Médicaments du

système

adrénergique

SOMMAIRE

Rappel physiologique du SN

Définitions

Classification

◼ Sympathomimétiques directs (mixtes, α et β)

◼ Sympathomimétiques indirects

◼ Sympatholytiques α et β

Conclusion

Organisation du système

nerveuxSystème nerveux

Division efférente

Système nerveuxcentral

Système autonome

Système somatique

Division afférente

Système nerveuxperipherique

Introduction sur le système

nerveux (SN)

SN: deux divisions anatomiques Système Nerveux

Central (SNC) et Système Nerveux Périphérique

(SNP)

SNC: cerveau et la moelle épinière

SNP: neurones situés hors du cerveau et de la

moelle épinière

◼ SNP: division efférente (vers les tissus

périphériques) et division afférente (apporte les info

de la périphérie vers le SNC)

DEFINITION

Le domaine adrénergique est constitué par

l’ensemble des neurones dont le médiateur

chimique est la noradrénaline ainsi que par

les cellules capables de libérer de

l’adrénaline. L’unité du domaine résulte de

l’identité des récepteurs stimulés par ces deux

substances.

Récepteurs adrénergiques: alpha et beta

Effets cardiaques

Inotrope : qui agit sur le plan de la

contraction cardiaque

Chronotrope : qui agit sur la fréquence

cardiaque

Bathmotrope : qui agit sur l'exitabilité

cardiaque

Dromotrope : qui agit sur la vitesse de

conduction

RÉCEPTEURS

ADRÉNERGIQUES

Effets physiologiques des

récepteurs adrénergiques

Les récepteurs bêta- adrénergiques

◼ Les récepteurs bêta1 prédominent dans les

tissus cardiaques et le rein.

◼ Les récepteurs bêta2 prédominent dans les

cellules musculaires lisses des vaisseaux, des

bronches

◼ Les récepteurs bêta3 contrôlent la glycogénolyse

hépatique et musculaire et la sécrétion de

glucagon.

Les récepteurs alpha

◼ Les récepteurs alpha1 prédominent au niveau cardiaque. Leur stimulation entraîne une augmentation de l'inotropisme et du bathmotropisme.

◼ Les récepteurs alpha2 prédominent au niveau vasculaire. Leur stimulation entraîne une vasoconstriction.

◼ Les récepteurs alpha 1 prédominent au niveau bronchique. Leur stimulation entraîne une bronchoconstriction.

CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS

DU SYSTÈME ADRÉNERGIQUE

Part I. Sympathomimétiques

Définition

Sympathomimétiques ou agonistes adrénergiques: substances qui reproduisent les effets de l’activation du système orthosympathique (sympathique)

Selon le mécanisme d’action, on distingue deux types de sympathomimétiques (voire figure):

➢ Directs: (agonistes adrénocepteurs): agissent (se fixent, se lient) directement aux récepteurs adrénergiques et reproduisent les effets de stimulation du système sympathique par l’adrénaline ou la noradrénaline (ex. adrénaline)

➢ Indirects: causent la libération de la noradrénaline des lieux de stockage aux terminaisons nerveuses (amphétamines, tyramine et l’éphédrine)

Sympathomimétiques directs

Sympathomimétiques directs à

effets mixtes

Ce sont des substances nonselectives

sur les récepteurs α et β de la

noradrénaline.

Il s’agit de l’adrénaline et les

<<analeptiques cardiovasculaires>>

(synephrine, ethyladrianol et

l’heptaminol).

Adrénaline ou épinéphrine

Propriétés physico-chimiques

◼ Substance physiologique, sécrétée par la médullosurrénale et libérée par l'orthosympathique, véhiculée par le sang et agissant sur les récepteurs adrénergiques périphériques

◼ Elle peut être préparée par synthèse ou extraite des surrénales de boeuf

◼ Poudre blanche micro-crystalline, peu soluble dans l’eau.

