MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICAfiles.master-en-quimica-organica.webnode.es/200000097-f20d5f3fe8... · Resumen del proxecto. ... Orgánica Asimétrica en una de las herramientas

MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICA edición del curso académico 2015/16

ASIGNATURA: TRABAJO FIN DE MÁSTER

Título del Proyecto: Síntessis estereoselectiva y aplicaciones de nuevos catalizadores quirales de natureza 1,2-ciclohexanodiamínica (Parte II) Linea temática: Síntese estereoselectiva, organocatálisis, hidratos de carbono, reactividad química Director(es): Ramón J. Estévez Cabanas y Juan Carlos Estévez Cabanas Lugar de realización: CIQUS Resumen del proxecto.

Contexto. La creciente demanda de compuestos enantioméricamente puros, especialmente por parte de la industria farmacéutica, ha convertido la Química Orgánica Asimétrica en una de las herramientas más útiles y atractivas para la obtención de este tipo de compuestos. Una de las formas de introducir quiralidad en una molécula consiste en el uso de materiales de partida quirales. Esta estrategia sintética se conoce como inducción asimética interna y se basa en que el centro quiral original se integra en el producto final, predeterminando y/o dirigiendo su estereoquímica. Asociado con esta estrategia, se encuentra el concepto de molde quiral (chiral building block), que se define como un sustrato, obtenido o no de fuentes naturales, que se emplea como origen de moléculas quirales, tras la adecuada manipulación química. La estrategia habitualmente seguida es la utilización de producos naturales quirales (aminoácidos, carbohidratos, terpernos, etc.). Nuestro grupo de investigación ha iniciado recientemente estudios sobre aplicaciones sintéticas del ácido (-)-siquímico, producto natural de naturaleza quiral, que presenta propiedades estructurales sintéticamente atractivas: un anillo de seis eslabones, una subunidad de ácido carboxílico α,β-insaturado y tres sustituyentes hidroxilo en disposiciones espaciales bien definidas. Objetivo. Como continuación de estos trabajos, nos proponemos abordar la transformación del ácido (-)-siquímico en los correspondientes compuestos trans-1,2-ciclohexil-diamínicos, con objeto de ensayar sus capacidad catalítica en reacciones orgánicas. Descripción del proyecto El trabajo a desarrollar se enmarca en el proyecto recogido en el Esquema 1. Se contempla estudiar la transformación estereocontrolada del derivado 1.1 del ácido (-)-siquímico en su derivado 1.2 (un β-aminoácido de naturaleza cis-2-aminociclohexanocarbo-xílica). Una isomerización estreocontralda previsiblemente dara lugar al correspondiente epímero 1.3, que sera finalmente transformado en la cicolhexan-1,2-diamina 1.4 mediante una secuencia que incluye una transposición de Curtius. Se iniciarán a continuación estudos sobre las propiedades catalíticas de estas diaminas ciclohexánicas trihidroxiladas, que incluirán en primer lugar el estudio de la reacción de condensación aldólica de hidroxiacetonas 2.1 indicada en el Esquema 2, como ruta versátil para la construcción de moldes quirales 1,2-diólicos, que han demostrado ser útiles para la síntesis de compuestos quirales naturales o sintéticos biológicamente activos. Esta reacción modelo será utilizada para evaluar los catalizadores diamínicos 1.4, que deberían conducir selectivamente a dioles 2.3, con configuración syn, cuya formación se justificaría mediante el estado de transición indicado en el Esquema 2. Este proyecto de Trabajo Fin de Máster tendrá continuidad en una Tesis Doctoral, en que se considerarán una variedad amplia de sustratos y catalizadores, incluyendo su extensión al estudio de reacciones nitroaldólicas y reacciones de adición de Michael

Santiago, a 1 de setiembre de 2015

Firmas de los profesores

Asdo.: Ramón J. Estévez Cabanas

Asdo.: Juan C. Estévez Cabanas

HO O

OHOH

HO

NH2

OHOH

HO

NH2

sistema carboníicoα,β-insaturado

anillo ciclohexánico

sistema trihidroxilico de estereoquímica

bien definida nuevo catalizador1,2-etilendiamínico

ácido siquímico

propiedadesorganocatalíticas

* Diversidad química.* Efectos conformacionales* Lipo o hidrosolubilidad

MeO O

OROR

RO

MeO O

OROR

RO

N

Ph

PhMeO O

OROR

RO

N

Ph

PhNH2

OROR

RO

NH2

Esquema 11.1 1.2 1.3 1.4

OH

O

NO2H

O amina (10 mol%)TfOH (10 mol%)

disolvente, ta, tiempo

O

OH

OH

NO2

Esquema 22.1 2.2 2.3

R1

R1=H,OH

R1 O

H

O

HR2H R1

NH

NH2H

OR

ORRO

reacción aldólica synestado de transición

MIQO-USC-15/16 TFM-1



Título del Proyecto: Micelas Dendríticas como Sistemas de Transporte de Fármacos Antitumorales

Linea temática: Nanoestructuras poliméricas para aplicaciones biomédicas

Directores: Eduardo Fernández Megía y Ricardo Riguera

Lugar de realización: CIQUS

Resumen del proxecto.

El transporte de fármacos es un área de investigación multidisciplinar que ha experimentado un gran avance en los últimos años. Su finalidad es el direccionamiento y liberación controlada de fármacos en tejidos y células diana, mediante el uso de vectores que protegen al fármaco y lo vehiculizan de forma selectiva. Dentro de estos, los sistemas nanométricos (10-100 nm) son particularmente atractivos ya que aseguran un prolongado tiempo de circulación en el flujo sanguíneo. Su desarrollo en nanomedicina se ha visto facilitado por dos descubrimientos clave: (i) la reducción de inmunogenicidad, aumento de estabilidad in vivo y del tiempo de circulación mediante modificación con polímeros hidrofílicos biocompatibles, como el poli(etilen glicol) (PEG), y (ii) el enhanced permeability and retention (EPR) effect, que explica la acumulación selectiva de sistemas nanométricos en tumores sólidos por la presencia de fenestraciones en la vasculatura y un pobre drenaje linfático. En este proyecto proponemos desarrollar micelas dendríticas basadas en copolímeros PEG-dendrímero con grupos funcionales que permitan su unión covalente (pero reversible frente a estímulos externos) a fármacos de diferente naturaleza. Se pretende aprovechar la hidrofobia de fármacos anticancerígenos para producir un cambio en el balance hidrofilia-hidrofobia de los copolímeros que resulte en la formación de micelas que puedan ser desestabilizadas mediante pH (endosoma, lisosoma) o la presencia de determinados metabolitos en tumor. El estudiante responsable se encargará de la síntesis de los copolímeros PEG-dendrímero y de la preparación de micelas para la encapsulación de doxorrubicina y otros fármacos anticancerígenos. Se analizará la capacidad de encapsulación y liberación de los fármacos frente a diferentes estímulos externos que mimeticen el ambiente tumoral. Además, se estudiará la capacidad de las micelas para internalizar células y ejercer su efecto citotóxico. Con el mejor sistema se pretende realizar un ensayo in vivo en ratones a partir del que continuar con la optimización del sistema.

Bibliografía reciente del grupo e información: (1) Sousa-Herves, A.; Sánchez Espinel, C.; Fahmi, A.; González-Fernández, Á.; Fernandez-Megia, E. Nanoscale 2015, 7, 3933. (2) Sousa-Herves, A.; Novoa-Carballal, R.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. AAPS J. 2014, 16, 948. (3) Pinto, L. F.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513. (4) Munoz, E. M.; Correa, J.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966. https://www.dropbox.com/sh/owigv8tbvdsgh5i/AAAV8x2Vc5fs0jLcT0R-STY0a https://www.facebook.com/MegiaLab

Santiago, a 30 de julio de 2015

Asdo.:Eduardo Fernández Megía Asdo: Ricardo Riguera




Título del Proyecto: Química Verde: Procesos Acelerados de Síntesis de Dendrímeros para Terapia y Diagnóstico

Linea temática: Nanoestructuras poliméricas para aplicaciones biomédicas

Directores: Eduardo Fernández Megía y Ricardo Riguera



En el tratamiento de tumores las terapias actuales combinan la radiación externa y quimioterapias que no discriminan entre tejidos sanos y tumor. Una estrategia para mejorar estos tratamientos es la integración sinérgica sobre nanosistemas de tecnologías como la radioterapia interna (transporte de radioisótopos al sitio de acción), agentes de diagnóstico (MRI, PET, SPECT) y targeting. Los sistemas así obtenidos tienen capacidad de alcanzar tumores de forma selectiva mediante targeting activo o pasivo (efecto EPR, enhanced permeability and retention), lo que resulta en terapias y diagnósticos más efectivos (theranostics). Dentro de estos nanosistemas, los dendrímeros son especialmente atractivos. Son macromoléculas sintéticas que se preparan por etapas (generaciones) a partir de un núcleo central al que se incorporan unidades de ramificación. Contrariamente a los polímeros tradicionales, los dendrímeros son monodispersos y globulares. El número de grupos terminales en la periferia de dendrímeros puede ser controlado mediante la generación, lo que permite su decoración selectiva con fármacos, ligandos para targeting y agentes de diagnóstico. Además, la posibilidad de preparar dendrímeros de diferentes tamaños con los que controlar su biodistribución, los convierte en andamios muy interesantes para el tratamiento de tumores.

