrupo es de 1,3%.

De la búsqueda en PubMed se encuentran 22 artículos.

• Un artículo trata de una revi-sión sistemática que realizó una búsqueda en el PubMed (1966- noviembre de 2010) y el International Pharmaceuti-



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calAbstracts (1970- Noviem-bre 2010). La documentación publicada es limitada. Estu-dios prospectivos pequeños de diversos diseños y reportes de casos describen resultados de INR anormales en pacien-tes que usan acetaminofeno mientras reciben warfarina. Estas elevaciones de INR se dan con un consumo de ace-taminofeno de al menos 2 g / día durante varios días conse-cutivos. En varios pequeños estudios prospectivos, resul-tados del INR fueron elevados en un grado estadísticamen-te significativo los cuales re-quieren un cambio en la dosis de warfarina y el seguimiento clínico. El mecanismo de es-ta interacción todavía no se ha dilucidado, se sugiere que se produzca a través de altera-ciones en el metabolismo he-pático. El uso de dosis mode-rada a alta de acetaminofeno concomitante con warfarina da lugar a INR superiores a lo normal en algunos pacientes. Las características que pue-den predisponer a un pacien-te a esta interacción no son claras, sin embargo, el uso ge-neralizado de acetaminofeno es aconsejable que sea acom-pañado de un seguimien-to clínico y un refuerzo de la educación del paciente acerca de esta interacción50.

• Otro artículo trata sobre un reporte de caso de una mujer de 66 años, quien recibe war-farina con diagnóstico de fi-brilación auricular la cual no controla su INR luego de un

consumir acetaminofeno en dosis de 650 mg cuatro veces al día51.

• Un ensayo clínico controlado con placebo, prospectivo, alea-torizado, de tres brazos para-lelos, en el que se incluyen 45 pacientes en tratamiento es-table con warfarina, que reci-ben un régimen de 10 días de acetaminofeno (2g / día o 3g / día) o placebo, se evidencia un aumento promedio INR de 0,70 ± 0,49 y 0,67 ± 0,62 en los pacientes que recibie-ron acetaminofeno a 2 y 3g/día, respectivamente (p=0,01 para ambos). El aumento de INR fue significativo en el día 3 y además se da una dismi-nución máxima en el factor II (p< 0,0001), el factor VII (p< 0,0001) y un incremento máximo en las concentracio-nes plasmáticas de acetami-nofeno (p < 0,0001). Este es-tudio concluye que el acetami-nofeno, a 2g / día o 3g / día, au-mentó el efecto anticoagulan-te de la warfarina en pacientes estables, por lo que requiere una estrecha vigilancia INR en el ámbito clínico52.

• Otro ensayo clínico prospecti-vo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo; trata de determinar si existe una in-teracción entre el paracetamol y la warfarina, que altere la ra-zón normalizada internacional (INR). Incluye a 36 pacientes adultos tratados con warfarina con un INR estable. Los pa-cientes fueron asignados alea-toriamente para recibir ace-

taminofén 1g dos veces / día junto con un placebo dos ve-ces / día (12 pacientes), el pa-racetamol 1g 4 veces / día (12 pacientes), o placebo 4 veces / día (12 pacientes) durante 4 semanas. El objetivo prima-rio fue la diferencia en el pro-medio de INR entre grupos a intervalos semanales. Los ob-jetivos secundarios fueron los porcentajes de pacientes en cada grupo con INR suprate-rapéutico (INR ≥0,3 por en-cima del límite superior de su rango terapéutico) o sub-terapéutic (INR ≥0,2 o 0,3 por debajo del límite inferior de su respectivo rango tera-péutico de 2,0 - 3.0, y la dife-rencia en el promedio de ala-ninaaminotransferasa (ALT) y aspartatoaminotransferasa (AST) entre los grupos a in-tervalos quincenales. Una ob-servación preliminar de que 15 pacientes experimentaron un INR elevado llevaron la ter-minación anticipada del estu-dio. En la semana 2, el gru-po que recibió acetaminofeno 2g / día tenía un INR prome-dio significativamente mayor en comparación con el gru-po de placebo (p=0,01). En las semanas 1, 2, y 3, el gru-po 4g/día de acetaminofeno tenía INR significativamente más altos en comparación con aquellos en el grupo de place-bo (p=0,04, p=0,01, p=0,01, respectivamente). Además, 13 de 24 pacientes (54%) en los grupos de paracetamol superó el límite superior de su rango terapéutico en un 0,3 o mayor en comparación con sólo 2 de




