Mécanismes de résistance de la Leucémie Myéloïde … · ITK et LMC: La ruée vers l‘or Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session. ... est un facteur pronostique péjoratif

Mécanismes de résistance de la Leucémie Myéloïde Chronique à l’imatinib et

traitements de deuxième ligne

Franck E. NICOLINI, MD, PhD, HDRHospices Civils de Lyon & INSERM U1052

Pierre Bénite et LyonFrance

[email protected]

Question à choix multiple

Vous voyez à 12 mois de traitement un patient de 40 ans, Ingénieur, atteint d’une LMC en phase chronique à index de Sokal élevé que vous avez mis sous Imatinib 400 mg/jour, bien toléré. Vous avez les résultats de l’évaluation du 12°mois:

- Examen clinique normal en dehors d’un petit œdème palpébral- NFS normale- Cytologie médullaire normalisée- BCR-ABL (IS): 8%- Caryotype: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[5], 46, XY[15].- Une mutation F317L est détectée représentant 95% des transcrits.

A. Vous laissez l’imatinib à 400 mg/jour et vous dosez l’imatinibB. Vous switchez pour du Dasatinib 100 mg/jourC. Vous switchez pour du Nilotinib 400 mg x 2/jourD. Vous augmentez la dose d’imatinib à 600 mg/jourE. Vous groupez la fratrie

Cochez la ou les réponses justes

Imatinib

X 1-+

+++++--

-

Approved

Imatinib

X 1-+

+++++--

-

Approved

Dasatinib

X 300++++++++++

+++++

+

Approved

Dasatinib

X 300++++++++++

+++++

+

Approved

Bosutinib

X 30++++++

--

+++++++

NA

Approved

Bosutinib

X 30++++++

--

+++++++

NA

Approved

Nilotinib

X 20-

++++--

-

Approved

Nilotinib

X 20-

++++--

-

Approved

Ponatinib

X 700++++++++++

+++

NA

Approved

Ponatinib

X 700++++++++++

+++

NA

Approved

ABLactive ABLinactive ABL

PDGFRC-KITSRCLYN

CNS leukemia

Status

ABLactive ABLinactive ABL

PDGFRC-KITSRCLYN

CNS leukemia

Status

Inhibiteurs de tyrosine kinase en 2015

T. O’Hare Cancer cell 2009

Approbation ANSM

2ème 1ère

Imatinib 2004 2006 1 fois/jour, milieu d’un repas

Dasatinib 2007 (2012) 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation

Nilotinib 2007 2012 2 fois/jour, à jeun

Bosutinib 2014 / 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation

Ponatinib 2013 / 1 fois/jour, pas d’effet de l’alimentation

ITK et LMC: La ruée vers l‘or

Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session

Survival of 246 patients who received Interferon therapy within the UK Medical Research Council's CML-III trial (1986-1994)

Time from diagnosis (years)

20181614121086420

Sur

viva

l

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Survival of 224 patients who received first line imatinib therapy in Hammersmith Hospital (2000-2008)

Imatinib mieux que l’Interféron-α

Courtoisie de D. Marin Hammersmith hospital, Londres, GB.

Résultats de l’Imatinib première ligne au Hammersmith

48% in CCyR on imatinib

29% in CCyR, not on imatinib

7% alive, but not in CCyR

94%

84%

77%

48%

10% death CML related

6% death non CML related

282 patients

D. Marin et al, JCO 2011

2006 2009 2013

1ere ligne Imatinib 400 Imatinib 400 Imatinib 400NilotinibDasatinib

2ème ligne Allogreffe NilotinibDasatinibAllogreffe

NilotinibDasatinibBosutinibAllogreffe

3ème ligne Soins palliatifs Soins palliatifs PonatinibBosutinibAllogreffe

Compétiteurs AllogreffeIFNα

Aucun ITK + IFNα

Milestones RCyC RCyCRMM

RM précoceRM profonde

Evolution du traitement de la LMC

Optimal Warning Failure

Baseline NA -High risk-CCA / Ph+ (Major route)