La síntesis y funcionalización de dendrímeros es, sin embargo, un proceso lento que requiere de exhaustivas etapas de purificación. El objetivo de este proyecto es la preparación de dendrímeros para aplicaciones en terapia y diagnóstico utilizando reacciones susceptibles de aceleración por microondas. Pretendemos preparar dendrímeros funcionalizados con ligandos para targeting y otros que permitan la complejación de radioisótopos (99mTc, 68Ga, 188Re, 211At) e iones paramagnéticos (Gd) con aplicación en radioterapia interna, PET, SPECT y MRI. Como herramienta sintética se utilizará una cicloadición recientemente identificada por nuestro grupo de investigación que cumple los criterios de la química verde (economía atómica, seguridad y reducción de residuos) y es susceptible de aceleración por microondas.

Bibliografía reciente del grupo e información: (1) Sousa-Herves, A.; Sánchez Espinel, C.; Fahmi, A.; González-Fernández, Á.; Fernandez-Megia, E. Nanoscale 2015, 7, 3933. (2) Sousa-Herves, A.; Novoa-Carballal, R.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. AAPS J. 2014, 16, 948. (3) Pinto, L. F.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11513. (4) Munoz, E. M.; Correa, J.; Riguera, R.; Fernandez-Megia, E. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5966. https://www.dropbox.com/sh/owigv8tbvdsgh5i/AAAV8x2Vc5fs0jLcT0R-STY0a https://www.facebook.com/MegiaLab


Asdo.:Eduardo Fernández Megía Asdo: Ricardo Riguera




MÁSTER UNIVERSITARIO EN QUÍMICA ORGÁNICA

edición del curso académico 2015/16 ASIGNATURA: PROYECTO

TÍTULO: Síntesis de delta-aminoácidos funcionalizados en su posición C3 o gamma.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Juan R. Granja

PROFESOR(ES): Juan R. Granja y Manuel Amorín

LUGAR DE REALIZACIÓN: Edificio CIQUS, Campus Vida, USC.

PROYECTO FORMATIVO OBJETIVOS Del PROYECTO

Nuestro grupo de investigación trabaja en el diseño y síntesis de nanotubos peptídicos mediante el apilamiento controlado de ciclopéptidos.[1] Recientemente hemos desarrollado una nueva clase de ciclopéptidos que incorporan delta-aminoácidos que dan lugar a nanotubos con grandes diámetros internos. Estos novedosos materiales se presentan con magníficas cualidades nanotecnológicas dado que es posible funcionalizar su cavidad interna mediante la incorporación de diferentes sustituyentes en el delta-aminoácido.[2]

En estas prácticas el alumno se familiarizará con el trabajo en el laboratorio sintetizando delta-aminoácidos, cuya síntesis está en desarrollo en nuestro grupo, y dichos delta-aminoácidos serán posteriormente usados para la preparación de ciclopéptidos. Además, el alumno se familiarizará con diferentes técnicas instrumentales: HPLC, RMN, HPLC/MS, polarímetro, Infrarrojo, etc.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR

El objetivo de este proyecto es la síntesis de delta-aminoácidos hidroxilados en la posición gamma (Carbono: C3). Estos delta-aminoácidos se utilizarán para la construcción de ciclopéptidos capaces de formar nanotubos peptídicos en membranas lipídicas, para transportadores iónicos y moléculas o actuar como agentes antimicrobianos gracias a que los grupos hidroxilos pueden posicionarse hacia el interior o exterior del nanotubo.

Figura 2. Estrategia propuesta para la síntesis de delta-aminoácidos funcionalizados en C3, concretamente del ácido (1R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexanoico. Reactivos: a) TMSBr, DIEA, H2O; b) MeOH (acuoso); c) NaN3, DMF; d) Pd/C, H2, MeOH; e) LiOH, MeOH.



ASIGNATURA: PROYECTO

La estrategia sintética diseñada para obtener el ácido (1R,3R,4S)-4-amino-3-hidroxiciclohexanoico (figura 2) consiste en partir del ácido 3-ciclohexénoico que por tratamiento con TMSBr da lugar a la bromo lactona correspondiente. La cual, una vez tratada con MeOH, da lugar al éster metílico con el grupo hidroxilo en la posición C3. La posterior reacción SN2 permite obtener un grupo azida en la posición del bromuro. Las siguientes etapas son la reducción del grupo azida y la saponificación del grupo éster.

Referencias: [1] a) M. R. Ghadiri, J. R. Granja, R. A. Milligan, D. E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1993, 366, 324-327; b) R. J. Brea, C. Reiriz, J. R. Granja, Chem Soc. Rev. 2010, 39, 1448-1456. [2] Rutas para la síntesis de δ-aminoácidos: a) K. Krajewski, Z. Ciunik, I. Z. Siemion, Teth. Asymm. 2001, 12, 455-462; b) T. J. Miles, C. Barfoot, G. Brooks, P. Brown, D. Chen, S. Dabbs, D. T. Davies, D. L. Downie, S. Eyrisch, I. Giordano, M. Gwynn, A. Hennessy, J. Hoover, J. Huang, G. Jones, R. Markwell, S. Rittenhouse, H. Xiang, N. Pearson, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7483-7488.

Santiago 31 de julio de 2015

El (los) profesor(es) reponsable(s)

Fdo. Juan R. Granja Fdo. Manuel Amorín




TÍTULO: Síntesis de gamma-aminoácidos funcionalizados en la posición C2 o beta.

GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: Juan R. Granja

PROFESOR(ES): Juan R. Granja y Manuel Amorín

LUGAR DE REALIZACIÓN: Edificio CIQUS, Campus Vida, USC.

PROYECTO FORMATIVO OBJETIVOS Del PROYECTO

Nuestro grupo de investigación trabaja en el diseño y síntesis de nanotubos peptídicos, los cuales están formados por ciclopéptidos.[1] Así, nosotros empleamos gamma-aminoácidos que permiten un mayor control de las propiedades internas y externas del nanotubo en comparación con los nanotubos formados exclusivamente por alfa-aminoácidos.[2] Por ejemplo, los nanotubos con capacidad para formar canales transmembránicos poseen una mayor selectividad al transporte de iones y moléculas, siendo ésta una de sus aplicaciones más relevantes.[3] Otras aplicaciones relevantes son la formación de capsulas moleculares, nanoreactores, transportadores, ciclopéptidos con propiedades biológicas (antimicrobianos, antifungicidas, etc.), etc.

En estas prácticas el alumno se familiarizará con el trabajo en el laboratorio sintetizando gamma-aminoácidos, cuya síntesis es conocida en nuestro grupo, y dichos gamma-aminoácidos serán posteriormente usados para la preparación de ciclopéptidos de interés en nuestro grupo de investigación.

Referencias: [1]: a) M. R. Ghadiri, J. R. Granja, R. A. Milligan, D. E. McRee, N. Khazanovich, Nature 1993, 366, 324-327; b) R. J. Brea, C. Reiriz, J. R. Granja, Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1448-1456. [2]: a) M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, JACS 2003, 125, 2844-2845; b) R. J. Brea, M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 5710-5713; c) C. Reiriz, M. Amorín, R. García-Fandiño, L. Castedo, J. R. Granja, Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4358-4361. [3]: R. García-Fandiño, M. Amorín, L. Castedo, J. R. Granja, Chem. Sci. 2012, 3, 3280-3285.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS ACTIVIDADES A REALIZAR

El objetivo de este proyecto es la síntesis de γ-aminoácidos ciclohexénicos con grupos hidroxilo en la posición beta (Carbono: C2). Estos γ-aminoácidos se utilizarán para la construcción de ciclopéptidos capaces de formar nanotubos peptídicos en membranas lipídicas para el transporte iónico y de moléculas de forma selectiva gracias a los grupos funcionales orientados hacia en interior del nanotubo, los sustituyentes en C2 (Figura 2).