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12 pacientes (17%) en el gru-po placebo. Sin diferencias es-tadísticamente significativas en los niveles de ALT o AST en suero entre cualquiera de los grupos acetaminofeno en comparación con el grupo de placebo, sin embargo, hubo un aumento estadísticamente significativo en el nivel medio de ALT en la semana 2 en el acetaminofeno 4g/día grupo en comparación con el gru-po de placebo. En conclusión los hallazgos apoyan la exis-tencia de una interacción clí-nicamente significativa entre la warfarina y el uso diario de paracetamol 2-4 g, lo que exi-ge una estrecha vigilancia de los pacientes que reciben es-ta combinación de fármacos. Ya sea que esta interacción se produce cuando éste se toma en dosis más bajas o se utiliza esporádicamente53.

• En un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, aleatorizado, cruzado, 20 pa-cientes en tratamiento con an-ticoagulantes orales estables con warfarina durante al me-nos 1 mes fueron aleatoriza-dos para recibir placebo o pa-racetamol 1g cuatro veces al día durante 14 días. Se midie-ron INR, y actividades de facto-res de coagulación antes de la primera administración y lue-go en los días 2, 4, 7, 9, 11, 14. Se evidenció un aumento rápi-do del promedio de INR des-pués del inicio de paracetamol y se incrementó significativa-mente dentro de una semana del comienzo con paracetamol

en comparación con el place-bo (p=0,0002). Los valores de INR alcanzaron un máximo promedio de 3,45 +/-0,78 con paracetamol frente a 2,66 + / -0,73 con el placebo (p=0,03), correspondiente a un aumento máximo de la línea de base de 1,20 +/-0,62 con paracetamol frente a 0,37 +/-0,48 con el placebo (p<0,001). Junto con el aumento de INR en el trata-miento paracetamol hubo re-ducciones significativas en fac-tores de la coagulación vitami-na K-dependientes II, VII, IX y X. La hipótesis más plausible para explicar la interacción in vivo es que el paracetamol (o sus metabolitos) interfieren con las enzimas implicadas en la síntesis de factores de coa-gulación dependiente de vita-mina K. El paracetamol en 4 g al día potencia la respuesta an-ticoagulante de la warfarina. Se recomienda tomar conscien-cia de esta interacción clínica-mente significativa54.

• En un estudio prospectivo controlado con placebo, doble ciego, cruzado, 11 pacientes en tratamiento con warfari-na estable recibieron de for-ma aleatoria dos regímenes de 14 días de paracetamol 4 g diarios o placebo, con más de 14 días de lavado intermedio. En pacientes tratados con pa-racetamol, el aumento máxi-mo promedio del INR fue de 1,04 +/- 0,55 vs 0,20 +/- 0,32 en los tratados con placebo (p=0,003). El INR máximo promedio observado fue sig-nificativamente mayor con

paracetamol que con place-bo (3,47 vs 2,61, p=0,01). En los pacientes que recibieron el paracetamol, la media ob-servada INR se incrementó de manera significativa des-pués de 4 días (+0,6 +/- 0,6, p< 0,001). En conclusión, el paracetamol a 4 g día induce un aumento significativo en INR en los pacientes que re-cibieron un régimen estable de warfarina, aumentando el riesgo de hemorragia asociado con warfarina (55).

• El resto de los artículos en-contrados en Pub Med no te-nía relación con el interés de este análisis, o involucraba a otros fármacos.