NA

3 mo Ph+ ≤ 35% and/orBCR-ABL ≤ 10%

Ph+ 36-95% and/orBCR-ABL ≥ 10%

No CHR and/orPh+ > 95%

6 mo CCyR (Ph+ 0) and/orBCR-ABL < 1%

Ph+ 1-35% and/orBCR-ABL 1-10%

Ph+ > 35% and/orBCR-ABL > 10%

12 mo BCR-ABL ≤ 0.1% (MMR)

BCR-ABL 0.1-1% Ph+ ≥ 1% and/orBCR-ABL > 1%

24 mo BCR-ABL ≤ 0.1% BCR-ABL 0.1-1% BCR-ABL > 1%

Recommandations ELN 2013: Réponse au traitement de première ligne

(Ima, Nilo, Dasatinib)

M. Baccarani et al. Blood 2013

ELN 2009* ELN 2013

3 months -CHR, and-At least minor CyR(Ph+ ≤ 65%)

-CHR, and-At least PCyR (Ph+ < 35%) and/or -BCR-ABL < 10%

6 months -At least PCyR(Ph+ < 35%)

-CCyR, and/or-BCR-ABL < 1%

12 months -CCyR -MMR (BCR-ABL ≤ 0.1%)

Then -MMR (MR3.0) or better -MMR (MR3.0) or better

Recommandations ELN 2013: Critères de réponse optimale


M. Baccarani et al. J Clin Oncol 2009

Interruption de l’imatinib pour résistance ou intolérance

18% dans l’essai IRIS à 7 ans

25% au Hammersmith à 5 ans

O’Brien S et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008.de Lavallade H et al. J Clin Oncol. 2008;26:3358-3363.

Définitions et causes de la résistance à l’imatinib

Niveau de résistance/rechute

1er niveau:RésistancePrimaire

Résistance hématologique

Résistance cytogénétique

(PCR positive indéfiniment = MRD = persistance)

2ème niveauRechute

Rechute hématologique/Maladie progressive

Rechute cytogénétique

(Progression moléculaire)

MRD=minimal residual disease; PCR=polymerase chain reaction.

Cellule

stromale

médullaire

Mécanismes de résistance à l’imatinib (1)

β-caténine

Adapté de : La Rosée P, Deininger MW. Elsevier. 2010. (169)

• Biodisponibilité, transporteurs• Mutations• Amplification de BCR-ABL• Micro-environnement• Voies de signalisations alternatives• Acquisition de caractères « souche »

BCR-ABL DEPENDANTS

FISH pour

BCR-ABL

PCR +

Séquençage ABL

Faibles ConcentrationsIntra-cellulaires

d’Imatinib

Amplificationde BCR-ABL

Mutationde BCR-ABL

BCR-ABL INDEPENDANTS

Mutations additionnelles

Anomalies Chromosomiques Additionnelles

Activation d’autres oncogènes

Autophagie

CaryotypeActivation SRC, Ras…

Mécanismes de résistance à l’imatinib (2)

H. Labussière et al, Bull Cancer 2007

�Dosageplasmatiqued’Imatinib

�Transporteurs�COMPLIANCE

~20% des cas: Aucune cause retrouvée !

La compliance à l’imatinib est prédictive de la réponse dans la LMC (1)

• 87 patients LMC-PC en RCyC. La compliance faible à l’imatinib (≤ 90%) est un facteur pronostique péjoratif significatif

– Compliance ≤ 90% = “Oubli” de 3 ou 4 jours de traitement par mois

Marin D et al, J Clin Oncol 2010

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mois depuis le début de l’imatinib

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Inci

denc

e cu

mul

ativ

e de

RM

M

Compliance ≤90% (n=23)

Compliance >90% (n=64)

p<0.0001

Picard S et al, Blood 2007

La réponse est corrélée à la concentration plasmatique d’imatinib

MMR=major molecular response.White DL et al. Blood. 2007; 110: 4064-4072.

L’activité OCT-1 élevée est associée à une RMM précoce

Pat

ient

s in

MM

R (

%)

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Months since start of imatinib

p=0.009

Low OCT-1 activity45% (n=29)

High OCT-1 activity85% (n=27)

Lahaye T et al. Cancer. 2005;103:1659-1669.

