Pedro Sarmiento RuizInterno HFLLA2013

Anticoagulación Oral: Warfarina

ANTICOAGULACION ORAL: WARFARINA

4-Hidroxicoumarina.

Ciclo de interconversion de Vit K y 2.3 epoxido vit K.

Coumadin, Warfar, Warfarina sódica

1921 Frank Schofield

1929 Roderick LM

1940 Karl Paul Link

1941 Dicumarol

1948 Warfarina

Consideraciones de la dosificación

Efecto anticoagulante empieza a las 24 h (VII)

Pico 72-96 horas (II, IX, X)

Efecto paradójico de las primeras 24h (Proteína C)

Alcanza una concentracion sanguinea maxima hacia los 90 min

La Warfarina racemica tiene una vida media de 36 to 42 h

La warfarina es altamente soluble en agua, rapidamente absorbida en el TGI y tiene una alta

biodisponibilidad

INTERACCIONES:Genéticas, medicamentosas y ambientales

• Mutaciones CYP2C9.CYP2C9*2 and CYP2C9*3, metabolismo alterado de S-warfarina reducción clearance Warf-SDOSIS MAS BAJAS.• VKORC1Sensibilidad variable

Rieder et al, El manteniemiento del rango de dosificacion desde of 2.7 mg warfarina diarios para el halotipo sensible hasta6.2 mg diarios para halotipos resistentes.“Asian Americans had the highest proportionof sensitive haplotypes, whereas African Americansmore frequently exhibited the resistant haplotypes”

Factores ambientales

Suplementos nutricionales

Productos homeopáticos

Ginseng, té verde

Fluctuación dietaria

Estados hipermetabolicos.

Humo de cigarrillo induce CYPA2.

Masticar tabaco (Vit K)

ICC, IRC , Edad

Sadowski et al

Monitorización• PT (II, VII, IX)• VII: 6h, IXII:5-6 d• PT; Ca o Tromboplastina

international sensitivity index (ISI)

• INR = (patient PT/mean normal PT)

• log INR = ISI(log observed PT ratio)

* Enfermedad hepática

ISI

College of American Pathologists has recommended that laboratories should use thromboplastin reagents that are at least moderately responsive (ie, ISI < 1.7)

Cuestiones prácticas relacionadas con el inicio y mantenimiento

• “Efecto inicial sobre el INR usualmente ocurre dentro de los primeros 2 ó 3 días, dependiendo de la dosis administrada, y un efecto antitrombótico se produce dentro de los próximos días”.

• Dosis de inicio 5-10 mg día< 5mg *2 a 3 mg parece ser apropiado para los pacientes sometidos a sustitución de las válvulas cardiacas.

• Influencia combinada de factores del paciente en el requisito de la dosis de warfarina

Sconce et al encontraron que una combinación de CYP2C9 y VKORC1 genotipos más la altura produjo el mejor modelo predictivo para estimar la dosis de warfarina

Vecsler et al informaron de que CYP2C9 y VKORC1 genotipos junto con la edad y el peso corporal podría explicar hasta el 63% de los la variación de dosis.

Herman et al podía atribuir el 60% de la variabilidad de la dosis a CYP2C9 y VKORC1, edad y área de superficie corporal.

Limdi et al encontraron que los polimorfismos CYP2C9 y VKORC1 representaron el 30% de la variabilidad de la dosis de warfarina entre los estadounidenses de origen europeo, pero sólo el 10% entre los afroamericanos.

Tres estudios prospectivos han comparado TTRAlgoritmos basados en farmacogentica

Klein et al dos algoritmos de dosificación: El algoritmo farmacogenético identificó con mayor precisión los pacientes que requieren 21 mg de dosis semanales de warfarina y pacientes que requieren dosis semanales de 49 mg en comparación con el algoritmo clínico, mientras que no se detectaron diferencias en la predicción de la dosis intermedias.

Cuando efecto anticoagulante rápido es necesario, un anticoagulante de acción rápida parenteral debe iniciarse junto con el AVK Se interrumpe después de al menos 5 días de tratamiento concomitante y una vez que el INR está en el intervalo terapéutico durante al menos dos mediciones separadas aprox 24 h.

Esto permite que los factores X y II a ser reducido a niveles suficientes para tratar TEV.

Si no hay una necesidad urgente de un efecto anticoagulante inmediato (por ejemplo, en la FA crónica estable), la warfarina puede ser iniciada en monoterapia.

Evaluación de la calidad de la supervisión: TTR

fuerte relación entre TTR y las tasas de hemorragicas o tromboembólicas.

Eficacia relativa de la terapia antiplaquetaria dual versus warfarina en pacientes con AF no valvular, en el que el resultado general favoreció la warfarina.La ventaja de la warfarina sobre el tratamiento antiplaquetario se perdió por debajo de un umbral TTR de entre 58% y 65%.

Frecuencia monitorización• Paciente Hospitalario: control diario hasta

alcanzar rango terapéutico y se mantenga por al menos 2 dias consecutivos.

• Paciente ambulatorio hasta alcanzar una dosis de respuesta estable.

