Marta BANACH Polekowa neuropatia obwodowa u pacjentów ... · Badanie neurologiczne – wykryte nieprawidłowości Badanie elektrofizjologiczne 10 56/K 200 mg/dobę Bóle, okresowe

629Przegląd Lekarski 2015 / 72 / 11

PRACE ORYGINALNE

Polekowa neuropatia obwodowa u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym leczonych talidomidemThalidomide induced peripheral neuropathy in multiple myeloma patients

Katedra i Klinika Neurologii Szpitala Uniwersyteckiego w KrakowieKierownik:Prof. dr hab. n. med. Agnieszka Słowik

Klinika Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w KrakowieKierownik: Prof. dr hab. n. med. Aleksander Skotnicki

Dodatkowe słowa kluczowe:talidomidpolekowa neuropatia obwodowaszpiczak plazmocytowy

Additional key words:thalidomidedrug induced peripheral neuropathymultiple myeloma

Adres do korespondencji:Marta Banachul. Botaniczna 3, 31-503 Krakówtel: 12 424 86 00fax: 12 424 86 26e-mail: [email protected]

Marta BANACHArtur JURCZYSZYNAleksander SKOTNICKI

Wprowadzenie: Talidomid, popularny w latach 50 lek uspokajający wycofany ze sprzedaży w latach 60 z powodu działania teratogennego, w ostatniej de-kadzie zaczął się ponownie pojawiać na rynku jako skuteczny preparat w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Niestety obok pozytywnych efektów leczenia u pacjentów chorych na szpiczaka wykryto liczne objawy niepożądane, m.in. poleko-we uszkodzenie nerwów obwodowych prowadzące do neuropatii klinicznej.

Cel: Ocena występowania neuropatii obwodowej w oparciu o badania klinicz-ne i elektrofizjologiczne u chorych na szpiczaka plazmocytowego leczonych talidomidem.

Pacjenci i metody: W badaniu wzięło udział 43 chorych na szpiczaka plazmo-cytowego (19 kobiet i 24 mężczyzn) leczonych talidomidem (średnia dawka 100 mg/d). Z badania wyłączono pacjen-tów z pozytywnym wywiadem chorobo-wym w kierunku schorzeń bądź czynni-ków powodujących uszkodzenie układu nerwowego. Ocenie neurograficznej poddano włókna czuciowe i ruchowe nerwu pośrodkowego, łokciowego, strzałkowego i piszczelowego.

Wyniki: Obecność polineuropatii stwierdzono u 27 pacjentów. Dodatkowo u 6 pacjentów wykazano zespół cieśni nad-garstka współistniejący z polineuropatią. U 4 chorych rozpoznano zespół cieśni nadgarstka. Ponadto stwierdzono nad-kłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowego (1 pacjent) oraz zespół kanału Guyona (1 pacjent). Wyniki badania neurograficz-nego były w normie u 10 pacjentów.

Wnioski: Nasze badanie wykazało, że u ponad 60% pacjentów leczonych talidomidem stwierdza się w obrazie elektrofizjologicznym zmiany w nerwach obwodowych charakterystyczne dla polineuropatii obwodowej. Ze wzglę-du na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia polineuropatii po leczeniu talidomidem zalecamy wykonanie bada-nia neurofizjologicznego u wszystkich pacjentów ze szpiczakiem plazmocy-towym w celu wczesnego rozpoznania neuropatii. Zmniejszenie dawki leku lub zamiana leku na równie skuteczny, lecz mniej neurotoksyczny pozwala zapobiec polineuropatii, przy jednoczesnym za-chowaniu podstawowych parametrów leczenia choroby nowotworowej.

Introduction: Thalidomide, a seda-tive popular in the 1950s and withdrawn from the market in the 1960s because of its teratogenic effects, has emerged again on the market in the last decade as an effective agent in the treatment of multiple myeloma. Unfortunately, apart from positive treatment effects, numerous side effects have been shown in multiple myeloma patients, including drug-induced damage to peripheral nerves, leading to clinical neuropathy.

Objectives: A clinical and elec-trophysiological assessment of the prevalence of peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma treated with thalidomide.

Patients and methods: The study included 43 patients (19 women and 24 men) with a clinical diagnosis of multiple myeloma and treated with thalidomide (average dose, 100 mg/d). Patients with a history of disorders or the presence of factors leading to nerv-ous system damage were excluded from the study. An electrophysiologi-cal assessment of motor and sensory fibers of the median, ulnar, peroneal, and tibial nerves was performed.

Results: Polyneuropathy was present in 27 patients. In addition, carpal tunnel syndrome coexisting with polyneuropathy was observed in 6 patients. Carpal tunnel syndrome was reported in 4 patients. Moreover, supracondylar damage to the ulnar nerve was reported in 1 patient and Guyon syndrome—in 1 patient. The re-sults of the electrophysiological study were normal in 10 patients.

