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MECANISMOS MOLECULARES Y PATOFISIOLOGIA CLINICA DE MODY. Dra Mónica Benítez Reina Servicio de Diabetes y Nutrición . Hospital Privado . Córdoba. DEFINICION DE MODY. - PowerPoint PPT Presentation
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MECANISMOS MOLECULARES MECANISMOS MOLECULARES Y PATOFISIOLOGIA CLINICA Y PATOFISIOLOGIA CLINICA
DE MODYDE MODY
Dra Mónica Benítez Reina Servicio de Diabetes y Nutrición . Hospital Privado . Córdoba.
DEFINICION DE MODY DEFINICION DE MODY Es un grupo clínicamente heterogéneo de
desórdenes caracterizados por Diabetes no cetónica , modo de herencia autosómico dominante , comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia
Es un defecto primario en la función de la célula beta del páncreas.
Es una variante monogénica. Una sola mutación en un único gen es
suficiente para que la enfermedad se exprese. Para este subtipo de DBT existen al menos 6
diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.
CLASIFICACION DE MODY CLASIFICACION DE MODY
Uno de esos genes involucra la enzima glucolítica GLUCOKINASA ( asociada a MODY 2 ) y los otros 5 codifican factores de transcripción; HNF ( factor nuclear del hepatocito )
HNF- ALFA 4, ( asociado a MODY 1 ) HNF – ALFA 1, ( asociado a MODY 3 ) IPF-1, factor promotor de insulina , ( asociado a
MODY 4 ) HNF- 1 BETA ( asociado a MODY 5 ) Neuro D 1 ,factor 1 de diferenciación neurogénico ( asociado a MODY 6 ) .
CARACTERISTICAS CARACTERISTICAS GENERALES GENERALES
Todos estos genes están expresados en las células beta y la mutación de cualquiera de ellos produce disfunción de la célula beta y diabetes .
Figura 1
Estos genes están también expresados en otros tejidos y se evidencian anormalidades en la función del hígado y del riñón en algunas formas de MODY .
Ciertos factores que afectan la sensibilidad a la insulina como infección , pubertad , embarazo, obesidad pueden ser el desencadenante del comienzo de diabetes e incremento de severidad de hiperglucemia en pacientes con MODY .
PRESENTACION CLINICAPRESENTACION CLINICA La forma mas común es hiperglucemia asintomática,
en niños no obesos , adolescentes y adultos jóvenes que tienen historia familiar de diabetes en generaciones sucesivas .
Algunos pacientes tienen hiperglucemia en ayunas por varios años , mientras que otros tienen intolerancia a la glucosa hasta el comienzo de hiperglucemia persistente en ayunas.
En algunos pacientes puede haber rápida progresión de hiperglucemia asintomática a sintomática , requiriendo terapia con drogas ya sea hipoglucemiantes orales o insulina
Prevalencia 1 a 5 % de todos los casos de DBT en EEUU y otros países industrializados .
FUNCION DE GENES FUNCION DE GENES
INVOLUCRADOS EN MODYINVOLUCRADOS EN MODY GLUCOKINASA: se expresa en altas concentraciones
en las células beta del páncreas y en el hígado . Cataliza la transferencia de fosfato de ATP a glucosa
generando glucosa 6 fosfato. Esta reacción es el primer escalón limitante en el metabolismo de la glucosa
La glucoquinasa que se expresa en el hígado almacena glucosa como glucógeno , particularmente en el estado postprandial .
La mutación heterocigota produce deficiencia parcial de esta enzima y está asociado a MODY .
La mutación homocigota resulta en una deficiencia completa de esta enzima y produce DBT Mellitus neonatal permanente.
FUNCION DE GENES FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODYINVOLUCRADOS EN MODY
HNF 1 ALFA, 1 BETA Y 4 ALFA: se encuentran en otros tejidos y órganos incluyendo islotes pancreáticos , riñoñes , tejidos genitales además del hígado .
En las células pancreáticas regulan la expresión del gen de la insulina y de genes que codifican enzimas involucradas en el metabolismo y transporte de glucosa , todos los cuales están relacionados a la secreción de insulina.
En el hígado estas proteínas regulan la biosíntesis de lipoproteínas .
FUNCION DE GENES FUNCION DE GENES INVOLUCRADOS EN MODYINVOLUCRADOS EN MODY
IPF-1: es un factor regulador de la transcripción de genes de insulina y somatostatina .
NEURO D1 (BETA 2 ): fue aislado por su habilidad para activar la transcripción del gen de la insulina , el cual es requerido para el normal desarrrollo de los islotes pancreáticos .
