Akutt leversviktIndremedisinsk høstmøte, 13. oktober 2016

Håkon Haugaa, MD, PhD, EDICAnestesiavdelingen

Oslo Universitetssykehus - Rikshospitalethhaugaa@ous-hf.no

Leversvikt - gruppering

• Akutt leversvikt– Acute Liver Failure (ALF)

• Akutt på kronisk leversvikt– Acute on Chronic Liver Failure (AoCLF)

• Kronisk leversvikt– Chronic Liver Failure (CLF)

Akutt leversvikt-Etiologi

Acetaminophen

Drugs

HBV

HAV

Autoimmune

Ischemia

Wilson

Other

Unknown

USA 1998-2007Voksne, n= 1147

Drugs

Hepatitis A

Hepatitis B

Hepatitis C

Hepatitis D

Hepatitis E

Hepatitis non A-E

India 1989-1996Voksne, n= 180

Lee et al, Hepatology 2008;47:1401-1415Khuuro and Kamili, Journal of viral hepatitis 2003; 10: 224-231

Unknown

Other

Metabolic

Viral

AcetaminophenIschemia

AutoimmuneDrugs

Barn < 3 år, n= 339

3

Akutt leversvikt

Hyperacute Acute SubacuteTime from jaundice to encephalopathy 0 – 1 week 1 – 4 weeks 4 – 12 weeks

Degree of intracranial hypertension

++ ++ +/-

Severity of coagulopathy +++ ++ +

Severity of jaundice + ++ +++Survival rate without emergency liver transplantation Good Moderate Poor

JG O'Grady et al, Lancet, 342 (1993), pp. 273-275

Hepatisk encefalopatiWest Haven Main symptoms

0 None

1 • Hypersomnia, insomnia, or inversion of sleep pattern• Shortened attention span. Impaired addition or subtraction• Euphoria or depression• Asterixis can be detected

2 • Lethargy or apathy• Disorientation• Inappropriate behavior• Obvious asterixis

3 • Semi-stupor to stupor• Gross disorientation • Bizarre behavior • Asterixis generally absent

4 Coma

Conn et al, Digestive Diseases 1978; 23: 398-4065

Hjerneødem & intrakranial hypertensjon

Reprinted with permission from Elsevier

Brain volumeIntr

acra

nial

pre

ssur

e

Detry, World J Gastroenterol 2006; 46: 7405-74126

Ammoniakk

• NH4+ + glutamate → glutamine

– Astrocyter (og microglia) sveller– Inflammasjon

• SIRS

– Vasodilatasjon• NO

– Blod- hjerne barrier påvirkes

Norenberg et al, Biochem Pharm 2010; 80: 1303-1308Rolando et al, Hepatology 2000; 32: 734-739

Clemmesen et al, Hepatology 1998, pp. 648-

Jalan et al, Journal of Hepatology 2004;41: 613-620

Cerebral blood flow

Generell håndtering

• Intensivavdeling• Transplantasjonssenter• Ulcus profylakse• Unngå hypoglykemi• Monitoring

– Arteriekran– SVK– Urin kateter– Cardiac output– ICP monitor?– Transcranial Doppler?

The ALF study group, Crit Care Med 2007, Vol. 35, No 11

Etiologi spesifikk behandling

• Paracetamol intoxikasjon– N-acetylcysteine i.v.

• Til bedring eller transplantation• Bygger opp igjen lagre av glutathione• Vasodilation/hypotensjon• Gunstige effekter in HE stadiene I & II også i ikke-paracetamol indusert akutt

leversvikt

• Akutt fettlever i svangerskap & HELLP– Forløsning

Etiologi spesifikk behandling kont.• Amanita phalloides

– Aspirasjon– Dialyse– Penicillin G/Silibilin

• Hepatitt B virus– Lamivudine

• Herpes simplex virus– Aciclovir

• Autoimmun hepatitt– Kortikosteroider

Broussard et al, Am J of Gastroenterology 2001; 96: 3195-3198Kumar et al, Hepatology 2006; 45: 97-101Jayakumar et al, Crit Care Clin 2013; 29:677-697Ichai et al, Liver Transplantation 2005;Vol 11: 1550-1555The ALF study group, Hepatology 2013: DOI: 10.1002/hep.26678

