Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008

Markéta Němcová

OU v Ostravě, 2008

DENDRIMERY

Historie „molekulárních stromečků“

Jedinečné vlastnosti dendrimerů předpověděl už v roce 1941 americký chemik Paul Flory

Počátků realizace svých vizí se tento laureát Nobelovy ceny za chemii z roku 1974 dočkal až na sklonku života Nobelovu cenu získal za své základní práce jak teoretické, tak experimentální v oblasti fyzikální chemie makromolekul

První dendrimery byly popsány a syntetizovány v roce 1974 skupinou The Vögtle Research Group

Historie „molekulárních stromečků“

Prof. Dr. Fritz Vögtle

Teprve na počátku 90. let minulého století se začaly dendrimery vyrábět průmyslově v kilogramových množstvích

Co je DENDRIMER ?

první syntetická makromolekula s přesně definovanou velikostí, a to i v oblasti nejvyšších molekulových hmotností

jádro – určuje tvar a způsob větvení

vnitřní kaskádovitá struktura

vnější povrchová oblast dendrimeru

Základním stavebním rysem

dendritické struktury (z řeckého slova

dendros = strom) je monomer, větvící se

jednotka, jejímž postupným

spojováním do stromovité struktury

dospíváme k dendronu.

Dendron se kovalentně váže k jádru, takže vzniká

molekulární struktura s pravidelně se

opakujícími větvícími jednotkami, pro

kterou se vžil název dendrimer.

Důležitou součástí každého dendronu je povrchová část, ve

které jsou znásobené příslušné funkční

skupiny.

Co je DENDRIMER ?

Dendrimery představují z hlediska makromolekulárníarchitektury

Zcela ojedinělé nové typy polymerů

(oligomerů), jejichž složení, velikost a funkce jsou přesně

kontrolovány během jejich vzniku.

Co je DENDRIMER ?Jelikož dendrimery vznikají přesně definovanou syntézou

velikosttvartopologiiflexibilituvlastnosti povrchu molekuly

vlastnosti jsou vyžadovány i od dendrimerů

využití v různých aplikacích

přirovnat k vysoce organizovanýmbiomolekulám typu DNA nebo proteinů, jejichž architektonické uspořádání je v biologickém prostředí schopno velmi přesně zachovávat:

Co je DENDRIMER ?srovnání velikostí některých proteinů s několika generacemi uměle připravených dendrimerů typu PAMAM

Důkaz zařazení dendrimerů do

kolonky „nano“.

PAMAM dendrimeryDivergentní syntéza dendrimerů typu PAMAM (PolyAMidoAMin), kde lze

střídáním Michaelovy adice methyl-akrylátu na

příslušný diamin a následnou aminulýzou takto vzniklých esterů

získat dendrimery až do G10 generace. Zmíněný typ dendriemrů je dnes již komerčně dostupný až do G7,5 (1024 povrchových karboxylových funkcí) a lze jej získat např. od

firmy Aldrich.

SYNTÉZA dendrimerůMetody: Divergentní syntéza (historicky nejstarší)

Konvergentní syntéza

jádro

Dohází k růstu dendronu od jádra směrem k periferii a v každém

dalším kroku se „nabaluje“ jedna vrstva větvících segmentů za vzniku dendrimeru n-té

generace.

směr růstu: od jádra (přípojného bodu) k povrchu

G=O 1 2 3 4

Tímto způsobem byla připravena většina

známých dendrimerů a připravuje se tak i

většina dnes komerčně dostupných produktů.

SYNTÉZA dendrimerůMetody: Konvergentní syntéza

U Konvergentní syntézy roste molekula směrem od povrchu ke středu (jádru) = přípojnému bodu.

Tímto způsobem vznikají dendrony, které se poté v místě přípojného bodu

nechají reagovat s multifunkčním jádrem za vzniku dendrimeru.

G=O 1 2 3 4

SYNTÉZA dendrimerůAplikací předešlých syntetických postupůrychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejměi velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu

funkčních skupin na povrchu

dendrimeru v závislosti na

generaci.

U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř.

ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace.

Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou

geometrickou řadou podle vzorce:

Nw=Nc.NbG

Počet povrchových funkčních skupinMultiplicita jádra (počet připojených větví)Multiplicita větvícího segmentu (obvykle 2 nebo 3)

SYNTÉZA dendrimerůAplikací předešlých syntetických postupůrychle narůstá molekulová hmotnost a samozřejměi velikost jednotlivých dendrimerních generací. Nárůst počtu

funkčních skupin na povrchu

dendrimeru v závislosti na

generaci.

U této divergentní syntézy umožňují větvící segmenty zdvojení popř.

ztrojení funkčních skupin na povrchu vznikající generace.

Počet funkčních skupin pak narůstá příslušnou

geometrickou řadou podle vzorce:

Nw=Nc.NbG

Generace

Takto lze velmi záhy dosáhnout dendrimerů čítajících stovky funkčních

skupin na povrchu dendrimeru.