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS
DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY MODY 2 Es una forma común de la enfermedad ( 14% ). Ha sido descripta en personas de todas las razas y
grupos étnicos . Mutaciones heterocigotas en el gen de la glucokinasa
están asociadas con formas leves de hiperglucemia ( 110-145 mg/dl ) no progresiva que usualmente es asintomática al Dx y es tratada con plan alimentario.
El 50 % de las mujeres portadoras pueden tener DBT Gestacional. Menos del 50% de la mujeres potadoras tienen DBT establecida , de éstas varias son obesas y ancianas .
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 2 Las complicaciones asociadas a la DBT son
raras en esta forma de MODY.
Existe asociación con una reducción en el peso al nacimiento de 500 mg o más debido a un defecto en la secreción de insulina fetal.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 1 Y MODY 3 Los pacientes con mutación HNF- ALFA 1 y HNF– ALFA 4 pueden presentar una forma leve de
diabetes . La hiperglucemia en estos pacientes tiende a
incrementarse en el tiempo, requiriendo tratamiento con hipoglucemiantes orales o insulina (30 - 40% requieren insulina ) .
Estudios prospectivos demostraron que la secreción de insulina disminuye en un rango de 1 a 4 % por año.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 1 Y MODY 3
La mutación en el gen HNF –ALFA 1 (MODY 3 ) es la causa mas común de MODY 69% , mientras que la mutación HNF- 4 ALFA ( MODY 1 ) es relativamente poco común.
Estos pacientes tienen todo el espectro de complicaciones de la diabetes , particularmente complicaciones microvasculares.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 1 Y MODY 3 Pacientes MODY 3 tienen umbral renal bajo para
la glucosa y presentan glucosuria .
La deficiencia de HNF-4 ALFA afecta los triglicéridos y la biosíntesis de apolipoproteínas y está asociada con una reducción del 50% en la concentración de triglicéridos y 25% de reducción en la concentración sérica de apolipoproteínas AII, CIII y lipoproteínas.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 4
Es una causa rara de MODY.
La mutación homocigota produce diabetes neonatal e insuficiencia pancréatica exócrina (agenesia congénita del páncreas )
La mutación heterocigota produce una forma leve de diabetes con patrón de herencia autosómico dominante.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 5 Es una causa poco común pero distinta de MODY
que se caracteriza por DBT mellitus y quistes renales. (Enfermedad renal glomeruloquística hipoplásica )
En mujeres puede estar asociada a aplasia vaginal, útero rudimentario o útero bicórneo .
En el hombre puede estar asociado a quiste epididimal, infertilidad debido a espermatozoides anormales.
CARACTERISTICAS CLINICAS CARACTERISTICAS CLINICAS DE LOS SUBTIPOS DE MODYDE LOS SUBTIPOS DE MODY
MODY 6
Mutación en gen que codifica factor de transcripción Neuro D1 , fue encontrado en 2 familias con DBT 2 autosómica dominante con criterio para MODY .
Características MODY Diabetes tipo2
Herencia Monogénica
Autosómica dominante
Multigeneracional
Poligénica
Edad de comienzo
Niñez, adolescencia o adultos jóvenes
Adultos (40-60años) ocasionalmente adolescencia
Penetrancia 80-95% Variable 10-40%
Contextura
física
No obesos Usualmente
obesos
Síndrome
Metabólico
ausente Usualmente
presente
CARACTERÍSTICAS CLINICAS DE MODY Y DIABETES TIPO2
SCREENING GENETICO PARA SCREENING GENETICO PARA
MODYMODY Con la identificación de genes responsables de
MODY es posible identificar miembros de la genealogía que tienen la mutación específica de herencia afectando su familia , aún antes del compromiso de intolerancia a carbohidratos .
Si los niños no presentan la mutación , otros test diagnósticos no son necesarios .
Si por el contrario presenta la mutación ,se debe realizar test periódicos para detectar anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono .
Se destaca así del sceening genético su implicancia pronóstica y terapéutica.
CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN
Un mejor entendimiento de las causas y fisiopatología de MODY está emergiendo de estudios fisiológicos, genéticos y biología molecular de esta enfermedad.
Este conocimiento llevará a nuevas posibilidades terapéuticas y agentes que prevenirán , corregirán o al menos demorarán la declinación de la función de las célula beta pancréatica que caracteriza no sólo a MODY sino también a DBT 2.
MUCHAS GRACIAS !!MUCHAS GRACIAS !!