La estrategia sintética diseñada para obtener el ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico a partir del 3-bromociclohexeno que mediante una reacción SN2 se transforma en el ciclohexenonitrilo cuya posteriormente hidrólisis conducirá al ácido carboxílico correspondiente. La resolución de dicho ácido se realizará mediante la esterificación con un alcohol quiral (R-1-feniletan-1-ol). La posterior epoxidación por la cara menos impedida y apertura del epóxido con azida sódica debe conducir al éster del ácido 3-amino-2-hidroxiciclohexane carboxílico en forma enantioméricamente pura (Figura 2).




Figura 2. Estrategia propuesta para la síntesis del ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico a partir del reactivo comercial 3-bromociclohexeno.

Figura 3. El ácido (1R,2S,3S)-3-amino-2-hidroxiciclohexenocarboxílico, que se empleará para la síntesis de ciclopéptidos con grupos OH orientados hacia su centro, y mediante un proceso de auto-ensamblaje estos ciclopéptidos darán lugar a los correspondientes nanotubos capaces de insertarse en membranas lipídicas y generar canales.

Santiago 31 de julio de 2015

El (los) profesor(es) reponsable(s)

Fdo. Juan R. Granja Fdo. Manuel Amorín




Título del Proyecto: Nuevos Vehículos Moleculares para el Transporte de Material Genético InterferenteLinea temática: Química Orgánica y Supramolecular, Química Biológica, Química MédicaDirector(es): Juan R. Granja; Codirector: Javier Montenegro

Lugar de realización: CIQUS. Grupo del Profesor Juan R. Granja Guillán (http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/peptide-nanotubes)Resumen del proxecto.

En#el#material#genético#se#encuentra#la#información#necesaria#para#el#desarrollo#de#vida#y#la#evolución#de#las#especies.#En#cada#uno#de#los#genes#del#ADN#se#codifica#la#cantidad#de#información#necesaria#para#la#expresión#de#una#proteína#que#realizará#una#función#vital#especifica.##La#terapia#génica#se#fundamenta#en#la#capacidad#para#influir#sobre#la#expresión#(ó#síntesis)#de#determinadas#proteínas#con#un#fin#terapéutico.#La#secuenciación#completa#del#genoma#humano#ha#permitido#identificar#regiones#del#ADN#implicadas#en#diversas#enfermedades#y#procesos#malignos.##Sin#embargo#la#mayor#limitación#a#la#que#nos#enfrentamos#para#poder#aplicar#las#terapias#genéticas#radica#en#el#transporte#del#material#genético#interferente#al#interior#de#las#células.#En#otras#palabras,#la#membrana#celular#constituye#una#barrera#infranqueable#para#las#moléculas#de#ADN#o#ARN#que#debe#ser#superada#de#forma#eficiente#en#estos#procesos.##La#bicapa#lipídica#(membrana)#crea#la#estructura#supramolecular#mas#universal#y#extendida#y#es#por#ello#que#para#poder#abordarla#y#superarla#proponemos#el#desarrollo#de#una#estrategia#supramolecular1.#En#este#proyecto,#se#plantea#la#síntesis#racional#y#el#estudio#(en#membranas#modelo#y#células#vivas)#de#péptidos#sencillos#que#puedan#adoptar#diferentes#formas#(laminas#plegadas,#hélices,#nanotubos...),#que#se#asocien#con#el#ADN#y#permitan#su#transporte#a#través#de#membranas#lipídicas2.##La#comprensión#y#el#acceso#a#nuevos#“vehículos*genéticos”#facilitará#la#aplicación#del#enorme#potencial#de#la#terapia#génica#en#novedosos#tratamientos3.!!REFERENCIAS![1]# a)# Matile,# S.,# Vargas# Jentzsch,# A.,# Montenegro,# J.,# &# Fin,# A.# (2011).# Recent# synthetic# transport# systems.#Chemical*Society*Reviews,#40(5),#2453–2474.#b)#Montenegro,#J.,#Ghadiri,#M.#R.,#&#Granja,#J.#R.#(2013).#Ion#channel#models#based#on#self[assembling#cyclic#Peptide#nanotubes.#Accounts*of*Chemical*Research,#46(12),#2955–2965.##[2]# Priegue,# Juan# M,# Javier# Montenegro,# and# Juan# R# Granja.# (2014)# “Single[Nucleotide[Resolution# DNA#Differentiation#by#Pattern#Generation#in#Lipid#Bilayer#Membranes.”#Small,#10(18),#3613–18.##[3]#Gehin,#C.,#Montenegro,#J.,#Bang,#E.[K.,#Cajaraville,#A.,#Takayama,#S.,#Hirose,#H.,#et#al.#(2013).#Dynamic#Amphiphile#Libraries#To#Screen#for#the#“Fragrant”#Delivery#of#siRNA#into#HeLa#Cells#and#Human#Primary#Fibroblasts.#Journal*of*the*American*Chemical*Society,#135(25),#9295–9298.

Santiago, a 30 de Julio de 2015


Asdo.: Juan R. Granja Javier Montenegro




Título del Proyecto: Química Covalente Dinámica para la Exposisión de Ligandos Multivalentes y Cell TargetingLinea temática: Química Orgánica y Supramolecular, Química Biológica, Química MédicaDirector(es): Javier Montenegro; Codirector: Juan R. GranjaLugar de realización: CIQUS. Grupo del Profesor Juan R. Granja Guillán (http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/peptide-nanotubes)Resumen del proxecto.

La#sobreexpresión#de#proteínas#de#forma#aberrante#es#un#fenotipo#común#de#enfermedades#y#tumores#malignos.#La#membrana#celular#resulta#esencial#para#la#regulación#de#funciones#y#el#intercambió#información,#sin#embargo#la#acumulación#de#proteínas#conlleva,#en#muchas#ocasiones,#la#muerte#celular#por#apoptosis.##La# posibilidad# de# controlar# el# tráfico# inter>membrana# de# proteínas# representa# una# oportunidad# única# para# la#compresión# y# el# desarrollo# de# nuevas# terapias# y# métodos# de# diagnóstico.# Es# decir,# poder# transportar#macromoléculas# (proteínas)# hacia# el# interior# de# las# células,# internalizar,# permitiría# modular# externamente# la#regulación#y#la#comunicación#celular.##En# los# últimos# años# se# ha# descubierto# que# ciertos# dominios# de# proteínas# (péptidos)# ricas# en# aminoácidos#catiónicos# son# responsables# del# paso# de# la# proteína# a# través# de# membranas# (CPPs:# péptidos# penetrantes# de#células)[1].# En#este#proyecto,# se#plantea# la# síntesis#y#el#estudio#de#péptidos# sencillos# #que#contengan#una#parte#catiónica# (transportadora)# y#otra#parte#de#unión# (ligando)# a#una#macromolécula# (proteína)#de# interés.#De#esta#forma,#estos#péptidos#se#unirían#de#forma#no#covalente#a#diferentes#proteínas#permitiendo#el#paso#a#través#de#la#membrana#y#la#internalización#de#la#macromolécula,#pudiendo#liberarla#una#vez#atravesada#la#membrana.##El# control# sobre# la# activación# o# la# inhibición# del# tráfico# proteico# resultará# una# herramienta# enormemente#poderosa#tanto#para#el#tratamiento#como#el#diagnostico#de#enfermedades#tan#importantes#como#el#cáncer#o#el#SIDA.!!!!REFERENCIAS![1]# a)# Matile,# S.,# Vargas# Jentzsch,# A.,# Montenegro,# J.,# &# Fin,# A.# (2011).# Recent# synthetic# transport# systems.#Chemical)Society)Reviews,#40(5),#2453–2474.#b)#Montenegro,#J.,#Ghadiri,#M.#R.,#&#Granja,#J.#R.#(2013).#Ion#channel#models#based#on#self>assembling#cyclic#Peptide#nanotubes.#Accounts)of)Chemical)Research,#46(12),#2955–2965.##[2]# Priegue,# Juan# M,# Javier# Montenegro,# and# Juan# R# Granja.# (2014)# “Single>Nucleotide>Resolution# DNA#Differentiation#by#Pattern#Generation#in#Lipid#Bilayer#Membranes.”#Small,#10(18),#3613–18.##[3]#Gehin,#C.,#Montenegro,#J.,#Bang,#E.>K.,#Cajaraville,#A.,#Takayama,#S.,#Hirose,#H.,#et#al.#(2013).#Dynamic#Amphiphile#Libraries#To#Screen#for#the#“Fragrant”#Delivery#of#siRNA#into#HeLa#Cells#and#Human#Primary#Fibroblasts.#Journal)of)the)American)Chemical)Society,#135(25),#9295–9298.!