Conclusions: Our study showed that over 60% of patients treated with thalidomide have peripheral nerve changes typical for peripheral neurop-athy. Owing to the high risk of periph-eral neuropathy in patients treated with thalidomide, we recommend a routine electrophysiological study in all pa-tients with multiple myeloma in order to diagnose neuropathy at an early stage. Dose reduction or the use of an equally effective but less neurotoxic drug allows to prevent polyneuropathy, while maintaining the basic parameters of cancer treatment.

630 M. Banach i wsp.

WstępTalidomid, pochodna kwasu α-N-

ftalimidoglutarimidowego, po raz pierw-szy wprowadzony do sprzedaży w roku 1957, przez kilka lat stosowany był jako lek uspokajający oraz łagodzący wymioty ciężarnych, jednak po wykryciu jego tera-togennych właściwości został wycofany z rynku w 1961 roku [1-3]. Mimo wycofania ze sprzedaży, kontynuowano badania nad właściwościami tego leku. W latach 90. wykryto, że talidomid posiada właściwości immunomodulujące [4, 5] oraz przeciwza-palne i rozpoczęto badania kliniczne z jego zastosowaniem w leczeniu wielu chorób przebiegających z upośledzeniem działa-nia układu immunologicznego, takich jak AIDS, toczeń stawowy, rumień guzowaty czy choroba Leśniowskiego i Crohna, oraz licznych nowotworów, m.in. raka prostaty, białaczek i szpiczaka plazmocytowego [6-8]. Talidomid ponownie wpisano do rejestru leków w 1988 roku w celu leczenia rumienia guzowatego.

W 2004 roku opublikowano pozytywne wyniki leczenia talidomidem opornej/nawro-towej postaci szpiczaka, a 2 lata później lek ten zarejestrowano do pierwszoliniowego leczenia chorych na szpiczaka plazmocyto-wego [9, 10]. Niestety, obok pozytywnych efektów leczenia u pacjentów chorych na szpiczaka plazmocytowego wykryto liczne objawy niepożądane, m.in. polekowe uszko-dzenie nerwów obwodowych. Wystąpienie neuropatii zależy od dawki i czasu trwania leczenia i ujawnia się przeważnie po 1–8 miesiącach terapii [11-14]. Monitorowanie wpływu talidomidu na obwodowy układ nerwowy pozwoli na wczesne wykrywanie zmian oraz umożliwi modyfikację lecze-nia, co pomoże zapobiegać wystąpieniu ciężkiej polineuropatii o nieodwracalnym przebiegu.

Celem pracy była ocena występowania neuropatii obwodowej u pacjentów leczo-nych talidomidem w oparciu o badania kliniczne i elektrofizjologiczne.

Materiał i metodyPrzebadano 43 osoby (19 kobiet i 24

mężczyzn) chorych na szpiczaka plazmo-cytowego (średni wiek: 67,98 lat, zakres: 43–88 lat) leczonych preparatem Talidomid, będących pod opieką poradni Kliniki Hema-tologii CM UJ w Krakowie. Średnia dobowa dawka Talidomidu wynosiła 100 mg, zakres: 50–150 mg; średni czas trwania leczenia to 42,5 miesięcy (zakres: 1–216).

Z badania wyłączono pacjentów z pozy-tywnym wywiadem chorobowym w kierunku schorzeń bądź czynników powodujących uszkodzenie układu nerwowego. U wszyst-kich chorych przeprowadzono badanie podmiotowe w oparciu o kwestionariusz autorski, testy neurologiczne i badanie elektrofizjologiczne według przyjętego w pracowni schematu.

Ocenie neurograficznej poddano włókna czuciowe i ruchowe następujących nerwów: pośrodkowego i strzałkowego po stronie lewej oraz łokciowego, piszczelowego i łydkowego po stronie prawej. Zastosowano metodykę badań opublikowaną przez Oha [15]. U 10 pacjentów z uwagi na charakter dolegliwości klinicznych, wykonano dodat-

kowe testy elektrofizjologiczne w kierunku zespołu cieśni nadgarstka. U pacjentów, u których na podstawie badania neurogra-ficznego stwierdzono neuropatię, przepro-wadzono dodatkowo jakościowe badanie elektromiograficzne (EMG) następujących mięśni: brzuchatego łydki prawego, pro-stownika krótkiego palców lewego oraz międzykostnego grzbietowego I prawego, a także badanie ilościowe EMG mięśnia piszczelowego przedniego lewego. Wyniki badania elektrofizjologicznego porównano do norm własnych pracowni oraz norm dostępnych w literaturze [15]. Do oceny typu uszkodzenia nerwów wykorzystano klasyfikację opublikowaną przez Tankisi i wsp. [16].

Analiza statystycznaAnalizę statystyczną przeprowadzono

za pomocą pakietu STATISTICA 10. PL. Dla zmiennych ilościowych wyliczano statystyki opisowe - średnia, maksimum, minimum. Dla zmiennych jakościowych wyliczono liczebności poszczególnych kategorii oraz procenty.