◼ Utilisée sous forme de sels (chlorhydrate) solubles dans l’eau

◼ Sensible a l’oxydation

Adrenaline (2)

Pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) sont communes aux autres catécholamines (noradrénaline, isoprénaline, dobutamine et la dopamine)

◼ Temps de demi-vie: 2min

◼ Métabolisées par deux enzymes: MAO (monoamine oxydase) et les COMT (catechol-O-methyltransferases). Ces enzymes sont présentes en quantités importantes dans le foie et le rein. MAO est aussi présente dans les muqueuses intestinales. Pas efficace par voie orale

Adrenaline (3): Propriétés pharmacologiques et indications

L’adrénaline est utilisée comme:

◼ Vasoconstricteur (effet α) avec les anesthésiques locaux (augmentation de la durée d’action de ces derniers approximative multipliée par 2)

◼ Mydriatique par voie locale, réduit la pression intraoculaire (traitement du glaucome à angle ouvert chronique). Contre indiquée dans le glaucome à angle fermé.

◼ Réactions allergiques ( ex. choc anaphylactique) par IM, S/C IV

◼ Arrêt cardiaque: on utilise la voie intracardiaque

◼ NB: les patients hyperthyroïdiens sont intolérants à l’adrénaline

Autres sympathomimétiques à

effets mixtes

Les analeptiques cardiovasculaires (synephrine, ethyladrianol et l’heptaminol).

◼ Ces médicaments proposés dans les hypotensions, voire les asthénies, sont discutables et désuets

Les antidiarrhéiques: l’hordéine est d’intérêt limite dans les diarrhées sévères et rarement utilisée

Sympathomimétiques directs à

effets α dominants

Noradrénaline

(norépinéphrine)

Les récepteurs α adrénergiques sont constitués principalement de α1 et α2

La noradrénaline: médiateur chimique physiologique du système adrénergique (à l'exception de la médullosurrénale).

Préparée par synthèse

Poudre blanche, oxydable, peu soluble dans l’eau. Sels solubles dans l’eau

Ne franchit pas la barrière hématoméningée

Propriétés pharmacologiques

La noradrénaline possède essentiellement des effets α1 puissants. Ses effets β1 sont très faibles ; elle n'a pas d'effets β2.

Son rôle physiologique est plus important. Elle est pratiquement remplacée en thérapeutique par des substances synthétiques ayant des effets α1 plus importants

Sympathomimétiques directs à

effets α1

Il s’agit des:

◼ Décongestionnants

◼ Utérotoniques

◼ Antimigraineux

◼ Mydriatiques

◼ Psychostimulants

Décongestionnants

Vasoconstricteurs: utilisés principalement dans

les sinusites, rhinites. Ils entraînent une

dépendance par effet de rebond avec risque à

la longue d’atrophie de la muqueuse nasale

En association avec les anesthésiques locaux

afin de limiter leur diffusion et pour allonger leur

durée d’action

Médicaments individuels

Phényléphrine

◼ Substance de synthèse, c’est un α stimulant pur. Cette action s’exerce dans de nombreux territoires: (cutané, pulmonaire, splanchnique, rénal et cardiaque)

◼ Ex: effet (Inotrope positif = Contraction +)

◼ Indications : collapsus, rhume, état grippal

◼ Effets Secondaires: HTA, palpitations, céphalées, vomissement

◼ Contre Indications: Myocardies sévères, coronarites etc.

neosynephrine*, fervex, febrilex, litacold, vibrocil, rinamicine

α1 stimulants

Naphazoline = PRIVINE®

◼ C’est un excellent vasoconstricteur local. Ceci justifie ses nombreux emplois dans les gouttes nasales, les collyres souvent en association avec la xylocaïne.

◼ Elle est inscrite sur la liste I.

◼ CI: enfants.