Asdo.: Juan R. Granja Javier Montenegro

�




Título del Proyecto: Arti f ic ial Metal loenzymes based on transit ion metals Linea temática: Química Biológica Director(es): José Luis Mascareñas Lugar de realización: CIQUS Resumen del proxecto.

The development of efficient nucleic acid binding agents and stains has been a long-standing research goal at the interface between

chemistry and biomedicine. Indeed, cancer chemotherapy still relies to a great extent on small DNA-binding molecules, including

intercalators, minor groove binders and alkylating agents.[1] Unfortunately, the clinical potential of most DNA-binding agents is limited by

their low selectivity, and therefore there is a great interest in the development of new drugs with higher selectivity and reduced side

effects. One strategy to approach this challenge relies on transforming known agents into non-active prodrugs that can be activated in a

fully controlled temporal and spatial manner. In this context, it has been demonstrated that appropriate derivatization of DNA-binding

agents allow the modulation of their biological activity with external inputs, such as light, or chemical stimuli.[2]

As an alternative approach, is based on the use of transition metals as activating agents.[3] In this project we will explore the development

of new complexes that can work as artificial metalloenzymes even in living settings.

[1] (a) V.T. DeVita, E. Chu, Cancer Res. 2008, 68, 8643; (b) K. Cheung-Ong, G. Giaever, C. Nislow, Chem. Biol. 2013, 20, 648; (c) A. Ali, S.

Bhattacharya, Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 4506.

[2] (a) A. Jiménez, E. Pazos, B. Martínez-Albardonedo, J.L. Mascareñas, M.E. Vazquez, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8825. (b) M.I.

Sánchez, J. Martinez-Costas, F. Gonzalez, M.A. Bermudez, M.E. Vazquez, J.L. Mascareñas, ACS Chem. Biol. 2012, 7, 1276. (c) M.I.

Sánchez, O. Vazquez, M.E. Vazquez, J.L. Mascareñas, Chem. Commun. 2011, 47, 11107.

[3] M. Sánchez, C. Penas, M. E. Vázquez and J. L. Mascareñas, Chem. Sci. 2014, 5, 1901.

.

Santiago, a _28_ de ___julio___ de 2015


JOSE LUIS MASCAREÑAS




Título del Proyecto: CATALISIS DE ORO PARA SINTETIZAR HETEROCICLOS BIOACTIVOS DE FORMA RÁPIDA Y

SOSTENIBLE

Linea temática:

Director(es): Fernando López, José Luis Mascareñas



Hasta hace poco tiempo el oro se consideraba como un metal inerte. Sin embargo, hoy se sabe que ofrece unas posibilidades enormes en

cuanto a reactividad química, especialmente con sistemas insaturados.1 Durante los últimos años, nuestro grupo ha realizado

aportaciones pioneras en el desarrollo de nuevas reacciones de cicloadición catalizadas por complejos de oro. Así, por ejemplo, hemos

inventado métodos para acceder a ciclobutanos, a ciclos de seis eslabones y a ciclos de tamaño superior, tanto en sus versiones

racémicas2 como enantioselectivas.3 Más recientemente, hemos desarrollado unas cicloadiciones en cascada entre alenamidas, alquenos

y carbonilos que permiten acceder a sistemas oxabicíclicos de tamaño medio,4 y otras totalmente intermoleculares que proporcionan

tetrahidropiranos 2,6-disustituidos.5 En base a estos antecedentes, en este proyecto pretendemos investigar las heterocicloadiciones

intermolaculares entre alenos y 2-azadienos, así como aquellas entre ceteniminas y dienos, en ambos asos sin precedentes. De esta

forma pretendemos obtener un acceso directo a azepinas, compuestos nitrogenados muy importantes por formar parte de un gran número

de productos con propiedades biológicas muy relevantes..

1) Para revisiones, ver: a) Rudolph, M.; Hashmi, A. S. K. Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 2448; b) López, F.; Mascareñas, J. L. Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7, 1075. 2) a) Faustino, H.; Bernal, P.; Castedo, L.; López, F.; Mascareñas, J. L. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1658; b) Faustino, H.; López, F.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Chemical Science 2011, 2, 633; c) Alonso, I.; Trillo, B.; López, F.; Montserrat, S.; Ujaque, G.; Castedo, L.; Lledós, A.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 13020; d) Trillo, B.; Lopez, F.; Gulias, M.; Castedo, L.; Mascareñas, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 951. 3) Alonso, I.; Faustino, H.; López, F.; Mascareñas, J. L. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11496; b) Francos, J.; Grande-Carmona, F.; Faustino, H.; Iglesias-Sigüenza, J.; Díez, E.; Alonso, I.; Fernández, R.; Lassaletta, J. M.; López, F.; Mascareñas, J. L. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 14322 4) Faustino, H.; Alonso, I.; Mascareñas, J. L.; López, F. Angew. Chem. Int. Ed 2013, 52, 6526 5) Faustino, H.; Varela, I.; Mascarenas, J. L.; Lopez, F. Chemical Science 2015, 6, 2903

Una vez preparados los sustratos modelo (cetiniminas, alenos y 2 azadienos) en la asignatura Proyecto , en los creditos correspondientes

al TFM se ensayarán distintos catalizadores de oro, hasta encontrar aquél que permita la cicloadición en propuesta como objetivo. En este

proceso de optimización, también se ensayaran variaciones en las condiciones de reacción (disolvente, temperatura, cocatalizadores, etc)

con el fin de mejorar el rendimiento de los productos obtenidos. También será necesario explorar distintos sustituyentes en el dieno y en la

cetenimina hasta encontrar aquel que le confiera las propiedades electrónicas apropiadas para la cicloadición . Finalmente, una vez

optimizada la reacción, y si el grado de desarrollo del proyecto lo permite, se iniciaría el desarrollo de la versión enantioselectiva, utilizando

catalizadores quirales ya desarrollados en nuestro grupo, con el fin de acceder a los esqueletos azepínicos en forma enantiopura.

Santiago, a _28_ de ___julio___ de 2015


JOSE LUIS MASCAREÑAS FERNANDO LÓPEZ




Título del Proyecto: DEMOSTRACIÓNDELAEXISTENCIADEENLACESDEDIHIDROGENONOCONVENCIONALESB-H...H-O.FORMACIÓNDELACTOLESESTABLES.

Linea temática: Diseño y síntesis de ligandos carboránicos del receptor de la vitamina D para terapia del cáncer Director(es): Antonio Mouriño, Rita Sigüeiro.

Lugar de realización: Departamento de Química Orgánicas


OBJETIVOS Y DESARROLLO DE PROYECTO

1) MANEJO DE ORDENADOR (PROGRAMAS WORD Y CHEMDRAW) Y SCIFINDER.REVISTAS CIENTÍFICAS MÁS COMUNES.

2) CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE CARBORANOS. ESTRUCTURA. PROPIEDADES. QUÍMICA.

3) CARBORANOS COMO FARMACÓFOROS. APLICACIONES BIOMÉDICAS.

4) TERAPIA DE CÁNCER VÍA BINARIA POR CAPTURA NEUTRÓNICA DE ÁTOMOS DE BORO (BNCT). CONCEPTOS BÁSICOS YAPLICACIONES

5) PROGRAMA GOLD Y DIEÑO DE FÁRMACOS VIA DOCKING UTILIZANDO EL RECEPTOR DE LA VITAMINA CONCEPTOS BÁSICOS.

6) LACTOLES. ESTRUCTURA Y PROPIEDADES.

7) ENLACES DE DIHIDRÓGENO NO CONVENCIONALES.