16. warfarina + antiácidos (ge-les de hidróxido de aluminio y magnesio): esta interacción se analiza por la relevancia clí-nica encontrada en la biblio-grafía y el extenso uso que aún tienen en la práctica clí-nica. La prevalencia en este subgrupo es de 0,3%.

• En un estudio realizado en 6 sujetos sanos, se administran 30 mL de hidróxido de alumi-nio/magnesio en cuatro dosis, 2 horas después de la warfa-rina. Esto no tuvo efecto so-bre los niveles de warfarina en plasma o en la respuesta anti-coagulante23.

De manera similar, ni la ad-ministración de hidróxido de aluminio (30 mL), ni de hi-dróxido de magnesio (leche de magnesia, 15mL), admi-



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nistrados 3 horas después de una dosis única de 75 mg de warfarina, tienen algún efecto sobre los niveles de área ba-jo la curva de warfarina. Será necesario tomar precauciones especiales si el aluminio o hi-dróxido de magnesio cuando se administran a los pacientes que toman warfarina23.

La búsqueda en Pub Med so-bre esta interacción no produ-jo resultados.

Para los siguientes fármacos (principio activo, prevalencia) se realizó una búsqueda, en las mismas condiciones mencio-nadas hasta este momento, y la misma no generó resultados ó los mismos no tenían relación con el tema. Los mismos son: furosemide (14,6%), alprazo-lam (9,4%), enalapril (9,1%), carvedilol (8,8%), amlodipi-ne (8,8%), metformin (7,1%), bisoprolol (6,5%), espirono-lactone (6,5%), enoxaparina (5,8%), metoprolol (5,2%), quetiapina (5,2%), ateno-lol (4,9%), captopril (4,5%), Indapamida (4,5%), ranitidi-na (4,2%), salbutamol (4,2%), tamsulosina (3,9%), done-pecilo (3,6%), domperidona (3,2%), insulina (3,2%).

Análisis y Discusión de resul-tados

El presente trabajo se trata de un estudio original, innovador, único en nuestro medio, el cual pretende dar origen a una serie de estudios para conocer mejor la población que consume este

fármaco y aportar información sobre su uso.

Con este trabajo se logró cono-cer la epidemiología de la pobla-ción que consume warfarina en una institución de nuestro país y la medicación con la que podría producir una interacción. Sien-do esto de interés para informar, alertar y evitar así, complicacio-nes clínicas derivadas del trata-miento con warfarina.

Desde el punto de vista ético el presente estudio no afecta a los individuos cuyos datos ingresan al mismo ya que la información obtenida mantuvo en reserva sus identidades.

Discusión de interacciones

Warfarina + Amiodarona: se trataría de una interacción tanto farmacocinética como farmaco-dinámica.

Desde el punto de vista farma-cocinético se sugiere que un metabolito de la amiodarona (desmetilamiodarona) inhibe las isoenzimas CYP 2C9, CYP 3A4 y CYP 1A2. Para esta inte-racción, lo más relevante es un estudio de cohorte retrospecti-vo que incluye 7124 pacientes. En el mismo se concluye que un inicio de amiodarona en pacien-tes mayores de 66 años se asocia con una duplicación del riesgo de hospitalización por hemorra-gia con una alta tasa de mortali-dad relativa(25).

Otro artículo trata de una inte-racción clínica retrospectiva de

73 pacientes en tratamiento es-table con warfarina, mostró que la incorporación o retiro de amio-darona resultó en un cambio en-tre un (6 – 65)% de warfarina(27).

En un estudio de seguimiento a largo plazo que incluye 70 pa-cientes se concluye que los va-lores de INR mayores a 5 fue-ron más comunes en el grupo en el que se administraba war-farina + amiodarona durante las 12 primeras semanas, en el cual fue necesario una reducción de la dosis de warfarina. No se en-contraron cambios significativos de INR en este grupo durante el resto del período de estudio de 80 semanas(30).

