Medicindosering – interaktioner og andre faldgruber

Tonny S Petersen tonny.studsgaard.petersen@regionh.dk Klinisk Farmakologisk Afdeling Bispebjerg og Frederiksberg Hospital

• Interaktioner

• Nyrefunktion

• Overvægt

• AK-behandling

• Dosisdispensering

• Gravide og lægemidler

MedicinInfo

Tlf. 3863 5700, åben alle hverdage 8-15:30 E-mail: medicininfo@regionh.dk MedicinInfo besvarer lægemiddelspørgsmål fra læger, sygeplejersker og andet klinisk personale på Region Hovedstadens hospitaler. Alt efter spørgsmålenes karakter er det en læge, en farmaceut eller en farmakonom, der besvarer din henvendelse. Vi aftaler, hvornår besvarelsen af spørgsmålene skal foreligge, og om den skal være skriftlig eller mundtlig. MedicinInfo rådgiver blandt andet om: • bivirkninger • interaktioner • holdbarhed • opbevaring • dosering til særlige patientgrupper • medicinering af gravide og ammende • opblanding af lægemidler i infusionsvæsker • produktion og levering af specielle præparater

Case 1

• 71-årig mand kommer pga. utilpashed og muskelsmerter. Blev indlagt obs AKS for 3 dage siden. Afkræftet, i stedet opstartet eradikationsbehandling for H.positiv ulcus med blødningsanæmi. Set i 1813 i nat pga. klager over smerter i begge ben, krampelignende samt mavesmerter. Intet abnormt fundet og sendt hjem med klorzoxazon og panodil.

Objektivt

• Ikke akut påvirket. VKO. Pæne farver, varm og tør, ikke dyspnøisk. • BT: 106/56, P. 99, Tp. 36,5, SAT: 97% uden ilt. • St. P: Vesikulær respiration uden bilyde. • St. C: Regelmæssig aktion = PP, ingen mislyde. • Abdomen: Flad, blød og indulent. • Thorax: Palpationsømhed af thorax muskulatur. • Ekstremiteter: Ømhed af muskulaturen. • EKG: Sinusrytme frekvens 94, normal overledning, normal T-takker

og ST-segment uden tegn til iskæmi. • Blodprøver: Hb: 7,1, Leukocytter: 10,4, CRP: 10, Natrium: 134,

Kalium: 4,0, Glucose: 7,0, Creatinin: 148, Thrombocytter: 381, CK: 1370 (Ref. <200).

Medicin

• Tbl. Zanedip (Lercanidipin) 20 mg. x 1 dgl. • CoAprovel (Hydrochlorthiazid, Irbesartan) komb. 1 tbl.

x 1 dgl. • Tbl. Klorzoxazon (chlorzoxazon) 250 mg. x 1 dgl. • Tbl. Simvastatin 40 mg. x 1 dgl. • Tbl. Allopurinol 300 mg. x 1 dgl. • Tbl. Hjerdyl (ASA) 75 mg. x 1 dgl. • Tbl. Amoxicillin 1 g. x 2 dgl. i 7 dage. • Tbl. Claritromycin 500 mg. x 2 dgl. i 7 dage • Tbl. Pantoprazol 40 mg. x 2 dgl. i 7 dage og herefter x 1

dgl.

Lægemiddelinteraktioner

Interaktioner

• Farmakokinetiske

• Farmakodynamiske

Begreber

Halveringstid (t½), fordelingsvolumen (Vd) og Clearance

(Cl)

Er KONSTANTE for det enkelte lægemiddel

Halveringstid er Den tid, det tager at halvere en given koncentration,

Fordelingsvolumen er det volumen et lægemiddel skal opløses i for at

få koncentrationen i plasma.

Clearance er konstant, dvs koncentrationsuafhængig og kan defineres

som: Det volumen blod, der renses fuldstændigt for lægemidlet per

tidsenhed.