8) OPERACIONES BÁSICAS EN SÍNTESIS (OPERACIONES EN ATMÓSFERA INERTE, SECADO Y DESTILADO DE DISOLVENTES,REACCIONES A BAJA TEMPERATURA, CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS POR RMN, IR, ROTACIÓN ÓPTICAESPECÍFICA, HRMS, ANÁLISIS ELEMENTAL.

9) PLANIFICACIÓN DE LA SÍNTESIS DE UN LACTOL CARBORÁNICO.

10) REDACCIÓN DEL TRABAJO CIENTÍFICO PARA SU PUBLICACIÓN (INTRODUCCION, OBJETIVOS, EXPOSICIÓN DE RESULTADOS,BIBLIOGRAFIA).

11) EXPOSICIÓN DE RESULTADOS. MANEJO DE POWERPOINT O SIMILARES.

Santiago, a 22 de JULIO de 2015


Antonio Mouriño




Título del Proyecto: DISEÑO Y SÍNTESIS DE ANÁLOGOS CARBORÁNICOS DE LA VITAMINA D PARA

TERAPIA DEL CÁNCER Linea temática: Diseño y síntesis de ligandos carboránicos del receptor de la vitamina D para terapia del cáncer

Director(es): Antonio Mouriño, Rita Sigüeiro.

Lugar de realización: Departamento de Química Orgánicas


OBJETIVOS Y DESARROLLO DE PROYECTO

1) MANEJO DE ORDENADOR (PROGRAMAS WORD Y CHEMDRAW) Y SCIFINDER.REVISTAS CIENTÍFICAS MÁS COMUNES.

2) CONCEPTOS BÁSICOS SOBRE CARBORANOS. ESTRUCTURA. PROPIEDADES. QUÍMICA.

3) LA VITAMINA D Y SUS METABOLITOS. ESTRUCTURA. PROPIEDADES.

4) CARBORANOS COMO FARMACÓFOROS. APLICACIONES BIOMÉDICAS.

5) TERAPIA DE CÁNCER VÍA BINARIA POR CAPTURA NEUTRÓNICA DE ÁTOMOS DE BORO (BNCT). CONCEPTOS BÁSICOS YAPLICACIONES

6) PROGRAMA GOLD Y DISEÑO DE FÁRMACOS VIA DOCKING UTILIZANDO EL RECEPTOR DE LA VITAMINA D. CONCEPTOS BÁSICOS.

7) OPERACIONES BÁSICAS EN SÍNTESIS (OPERACIONES EN ATMÓSFERA INERTE, SECADO Y DESTILADO DE DISOLVENTES,REACCIONES A BAJA TEMPERATURA, CARACTERIZACIÓN DE COMPUESTOS ORGÁNICOS POR RMN, IR, ROTACIÓN ÓPTICAESPECÍFICA, HRMS, ANÁLISIS ELEMENTAL.

8) PLANIFICACIÓN DE LA SÍNTESIS DE UN LIGANDO CARBORÁNICO DEL RECEPTOR VDR.

9) REDACCIÓN DEL TRABAJO CIENTÍFICO PARA SU PUBLICACIÓN (INTRODUCCION, OBJETIVOS, RESULTADOS, CONCLUSIONES,BIBLIOGRAFIA).

10) EXPOSICIÓN DE RESULTADOS. MANEJO DE POWERPOINT O SIMILARES.

Santiago, a 22 de JULIO de 2015


Antonio Mouriño




Título del Proyecto: Estudio de las reacciones de cicloadición de un arino derivado del pentaheliceno

Linea temática: Arinos / Nanografenos

Director(es): Diego Peña Gil

Lugar de realización: CIQUS - USC


En los últimos años la síntesis de hidrocarburos aromáticos de tamaño nanométrico ha experimentado un gran auge, debido principalmente a su empleo como materiales moleculares y a la irrupción del grafeno. En nuestro grupo de investigación hemos desarrollado métodos para preparar algunos de estos compuestos de forma sencilla empleando química de arinos. Por ejemplo, esto nos ha permitido acceder a estructuras de tipo grafeno con simetría trigonal como el compuesto 2, por trimerización del arino 1.1 Estos nanografenos son extremadamente interesantes para la fabricación de dispositivos electrónicos unimoleculares sobre superficies aislantes, un objetivo que perseguimos en colaboración con IBM-Research Zúrich en el marco del proyecto europeo PAMS.2

En el marco de esta línea de investigación, en este proyecto proponemos la preparación del pentaheliceno funcionalizado 4, precursor del correspondiente arino 5, siguiendo una metodología desarrollada previamente en el grupo de investigación. Se partirá para ello del dibromopentaheliceno 3, cuya síntesis ha sido recientemente descrita.3 Se estudiarán entonces las reacciones de cicloadición del arino 5, que darían lugar a nanografenos quirales, objetivos sintéticos de gran relevancia en el campo de los materiales moleculares. Especialmente interesante será estudiar la ciclotrimerización del arino 5 catalizada por complejos de paladio, ya que permitiría acceder al compuesto 6, el primer hidrocarburo cata-fusionado con seis unidades de pentaheliceno en la misma estructura.

1. a) B. Schuler, S. Collazos, L. Gross, G. Meyer, D. Pérez, E. Guitián, D. Peña Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9004. b) J. M. Alonso, A. E. Díaz-Álvarez, A. Criado, D. Peña, D. Pérez, E. Guitián, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 173. 2. a) L. Gross, F. Mohn, N. Moll, B. Schuler, A. Criado, E. Guitián, D. Peña, A. Gourdon, G. Meyer, Science 2012, 337, 1326. b) N. Pavlicek, B. Schuler, S. Collazos, N. Moll, D. Pérez, E. Guitián, G. Meyer, D. Peña, L. Gross, Nature Chem. 2015, 7, 623. 3. S. Goretta et al., Org. Lett. 2009, 11, 3846.


Diego Peña Gil




TÍTULO: Síntesis de HPAs con anil los de cinco miembros mediante reacciones de cicloadición de arinos - Parte II GRUPO(S) DE INVESTIGACIÓN: COMMO, GI-1595 PROFESOR(ES): Dolores Pérez (CIQUS), Agustín Cobas (Dpto. Química Orgánica) LUGAR DE REALIZACIÓN: CIQUS Resumen del proyecto:

Los hidrocarburos policíclicos aromáticos (HPAs) son compuestos con extraordinarias propiedades como materiales funcionales para el desarrollo de dispositivos optoelectrónicos orgánicos. Sus propiedades electrónicas (gap HOMO-LUMO, potenciales redox, fluorescencia, etc) pueden modularse mediante modificación del sistema π o a través de la introducción de sustituyentes en su periferia. Una familia de HPAs que suscita el creciente interés de la comunidad científica es la de los derivados que incorporan anillos de cinco miembros en su estructura, que presentan interesantes propiedades como semiconductores tipo n. Nuestro grupo de investigación es pionero en el desarrollo de métodos de síntesis de HPAs mediante química de arinos, campo en el que ha obtenido resultados recientes de extraordinaria relevancia,1,2 pero que hasta ahora se han centrado en sistemas policíclicos con anillos de seis miembros. En este proyecto, que tendrá continuidad en el TFM ofertado por los mismos tutores, se plantea el acceso a HPAs con anillos de cinco miembros mediante reacción de bencino con alquinilarenos adecuadamente o-sustituidos. De acuerdo con precedentes de nuestro grupo de investigación,3 una cicloadición de tipo tetradeshido-Diels-Alder inicial entre el bencino y el alquinilareno, conduciría a un aleno cíclico intermedio. Esta especie inestable podría experimentar un proceso de captura intramolecular en cascada, para conducir a los correspondiente productos de ciclación.

H+

alquino u otro Nu

Tras la síntesis de los alquinilarenos adecuadamente o-funcionalizados, que se propone como objetivo de la asignatura PROYECTO, el presente trabajo fin de máster (TFM) estudiará la reacción de estos sustratos con bencino y con arinos sustituidos. De acuerdo con la hipótesis planteada anteriormente, el atrapado del intermedio cumulénico con un alquino en posición vecinal podría dar lugar a la formación de acefenantrilenos 1 o derivados de conjugación extendida. Alternativamente, se plantea la posibilidad de que la captura del intermedio cumulénico se produzca por reacción con un grupo fenilo en posición orto, lo que daría lugar a la obtención de benzo[e]acefenantrilenos 2. Cabe destacar que, en paralelo al trabajo experimental, se propone como objetivo del presente TFM la realización de cálculos computacionales para el estudio del mecanismo de reacción y para el diseño de sustratos adecuados que permitan llevar a cabo la transformación de forma eficaz.