• 3-6 semanas. *

Factores asociados con la estabilidad del INRen Manejo a largo plazo

• Edad > 70 años• Ausencia de

enfermedades crónicas.

• Género masculino.• Actividad física• Control dietario

• La insuficiencia cardíaca congestiva

• Diabetes.• Un rango objetivo

de INR > 3,0

Rangos óptimos de intensidad• Rango terapéutico difiere para cada indicación!• INR 2-3• TVP INR 1.5- 2• INR < 2 > Rx ACV en FA

> Fracaso de los injertos para diálisis

Eventos adversos

SangradoTGI, vía urinaria lesion ocultaSangrado mayor : Antecedente Hemorragia TGI.Pcte anticoagulado SOH(+) 12%*Pcte anticoagulado Hematuria(+) 3.2 &%

“El factor más importante que influye en el riesgo de hemorragia es la intensidad de la terapia anticoagulante”.

Estrategias de reversión

Manejo quirúrgico de emergencia

Interrupción tratamiento

Vit K

PFC

Concentrados de complejo de protrombina no activado

F VII a recombinante

Complicaciones no hemorrágicas

• Necrosis cutánea y gangrena• 3-8 dias de tratamientoReiniciar la terapia con Warfarina a bajas dosis (por ejemplo, 2 mg), bajo la cobertura terapéutica de la anticoagulación parenteral, aumentar lentamente la dosis de Warfarina.

• Sx del dedo purpura 3-8 sem• Defectos oseos fetales.• ¿Calcificación vascular?

Terapia antitrombótica y Cirugía

• En los pacientes que requieren la interrupción temporal de un AVK antes de la cirugía, se recomienda detener los AVK aproximadamente 5 días antes de la cirugía en lugar de parar los AVK menos tiempo antes de la cirugía (Grado 1C).

• INR <1.5• En los pacientes que requieren la interrupción

temporal de un AVK antes de la cirugía, se recomiendala reanudación de los AVK aproximadamente de 12 a 24 h después de la cirugía (Grado 2C)

Necesidad de anticoagulación puente durante la interrupción de la terapia con AVK

• Alto Riesgo >10%• Riesgo moderado

5-10% • Bajo riesgo < 5%

• CHADSVacs• Posición y tipo de

válvula.

HR terapia puente HBPM reduce riesgo 1-2 %. HNF* 0-5 %

LR No terapia puente

RIESGO MODERADOLos pacientes con una válvula aórtica mecánica bileaflet , que comprende de embolia cerebral o sistémica previa, TIA, HTA, DM, ICC, o edad > 75 años

Los pacientes con FA y un CHADS 3 o 4 o tromboembolismo previo a la interrupción de la warfarina

Los pacientes con TEV en los últimos 3 a 12 meses, trombofilia no severa, cáncer activo, y TEV recurrente.

Elsevier 2009. Rev Esp Cirugía Antiagregantes y anticoagulantes: manejo del paciente quirúrgico anticoagulado

Riesgo bajo de tromboembolismo.• Suspender el AO 3-5 días antes de la cirugía e intervenir si INR

≤ 1,5-1,3; administrar HBPM profiláctica en el postoperatorio y reiniciar el AO a partir de las 24 h siguientes a la cirugía.

– Riesgo intermedio de tromboembolismo.• Suspender el AO 3-5 días antes de la cirugía e iniciar la

administración de HBPM profiláctica.• Iniciar la administración de HBPM profiláctica. Intervenir si el

INR ≤ 1,5-1,3 y continuar con la HBPM profiláctica en el postoperatorio, reiniciando el AO a partir de las 24 h siguientes a la cirugía.– Riesgo alto de tromboembolismo.

• Suspender el AO 3-5 días antes de la cirugía e iniciar la administración de HBPM a dosis terapéuticas (última dosis 24 h antes de la cirugía) o HNF a dosis de 800-1.000 UI/h i.v. (suspender 4-6 h antes de la cirugía).

• Intervenir si el INR ≤ 1,5-1,3 y el TTP ≤ 1,5 veces el valor normal; continuar con la HBPM terapéutica en el postoperatorio (a partir de las 6 h posteriores a la cirugía), reiniciando el AO a partir de las 24 h siguientes a la cirugía.

BIBLIOGRAFIA• Walter Ageno, Alexander S. Gallus, Ann Wittkowsky, Mark Crowther;

Oral Anticoagulant Therapy Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 2012;141;e44S-E88s.

• James D. Douketis, Alex C. Spyropoulos, Frederick A. Spencer, Michael,Kunz Mayr, Amir K. Jaffer, Mark H. Eckman, Andrew S. Dunn and Regina; Perioperative Management of Antithrombotic Therapy Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 2012;141;e326S-e350S.

• Juan V. Llau, Raquel Ferrandis, Cristina López Forte; Antiagregantes y anticoagulantes: manejo del paciente quirúrgico anticoagulado CIR ESP. 2009;85(Supl 1):7-14

• Jack Hirsh; Oral anticoagulant drugs New England Journal of Medicine Vol 324 No 26. 1991.