Struktura a vlastnosti

Vlastnosti PAMAM dendrimerů v závislosti na generaci

Struktura a vlastnosti

JÁDRO – je považováno za molekulární informační centrum, jehož velikost, tvar, směrovost a multiplicita se promítá prostřednictvím kovalentních vazeb do vnějších vrstev.

VNITŘNÍ PROSTOR – zde se nalézá oblast geometricky se množících větvících skupin, která definuje typ a velikost prázdných prostorů uvnitř sférického prostoru. Právě velikost těchto prostorů a jejich případné vyplnění rozpouštědlem jsou určující pro host-guest interakce dendrimerů a jejich případné využití v supramolekulárních aplikacích.

POVRCH - se skládá z reaktivních popř. pasivních termálníchskupin, které mohou vykonávat různé funkce. Kromě výchozíhobodu pro výstavbu následující generace dendrimeru, mohou sloužittaké jako membrány kontrolující vstup nebo výstup molekuly hostaz nebo do interiéru dendrimeru.

Tyto tři zmíněné složky dendritické

architektury zásadním způsobem určují

fyzikální a chemické vlastnosti výsledné nanostruktury, stejně jako velikost, tvar a

flexibilitu dendrimeru.

POUŽITÍ dendrimerů

MOLEKULÁRNÍ kontejnery

METALODENDRIMERY

Supramolekulární chemie dendrimerů

Dendrimery v MEDICÍNĚ

MOLEKULÁRNÍ kontejneryGlobulární trojrozměrná struktura srovnání s tradičním idealizovaným konceptem micelárních struktur.

Micely (supramolekulární agregáty obvykle

nabitých amfifilních molekul) strukturně blízké organizaci

dendrimerů.

Oba systémy jsou si podobné

v tom, že snadno vytváří

hidrofilní sférický povrch obalený kolem

lipofilního interiéru nebo

naopak.Dendrimery tedy mohou vykazovat podobné

vlastnosti jako micely, pokud jde o organizaci a stabilizaci látek uvnitř

neutrálního vnitřního prostředí.

Aplikace: Rozpouštění látek nerozpustných ve vodě ve vodném prostředí.Organizace molekul v interiéru dendrimeru s využitímnevazebných interakcí.

MOLEKULÁRNÍ kontejneryDůsledek předešlého popisu je využití dendrimerůpro cílenou enkapsulaci látek (host-quest chemistry)

jejich následný transport na požadované místo

konečně vypuštění molekuly zpět do prostředí

Medicinální využití popsaného

postupu – cílený transport a dávkování

biologicky aktivních látek a léčiv.

PAMAM dendriemry a jejich využití v

host-guest chemii

MOLEKULÁRNÍ kontejneryaneb „dendritická krabice“

Tyto dendrimery se používají ke komplexaci neutrálních molekul.

Ukazuje se, že takto uzavřené

molekuly jsou díky zpevněnému povrchu zcela zachyceny a za

normálních okolností nemohou z dendrimeru uniknout. Byly provedeny četné variace

zpevňování povrchu různými funkčními skupinami, takže lze

připravit systémy, které vykazují pomalý únik uvězněných molekul,

což by se dalo opět využít pro cílené pomalé uvolňování léčiva do

organismu.Derivát 5. generace PPI

(polypropylenium)

MOLEKULÁRNÍ kontejneryDendrimery s vlastnostmi, ketré by se daly popsat jako inverzní unimolekulární micely.

PPI dendrimer zakončený dlouhými perfluorovanými acyly

Bylo prokázáno, že tento derivát funguje jako katalyzátor fázového

přenosu s systému voda – superkritický CO2 a lze s ním

extrahovat z vody do oxidu uhličitého např. KMnO4 nebo

K2Cr2O7. Velmi dobré výsledky poskytl tento katalyzátor při

přeměně benzylchloridu na příslušný bromid.

METALODENDRIMERYmají mnoho zajímavých vlastností velké množstvíjejich potenciálního využití.

Představují tedy alternativní ekologicky čisté katalyzátory, jejichž účinnost může být stejná jako u homogenních katalyzátorů, ale které lze recyklovat a

opakovaně používat.

Aplikace: Ideální hosté pro supramolekulární chemii, kde byly navrženy jako exo-receptory pro rozpoznávání a titraci biologicky zajímavých aniontů. Osazením povrchu dendrimeru skupinami nesoucími redox-aktivní přechodné kovy získáme systémy s možností výměnymnoha elektronů o prakticky stejném potenciálu, které by bylo možné použít pro konstrukci elektrických, fotonických, magnetických nebo multifunkčních přístrojů v nanoměřítku.

METALODENDRIMERY

Polysilanový metalodendrimer s bimetalickými AuFe3

clustery na periferii, vykazující velmi dobrou

rozpustnost v organických

rozpouštědlech.