13

Hyperammonemia

• Laktulose per os– Særlig effektivt hvis gastrointestinal blødning– Abdominal distensjon– Aspirasjon

• Ikke absorberbare antibiotika per os• Rifaximin 550 mg X 2

• Redusert inntak av protein

• The ALF study group, Crit Care Med 2007, Vol. 35, No 11• AT Blei & J Cordoba, Am J of Gastroenterology 2001, Vol. 96, No 7

Infeksjon

• Pasienter med akutt leversvikt er utsatt for infeksjon¾Klinisk forverring og økt behov for transplantasjon¾Infeksjon er kontraindikasjon for transplantasjon

• Lunger > urinveier> blod• Kateter infeksjoner• Gram + / gram - / sopp• Daglige kulturer

J Vaquero et al, Gastroenterology, 125 (2003), pp. 755–764

Infeksjon kont.• Antimikrobiell behandling hvis

– Positive kulturer– Utvikling av HE/HE grade III/IV– Hypotensjon– SIRS

• Temp >38<36°C, HR >90, hvite >12,000<4,000– Hvis pasienten er på transplantasjonsliste

• Bred spektret– 3. generasjon cephalosporin eller meropenem– Vancomycin eller linezolid– Soppmedisin

J Vaquero et al, Gastroenterology, 125 (2003), pp. 755–764

Sedasjon og analgesi

• Mekanisk ventilasjon fra HE stage III/IV• Propofol

– Cerebral blod fløde↓ - ICP ↓

• Remifentanil– Organ uavhengig eliminasjon

• Fentanyl og ketobemidon kan brukes• Unngå morfin og ketamin

• R Jalan, Seminars in Liver Disease 2003, Vol. 23, No 3• SL Nyberg et al, Transplant Proc 2002, Vol. 34

Sirkulatorisk dysfunksjon

• Hyperdynam sirkulasjon– Høy cardiac output– Lav motstand

• Mål¾MAP > 65 mmHg¾CPP 50-80

(CPP = MAP –ICP)

• Noradrenalin

The ALF study group, Crit Care Med 2007; 35: 2498-2508Shawcross et al, Hepatology 2004; 39: 471–475 18

Lavt blodtrykk(MAP)

Terapeutisk hypotermi

• Moderat terapeutisk hypotermi (32-34°C)– ICP reduksjon– Økt risiko for blødning og infeksjon – (Arrytmi)

• NCT00670124: Hypothermia to Prevent High IntracranialPressure in Patients With Acute Liver Failure?–avsluttet 2011- ingen resultat publisert

Jalan, Lancet 1999; 354: 1164-116819

Tiltak for å senke ICP

• Hevet hodeende (30°)• Mannitol• Hypertont saltvann• Hyperventilasjon

– Spontan– Mekanisk

• Barbiturat koma• Indomethacin• Hepatektomi

• Bentsen et al, Crit Care Med. 2006 Volume 34, pages 2912-17• The ALF study group, Crit Care Med 2007, Vol. 35, No 11

Levertransplantasjon

21

Gradvis bedre overlevelse

Bernal, Lancet 2010, Vol. 376, pages 190-201

Moderne kirurgi & immunsuppresjon

• Kirurgi– Reseksjon av gammel lever uten vena cava inferior– “Piggyback”

• Immunosuppresjon– Methylprednisolone– Tacrolimus (Prograf®)

• Alt. basiliximab (Simulect®)– Mycophenolate Mofetil (CellCept®)

23

Ugjenkallelig avgjørelse……..

¾Livslang immunsuppresjon¾Økt risiko for infeksjoner og malignitet

• Dilemma:

24

De pasientene som trenger transplantasjon mest, er de som har best prognose uten transplantasjon

Komplikasjoner• Vaskular okklusjon

– A. hepatica thrombose– Portvene trombose– Lever vene trombose (Budd Chiari)

• Rejeksjon– Humoral

• Hyperacute (antikropp mediert)– Cellular

• Akutt• Kronisk (progressive graft svikt)

• Infeksjon• Biliære komplikasjoner

Ekstrakorporal blodrensende behandling

• Albumin dialyse

• Kontinuerlig hemo(dia)filtrasjon

• Bioartifisiell lever

15

Molecular Adsorbent Recirculating System(MARS)