Causes moléculaires/cytogénétiques de résistance

Patients en rechute ou résistanceHématologique

Phases Chroniques

(n=35)

Phases Accélérées

(n=33)

Phases Blastiques

(n=66)

Toutes Phases(n=134)

Mutations BCR-ABL (%) 10/20 (50) 13/21 (62) 10/33 (30) 33/74 (45)

Evolution clonale (%) 15/29 (52) 8/16 (50) 16/22 (73) 39/67 (58)

Combinaison (%) 5/17 (29) 2/9 (22) 4/17 (24) 11/43 (26)

Résistances à l’imatinib par mutation

� Mécanisme le plus fréquent responsable de résistances.� Sélectionnées par l’imatinib.

Khorashad J. et al. J Clin Oncol 2008, 26: 1-8

Réponse cytogénétique Survie sans progression

P-loop SH2 contact A-loopSH3 contact

M244V

G250E/R

Q252R/H

E255K/V

Y253F/H

V280A

L273M

D276G

E292V/Q

F311L/IT315I

F317L/V/I/C

M343T

L364I

H396P/R/A

M351T

S417F/YF359V/I/C/L

F486S

E459K/V/G/QE453G/K/V/Q

E355D/G/A

L248V E279KT277A

V379IA380T

F382LL384ML387M/F/V

E450K/G/A/V

M237V

I242T

E258D

V299L

Y342H

D363Y

A365VA366G

M388LY393C

A397P

I418S/V

S438C

M472I

P480L

K247R

E275K/Q

L298V

A433T

Y320C

V371AE373K

L324Q

W261L

V289A/I

I293VA344V

A350V

L370P

E507G

Plus de 100 mutations BCR-ABL décrites à ce jour…

S. Soverini, A. Hochhaus, F. E. Nicolini et al., Blood 2011

T315I n=15

P-loop n=24

Other n=47

Months since detection of mutation

0

20

40

60

80

100

Surv

ival

(%

)

0 10 20 30 40 50

OS All phases, p=0.000405

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40

Months since detection of mutation

Surv

ival

(%

)

T315I n=8

P-loop n=10

Other n=38

OS Chronic Phase, p=0.0141

BCR-ABL Mutations

9

2 6 4 6 8

3

5

9

6

6

1 1 1 1 1 1

P-loop 18

1

4

1

1

7

5

1+

+

+

+

3

1+

1

3

26

2

6

1 1

L24

8VG

250E

/G25

0A

Q25

2H/Q

252E

Y25

3H

E25

5V/E

255K

E27

5K

D27

6G

L29

8VF31

1L

T31

5I

Y32

0C

L32

4Q

M35

1TE

355G

F35

9C/F

359V

/F35

9L L36

4I

V37

9I

F31

7L

M24

4V

L38

7M

H39

6R

F37

6V

FE. Nicolini, Leukemia 2006

FE. Nicolini, Leukemia 2007, Editorial

P-Loop: AA 248 → → → →255.

T315I: 20%

P-Loop: 29%

Résistances à l’imatinib par mutation Un impact sur la survie

Résistances par activation d’autres voies (Lyn)

J Wu Blood, 2008; 111: 3821-3829

� BCR-ABL induit l’activation de Lyn� Imatinib réduit l’activation de BCR-ABL

et de Lyn� Lyn se complexe à c-CBL →→→→ Stabilisation

� Surexpression, auto-activation,association à d’autres protéines adaptatrices, Lyn →→→→ indépendance/BCR-ABL

� Altération des voies de signalisation BCR-ABL� Phosphorylation permanente de Y277 BCR-ABL� ↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑ de Lyn déstabilise c-CBL →→→→ maintien

d’ubiquitination de substrats

BCR-ABL indépendance

« Persistance » de la LMC sous ITK (1)

0.0001

0.001

0.01

0.1

1

10

100

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Mois sous Imatinib

RMM

Réponse moléculaire sous imatinib 400 mg/jour.

Vrai sous ITK1, vrai sous ITK2 !