Oxymetazoline (repibien*,aturgyl*, deturgylone*), Xylometazoline (Xylo-Mepha*, Otrivine*, biomist *)

Utérotonique: on les utilise après la délivrance pour assurer la retraction utérine. ◼ Exemple: méthylergométrine (Méthergin*)

Antimigraineux: crise de migraine◼ Ergotamine

◼ Dihydrohergotamine (DHE): mieux tolérée

Psychostimulants: indiqués dans les troubles de la vigilance du sujet âgé◼ Adrafanil (Olmifon*)

◼ Modafenil (Modiodal*): narcolepsie et des hypersomniesidiopatiques. Classe en prescription restreinte en raison des risques de mésusage

α1 stimulants (suite)

α2 stimulants

Actions: au niveau central ils diminuent la liberation du médiateur dans le centre vasopresseur, donc le tonus vasopresseur

Indication: Hypertension artérielle

Effets indésirables: sédation, dépression. L’alphaméthyldopapeut causer des anémies hémolytiques et des hépatites

Exemples: ◼ alpha-methyldopa (Aldomet*); Clonidine (Catapressan*),

Moxonidine (Physiotens*), rilmenidine (Hyperium*)

◼ Physiotens moins d’ affinity pour les α2 par consequent pas de rebond HTA

Agonistes des récepteurs

alpha 2

Dopamine b-hydroxylase

AAAD: Aromatic L- amino acid decarboxylase ou DOPA décarboxylase

Alpha-methyl dopaClonidine

Sympathomimétiques directs à

effets β

β1

Tous les médicaments qui stimulent les

récepteurs β1 ont des effets cardiaques

◼ Inotrope positif: augmentation de la

contractilité du myocarde, donc du débit

cardiaque sans modifier les résistances

périphériques

◼ Bathmotrope positif: augmentation de

l’excitabilité (risques de troubles du ryhme

cardiaque)

Exemple de β1 stimulants

Dobutamine (DOBUTAMINE®)

Voie IV régulée, administrée en perfusion a une demi-vie de deux minutes.

Indication: les chocs cardiogéniques et l'insuffisance cardiaque aiguë (syndromes de bas débit).

Effets indésirables

◼ Tachycardie et poussée tensionnelle résultant d'un surdosage.

◼ Arythmie ventriculaire

◼ Nausées, céphalées, angor, oppression

Contre-indications : obstacles mécaniques au remplissage ou à l'éjection cardiaque.

β2 stimulants

Tous ces médicaments ont des effets sur les muscles lisses vasculaires (vasodilation dans les territoires musculaires, splanchiques, coronariens) et viscéraux (bronches et utérus)

Indications: ménace de travail prématuré (tocolytique), asthme (antiasthmatique) et marginalement dans les artérites (vasodilatateur)

Médicaments individuels Tocolytiques

◼ Salbutamol (salbumol*, ventoline*), ritodrine (Prepar*) et terbutaline (Bricanyl*)

Anti-asthmatiques: voie locale (poudre, aérosol). Selonles substances et leurs durées d’action, ils sont indiquéssoit dans la crise ou la menace de crise, soit dans le traitement de fond

◼ Polémiques récurrentes: tolérance (asthme drogue)?, relation avec un état de mal irreversible? Ouaugmentation de la mortalité.

◼ Salbutamol (salbumol*, ventoline*), terbutaline(Bricanyl*), bambuterol (Oxeol*), salmeterol (Serevent*)

◼ salmeterol+fluticasone= (saflu*, seretide*)

Effets β non selectifs (β1 et β2)

isoprénaline (isoprotérénol) L'isoprénaline est la N-isopropylnoradrénaline. Elle est fabriquée par synthèse. C'est une poudre blanche, basique, utilisée sous forme de sels solubles dans l'eau. Elle ne franchit pas la barrière hématoméningée.

L'isoprénaline (ISUPREL®) a eu deux types d'indications

◼ Dans l'asthme, comme bronchodilatateur au cours de la crise ; on lui préfère des agonistes β2 plus spécifiques

◼ Dans le bloc auriculo-ventriculaire et les bradycardies extrêmes pour ses effets chronotrope et dromotrope positifs.

Sympathomimétiques indirects

Définition

Ce sont des substances qui augmentent la quantité de médiateur mise à la disposition de la synapse adrénergique.