Desde el punto de vista farma-codinámico, se encontró un es-tudio en el cual se analiza la ti-rotoxicosis inducida por amio-darona (14 -18% de los casos), en pacientes con tratamiento concomitante con warfarina. Además de la interacción me-dicamentosa farmacocinética, la amiodarona afecta la glándu-la tiroides y esto puede alterar la sensibilidad a la warfarina. Es por lo expuesto previamente que el estudio sugiere evaluar la función tiroidea ante cualquier cambio inesperado en el INR (32).

Warfarina + Rosuvastatina: en este caso la evidencia es con-tradictoria, ya que el primer artí-culo concluye que la coadminis-tración no alteró significativa-mente los efectos anticoagulan-tes de la warfarina(32). Mientras que otro estudio concluye que rosuvastatina puede aumentar el




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efecto anticoagulante de la war-farina(34).

En este caso se recomienda ha-cer un seguimiento clínico más frecuente al incorporar ó al reti-rar Rosuvastatina.

Warfarina + Tramadol: en es-te caso la evidencia no es contun-dente. Se encuentra un reporte de caso en el cual se observa un aumento significativo del INR a los 6 días de comenzar la tera-pia con tramadol, por lo que fue necesaria una reducción de dosis de warfarina del 30%(37).

Warfarina + Ciprofloxacina: en un período de 10 años (1987-1997) la FDA tuvo un total de 64 casos reportados en su “Sponta-neousReportingSystemDataba-se”. En 2 de estos casos el INR fue de 10, en 15 de estos casos fue necesaria la hospitalización, se registró sangrado en 5 casos y un caso derivó en la muerte del paciente. También se registran 10 reportes de casos en Cana-dá (1989-2004) y en Febrero de 2006 el Comité Australiano de Reportes de Reacciones Adver-sas recibió 9 reportes(42).

De la búsqueda en Pub Med se encontraron 3 artículos. El pri-mero es una evaluación de 22

publicaciones (16 reportes de casos, 2 estudios de cohorte re-trospectivos, 4 estudios pros-pectivos que incluyen 2 ensayos controlados con placebo). Este estudio concluyó que no se ob-serva un aumento constante del efecto anticoagulante durante esta coadministración. Es por esto que se sugiere un control más frecuente de warfarina en tratamientos con una fluorqui-nolona(43).

Otro artículo compara la varia-ción farmacocinética de warfa-rina en coadministración con ciprofloxacina de liberación prolongada en 18 voluntarios sanos. En este caso no hubo diferencia significativa en los parámetros farmacodinámi-cos estudiados (tiempo de pro-trombina, tiempo de trombo-plastina parcial). Tampoco se observó diferencia significati-va en los parámetros farmaco-cinéticos (concentración plas-mática de ciprofloxacina, war-farina R y S)(44).

Estos resultados no son con-cluyentes, pero a la hora de in-cluir una fluorquinolona a un paciente en tratamiento con warfarina sería recomendable hacer un seguimiento más fre-cuente del INR.

Warfarina + Glucosamina: en este caso se encuentran nu-merosos reportes de casos pro-venientes de Canadá, Reino Unido, FDA y OMS (45). Todos ellos registran un marcado au-mento del INR en pacientes en tratamiento estable con warfari-na una vez comenzada la admi-nistración de glucosamina (sola o en combinación con condroi-tin sulfato).

En este caso es recomendable advertir a los pacientes del ries-go de la automedicación, espe-cialmente aquellos con trastor-nos reumatológicos conocidos.

Warfarina + Paracetamol (Acetaminofeno): en todos los artículos encontrados se eviden-cia la importancia clínica de es-ta interacción. Esto sucede en las posologías más comunes en nuestro medio como es la de 1 g dos veces al día, o la de 1 g cua-tro veces al día.

Por este motivo y por tratarse de un medicamento de venta libre, es que se recomienda un estrecho control de los pacientes que ne-cesiten tratamiento con parace-tamol mientras se encuentran en tratamiento estable con warfarina, así como una correcta educación por parte del médico tratante.