Syntéza G3 dendrimeru obsahujícího na periferii 16 ruthenium-karbenových skupin, jenž byl použit jako katalyzátor pro

polymeraci norbenu.


Dendrimery lze pokládat za „normální“ organické molekuly.

Na základě jejich promyšleného designu je lze použít jako stavební bloky pro konstrukcisložitějších supramolekulárních systému s využitím nekovalentních interakcí.


Dendrimer obsahující jako jádro molekulu

porfyrinu, přičemž tyto

systémy nesou na povrchu

záporně nebo kladně nabité

funkční skupiny.

a) R=COO-

b) R=CONH(CH2)2N+Me3


Rozpouštěním těchto dendrimerů v protických rozpouštědlech dochází k jejich agregaci účinkemelektrostatických interakcí.

V závislosti na molárním poměru interagujícíchmolekul pak mohou být v roztoku detekoványrůzné typy agregátů.

Výsledkem je vznik přesně definovaných

útvarů nanovelikostí, přičemž jejich fotochemická

excitace dovoluje

intermoleku-lární přenos energie mezi

vázanými dendrimery.


Velmi neobvyklé použití dendrimerů bylo nedávnopopsáno v souvislosti s konstrukcí molekulárních nanotrubek.

Syntéza:

Spočívá v slef-assembly metaloporfyrinových dendrimerůpomocí jantarové kyseliny, která slouží jako spojka mezi

jednotlivými vrstvami agregátu.


Takto vzniklé kolumnární seskupení se zpolymeruje(„zkovalentní“) metathesí.Na závěr lze zhydrolyzovat jádro (tetraaryl-porfyrinový skelet) kovalentně drženého systému za vzniku trubky s volným středem.

Dendrimery v MEDICÍNĚDíky vlastnostem jako je:

definovaná velikostpřítomnost vnitřních volných prostorůmnohačetný výskyt funkčních skupin na periferii popř. uvnitřkaskádovité struktury dendrimeru

Jsou tyto látky ideálními syntetickými analogy takových složitých

struktur, jako jsou: proteiny,enzymy,viry, … .

Díky relativně snadné chemické opracovatelnosti slibují dendrimery řadu zajímavých aplikací v medicíně, z nichž některé jsme si už uvedli.

Dále si ukážeme případné využití dendrimerů v diagnostice a terapeutice.


Struktura, kde jsou na dendritický skelet vázány

molekuly karbonu. Látka byla velmi úspěšně zkoušena v neutronové

záchytové terapii (neutron capture

therapy), dovolující neinvazivní léčení

některých zhoubných nádorů.

Dendrimer nese velký počet atomů bóru, které

slouží k samotnému záchytu neutronů, a

obsahuje –SH funkční skupinu, kterou lze

připojit např. k příslušné protilátce a tím

dosáhnout požadované selektivity vůči

rakovinným buňkám.

Dendrimery v MEDICÍNĚVyužití dendrimerů v NMR imagingu

metody sloužící k zobrazení orgánů, krevníhořečiště a tkání bez nutnosti invazivního zásahudo organismu.

K tomuto účelu se používají kontrastní činidla, kterými jsou obvykle paramagnetické komplexy iontů těžkých kovů (gadolinum), které zkracují relaxační doby molekul

vody v organismu a zlepšují ostrost a kontrast zobrazení.

Zatímco monomerní komplexy gadolinia velmi rychle difundují ven z krevního řečiště X

dendritické struktury jsou v tomto směru neobyčejně stálé.


Oproti podobným pokusům s

polymerními nosiči ovšem není problém s jejich konečným odstraňováním z organismu

Dendrimery v MEDICÍNĚV biologických procesech jsou všude přítomny interakce mezi sacharidy a proteiny,popř. mezi sacharidy navzájem.

Takové jevy, jako buněčné

rozpoznávání, buněčná adheze, infekce apod., jsou zprostředkovány na buněčném povrchu velkým množstvím multivalentních interakcí mezi

oligosacharidovými zakončeními

jednotlivých buněk.

Dendrimery představují ideální modelové látky, které lze využít ke zkoumání a

případnému terapeutickému využití těchto procesů.

LITERATURA

http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1974/flory-autobio.htmlhttp://organik.chemie.uni-bonn.de/ak_vo/http://uoch.vscht.cz/cz/studium/magister/Design/dendrimers.pdfhttp://www.uochb.cas.cz/Zpravy/PostGrad2005/2_Lhotak.pdfhttp://www.rozhlas.cz/leonardo/veda/_zprava/272512http://www.ceskatelevize.cz/program/detail.php?idec=205%20562%2http://www.ft.tul.cz/depart/ktc/dokumenty/skripta/finalni_upravy/Prednaska_10.pdf

http://organik.chemie.uni-bonn.de/ak_vo/

Děkuji za pozornost

aještě malé překvapení na konec

Documents

Markéta Němcová OU v Ostravě, 2008