Elles élèvent la concentration du médiateur chimique au niveau des récepteurs

◼ Augmentation de la libération du médiateur (effets de nAd et importants effets centraux: éphédrine, pseudo éphédrine)

◼ Inhibition du recaptage

◼ Inhibition de la dégradation

◼ Faux transmetteur actif

Ephédrine et dérivés

Pseudo éphédrine, phénylpropanolamine, noréphédrine

Mécanisme d'action◼ Elle stimule de façon directe les récepteurs alpha vasculaires et

myocardique et les récepteurs bêta l.

◼ Elle a une action indirecte par libération du stock de noradrénaline endogène.

Effets physiologiques◼ L'action de l'éphédrine est avant tout un effet vasopresseur

puissant qui entraîne une élévation marquée de la pression artérielle. L'effet vasopresseur est essentiellement du à une action indirecte : en cas d'épuisement des stocks de noradrénaline comme dans les chocs prolongés, l'insuffisance cardiaque évoluée, son action est modérée.

Pharmacocinétique◼ La durée d'action est longue, 5 à 6 fois supérieure à celle de

l'adrénaline. Son utilisation n'est pas recommandée en perfusion mais en bolus intra-veineux.

Ephédrine et dérivés:

indications Rhumes, rhinites, états grippaux

Plusieurs spécialités pharmaceutiques◼ Doliprex, Humex grippe, actifed, Rhumagrip, Trifed,

Gripex, Dolirhume

Autres ❑ Métaraminol = ARAMINE *

Son action vasoconstrictrice est moins intense. Elle exerce

une légère stimulation cardiaque; ceci explique sa préférence

et ses applications plus fréquentes par rapport à la

Indications: hypotension par suite de choc

Précautions d’emploi: HTA, cardiopathie.

❑ Antidépresseurs tricycliques (imipraminiques), ne sont pas

seulement des sympathomimétiques

Part II. Sympatholytiques

(adrénolytiques)

Définitions❑ On appelle sympatholytiques l’ensemble des substances qui

diminuent ou suppriment les effets de la stimulation du systèmesympathique. Ils peuvent agir de facon predominante sur les récepteurs alpha ou les récepteurs bêta

✓ Les substances qui suppriment les effets α de l’adrénaline sontappélées α bloquants ou antagonistes des adrénocepteurs α

✓ Les substances qui suppriment les effets β de l’adrenaline sontappélées β bloquants ou antagonistes des adrénocepteurs β

✓ Certaines sont non sélectives de types ou de sous types de récepteurs sont appélées antagonistes non sélectifs

❑ Ex: non sélectif α (agissant à la fois sur α1 et α2)

Antagonistes adrénocepteurs

non sélectifs αPhentolamine, phenoxybenzamine

Mécanisme d’action

◼ Fixation directe sur les récepteurs adrénergiques α1 (postsynaptique) et α2 (presynaptique) empêchant l’action pharmacologique de la noradrénaline

Indication: traitement de l’hypertension due:

◼ Phaeochromocytome, surdosage des sympathomimétiques directs.

Pentolamine; 5-15mg par IV

Phenoxybenzamine: per os, 10mg/j prise unique

◼ Leur voie d’élimination très peu connue, probablement metabolisésdans le foie

Effets secondaires: vasodilation (entrainant une tachycardie sinusale), d’autres arythmies, angina pectoris, hypotension orthostatique, Congestion nasale et insuffisance d’éjaculation (usage à long terme)

α1 bloquants sélectifs

Prazosine (Minipress*), doxazosine,

terazosine, ketanserin, indoramine,

urapidil

Mode d’action

◼ Antagonistes des récepteurs α1 empêchant

les effects contractiles de la noradrénaline

sur les muscles lisses

◼ Vasodilation artérielle périphérique

Effets pharmacologiques et indications des

alpha1 bloquants

Propriétés pharmacologiques

➢ Augmentation de la fréquence cardiaque

(diminution de la résistance périphérique et de la

capacitance veineuse)