WynikiBadanie kliniczne (Tab. I)Wszyscy pacjenci zgłaszali dolegliwości

sugerujące uszkodzenie obwodowego ukła-du nerwowego w postaci zaburzeń czucia powierzchniowego w obrębie dystalnych części kończyn górnych i/lub dolnych o cha-rakterze bolesnych parestezji, mrowienia, drętwienia oraz niedoczulicy. 7 pacjentów zgłaszało osłabienie siły mięśniowej dystal-nych części kończyn dolnych, 6 pacjentów zgłaszało bolesne kurcze mięśni łydek, 4 pacjentów skarżyło się na drżenie kończyn górnych.

Na podstawie badania neurologicznego u 30 pacjentów stwierdzono odchylenia w postaci:

– osłabienia odruchów głębokich i/lub zaburzenia czucia wibracji w kończynach dolnych (30 pacjentów),

– osłabienia czucia powierzchniowego w odsiebnych częściach kończyn dolnych i/lub górnych (27 pacjentów),

– osłabienia siły mięśniowej mięśni dy-stalnych kończyn dolnych (7 pacjentów),

– drżenia pozycyjnego kończyn górnych (4 pacjentów).

Badanie elektrofizjologiczne (Tab. I)Polineuropatię typu aksonalnego stwier-

dzono u 27 pacjentów (62,79%) w tym neu-ropatię ograniczoną do włókien czuciowych rozpoznano u 18 pacjentów (41,86%), na-tomiast u 9 pacjentów (20,93% ) wykazano neuropatię czuciowo-ruchową.

U 6 chorych rozpoznano zespół cieśni nadgarstka współistniejący z polineuropa-tią, u 4 chorych wykazano jedynie zespół cieśni nadgarstka, stwierdzono również nadkłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowe-go (1 pacjent) oraz zespół kanału Guyona (1 pacjent). U 10 (23,2%) pacjentów badanie neurograficzne nie wykazało odchyleń.

OmówienieW ocenianej przez nas grupie 43 cho-

rych przewlekle leczonych talidomidem u 18 (41,86%) stwierdziliśmy elektrofizjo-

logiczne objawy polineuropatii czuciowej typu aksonalnego, natomiast u pozostałych 9 (20,93%) wykryto czuciowo-ruchową polineuropatię o charakterze aksonalnym, z towarzyszącymi w każdym przypadku objawami klinicznymi. Należy podkreślić, że przed włączeniem do leczenia talidomi-du żaden chory nie zgłaszał dolegliwości wskazujących na neuropatię.

Ponadto wykazaliśmy, że pozostałe stosowane przez pacjentów leki nie wykazy-wały istotnego wpływu na obwodowy układ nerwowy. Uzyskane przez nas wyniki nie różnią się od tych podawanych w literaturze [14,17-19].

Mechanizm działania talidomidu na obwodowy układ nerwowy nie jest do końca wyjaśniony. Obecnie uważa się, że negatyw-ne skutki terapii talidomidem w postaci neu-ropatii obwodowej może wywoływać kilka nakładających się na siebie procesów: nie-dokrwienie nerwów obwodowych związane z hamującymi angiogenezę właściwościami talidomidu, bezpośrednie działanie toksycz-ne leku na zwoje grzbietowe korzeni rucho-wych (dorsal root ganglion) bądź działanie pośrednie przez rozregulowanie aktywności czynników neurotropowych będące skut-kiem wpływu talidomidu na transkrypcyjny czynnik białkowy NF-κB [20].

Badania przeprowadzone na hodowlach komórkowych szczurzych zwojów grzbie-towych wykazały, iż inkubacja z osoczem pacjentów leczonych talidomidem wywołuje zmiany zwyrodnieniowe w rosnących neu-ronach zwojów grzbietowych [21]. Badania biopsyjne przeprowadzone u pacjentów leczonych talidomidem wskazują na ak-sonalny charakter neuropatii obwodowej, wykazując zmiany o charakterze tzw. ob-umierania wstecznego (dying-back) [22-25]. Obserwuje się predylekcję do grubych włó-kien mielinowych o najdłuższym przebiegu, rzadziej ulegają uszkodzeniu włókna cienkie i komórki zwojów korzeni grzbietowych [12,22,26]. Szersze badania neuropatolo-giczne wykazują utratę czuciowych włókien nerwowych oraz komórek zwojów korzeni grzbietowych [27,28].

Częstość występowania polineuropatii u chorych leczonych talidomidem zależy od dawki oraz czasu trwania terapii. Pierwsze badania z zastosowaniem talidomidu w daw-kach wyższych niż 200 mg/d w leczeniu na-wrotowego i opornego szpiczaka wykazały, że występowanie neuropatii potwierdzonej badaniami klinicznym i elektrofizjologicz-nym waha się od 20 do 70% [29]. Obecnie uważa się, że podawanie dawek wyższych niż 200 mg/d przez okres dłuższy niż rok jest niekorzystne dla pacjentów i zwiększa ryzyko pojawienia się neurotoksyczności oraz wystąpienia potalidomowej neuropatii [29-31].