RR'

R

R'

1

RR'

2R

1 Referencias recientes: (a) N. Pavliček, B. Schuler, S. Collazos, N. Moll, D. Pérez, E. Guitián, G. Meyer, D. Peña, L. Gross Nature Chem. 2015, 7, 623; (b) D. Rodríguez Lojo, D. Peña, D. Pérez, E. Guitián Chem. Commun. 2015, 51, 5418; (c) B. Schuler., S. Collazos., L. Gross., G. Meyer., D. Pérez., E. Guitián., D. Peña Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9004. 2 D. Pérez, E. Guitián, D. Peña Eur. J. Org. Chem. 2013, 5981. 3 A. Cobas, E. Guitián, L. Castedo, J. Org. Chem., 1997, 62, 4896.



Fdo.: Dolores Pérez Fdo.: Agustín Cobas


MMÁÁSSTTEERR UUNNIIVVEERRSSIITTAARRIIOO EENN QQUUÍÍMMIICCAA OORRGGÁÁNNIICCAA edición del curso académico 2015/16

AASSIIGGNNAATTUURRAA:: TTRRAABBAAJJOO FFIINN DDEE MMÁÁSSTTEERR

Título del Proyecto: Nuevas Nanoestructuras Basadas en Polímeros HelicoidalesLinea temática: Polímeros Helicoidales , Sensores y Nanoestructuras

Director(es): Félix Freire y Emilio QuiñoáLugar de realización: Laboratorios del Grupo en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS)

http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol


Gran parte de los materiales orgánicos se generan debido a interacciones supramoleculares entre los diferentes componentes que los constituyen. En este caso se pretende usar como componentes de estos materiales a polímeros helicoidales, que aportarán una propiedad muy importante a los nuevos materiales generados: la quiralidad. Esta propiedad es innata en muchos materiales orgánicos de tipo biológico por estar constituidos por componentes tales como aminoácidos, azúcares y otros elementos quirales responsables de la función que desempeña el material.En este Proyecto, se sintetizarán nuevos nanomateriales orgánicos (nanotubos, nanorods, estructuras toroidales...) utilizando interacciones supramoleculares tanto entre los diferentes componentes que los constituyen (polímeros helicoidales) como con átomos metálicos (cationes de diversa valencia) que actúen creando coordinaciones enlazantes.

El/la alumno/a se familiarizará con un laboratorio de Química Orgánica especializado en síntesis, determinación estructural, separación y purificación de macromoléculas, polímeros y nanoestructuras. Asimismo, aprenderá el manejo e interpretación de técnicas tales como RMN, Dicroísmo Circular, Microscopía Atómica, etc. El trabajo experimental se desarrollará en los laboratorios del Grupo en el CIQUS. Los primeros trabajos en esta nueva línea de investigación1 han sido publicados, entre otras, en las prestigiosas revistas Angewandte Chemie Int. Ed., Journal of the American Chemical Society y Chemical Science, mereciendo ser portada en todas ellas. Asimismo, la importancia de estas investigaciones han sido destacadan por la revista Chemical&Engineering News de la American Chemical Society.

Este Proyecto es continuidad en un Trabajo de la asignatura Proyecto ofertado con el mismo título

1. a) Chem. Sci., 2015, 6, 246-253; b) Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724; c) Chem. Sci. 2014, 5, 2170; d) Chem. Sci. 2013, 4, 2735; e) Adv. Polym. Sci. 2013, 262, 123; f) J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19374; g) Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692; h) Chem. Eng. News, 2010, 88, 31; i) Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1430.

Santiago, a 8 de octubre de 2015 Firmas de los profesores


MMÁÁSSTTEERR UUNNIIVVEERRSSIITTAARRIIOO EENN QQUUÍÍMMIICCAA OORRGGÁÁNNIICCAA edición del curso académico 2015/16

AASSIIGGNNAATTUURRAA:: TTRRAABBAAJJOO FFIINN DDEE MMÁÁSSTTEERR

Título del Proyecto: Catalizadores Quirales Reversibles para Síntesis Asimétrica Basados en Polímeros Helicoidales Linea temática: Polímeros Helicoidales , Sensores y Nanoestructuras

Director(es): Félix Freire y Emilio QuiñoáLugar de realización: Laboratorios del Grupo en el Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS)

http://www.usc.es/ciqus/es/grupos/nanobiomol


Se propone como objetivo el diseño de catalizadores quirales reversibles para Síntesis Asimétrica basados en polímeros y copolímeros helicoidales en los que la quiralidad axial de los mismos pueda ser controlada por medio de un estímulo externo compatible con la reacción. El carácter polimérico de los catalizadores propuestos debería facilitar su separación, reutilización y aplicación a procesos industriales. En este Proyecto, de un gran potencial aplicado, se sintetizarán polímeros y copolímeros con estructura polifenilacetilénica de helicidad (sentido de giro a derechas o a izquierdas) controlable por estímulos externos (cationes metálicos, disolvente, luz…) y que incorporen residuos catalíticos. Se evaluará su capacidad de inducción asimétrica en reacciones de gran interés sintético (Diels-Alder, Aldol, Mannich, Strecker…).

Helice 3/1 Helice 2/1

Tipos de hélices que se estudiarán es este Proyecto

Mn = metalC = motivos catalíticos

CMn

C

C MnC

C Mn

C Mn

C Mn

C Mn

Ejemplos de polímeros helicoidales decorados con motivos catalíticos "aislados" y "cooperativos"

El/la alumno/a se familiarizará con un laboratorio de Química Orgánica especializado en síntesis, determinación estructural, separación y purificación de macromoléculas, polímeros y nanoestructuras. Asimismo, aprenderá el manejo e interpretación de técnicas tales como RMN, Dicroísmo Circular, Microscopía Atómica, etc. El trabajo experimental se desarrollará en los laboratorios del Grupo en el CIQUS. Los primeros trabajos en esta nueva línea de investigación1 han sido publicados, entre otras, en las prestigiosas revistas Angewandte Chemie Int. Ed., Journal of the American Chemical Society y Chemical Science, mereciendo ser portada en todas ellas. Asimismo, la importancia de estas investigaciones han sido destacadan por la revista Chemical&Engineering News de la American Chemical Society.

Este Proyecto es continuidad en un Trabajo de la asignatura Proyecto ofertado con el mismo título

1. a) Chem. Sci., 2015, 6, 246-253; b) Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13720-13724; c) Chem. Sci. 2014, 5, 2170; d) Chem. Sci. 2013, 4, 2735; e) Adv. Polym. Sci. 2013, 262, 123; f) J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 19374; g) Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 11692; h) Chem. Eng. News, 2010, 88, 31; i) Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 1430.

Santiago, a 8 de octubre de 2015 Firmas de los profesores




Título del Proyecto: Catálisis organométalica y activación C-H: Nuevas rutas sintéticas “sostenibles” a 3-benzazepinas Linea temática: Catálisis organometálica Director(es): Carlos Saá Rodríguez y Jesús A. Varela Carrete Lugar de realización: Centro Singular de Investigación en Química Biológica y Materiales Moleculares (CIQUS) Resumen del proxecto.

Los neurotransmisores dopamina y serotonina juegan un papel muy relevante en varios procesos fisiológicos fundamentales como las funciones cerebrales cognitivas, emotivas, etc. Por ello, fármacos antagonistas de dopamina se utilizan en el tratamiento de la esquizofrenia, delirios, etc y fármacos agonistas de dopamina y serotonina se utilizan en el tratamiento del Parkinson, obesidad, etc.1Con la experiencia de nuestro grupo de investigación en catálisis organometálica,2 en el presente proyecto se abordarán nuevas aproximaciones sintéticas al núcleo de 3-benzazepina, potentes agonistas y antagonistas de dopamina y serotonina, mediante procesos de activación de enlaces C-H aromáticos y de cicloadiciones oxidantes catalizados por complejos organometálicos.3

HO

HONH2 N

H

HO NH2

NMe

HO

HO

NH

Me

Cl

NHPR R

N P

RR

M cat

M = Rh, Ru, Pd, etc

+

3-Benzazepinas

Dopamina Serotonina

SKF 38393(antagonista dopamina,esquizofrenia)

Lorcaresina(agonista serotonina,obesidad)

Puedes encontrar más información del grupo de investigación en: http://www.usc.es/gi1603/saa/. 1 Bourne, J. A. CNS Drug Rev. 2001, 7, 399–414 2 a) Varela, J.; Rubín, S.; González-Rodríguez, C.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9262. b) Varela, J.; Castedo, Saá, C.