« Persistance » de la LMC sous ITK in vitro et in vivo (2)

+ imatinib

CD

34-P

E

CFSE

- imatinib

In vitro

0

20

40

60

80

100

1hincubation

72hincubation

% V

iabl

e ce

lls

No drug10nM 150nM 500nM 1000nM

Dasatinib

0.001

0.01

0.1

1

1 2 3 4 5

Years on Imatinib

Bcr

-Abl

:Bcr

rat

io

MNCCD34+CD38+CD34+CD38-

BMMNC

Immunomagnetic column separation of CD34+ cells

and FACS

CD34+CD38+ committed progenitors

CD34+CD38- primitive progenitors/stem cells

In vivo

No GFs

+GFs +GFs

« Persistance » de la LMC expliquée à l’échelon de la CSH

X. Jiang et al. JNCI, 2009; 99: 680-693

Response to therapyResistance to therapy

CML stem cells

IM

BCR-ABL

IM

IM

IM

IM

IM

IM

IM

IM

MU

MUMU

MU

IM

G0/G1

OCT1 ABCB1ABCG2

More mature CML cells

BCR-ABL

IM

IM

IM IM

IM IM

IM

MUS/G2/M

OCT1 ABCB1ABCG2

Rôle du micro-environnement médullaire

Corbin A. et al. JCI 2011, 121: 396-409

LMC

LMC : Traitement à l’imatinib

Microenvironnement médullaire

Microenvironnement médullaire

Hématopoïèse leucémique majoritaire

Hématopoïèse normale majoritaire avec maladie

résiduelle

Quiescentes

Quiescentes

Cellules souches

En cycle

Cellules souches

En cycle Mélange de progéniteurs

BCR -ABL

CSH normales ou BCR-ABL +

mais Bcr-Abl -

Gestion thérapeutique de la résistance à l’imatinib

ELN 2009* ELN 2013

3 months -No CHR - No CHR, and/ or

-No CyR (Ph+ > 95%)

6 months -No CyR(Ph+ > 95%)

-Less than PCyR (Ph+ > 35%) and/or

-BCR-ABL > 10%

12 months -Less than PCyR (Ph+ > 35%)

-Less than CCyR (Ph+ ≥ 1%)and/or

-BCR-ABL > 1%


Recommandations ELN: Critères d’échec

M. Baccarani et al. J Clin Oncol 2009

Augmentation de dose d’Imatinib ?

HM Kantarjian et al. 2009 Cancer 115(3): 551-560

� Imatinib dose escalation to 600 or 800 mg daily after imatinib failure on 400 mg daily led to an improved response in 44% of patients.1

Reason for dose escalation No.Clinical

response by 12m

No.

At 3 mo: Failure or suboptimal response (no HR or <CHR)

7 CHR 6

At 6 mo: Failure (no CHR, no CyR) 1CHR or MCyR

0

At 12 mo: Suboptimal response (no CCyR)

4 CCyR 0

At 12 mo: Failure (no MCyR) 11 MCyR 6

At 18 mo: Failure (no CCyR) 10 CCyR 2

Failure at anytime (confirmed loss of CHR, or loss associated with progression to AP/BC, or loss of CCyR)

15CHR,

MCyR, or CCyR

0, 3, 4

Total 48Improved response

21 (44%)

Le plus souvent…inefficace

� Survival and progression are not significantly improved when imatinib dose escalation is performed following initial treatment failure. PFS remains low (65%) at 24 months following dose escalation

1.

- 1/3 des patients traités par imatinib ont eu une escalade de dosea (objectif non atteint ou échec au traitement à 400 mg/j)

• La durée médiane de traitement par imatinib avantescalade de dose était de 14 mois (intervalle, 3-31 mois)

�Après escalade de dose: durée médiane de traitement 9 mois (intervalle, 1-28 mois)

- Aucune amélioration chez 57% des patients

- 44% des patients ont eu une réduction de dose d’imatinib ou arrêt en raison d’effets indésirables augmentés.

Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011;12(9):841-851.

b

Augmentation de dose d’Imatinib ?

Essai ENESTnd bras Imatinib 400

� Without CyR (Ph+ >95%) at 3M.� Less than PCyR at 6 months.� BCR-ABL transcript levels >10% at 6M

months.� BCR-ABL >1% at 12M.� Less than CCyR from 12 months� Loss of CHR, CCyR, or MMR; anytime.

FAILURE

LATE WARNING

EARLYWARNING

� No MMR at 12 months.