Doustne stosowanie talidomidu w śred-niej dawce 373 mg/d przez 6 miesięcy było przyczyną polineuropatii u 41% (39 z 75) chorych. U 15% (11 z 75) chorych silny ból stał się przyczyną odstawienia leku [13]. Rozwój bolesnej polineuropatii zaobser-wowano również u 6 chorych, u których zastosowano łączną dawkę 18-90 g. Objawy polineuropatii ustąpiły powoli w ciągu 2 mie-sięcy od zaprzestania leczenia. Tosi opisał polineuropatię u 75% chorych stosujących


Patient No.

Age (years)/Sex

Wiek/płećThalidomid daily dose (mg)/total amount Neurological examination abnormalities Electrophysiological examination

Numer pacjenta

Dobowa dawka talidomidu/dawka całkowita Badanie neurologiczne – wykryte nieprawidłowości Badanie elektrofizjologiczne

10 56/K200 mg/dobę

Bóle, okresowe mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 22400 mg

12 65/K100 mg/dobę

Bóle i drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 21000 mg

16 59/M100 mg/dobę

okresowe mrowienie stóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 27000 mg

20 64/K100 mg/dobę

Drętwienia, bóle stóp Normaw sumie 11200 mg

23 83/M100 mg/dobę

Drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 30800 mg

25 70/K100 mg/dobę


27 67/M100 mg/dobę

Drętwienia sóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 22400 mg

28 65/K100 mg/dobę

Drętwienia i bóle stóp Normaw sumie 29500 mg

34 68/M100 mg/dobę


35 70/M100 mg/dobę, od III cyklu 50 mg/dobę

Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Normaw sumie 16800 mg

36 77/K100 mg/dobę

Bóle, drętwienia stóp Normaw sumie 41200 mg

37 65/M100 mg/dobę

Bóle stóp Normaw sumie 16800 mg

2 71/M100 mg/dobę od IV cyklu 50 mg/dobę

Bóle, drętwienia kończyny górnej lewej w zakresie nerwu pośrodkowego Zespół cieśni nadgarstka po stronie prawejw sumie 15700 mg

4 66/K100 mg/dobę

Bóle, drętwienia kończyny górnej prawej w zakresie nerwu posrodkowego Zespół cieśni nadgarstka prawegow sumie 6000 mg

26 61/K100 mg/dobę

okresowe mrowienia stóp, drętwienia kończyny górnej prawej Zespół cieśni nadgarstka prawegow sumie 22400 mg

43 68/M100 mg/dobę

Bóle, okresowe drętwienia kończyn górnych Zespół cieśni nadgarstka obustronnyw sumie 14000 mg

11 53/K100 mg/dobę Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, okresowe drętwienia

kończyny górnej lewejPolineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego

w sumie 12000 mg Zespół cieśni nadgarstka lewego

17 78/M100 mg/dobę Bóle, mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, drętwienia kończyn

górnych w zakresie nerwów pośrodkowych, osłabienie siły mięśni prostow-ników grzbietowych stóp

polineuropatia czuciowa typu aksonalnego ograniczona do kończyn dolnych

w sumie 28000 mg Zespół cieśni nadgarstka obustronny

2167/K 100mg/dobę Bóle, drętwienia kończyn, niedoczulica w odcinkach dystalnych, zabu-

rzenia czucia wibracji, osłabione odruchy głębokie, osłabienie siły mięśni prostowników grzbietowych stóp

Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego

w sumie 2800 mg Zespół cieśni nadgarstka obustronny

31 72/K100 mg/dobę Okresowe mrowienia stóp, bóle, drętwienia kończyny górnej prawej w

zakresie nerwu pośrodkowegoPolineuropatia czuciowa ograniczona do kończyn dolnych

w sumie 5600 mg Zespół cieśni nadgarstka prawego

32 64/M100 mg/dobę Bóle, drętwienia kończyn, zaburznia czucia wibracji, bóle dręwienia

kończyny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego.Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego


40 88/M100mg/dobę Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, bóle i drętwienia kończy-

ny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowegoPolineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego


3 74/K100 mg/dobę

Bóle, drętwienia stóp,osłabione odruchy skokowe, zaburzenia czucia wibracji Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego50 mg/dobę

w sumie 19500 mg

5 78/M100 mg/dobę

Drętwienia stóp, bolesne kurcze mięśni łydek, przeczulica na stopach Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 36000 mg

6 55/M100 mg/dobę Drżenie kończyn górnych, nadmierna potliwość, bóle, drętwienia stóp,

przeczulica na stopach Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego.w sumie 16800 mg

8 73/K100 mg/dobę Drętwienia kończyn, bez bólu, przeczulica na stopach, brak odruchów

skokowych Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 22400 mg

Tabela ISzczegółowe wyniki badania neurologicznego oraz elektrofizjologicznego pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego leczonych talidomidem. Detailed results of neurological and electrophysiological examination in multiple myeloma patients treated with thalidomide.


dawki 200 mg/d przez rok [31].

Badania kliniczneW przeprowadzonych przez nas bada-

niach w obrazie klinicznym u wszystkich chorych dominowały objawy podmiotowe i przedmiotowe w kończynach dolnych. Obja-wy czuciowe w postaci bolesnych parestezji, mrowienia i drętwienia były głównymi obja-wami subiektywnymi u chorych z polineuro-patią. Podobny charakter miały dolegliwości zgłaszane przez chorych w doniesieniach innych autorów [24,27,32,33].