Org. Lett. 2003, 5, 2841. c) Varela, J.; Castedo, Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12147. d) Varela, J.; González-Rodríguez, C.; Rubín, S.; Castedo, L.; Saá, C. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9576.

3 a) Guimond, N.; Fagnou, K. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 12050-12051. B) Mei, T-S.; Wang, X.; Yu, J-Q. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 10806-10807.

Santiago, a __31__ de __julio_____ de 2015


Fdo.: Carlos Saá Rodríguez Fdo.: Jesús A. Varela Carrete




Título del Proyecto: Determinación estructural de productos naturales basada en acoplamientos dipolares de RMN. Control del grado de al ineamiento y análisis de espectros. Linea temática: Química estructural; espectroscopía de RMN Director(es): Víctor M. Sánchez Pedregal Lugar de realización: CIQUS - USC Resumen del proxecto.

Introducción. La estructura tridimensional de las moléculas nos ayuda a entender sus propiedades, por ejemplo su actividad biológica. Un avance relativamente reciente para el análisis estructural de moléculas orgánicas ha sido la introducción de los acoplamientos dipolares residuales (RDC) en resonancia magnética nuclear (RMN). Los RDC tienen un gran potencial y permiten resolver cuestiones inabordables con los observables clásicos de acoplamientos escalares (J) y NOE, incluyendo la determinación de la configuración o la conformación de moléculas en disolución. Una condición necesaria para medir RDC es el alineamiento u orientación débil de la molécula. Para ello se emplean principalmente cristales líquidos o geles poliméricos. La técnica aún presenta algunas limitaciones y en nuestro laboratorio estamos trabajando en su desarrollo.[1,2] La figura 3 muestra la estructura del fármaco Lorcaserine [1] determinada con RDCs, junto con los ejes de coordenadas que describen su orientación en el gel. Concretamente, en este proyecto se propone la preparación de nuevos geles basados en copolímeros de acrilamida (AA) y AMPS (figura 1, esquema de síntesis) para controlar el grado de alineamiento de la molécula. Este control es fundamental para obtener medidas de RDC de calidad (figura 2, acoplamientos RDC en espectros HSQC). El alineamiento puede optimizarse por dos medios: (a) sintetizando polímeros con determinadas características o (b) variando la composición de la disolución en que se hincha el gel y se hacen las medidas de RMN.

Figura 1 Figura 2 Figura 3 Objetivos. * Síntesis de polímeros entrecruzados AA-‐AMPS para la formación de geles.* Medidas de RMN para caracterizar el grado de alineamiento con geles AA-‐AMPS (figura 2).* Análisis de la estructura 3D de moléculas orgánicas seleccionadas.

Metodología y Plan de Trabajo. Se plantea un estudio amplio y sistemático del medio de alineamiento, aplicándolo al estudio estructural de moléculas orgánicas seleccionadas. El trabajo comprende tareas de laboratorio (síntesis) y con ordenador (procesado de datos). Actividades: 1. Síntesis de una serie de polímeros AA-‐AMPS con distinta composición.2. Estudio sistemático de la preparación de muestras para las medidas de RMN. Los geles poliméricos se hinchan enuna serie de disoluciones de distinta composición o polaridad (agua, DMSO, mezclas, aditivos...). Se estudiará la posibilidad de controlar el grado de alineamiento mediante cambios en la composición de la disolución. 3.Medidas de RMN (acoplamiento cuadrupolar o dipolar) para caracterizar el alineamiento inducido por el gel.4. Asignación y extracción de los acoplamientos dipolares (espectros HSQC, figura 2) de las moléculas problema,comparando moléculas cargadas y neutras. Uso de programas de análisis de espectros (TOPSPIN y MESTRENOVA). 5. Cálculos y ajuste de los datos de RMN a las estructuras propuestas. Programas específicos: RDCFIT y NMRDEV.

Bibliografía. Ejemplos. [1] P. Trigo-‐Mouriño, A. Navarro-‐Vázquez, V. M. Sánchez-‐Pedregal, Magn. Reson. Chem. 2012, 50, S29–S37. [2] P. Trigo-‐Mouriño et al., Chem-‐Eur J. 2013, 19, 14989.

Santiago, a 8 de septiembre de 2015

Firmas de los profesores Víctor M. Sánchez Pedregal




Título del Proyecto: SÍNTESIS ENANTIOSELECTIVA DE CARBOCICLOS DE TAMAÑO MEDIO Y BICICLOS Linea temática: SÍNTESIS ORGÁNICA. Director(es): F. JAVIER SARDINA LÓPEZ y MARÍA RITA PALEO PILLADO Lugar de realización: CIQUS Resumen del proxecto.

El objetivo del proyecto es el estudio de métodos de síntesis estereoselectiva y enantioselectiva de sistemas carbocíclicos de tamaño medio (anillos de 9 y 10 mimbros) a partir de commmodities (productos comerciales asequibles en escala de toneladas y a muy bajo precio). El proyecto se enfoca al desarrollo de métodos de síntesis orgánica en el campo de la Química Verde, caracterizados por su elevada eficiencia (pocos pasos, altos rendimientos y escasa formación de residuos) y por la utilización de sustancias de bajo impacto medioambiental.

Las secuencias sintéticas específicas a explorar durante la realización del presente proyecto se muestran en la figura siguiente.

O

O

OMe

OMe 1. Na

2. Br(CH2)nBr

CO2Me

CO2Me

1. Li/Naftaleno

2. H+

CO2MeCO2Me

NR

CH3

Li

CO2MeN

HCO2Me

RCH3

m

m

m

m = 1, 21 2 3

4

La reacción de ftalatos (1) con metales reductiores (Li o Na) conduce a la formación de un dianión que proporciona biciclos fusionados 2 con total estereoselectividad cis. Los diésteres 2 sufren una fragmentación al tratarlos con metales reductores para dar diésteres carbociclicos (3). La adición conjugada enantioselectiva de amiduros quirales a los ésteres insaturados 3 conduce a la formación de los sistemas bicíclicos fusionados 4 con alta estereoselectividad y enantioselectividad. Los focos del presente proyecto son: 1) la optimización de la formación de los biciclos 4, estudiando los efectos de distintos nucleófilos y condiciones de reacción, y 2) la asignación de la estereoquímica relativa y absoluta de los productos obtenidos (por RMN y difracción de rayos X). Los compuestos hidrindánicos (fusión [5,6]) e hidroazulénicos (fusión [5,7]) 4 son intermedios sintéticos avanzados para la síntesis de productos naturales y sustancias bioactivas.



F. Javier Sardina López María Rita Paleo Pillado




Título del Proyecto: Nuevas metodologías en la síntesis de líquidos iónicos. Diseño y síntesis de nuevos materiales anfifílicos Linea temática: Química Sostenible Director(es):Julio A. Seijas Vázquez Lugar de realización: Facultad de Ciencias. Campus de Lugo Resumen del proxecto.

La utilización de microondas como técnica para la potenciación de reacciones orgánicas y llevar a cabo tranformaciones que de otra forma no serían posibles, o bien, ocurrirían en bajo rendimiento.

La utilización de compuestos anfifílicos en la industria es amplísima, incluyendo productos1 de limpieza, cosmética, farmacéutica, lubricantes, etc.

El grupo de investigación de Nuevas Metodologías Síntéticas (SWT), está especializado en este campo y el presente proyecto se propone abordar la síntesis de líquidos iónicos (imidazolios, piridinios, fosfónios) que presenten naturaleza anfifílica, utilizando la parte catiónica como cabeza polar y empleando diversas moléculas de naturaleza hidrofóbica para su cola. En particular y dado que el grupo imidazol premite una doble funcionalización se estudiará la obténcion de compuestos “gemini”.

La realizacíon del proyecto implica la falimiarización con numerosas técnicas sintéticas, de determinación estructural y manejo de fuentes bibliográficas.