� BCR-ABLIS > 10% (missed EMR) at 3 months.

� Without PCyR at 3 months/� Missed CCyR at 6 months.

TRIGGERS TO SWITCHELN considers responses as being optimal, warning, or failure 1

Baccarani M et al., 2013 Blood. 8;122(6):872-84

Quand changer ?

ITK de 2ème génération

• Avantages:– Forte affinité pour BCR-ABL

in vitro.– Inhibition d’autres kinases

impliquées dans la leucémogénèse (SRC kinases).

– Actif sur forme active et inactive de BCR-ABL.

– Actif sur la plupart des mutants sauf T315I, in vitro.

– Voie orale.• Inconvénients:

– Inhibition d’autres kinases d’expression ubiquitaire (SRC kinases).

– Pas d’activité sur T315I, F317L, V299L

DasatinibNilotinib• Avantages:

– Affinité importante pour BCR-ABL in vitro.

– Très grande spécificité pour BCR-ABL

– Actif sur la plupart des mutants sauf T315I, in vitro.

– Voie orale.

• Inconvénients:– Très grande spécificité pour

BCR-ABL.– Actif sur la forme inactive de

BCR-ABL uniquement.– Pas d’activité sur T315I,

F359C/V, ± E255K/V, ±Y253H

Essais de phase 2 du nilotinib après échec d’imatinib

Fréquence des mutations baseline par IC50 Essai nilotinib phase chronique

Patients résistants à l’imatinibHughes T. et al. J Clin Oncol 2010

CAMN 107 2101 Study design

321 Patients

CP-CML with• Resistance• Intolerance to

imatinib• Phase II single

arm opened

Nilotinib 400 mg BID

le Coutre Blood 2008Kantarjian HM et al. Blood 2010Giles F et al. Leukemia 2012

48 months

follow-up

Giles F et al. Leukemia 2012

Patient disposition at 4 years


Progression free survival

AP, advanced phase; BC, blast crisis; Cen, censored; Evt, events; Pts, patients.

Pat

ient

s W

ithou

t AP

or

BC

, %

Time Since Start of Treatment, Months

100

90

80

70

03024181260 484236

60

50

40

30

20

10

43:853:2(1) 61:0 37:839:831:1340:6(2) 53:0 23:1525:1539:4069:20(3) 108:0 23:4727:43

At-risk : Events

(3) > 10%:

Censored Observations

(1) ≤ 1%:

(2) > 1%-10%: 53

108

Pts

61

16

47

Evt

8

37

61

Cen

53

85%

67%

42%

P = .014

P = .026

Overall survival


Cen, censored; Evt, events; Pts, patients.

Pat

ient

s A

live,

%

Time Since Start of Treatment, Months

100

90

80

70

03024181260 484236

60

50

40

30

20

10

55:359:1(1) 61:0 44:351:348:656:0(2) 56:0 37:1045:695:21110:9(3) 120:0 58:3382:28

At-risk : Events

(3) > 10%:

Censored Observations

(1) ≤ 1%:

(2) > 1%-10%: 56

120

Pts

61

10

38

Evt

3

46

82

Cen

58

95%

81%

71%

P = .030

P = .045

Exploratory analysis: Survival by BCR-ABL levels at 3 months


PFS OS


Non-hematologic AEs

PFS, LMC phase chronique traitées par nilotinib

Nicolini F et al., Cancer, 2011 ENACT CP CML study

Nilotinib 400 mg x 2/jour pour les LMC PC (1422 pts LMC PC): Suivi >2 ans

Essais de phase 2 du dasatinib après échec d’imatinib

BCR-ABL and covers a wide range of different BCR-ABL mutations

Fréquence des mutations baseline par IC50 Essais dasatinib phase chronique

Patients résistants ou en réponse suboptimale à l’i matinibMüller M et al. Blood. 2010

BMS CA 180-034 Study design

662 Treated

670 Randomized

CP-CML with• Resistance• Intolerance to

imatinib• Suboptimal

response

100 mg

140 mg

100 mg QD (n=165)

140 mg QD (n=163)

50 mg BID (n=167)

70 mg BID (n=167)BID, twice daily.