Conclusiones finales

El presente trabajo resulta innovador para nuestro medio ya que aporta datos relevantes so-bre la población que consume warfarina en una de las instituciones con mayor número de afiliados en nuestro país.



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Se logró cumplir con el objetivo principal, identificar y cuantificar la prevalencia de aque-llos fármacos con riesgo de desencadenar complicaciones clínicas en la población en es-tudio, esto constituye un 20,05% (71 pacientes de 308). Los fármacos identificados como posibles causantes de una interacción son: amiodarona, rosuvastatina, tramadol, cipro-floxacina, glucosamina y paracetamol, de un total de 255 principios activos prescriptos.

En cuanto a objetivos secundarios, se logró describir las características epidemiológicas de la población que consume warfarina (edad y sexo).

Se identifican las características epidemiológicas de la población que presenta riesgo de complicaciones clínicas. Se trata de 20,1% del total de pacientes estudiados, de los cuales 54,9% son Hombres, 97,2% tiene una edad de más o igual a 55 años, y el 31,0% están com-prendidos en el rango etario de 80-84 años.

Las 10 co-medicaciones más frecuentes son: diltiazem (22,7%), omeprazol (21,1%), ator-vastatina (15,3%), furosemide (14,6%), digoxina (13,6%), amiodarona (10,1%), alprazo-lam (9,4%), enalapril (9,1%), carvedilol (8,8%), amlodipina (7,8%). El grupo terapéutico que más indicaciones tuvo fue el del aparato cardiovascular (45,6%), sistema nervioso cen-tral (12,2%), otros-prevalencia menor a 1% (11,3%), gastroenterología (10,1%), antimi-crobianos (4,3%), antidiabéticos (3,1%), agonistas beta adrenérgios (2,6%), antiinflama-torios no esteroideos (1,7%), heparinas de bajo peso molecular (1,4%), antiparkinsonianos (1,4%), corticosteroides (1,2%), vitaminas (1,1%); y antiepilépticos, hormonas tiroideas, fármacos para el tratamiento de osteoporosis y oncológicos (1,0%).

Se plantea como desafío a superar la creación dentro del sistema sanitario de un sistema de alerta farmacológica, de modo que al incorporar alguno de estos fármacos en pacien-tes en tratamiento estable con warfarina, sea enviada una alerta a través de un sistema de prescripción electrónica, ó a través del sistema informático de farmacia que evite las inte-racciones correspondientes.

Agradecimientos

A la Dra. Andrea Giménez por su incondicional apoyo y estí-mulo en la realización de las diferentes etapas de la maes-tría.

Al Dr. Gustavo Arroyo de la Unidad de Investigación Clíni-ca, por su apoyo y coordinación interinstitucional CASMU-Universidad de Montevideo,

durante el proceso de la presen-te investigación.

A la Dirección de Medicamen-tos del CASMU, al Dr. Gustavo Burroso, Q.F. Susana Pertuso y a los idóneos en dicho departa-mento Federico García y Camila Vázquez.

A la familia de ambos que siem-pre nos apoyó e incentivó a con-tinuar en la tarea.

A amigos y colegas que de una u otra forma nos impulsaron, im-pulsan e impulsarán a continuar con nuestra tarea como profe-sionales.

A los compañeros de la maestría, por todas las horas y enseñanzas compartidas.




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g Gráfica 2: Distribución del número de pre-scripciones en la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad.

Tabla 1: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según es-pecialidad del médico prescriptor.

t

Gráfica 1: Distribución del número de prescrip-ciones en la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad y género.

g

Especialidad del médico prescriptor

Recetas dispensadas (unidades (%) )

Médico General 162 (52,6)

Cardiólogo 71 (23,1)

Indefinido 22 (7,1)

Médico Urgencia 13 (4,2)

Médico Internista 9 (2,9)

Médico de Puerta 9 (2,9)

Geriatra 5 (1,6)

Hematólogo 4 (1,3)

Médico Familiar 2 (0,6)

Otros: alergista, cirujano, diabetólogo, médico de emergencia, internación domiciliaria, nefrólogo, neurólogo, oncólogo, pediatra, urólogo

11 (3,6)

Total (unidades (%) ) 308 (100,0)



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t Tabla 2: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad y especialidad del médico prescriptor.