Badanie elektrofizjologiczneZmiany w badaniu elektrofizjologicznym,

podobnie jak w przypadku objawów klinicz-nych, obejmowały w badanej przez nas grupie chorych zazwyczaj kończyny dolne. Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego występowała u chorych leczonych krótko, natomiast u starszych i leczonych dłużej pacjentów występowała neuropatia czucio-wo-ruchowa typu aksonalnego. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością było uszko-dzenie nerwu łydkowego o charakterze aksonalnym. Jest to zgodne z doniesieniami innych autorów [12,34,35].

Zaburzenia przewodzenia czuciowego lub ubytek czynnych włókien czuciowych, często powyżej 50%, uważane są za naj-

9 63/K100 mg/dobę Drętwienia stóp, palców rąk, bolsne kurcze mięśni łydek, przeczulica na

stopach Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 9000 mg

14 43/K100 mg/dobę

Drętwienia stóp Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego ograniczona do kończyn dolnychw sumie 38200 mg

15 78/K100 mg/dobę

Bóle,drętwienia stóp Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego ograniczona do kończyn dolnychw sumie 38200 mg

18 59/M100 mg/dobę

Okresowe mrowienie stóp, zaburzenia czucia wibracji Polineuropatia czuciowa typu aksonalnego ograniczona do kończyn dolnych w sumie 28000 mg

19 81/M100 mg/dobę

Niedoczulica na stopach, zaburzenia czucia wibracji Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 28000 mg

22 62/M100 mg/dobę

Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czucia wibracji Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 16800 mg

24 64/K100 mg/dobę


29 83/M100 mg/dobę

Bóle, drętwienia stóp, zaburzenia czicia wibracji Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 29500 mg

30 55/M100 mg/dobę


38 44/M100 mg/dobę

bóle drętwieni stóp, zaburzeni czucia wibracji, osłabione odruchy skokowe Polineuropatia czuciowa typu aksonalnegow sumie 29500 mg

42 79/M100 mg/dobę


1 74/K100 mg/dobę Brak odruchów skokowych i promieniowych, niedoczulica, bóle, drętwienia

stóp Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnegow sumie 9000 mg

7 67/M100 mg/dobę Drętwienia stóp, osłabione odruchy skokowe i promieniowe, osłabienie siły

mięśni grzbietowych stóp Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnegow sumie 5600 mg

13 75/M100 mg/dobę Bóle, drętwienia stóp, niedoczulica, osłabienie czucia wibracji, osłabienie

siły mięśni prostowników grzbietowych stóp Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnegow sumie 5600 mg

33 66/M100 mg/dobę, IV cykl 200 mg/dobę,

VII-50mg/dobę Mrowienia stóp i rąk, osłabione odruchy skokowe i promieniowe, zaburze-nia czucia wibracji, osłabienie siły mięśni prostowników grzbietowych stóp Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnego

w sumie 28000 mg

39 75/M100 mg/dobę Bóle, drętwienia stóp, brak odruchów skokowych i promieniowych, osłabie-

nie i zanik mięśni prostowników grzbietowych stóp Polineuropatia czuciowo-ruchowa typu aksonalnegow sumie 28000 mg

41 78/K100 mg/dobę Bóle, mrowienia stóp, zaburzenia czucia wibracji, bóle i drętwienia kończy-

ny górnej prawej w zakresie nerwu pośrodkowego Polineuropatia czuciowo-ruchowa ograniczona do kończyn dolnychw sumie 31400 mg

Rycina 1Przewodzenie ruchowe w nerwie strzałkowym u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem.Peroneal motor nerve conduction study in multiple myeloma patient treated with thalidomid.


Rycina 3Przewodzenie czuciowe w nerwie łydkowym u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem.Sural sensory nerve conduction study in multiple myeloma patient treated with thalidomide.

częstsze wczesne i czułe objawy polekowej neuropatii po leczeniu talidomidem [13,23].

U wszystkich pacjentów z rozpoznaną polineuropatią 27 z 43 (62,79%), wykaza-¬liśmy ubytek czynnych włókien czuciowych lub brak odpowiedzi czuciowej z nerwu łydkowego (Ryc. 1).

Należy podkreślić, że u 9 (20,93%) badanych chorych wykazano polineuro-patię czuciowo-ruchową o charakterze aksonalnym, co wyrażało się ubytkiem czynnych włókien czuciowych i ruchowych oraz objawami czynnego odnerwienia, a także reinerwacją w zapisie EMG badanych mięśni kończyn dolnych.

Najczęściej stwierdzanym nieprawi-dłowym parametrem przewodzenia rucho-wego była obniżona amplituda złożonych mięśniowych potencjałów czynnościowych nerwów strzałkowych (20,93%)(Ryc. 2). Meleshkin i wsp. wykazali podobne wyniki badań neurograficznych, podkreślając, że talidomid jest przyczyną polineuropatii czu-ciowo-ruchowej typu aksonalnego. Opisano również izolowane uszkodzenie nerwów strzałkowych [22,36].