➢ Diminution de la concentration plasmatique du

cholestérol et du LDL

➢ Augmentation HDL

Indication

◼ HTA, insuffisance cardiaque, obstruction urinaire

due à l’hyperplasie prostatique bénigne

Effets indésirables des alpha1

bloquants

◼ Risque de développer une insuffisance

cardiaque congestive (doxazosine): «effet de

classe »

◼ Hypotension orthostatique (phénomène de

première dose)

Facteurs favorisants: traitement avec un

diurétique ou un beta-bloquant;

développement de tolérance après les

premières doses

Adrénolytiques ou

bloquants

Substances qui bloquent les récepteurs adrénergiques , tout en laissant libres les récepteurs α

Propriétés pharmacologiques: deux types d’effets◼ Ceux qui sont en rapport avec les récepteurs

◼ Ceux qui en sont indépendants

Au niveau du coeur, effets chronotrope et inotrope négatifs (bradycardie et réduction de la force d’éjection systolique) ce qui entraîne une chute du débit cardiaque et une diminution du travail cardiaque; il y a donc vasoconstriction coronaire ce qui diminue l’apport en oxygène devenu excédentaire

Au niveau des vaisseaux: suppression des effets (les effets sont favorises), il s’en suit une augmentation des résistances périphériques

Effets pharmacologiques

Chez l’hypertendu, ils entraînent une baisse de

la tension artérielle par:

◼ Abaissement du débit cardiaque

◼ Baisse de la sécrétion de la rénine

◼ Blocage présynaptique de la libération du médiateur

Au niveau des muscles lisses (effets )

◼ Bronchoconstriction

◼ Augmentation du péristaltisme intestinal

◼ Augmentation de la contractilité de l’utérus

Structures chimiques

Atenolol sotalol

Quelques bêtabloqueursDCI Nom de marque Beta - cardioselectivite

Atenolol Tenordate, tenoretic,

tenormine

- +

Bisoprolol Cardiocor, bibloc - +

Betaxolol Betoptic kerlone - +

Metoprolol Soloken, lopressor - +

Acebutolol Sectral + +

Carvedilol Karloc - +

Quelques bêtabloqueurs

DCI Nom de

marque

Beta - cardioselectivite

Nadolol Corgard - -

Nebivolol Nebilox temerit - -

Propranolol avlocardyl - -

Sotalol Sotalex - -

Timolol Cosopt,

timoptol,

xalacom

- -

Carteolol Carteol LP + -

Pindolol Visken + -

Indications

Hypertension artérielle

Angine de poitrine

Troubles du rythme cardiaque

Infarctus du myocarde

Dystonies neurovégétatives hypersympathotoniques: ◼ s’observent chez les jeunes adultes avec anxiété,

oppression, tachycardie sinusale de repos, palpitations s’accentuant au moindre effort ou aux émotions

Insuffisance cardiaque

Glaucome

Migraine

Effets indésirables et

contre indication

Effets indésirables

◼ Troubles de la conductibilité cardiaque

◼ Défaillance cardiaque

◼ Asthénie transitoire (aténolol)

◼ Troubles digestifs

◼ Bronchoconstriction

◼ Hypoglycémies

◼ Arrêt brutal du traitement (arrêt sur 1-2 semaines) surtout chez le coronarien car trouble

Contre indication

◼ Grossesse

◼ Allaitement sauf le propranolol

Interactions médicamenteuses

◼ Contre indiquée: floctafénine

◼ Avec précaution: amiodarone, digitaliques, autres antiarythmiques

Conclusion

Les récepteurs adrénergiques sont divisés en (α et β)

subdivisés en (α1 et α2) et β1 et β2.

Médiateurs: noradrénaline et adrénaline.

Les sympathomimétiques ont plusieurs indications

thérapeutiques: hypotension, asthme, choc cardiaque, bloc

ventriculaire, allergie, migraine etc.

Les sympatholytique : HTA, angor, troubles du rythme,

infarctus du myocarde