DialysatecircuitDialysatecircuit

Albumin circuitBlood circuit

150 ml/min 100 - 150 ml/min

CVVHDF-35-40 ml/kg/h-Filtration/dialysis 1/1

The Relief Trial, Hepatology 2013, Vol. 57, pages 1153-11162

RELIEF Trial, resultat

• Lik overlevelse i SMT- og MARS gruppe

• Bedret hepatisk encefalopati

• MARS er trygt

Kritserier for MARS-behandling in Oslo

• Listet for akutt levertransplantasjon (“urgent call”)

• Hepatisk encephalopati grad III-IV

• Blod ammoniakk > 150 µmol/L

MARS på Oslo Universitetssykehus -Rikshospitalet

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

5 0 0

1 0 0 0

1 5 0 0

A m m o n i u m

µm

ol/

L

P = n . s .

P = 0 . 0 3

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

4 0 0

B i l i r u b i n

µm

ol/

L

P = 0 . 0 3P = 0 . 0 1

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

1 0 0

2 0 0

3 0 0

C r e a t i n i n e

µm

ol/

L

P < 0 . 0 0 1

P < 0 . 0 0 1

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

5

1 0

1 5

U r e a

mm

ol/

L

P < 0 . 0 0 1

P < 0 . 0 0 1

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0 . 0

0 . 5

1 . 0

1 . 5

M a g n e s i u m

mm

ol/

L

P < 0 . 0 0 1P < 0 . 0 0 1

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0 . 0

0 . 5

1 . 0

1 . 5

2 . 0

P h o s p h a t e

mm

ol/

L

P = 0 . 0 0 1

P = 0 . 0 0 2

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

5 0

1 0 0

1 5 0

P l a t e l e t s

*10

9/L

P < 0 . 0 0 1

P < 0 . 0 0 1

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0 . 0

0 . 5

1 . 0

1 . 5

2 . 0

F i b r i n o g e n

g/L

P = 0 . 0 0 2P = 0 . 0 1

Be f o

r e MA

RS

T wo h

o u r s MA

RS

Af t

e r MA

RS

0

1

2

3

4

I N R

P = 0 . 0 4 P = 0 . 0 0 4

Olin P et al, Scandinavian J of Gastroenterology, 2015

Konklusjon

• Utilstrekkelig ammoniakk reduksjon

¾Protokollendring– Høyere flow¾Høyere filter trykk……..

• Nye rapporter om høyvolum CRRT fra King’s college…….

15

DialysatecircuitDialysatecircuit

Albumin circuitBlood circuit

150 ml/min 100 - 150 ml/min

CVVHDF-35-40 ml/kg/h-Filtration/dialysis 1/1

Kontinuerlig nyreerstattende terapi

15

DialysatecircuitDialysatecircuit

Albumin circuit

Continuous renal replacement therapy (CRRT)

CVVH-90 ml/kg/h

Slack et al, Liver Int. 2014: 34: 42–48

Slack et al, Liver Int. 2014: 34: 42–48

Kontinuerlig nyreerstattende terapi

Deep A, Critical Care Medicine 2016, pages 1910-1919

Deep A, Critical Care Medicine 2016, pp. 1910-1919

Bedret overlevelse blant ikke-transplanterte

Deep A, Critical Care Medicine 2016, pp. 1910-1919

Higher ammonium clearance in survivors

CRRT på “leverindikasjon” i Oslo

Dialysis CVVHDF

Slack et al, Liver Int. 2014: 34: 42–48

Første erfaringer i Oslo

• CRRT: 8– CVVH: 3– CVVHDF: 5

• Median filtrasjonsrate 75 mL/kg/h (range 63 – 95)

• Hypotermi

Bioartifisiell lever

SRBAL & ICP

Pictures kindly presented from Dr. Scott Nyberg, Mayo Clinic, Rochester/MN

Lovende resultat

0 24 48 72 90

0

Hours after Toxin

Intr

acra

nial

Pre

ssur

e (IC

P)

Plas

ma

Amm

onia

(NH3

)

0

10

2

0

3

0

40

0

4

00

800

1

200

160

0

Control ICP

deadx

SRBAL ICP

Control NH3

SRBAL NH3

Benefitof SRBAL

ALF pig – ambulatory at 90 h after 24hr SRBAL treatment