Oprócz oceny parametrów przewodzenia czuciowego i ruchowego, w badanej przez nas grupie 43 chorych poddaliśmy analizie również częstość występowania nieprawidło-wej fali F w co najmniej 1 nerwie. Analizowa-liśmy minimalną latencję fali F i u większości badanych wykazaliśmy wydłużenie tej latencji (Ryc. 3). Fala F jest wyładowaniem zwrotnym komórek rogów przednich rdzenia i pozwala na ocenę stanu czynnościowego części proksymalnych badanych włókien nerwo-wych. Przydatność analizy fali F w ocenie proksymalnego odcinka nerwu u chorych z polineuropatią o różnej etiologii wykazało wielu autorów [37-39]. Laaksonen w 2 przy-padkach wydłużenie latencji fali F poprzedza-ło wystąpienie nieprawidłowych parametrów przewodzenia czuciowego [22].

Mononeuropatie w postaci zespołu cieśni nadgarstka z polineuropatią lub bez polineuropatii zdiagnozowano odpowiednio u 6 i 4 pacjentów, co stanowi 10 (23,29%) (Tab. II). Mononeuropatie te powstają u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym na skutek naciekania stawu przez zmiany szpiczakowe, zmiany w obrębie stawów bądź związane z metabolizmem kwasu moczowego, krioglobulinemią, obecnością artropatii amyloidowej czy septycznego zapalenia stawów, co powoduje, że objawy zespołu cieśni nadgarstka występują czę-ściej niż w populacji ogólnej [40-42].

W bólowej postaci neuropatii potali-domowej, z selektywnym uszkodzeniem włókien cienkich, rutynowe badanie elektro-neurograficzne zazwyczaj jest prawidłowe. Badanie progu czucia temperatury pozwala określić nieprawidłowości w cienkich, zmieli-nizowanych i niezmielinizowanych włóknach nerwowych. Metody ilościowe badania czu-cia pozwalają określać próg różnych rodza-jów czucia i powinny być włączone do baterii badań oceniających neuropatię [32].

W 2008 roku Tariman oraz Polska Grupa Szpiczakowa przedstawili propozycje oraz możliwości leczenia bólu neuropatycznego u chorych z polineuropatią wywołaną talido-midem i bortezomibem [49,50]

Rycina 2Przewodzenie ruchowe w nerwie strzałkowym wraz z przedłużoną falą F u chorego na szpiczaka mnogiego leczonego talidomidem.Peroneal nerve conduction study with prolonged F wave in multiple myeloma patient treated with thalidomide.


PodsumowanieJak wiadomo, pierwotna polineuropatia

w przebiegu szpiczaka plazmocytowego występuje nawet u 39% chorych [43,44], a liczba pacjentów z neuropatią może się zwiększyć nawet do 81–83% w przypadku stosowania wysokich (powyżej 200 mg/d) dawek talidomidu [44,45]. Jednocześnie zróżnicowanie obu tych form neuropatii na podstawie obrazu klinicznego i elektrofizjo-logicznego jest bardzo trudne [44,46,47]. Wskazano także na indywidualną podatność na powstanie polineuropatii u pacjentów leczonych talidomidem [48]. Nie można również wykluczyć współwystępowania polineuropatii polekowej z polineuropatią cukrzycową, niedoborową czy zapalną. Ze względu na wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia polineuropatii po leczeniu tali-domidem, przed planowaną chemioterapią zaleca się wykonanie badania neurofizjolo-gicznego u wszystkich pacjentów ze szpi-czakiem plazmocytowym w celu wczesnego rozpoznania neuropatii. Zmniejszenie dawki leku lub zamiana leku na równie skuteczny, lecz mniej neurotoksyczny pozwala zapo-biec polineuropatii, powodującej niekiedy znacznego stopnia inwalidztwo.

Piśmiennictwo1. McBride WG: Thalidomide and congenital abnorma-

lities. The Lancet 1961; 278: 1358.2. Taussig HB: The thalidomide syndrome. Scient Am.

1962; 207: 29-35.3. Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K. et al:

Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity. Science (New York, NY). 2010; 327: 1345-1350.

4. Corral LG, Kaplan G: Immunomodulation by thali-domide and thalidomide analogues. Ann Rheum Dis. 1999; 58: I107-I113.

5. Zwingenberger K, Wnendt S: Immunomodulation by thalidomide: systematic review of the literature and of unpublished observations. J Inflam. 1995; 46: 177-211.

6. Strasser K, Ludwig H: Thalidomide treatment in multiple myeloma. Blood Rev. 2002; 16: 207-215.

7. Giannopoulos K, Mertens D, Stilgenbauer S: Tre-ating chronic lymphocytic leukemia with thalidomide and lenalidomide. Exp Op Pharmacother. 2011; 12: 2857-2864.

8. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, Blade J, Offidani M. et al: Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 111: 3968-3977.