Hochhaus A et al. EHA 2012

Response rates (100 mg QD arm)

Best overall response within 2 years• CHR: 92%• MCyR: 63%• CCyR: 50%

0 12 36 60

Months

0

20

40

60

80

100

% W

ith M

MR

24 48

35% 41% 42%

72

42%


Transformation to AP/BP on study (100 mg QD arm)

• Transformation to AP/BP on study by 6 years • All patients: 10/166 (6%)• Imatinib-resistant patients: 9/124 (7%)• Imatinib-intolerant patients: 1/43 (2%)

% T

rans

form

atio

n

Years

n=2 n=2 n=4 n=1 n=0 n=1

100


0

20

40

60

80

100

0 12 24 36 48 60 72Months

% N

ot p

rogr

esse

d

167 138 108 87 72 56 11167 127 93 64 53 40 12168 131 93 80 67 56 17

168 127 103 80 67 55 11

100 mg QD140 mg QD50 mg BID

70 mg BID

Patients at risk

Overall population

49%51%

47%40%


70 mg BID

Progression free survival


• Cumulative incidence of death from disease by 6 yea rs: 12.5%

Overall population

71%74%

70%

77%

12 24 36 48 60 72

167 154 143 137 120 107 34167 150 141 126 118 103 34168 153 140 124 114 99 37

168 150 136 123 107 96 27


70 mg BID

Patients at risk

0

0

20

40

60

80

100%

Aliv

e

Months


70 mg BID

Overall survival


0 3 12 24 36 48 60 72

• Patients who achieved BCR-ABL ≤10% at 3 months had a significantly higher rate of PFS, regardless of the presence or absence of the follow ing baseline factors:

• Mutations a

• PCyRa

• CHRa

aData not shown.PCyR, partial cytogenetic response.

Patients at risk≤10%>10%

Months

0

20

40

60

80

100

% N

ot p

rogr

esse

d

Months

0

20

40

60

80

100

% A

live

64%

26%

83%

59%

225 201 167 138 119 100 26194 147 95 67 50 31 5

0 3 12 24 36 48 60 72

226 218 202 189 177 160 54199 182 164 139 121 104 33

P<.0001

P<.0001

PFS OS

≤10%>10%

≤10%>10%

Exploratory analysis: effect of baseline factors on survival by BCR-ABL level at 3 months


5.3 25.3

31.1

48.5

47.3

46.7

41.3

37.0

32.8

33.2

23.6

22.4

25.5

23.7

17.02.5

6.1

0.6

3.0

4.3

4.3

2.4

1.8

2.4

3.0

0.6

0.6

0.0

Percent

Headache

Musculoskeletal Pain

Infection

Diarrhea

Fatigue

Rash

Arthralgia

Dyspnea

Hemorrhage

Nausea

Superficial Edema

Abdominal Pain

Myalgia

Pleural Effusion

All grades

Grade 3/4

5.3

Non-hematologic AEs (dasatinib 100 mg QD, n=165)


Percent

Cumulative incidence of hematologic AEs

Two-year chemistry abnormalities

Grade 3/4 AEs (dasatinib 100 mg QD, n=165)

Phosphorus ↓↓↓↓

AST ↑↑↑↑

Total bilirubin ↑↑↑↑

Potassium ↓↓↓↓

Calcium ↓↓↓↓

ALT ↑↑↑↑

Creatinine ↑↑↑↑

36.4

23.6

12.7


0 20 40 60 80 100

Anemia

Thrombocytopenia

Neutropenia

2 Years

4 Years

5 Years

6 Years

Percent

0

0,6

0,6

0

0,6

0,6

9,9

0 20 40 60 80 100

After a median follow up of 11 months, there was a significant risk reduction for TTP, PFS and OS for

nilotinib compared to dasatinib

Griffin et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun;29(6):623-31

Comparaison Nilotinib vs Dasatinib en 2°ligne (1)

Comparaison Nilotinib vs Dasatinib en 2°ligne (2)

Griffin et al. Curr Med Res Opin. 2013 Jun;29(6):623-31

Time to progression Progression Free Survival Overall Survival

Kaplan Mayer curves suggest a lower risk of progression and prolonged progression-free survival and overall

survival in the nilotinib cohort (p=ns)