Santiago, a _13___ de ____octubre_______ de 2015





Título del Proyecto: Síntesis de nanopartículas dendríticas con control topológico de la funcionalización. Linea temática: Síntesis orgánica y materiales avanzados Directores: Mercedes Torneiro Abuin Lugar de realización: Departamento de Química Orgánica – Facultad de QuímicaResumen del proxecto. La Nanotecnología ha acaparado durante los últimos años un creciente interés debido a las prometedoras previsiones de futuro, en cuanto a sus posibilidades y aplicaciones, en un amplio rango de disciplinas. Se trata de una tecnología de carácter multidisciplinar que ofrece posibles soluciones a muchos problemas actuales mediante materiales, componentes y sistemas más pequeños, más ligeros y con mejores prestaciones. Las principales líneas de interés en Nanotecnología son nanobiotecnología y biomedicina, nanoestructuras y nanodispositivos para el ahorro de energía y el medio ambiente, almacenamiento magnético de la información, nanoelectrónica y optoelectrónica, máquinas nanométricas y nanomanipulación, y nanocomposites. Para construir un sistema funcional basado en componentes nanométricos es necesario, en primer lugar, manipular y ensamblar estos componentes de una manera controlada. Los dendrímeros son macromoléculas muy ramificadas con aplicaciones en nanotecnología por sus dimensiones nanométricas. En nuestro grupo de investigación hemos desarrollado un nuevo tipo de dendrímeros rígidos con una arquitectura novedosa1 cuyas principales características son que poseen cavidades interiores bien definidas, forma globular persistente y grupos funcionales situados en la periferia del dendrímero. Disponer de nanoestructuras tan bien definidas supone una gran ventaja que intentamos aprovechar para funcionalizar de forma selectiva la superficie de la molécula. El objetivo general de este proyecto consiste en desarrollar dendrímeros con la superficie funcionalizada de dos formas distintas (Fig. 1). Ello nos va a permitir unir a cada una de las regiones diferentes moléculas para varias aplicaciones como son: (a) el ensamblaje controlado de los dendrímeros, como dímeros, etc, (b) dirigir la macromolécula de forma específica a determinadas células para aplicaciones biológicas. El trabajo consta de dos partes, en primer lugar se prepararán los precursores clave, 2a y 2b, pudiendo realizarse la síntesis del primero durante las prácticas tuteladas. Finalmente se abordará la síntesis del dendrímero más pequeño, G1.

Como grupos funcionales terminales de los dendrímeros se han escogido grupos éster porque se pueden hidrolizar fácilmente y los ácidos carboxílicos resultantes son muy fáciles de funcionalizar, por ejemplo, mediante acoplamiento con aminas para dar las correspondientes amidas. En un trabajo previo en el grupo, se llevó a cabo la síntesis de los dendrímeros funcionalizados con ésteres etílicos, los cuales se desprotegen en medio básico. Para la funcionalizalición selectiva del casquete (en rojo en figura) se ha optado por ésteres de tbutilo, los cuales se desprotegen en medio ácido. Los precursores 2a y 2b, se sintetizan a partir de 1 siguiendo metodología del grupo por acoplamiento de Sonogashira con propargilato de tbutilo o de etilo, seguido de hidrogenación catalítica de los triples enlaces, acoplamiento del triflato con trimetilsililacetileno y desprotección del alquino (Fig. 2). A continuación se llevaría a cabo el acoplamiento del núcleo del dendrímero, 3 (disponible en el grupo), primero con un equivalente de 2a y luego con 3 equivalentes de 2b, para obtener el dendrímero de primera generación G1. En función del tiempo disponible, el proyecto puede continuar con la desprotección y funcionalización selectiva de las dos regiones en la periferia del dendrímero y/o con la síntesis del dendrímero de 2ª generación, G2.

(1) M Torneiro y col. PCT/ES2011/070631, 2012.Santiago, a 30 de julio de 2015

Asdo.: Mercedes Torneiro Abuin




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Título del Proyecto: Delimiting the potential of the gp23.1 hexamer as a nanotechnology platform Linea temática: Química biológica y nanotecnología Director(es): M. Eugenio Vázquez (Depto. Química Orgánica) y Miguel Vázquez López (Depto. Química Inorgánica) Lugar de realización: CIQUS Resumen del proxecto.


Asdo.: M. Eugenio Vázquez Asdo: Miguel Vázquez López

Proteins possess many properties that are valued in nanostructured materials: their function is template-encoded, they can mediate specific interactions with diverse substrates and with other macromolecules, and can self-assemble into complex supramolecular arrays. However, the large size of most proteins complicates the introduction of extrinsic functionalities, typically requiring cumbersome protocols.[1] We propose to exploit the inherent structural simplicity of symmetric oligoproteins as a powerful approach to bridge the exquisite selectivity and functional complexity of proteins with the simplicity and versatility of solid phase peptide synthesis. These oligoproteins would be readily obtained through the programmed self-assembly of short peptide domains, which in turn are easily accessible through chemical means, and would allow us to take advantage of our experience in peptide design and supramolecular chemistry,[2] to engineer protein assemblies with desired properties for multiple nano- and biotechnological applications.The protein gp23.1 is a three-helix bundle composed by 49 residues (S2 ESLLYGYF10 LDSWLDGTAS20 EKLLRVAVKA30 GDLTQEEAKK40 IMSYPWGAWN50 K) that associate as hexamers. The structure has been solved by X-ray crystallography,[3] and exhibits a doughnut structure that is 58 Å in diameter, with an ∼18 Å-wide central channel delimited by the six α1 helices. The relatively small size of the gp23.1 monomers provide a flexible platform for the straightforward imprinting of the desired physicochemical properties in the surface of the hexamer. More specifically, the internal pore of the gp23.1 hexamer offers extraordinary opportunities for designing artificial metalloenzymes of interest in bioorthogonal catalysis with organometallic compounds. and particularly for exploring the effects of catalysis crowding, such as those that take place in nanoreactors. Therefore we propose the introduction of (diphenylphosphino)serine, a phosphine-containing amino acid, which has already been used for the synthesis of short Rh or Pd-based catalytic peptides (Fig 1a).[4] The same ligand could be used to test gold(I) catalysis, for which cooperativity between metals has been shown to play a role in some of the proposed catalytic mechanisms, and has also been demonstrated with peptide ligands. As test reactions we have selected the gold-catalyzed intramolecular hydroarylation of alkynes, and triazole-alkyne cyclization that yield fluorescent products (Fig 1b).[5]

� [1] a) L. Wang and P. G. Schultz, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 34; b) H. Murakami, A. Ohta, H. Ashigai and H. Suga, Nat.

Methods 2006, 3, 35; c) I.S. Carrico, B.L. Carlson, C.R. Bertozzi, Nat. Chem. Biol. 2007, 3, 32.[2] a) I. Gamba, G. Rama, E. Ortega-Carrasco, J.-D. Maréchal, J. Martinez-Costas, M.E. Vázquez, M. Vázquez, Chem. Commun.

2014, 50, 11097; b) a) J. Mosquera, M.I. Sánchez, J. Valero, J. Mendoza, M.E. Vázquez, J.L. Mascareñas, Chem. Commun. 2015, 51, 4811; c) I. Gamba, I. Salvadó, G. Rama, M. Bertazzon, M.I. Sánchez, V.M. Sánchez-Pedregal, J. Martinez-Costas, R.F. Brissos, P. Gamez, J.L. Mascareñas, M. Vázquez López, M.E. Vázquez, Chem. Eur. J. 2013, 19, 13369.

[3] D. Veesler, S. Blangy, J. Lichière, M. Ortiz-Lombardía, P. Tavares, V. Campanacci, C. Cambillau, Protein Sci. 2010, 19, 181.[4] S.R. Gilbertson, S.E. Collibee, A. Agarkov, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 6522.[5 a) R. S. Menon, A.D. Findlay, A.C. Bissember, M.G. Banwell, J. Org. Chem. 2009, 74, 8901; b) R. Cai, D. Wang, Y. Chen, W.

Yan, N.R. Geise, S. Sharma, H. Li, J.L. Petersen, M. Li and X. Shi, Chem. Commun., 2014, 50, 7303.

a

bα1

Ph2PS

Ph2PS

1) Ni Raney2) M (Pd/Rh)SPPS

α1Ph2P

Ph2P

MM

M

MM

MM

self-assembly

O

OHPh2PS

NHFmoc

MeO O O

R

Au(I) (1-5 mol%) MeO O O

RN

NNMeO2C

MeO2C Ph

PhPPh3AuCl/AgSbF6(0.5 mol%)

NN

NMeO2C

MeO2CPh

Ph


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