9. Hus I, Dmoszynska A, Manko J, Hus M, Jawniak D. et al: An evaluation of factors predicting long-term response to thalidomide in 234 patients with relapsed or resistant multiple myeloma. Brit J Cancer 2004; 91: 1873-1879.

10. Lokhorst HM, Schmidt-Wolf I, Sonneveld P, van der Holt B, Martin H. et al: Thalidomide in induction treatment increases the very good partial response

Tabela IINumeryczne podsumowanie wyników badania elektrofizjologicznego (EMG) pacjentów chorych na szpiczaka mnogiego leczonych talidomidem; procent podany w zaokrągleniu.Numerical summary of electrophysiological examination in multiple myeloma patients treated with thalidomide; rounded percent is given.

Wynik badania Liczba pacjentów ProcentNorma 10 23%

Zespół cieśni nadgarstka 4 9%Zespół cieśni z polineuropatią 6 14%

Polineuropatia czuciowa 18 42%Polineuropatia czuciowo-ruchowa 9 21%

Zespół kanału Guyona 1 2%Nadkłykciowe uszkodzenie nerwu łokciowego 1 2%

rate before and after high-dose therapy in previously untreated multiple myeloma. Haematologica 2008; 93: 124-127.

11. Umapathi T, Chaudhry V: Toxic neuropathy. Curr Op Neurol. 2005; 18: 574-580.

12. Chaudhry V, Cornblath DR, Corse A, Freimer M, Simmons-O’Brien E. et al: Thalidomide-induced neuropathy. Neurology 2002; 59: 1872-1875.

13. Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB. et al: Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occur-rence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol. 2006; 24: 4507-4514.

14. Koeppen S: Treatment of multiple myeloma: tha-lidomide-, bortezomib-, and lenalidomide-induced peripheral neuropathy. Oncology Res Treat. 2014; 37: 506-513.

15. Oh SJ, Kurokawa K, de Almeida DF, Ryan HF, Jr., Claussen GC: Subacute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 2003; 61: 1507-1512.

16. Tankisi H, Pugdahl K, Fuglsang-Frederiksen A, Johnsen B, de Carvalho M. et al: Pathophysiology inferred from electrodiagnostic nerve tests and clas-sification of polyneuropathies. Suggested guidelines. Clinical neurophysiology: Clin Neurophysiol. 2005; 116: 1571-1580.

17. Kagoya Y, Nannya Y, Kurokawa M: Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis. Leukemia Res. 2012; 36: 1016-1021.

18. Tacchetti P, Terragna C, Galli M, Zamagni E, Petrucci MT. et al: Bortezomib- and thalidomide-induced peripheral neuropathy in multiple myeloma: clinical and molecular analyses of a phase 3 study. Am J Hematol. 2014; 89: 1085-1091.

19. Bastuji-Garin S, Ochonisky S, Bouche P, Gherardi RK, Duguet C. et al: Incidence and risk factors for thalidomide neuropathy: a prospective study of 135 dermatologic patients. J Invest Dermatol. 2002; 119: 1020-1026.

20. Mohty B, El-Cheikh J, Yakoub-Agha I, Moreau P, Harousseau JL. et al: Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma: background and practical recommendations. Haematologica 2010; 95: 311-319.

21. Aronson IK, Yu R, West DP, Van den Broek H, Antel J: Thalidomide-induced peripheral neuropathy. Effect of serum factor on nerve cultures. Arch Dermatol. 1984; 120: 1466-1470.

22. Laaksonen S, Remes K, Koskela K, Voipio-Pulkki LM, Falck B: Thalidomide therapy and polyneuro-pathy in myeloma patients. Electromyography Clin Neurophysiol. 2005; 45: 75-86.

23. Mileshkin L, Prince HM: The troublesome toxicity of peripheral neuropathy with thalidomide. Leuk Lymphoma 2006; 47: 2276-2279.

24. Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zama-gni E. et al: Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide: a prospective study. Neurology 2007; 69: 573-581.

25. Offidani M, Corvatta L, Marconi M, Malerba L, Mele A. et al: Common and rare side-effects of low-dose thalidomide in multiple myeloma: focus on the dose-minimizing peripheral neuropathy. Europ J Haematol. 2004; 72: 403-409.

26. Fullerton PM, O’Sullivan DJ: Thalidomide neuropa-thy: a clinical electrophysiological, and histological follow-up study. J Neurol Neurosurg Psych. 1968;

31: 543-551.27. Wulff C, Høyer H, Asboe-Hansen G, Brodthagen H:

Development of polyneuropathy during thalidomide therapy. Brit J Dermatol. 1985; 112: 475-480.

28. Giannini F, Volpi N, Rossi S, Passero S, Fimiani M. et al: Thalidomide-induced neuropathy: a ganglio-nopathy? Neurology 2003; 60: 877-878.

29. Delforge M, Bladé J, Dimopoulos MA, Facon T, Kropff M. et al: Treatment-related peripheral neuro-pathy in multiple myeloma: the challenge continues. The Lancet Oncology 2010; 11: 1086-1095.