Comparaison du profil de tolérance du nilotinib et du dasatinib avec l’imatinib

DasatinibNilotinib

similairesimilaireCéphalées

mieuxmieuxDouleurs musculo-squel./ crampes

similairesimilaireAsthénie

similairemieuxDiarrhée

mieux mieuxVomissements

mieuxmieuxNausées

mieuxpireEruption cutanée

piresimilaireEp. pleural

mieuxmieuxRétention hydrique

G. Saglio et al, NEJM 2010; HM Kantarjian et al, NEJM 2010; HM Kantarjian et al, Lancet Oncol 2011

Imatinib

Avantages• >10 ans d’experience• Effets indésirables bien

connus• Une prise par jour• Le moins cher

Désavantages• Effets indésirables

insidieux ?• Taux de RCyC à 1 an

plus faible


Nilotinib

Avantages• Taux de RCyC à 12

mois plus élevé• Taux de progression

plus faible• Actif sur de

nombreuses mutations

• Mieux toléré que l’Imatinib

Désavantages• Eruptions cutanées

fréquentes• Posologie compliquée• Effets indésirables

émergents– Artériopathies– Hypercholestérolémie

• Pas idéal chez les diabétiques ou dyslipidémiques


Dasatinib

Advantages• Taux de RCyC à 12

mois plus élevé• Mieux toléré que

l’imatinib• Une dose par jour,

pas d’effet de la prise alimentaire

• ITK de choix en phase avancée ?

Désavantages• Fréquence élevée

d’épanchements pleuraux (>30%)

• Effets indésirables émergents– Hypertension artérielles

pulmonaires– Hyperplasies lymphoïdes

gg– Maladies auto-immunes


Pas nécessairement dans cet ordre…

Contre le Nilotinib• Dyslipidémie• Diabète• Pancréatite• Coronaropathie ?

Contre le Dasatinib• HTAP• Age• Maladie Autoimmune • Fonction respiratoire

précaire• Cardiopathie sous-

jacente• Troubles de la

coagulation

Contre l’Imatinib• Aucun ?• EI chroniques

pénibles


Définitions des réponses aux ITK 2

Baccarani M et al. Blood 2013.

Moins sensibles au nilotinib

Moins sensibles au dasatinib

Mutations spécifiques

Y253H E255K/VF359C/V

Q252HV299LF317L

Résumé mutationnel pour le nilotinib et le dasatinib

J. Cortes, et al. Leukemia 2008;22:2176-83P. le Coutre, et al. Blood. 2008;111:1834-9T. Hughes, et al. JCO 2009;27:4204-4210 JF. Apperley, et al. JCO 2009;27:3472-9MC. Müller, et al. Blood 2009;114:4944-4953S. Soverini et al. Blood 2011, in press

T315I

Comment choisir ?

Critères d’efficacité

Critères de tolérance

• En phase chronique• 73% PFS à 36 mois avec dasatinib 100 mg/jour• 81% PFS à 24 mois avec nilotinib 400 mgx2/jour

• Statut mutationnel

• Co-morbidités associées• HTA, diabète, hépatopathie, cardiopathie, BPCO…• Médications associées

Critères divers

• Mode de vie, profession du patient, entourage• Degré de compréhension du patient• Possibilités de remboursement

Recommandations de suivi sous ITK2 2°L

Mois sous ITK 2

0 1 3 6 9 12

Clinique X X X X X X

BiologieIono, créat, Uricémie, Ca, Ph, BH+bili, Glycémie*, lipase*,

Cholestérol total, HDL, LDL: Tous les 1 à 3 mois

NFS Tous les 7-15 jours le premier mois puis au moins tous les 1 mois

Caryotype moelle X X X (X)

BCR-ABL (IS)Tous les 3 mois jusqu’à RMM puis au moins tous les 6 mois

Recherche demutation X X X (X)

Cas particulier de la mutation T315I

FE. Nicolini et al., Blood 2009

� Analyse rétrospective internationale de 222 patients atteints de LMC et LAL Ph +

� Age médian 54 ans� Hommes: 57%� Tps médian de détection de la T315I:

� 29 mois PC� 15 mois PAccélérée� 6 mois PBlastique� 9 mois LAL Ph+

� SSP médiane:� 12 mois PC� 22 mois PAcc� 2 mois PBlastique� 2,5 mois LAL Ph +

� Après identification de la T315I:� ITK 2: 56%� IM: 35%� Hydroxy-urée: 39%� Allogreffe: 17%� AraC: 26%� IFN: 6%

Log rank p<0.001

CML CP CML AP CML BP Ph+ ALL

Pro

gres

sion

-fre

e S

urvi

val P

roba

bilit

y

Time since T315I mutation detection (Months)

L’ITK sélectionne le clone agressif, qui, une fois majoritaire dans la population cellulaire résistante, peut accélérer la progression de la maladie.

ITK ITK

?

: Cellule mutée BCR-ABLT315I.

: Cellule sauvage BCR-ABL.

Diagnostic Résistance TKIs

Résistance

ITK

Progression

Réponse

L’arrêt des ITK semble essentiel

Option thérapeutiques en cas d’identification d’une T315I en 2015

• Ponatinib +++

• Allogreffe (qu’elle qu’elle soit)

• Interféron alpha en phase chronique

• Omacetaxine mepesuccinate (Synribo®)

Saussele S, et al. Blood. 2010;115:1880-1885.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

0 12 24 36 486 18 30 42

Months After Transplantation

Sur

viva

l Pro

babi

lity

Elective, n = 19, 3-yr survival: 88%Imatinib failure in 1 CP, n = 37, 3-yr survival: 94%Advanced phase, n = 28, 3-yr survival: 59%

Advanced phase

Elective

Imatinib failure

Rôle de l’allogreffe à l’ère de l’Imatinib

German CML IV study

Secondary Failure

Use bestBCR-ABL inhibitoravailable

Allo-SCT

6–12 months

No CCyR(No MMR)

CURE

Recommandations d’allogreffe

Couroisie Olavaria E, CMWP EBMT 2015

Conclusions

• L’imatinib a révolutionné la prise en charge de la LMC et a chronicisé la maladie

• Les ITK2 en 2°ligne permettent d’entrainer des 2°répo nsesdans au moins 50% des cas et sont mieux tolérés dans la plupart des cas

• Les ITK2 en 1ère ligne induisent des réponses plus rapides, durables et plus profondes voire indétectables et limitent les progressions

• Une population de plus en plus importante de patients peuventbénéficier des stratégies d’arrêt de traitement.

Question à choix multiple

Vous voyez à 12 mois de traitement un patient de 40 ans, Ingénieur, atteint d’une LMC en phase chronique à index de Sokal élevé que vous avez mis sous Imatinib 400 mg/jour, bien toléré. Vous avez les résultats de l’évaluation du 12°mois:

- Examen clinique normal en dehors d’un petit œdème palpébral- NFS normale- Cytologie médullaire normalisée- BCR-ABL (IS): 8%- Caryotype: 46, XY, t(9;22)(q34;q11)[5], 46, XY[15].- Une mutation F317L est détectée représentant 95% des transcrits.

A. Vous laissez l’imatinib à 400 mg/jour et vous dosez l’imatinibB. Vous switchez pour du Dasatinib 100 mg/jourC. Vous switchez pour du Nilotinib 400 mg x 2/jourD. Vous augmentez la dose d’imatinib à 600 mg/jourE. Vous groupez la fraterie

Réponses justes: C et E

Cochez la ou les réponses justes

• Mauricette Michallet• Sandrine Hayette• Sarah Huet • Isabelle Tigaud• Madeleine Etienne• Jérémy Monfray • Jérémy Ruby• Anne-Claire Barale



Remerciements شكرا

• Me Fairuz Sifi• Dr Samy Arroum• Dr Christine Chateauneuf

• Dr Véronique Maguer-Satta• Thibault Voetlzel • Dr Stéphanie Gobert • Elodie Grockowiak • Sophie Desjardin • Sandrine Jeanpierre • Dr Bastien Laperrousaz

Documents

Mécanismes de résistance de la Leucémie Myéloïde … · ITK et LMC: La ruée vers l‘or Adapté de D. Marin ASH 2012, Educational session. ... est un facteur pronostique péjoratif