Edad (años)

Especialidad

MG C I MU MI MP G H MF A

18 – 24 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0

25 – 34 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0

35 – 44 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0

45 – 54 6 1 1 0 2 0 0 0 0 0

55 – 64 15 11 3 2 0 3 0 0 0 0

65 – 69 17 8 4 1 2 0 0 0 0 0

70 – 74 25 13 1 2 1 2 0 0 0 0

75 – 79 37 15 4 3 1 0 1 0 1 1

80 – 84 35 17 5 4 1 2 1 1 1 0

85 o más 25 6 2 1 2 2 3 2 0 0

TOTAL (unidades (%))

162 (52,6) 71 (23,1) 22 (7,1) 13 (4,2) 9 (2,9) 9 (2,9) 5 (1,6) 4 (1,3) 2 (0,6) 1 (0,3)




t Tabla 2 (continuación): Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad y especialidad del médico prescriptor.

Especialidad TOTAL (unidades

(%))Ci D ME ID N Ne O P Pr U

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (0,6)

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 (0,6)

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 (0,3)

0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 11 (3,6)

0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 35 (11,4)

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 32 (10,4)

0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 47 (15,3)

0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 64 (20,8)

1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 70 (22,7)

0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 44 (14,3)

1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3) 308 (100,0)

MG: Médico GeneralMI: Médico InternistaMF: Médico FamiliarME: Médico de EmergenciaO: OncólogoC: CardiólogoMP: Médico de Puerta

A: AlergistaID: Internación DomiciliariaP: PediatraI: IndefinidoG: GeriatraCi: CirujanoN: Nefrólogo

Pr: PracticanteMU: Médico de UrgenciaH: HematólogoD: DiabetólogoNe: NeurólogoU: Urólogo



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g Gráfica 3: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad y potencia retirada.

g Gráfica 4: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según rango etario, género y potencia.




t Tabla 3: Distribución de la población que retira warfarina en la FARMACIA del CASMU en el mes de Agosto del año 2012 según edad, género y retiro o no de co-medicación.

Edad (años)

Co-medicación

TOTAL unidades

(%)

Si Total en el rango etario

Unidades (%)

No Total en el rango etario

unidades (%)

Masculino unidades

Femenino unidades

Masculino unidades

Femenino unidades

18 – 24 2 0 2 (100,0) 0 0 0 (0,0) 2 (0,6)

25 – 34 1 0 1 (50,0) 0 1 1 (50,0) 2 (0,6)

35 – 44 0 0 0 (0,0) 0 1 1 (100,0) 1 (0,3)

45 – 54 4 4 8 (72,7) 3 0 3 (27,3) 11 (3,6)

55 – 64 19 11 30 (85,7) 3 2 5 (14,3) 35 (11,4)

65 – 69 23 7 30 (93,8) 2 0 2 (6,3) 32 (10,4)

70 – 74 27 19 46 (97,9) 1 0 1 (2,1) 47 (15,3)

75 – 79 34 28 62 (96,9) 2 0 2 (3,1) 64 (20,8)

80 – 84 33 36 69 98,6) 1 0 1 (1,4) 70 (22,7)

85 o más 18 25 43 (97,7) 0 1 1 (2,3) 44 (14,3)

TOTAL unidades

(%)161 (52,3) 130 (42,2) 291 (94,5) 12 (3,9) 5 (1,6) 17 (5,5) 308

(100,0)

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Mariana Sosa, Tabaré González Warfarina: co-medicación y ... · PDF filey posibles interacciones Resumen Antecedentes: La frecuencia de hemorragia grave asociada a warfarina se