30. Mileshkin L, Prince HM: The troublesome toxicity of peripheral neuropathy with thalidomide. Leuk Lymphoma. 2006; 47: 2276-2279.

31. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Plasmati R, Cangini D. et al: Neurological toxicity of long-term (>1 yr) tha-lidomide therapy in patients with multiple myeloma. Europ J Haematol. 2005; 74: 212-216.

32. Bilinska M, Usnarska-Zubkiewicz L, Szymczyk M, Noga L, Potoczek S. et al: [Thalidomide-induced sensory neuropaty in patients with multiple myeloma]. Polski Merkuriusz Lekarski 2011; 31: 86-91.

33. Chaudhry V, Cornblath D, Corse A, Freimer M, Simmons-O’Brien E. et al: Thalidomide-induced neuropathy. Neurology 2002; 59: 1872-1875.

34. Fullerton PM, O’Sullivan D: Thalidomide neuropa-thy: a clinical electrophysiological, and histological follow-up study. J Neurol Neurosurg. Psych. 1968; 31: 543.

35. Windebank AJ, Grisold W: Chemotherapy-induced neuropathy. Journal of the Peripheral Nervous Sys-tem. 2008; 13: 27-46.

36. Hess CW, Hunziker T, Kupfer A, Ludin HP: Thali-domide-induced peripheral neuropathy. A prospective clinical, neurophysiological and pharmacogenetic evaluation. J Neurol. 1986; 233: 83-89.

37. Rao DG, Kane NM, Oware A: Thalidomide neuro-pathy: role of F-wave monitoring. Muscle & Nerve. 2000; 23: 1301-1302.

38. Alemdar M: Ulnar to median nerve minimum F-wave latency difference in confirmation of ulnar neuropathy at elbow. Journal of clinical neurophysiology: official publication of the American Electroencephalographic Soc. 2013; 30: 411-414.

39. Kohara N, Kimura J, Kaji R, Goto Y, Ishii J. et al: F-wave latency serves as the most reproducible measure in nerve conduction studies of diabetic polyneuropathy: multicentre analysis in healthy subjects and patients with diabetic polyneuropathy. Diabetologia 2000; 43: 915-921.

40. Prokaeva T, Spencer B, Kaut M, Ozonoff A, Doros G. et al: Soft tissue, joint, and bone manifestations of AL amyloidosis: clinical presentation, molecular features, and survival. Arthr Rheum. 2007; 56: 3858-3868.

41. Kyle RA, Eilers SG, Linscheid RL, Gaffey TA: Amyloid localized to tenosynovium at carpal tunnel release. Natural history of 124 cases. Am J Clin Pathol. 1989; 91: 393-397.

42. Fenves AZ, Emmett M, White MG, Greenway G, Michaels DB: Carpal tunnel syndrome with cystic bone lesions secondary to amyloidosis in chronic hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 1986; 7: 130-134.

43. Walsh JC: The neuropathy of multiple myeloma: an electrophysiological and histological study. Arch Neurol. 1971; 25: 404-414.

44. Mileshkin L, Stark R, Day B, Seymour JF, Zeldis JB. et al: Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide: patterns of occur-rence and the role of electrophysiologic monitoring. J Clin Oncol. 2006; 24: 4507-4514.

45. Plasmati R, Pastorelli F, Cavo M, Petracci E, Zamagni E. et al: Neuropathy in multiple myeloma treated with thalidomide A prospective study. Neuro-logy 2007; 69: 573-581.

46. Martin TG: Peripheral neuropathy experience in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma treated with carfilzomib. Oncology (Williston Park, NY). 2013; 27 (Suppl. 3): 4-10.

47. Kosturakis AK, He Z, Li Y, Boyette-Davis JA, Shah N. et al: Subclinical peripheral neuropathy in patients with multiple myeloma before chemotherapy is cor-related with decreased fingertip innervation Density. J Clin Oncol. 2014.

48. Johnson DC, Corthals SL, Walker BA, Ross FM, Gregory WM. et al: Genetic factors underlying the risk of thalidomide-related neuropathy in patients with


multiple myeloma. J Clin Oncol. 2011; 29: 797-804.49. Bilińska M, Usnarska-Zubkiewicz L., Dmoszyńska

A: Polineuropatia wywołana talidomidem i bortezomi-bem u chorych na szpiczaka mnogiego, możliwości leczenia bólu neuropatycznego. Zalecenia Polskiej

Grupy Szpiczakowej. Współczesna Onkologia 2008; 12: 441-446

50. Tariman J.D.,Love G., McCullagh E.,Sandifer S: and the IMF Nurse Leadership Board. Peripheral

neuropathy associated with novel therapies in pa-tients with multiple myeloma:Consensus statement of the IMF Nurse LeadershipBoard. Clin J Oncol Nurs. 2008; 12 (Suppl.3 ), 29-36.

Documents

Marta BANACH Polekowa neuropatia obwodowa u pacjentów ... · Badanie neurologiczne – wykryte nieprawidłowości Badanie elektrofizjologiczne 10 56/K 200 mg/dobę Bóle, okresowe