10/11-2014 Kinetik og dynamik

𝑡½ =𝑙𝑛2 ∗ 𝑉𝑑

𝐶𝑙

Multipel dosering

10/11-2014 Kinetik og dynamik

𝐶𝑠𝑠 =𝐹 ∗ 𝐷

𝜏 ∗ 𝐶𝑙

Farmakokinetik

• Absorption

• Distribution

• Metabolisering

• Ekskretion

10/11-2014 Kinetik og dynamik

Farmakokinetik - interaktioner

• Absorption

• Distribution

• Metabolisering

• Ekskretion

10/11-2014 Kinetik og dynamik

Absorption

Mekanisme Lægemiddel 1 Lægemiddel 2 Forholdsregel

Absorption Bindes til Antacida, jern, Tetracyklin Lægemidler

fra GI-kanal hinanden i GI- cholestyramin doseres med

kanal 3-4 timers

Ændret Anticholinerge Nitrofurantoin, interval

gastrisk midler, opiater, digoxin

motilitet laksantia

Ændring i GI Antacida, Itraconazol,

pH H2antagonister, enterotabletter

PPI

Ændring i GI- Antibiotika Digoxin, orale

flora kontraceptiva

Ændret Grapefrugtjuice simvastatin

metabolisme i

tarmvæg

First-pass metabolisme

P-glykoprotein (p-gp)

P-gp sørger for transport af (lipofile) lægemidler

• tilbage i tarmen

• ud af hjernen

• til urinen

• til galden

• ud af gonaderne

• ud af andre organer

10/11-2014 Kinetik og dynamik

Substrater: http://pro.medicin.dk/Specielleemner/Emner/318705

First-pass metabolisme

• Lægemidler med en høj grad af first-pass metabolisme kan hyppigere give anledning til betydende interaktioner

• Eksempler:

– simvastatin (5%)

– dabigatran (6,5%)

– lercanidipin (10%)

– quetiapin (9%)

Metabolisme

• Nedbrydning af lægemidler

• Primært i leveren

Cytokrom P450 systemet eller CYP-systemet

Lægemiddelmetaboliserende

enzymer lokaliseret i

levercellerne.

10/11-2014 Kinetik og dynamik

CYP systemet

• Hovedtyper:

CYP3A4

CYP2D6*

CYP2C9*

CYP2C19*

CYP1A2

CYP2E1

*genetisk polymorfi med poor og fast metabolisers

25/2-2014 Almen Farmakologi

Liste over substrater: http://pro.medicin.dk/Specielleemner/Emner/315043

• Hovedparten af de farmakokinetiske interaktioner skyldes hæmning af CYP.

• Lægemidler der primært metaboliseres af et enkelt CYP-enzym er hyppigere involveret i problematiske interaktioner

• Eksempelvis simvastatin (CYP3A4)

Hæmmere

• Hæmmere af CYP: – Makrolider: Clarithromycin, erythromycin (CYP3A4)

– Proteasehæmmere (HIV)

– Azoler: itraconazol, ketoconazol, voriconazol (CYP3A4), fluconazol (CYP2C9)

– Terbinafin (CYP2D6)

– Ciprofloxacin (CYP1A2)

– Verapamil (CYP3A4)

– Paroxetin (CYP2D6)

– Mirabegron (CYP2D6)

Induktorer

Induktorer af CYP (langsommere indsættende):

• Rifampicin

• Carbamazepin, fenytoin, phenobarbital

• Perikon

• Rygning (CYP1A2)

Case 2 svamp

• Tillader interaktionerne at patienten opstartes behandling med terbinafin eller fluconazol?

• Case beskrivelse: • En 44 årig mand med paroxystisk AFLI behandlet

med Veraloc Retard (verapamil) 200 mg x 1 og flecainid 100 mg x 2 har fået neglesvamp og påtænkes behandlet med terbinafin (creme 10 mg/g påsmøring x 1 dgl samt tablet 250 mg x 1 i 12 uger). Ellers evt. behandling med fluconazol. Egen læge er opmærksom på interaktioner.

Der findes 3 teoretiske men klinisk relevante interaktioner: • 1. Terbinafin forventes at øge plasmakoncentrationen af

flecainid (via CYP2D6) medførende risiko for toksisitet. • 2. Samtidig behandling med fluconazol og flecainid kan

medføre en øget risiko for QT-forlængelse (farmakodynamisk, begge stoffer forlænger QT).

• 3. Fluconazol forventes at øge plasmakoncentrationen af verapamil medførende risiko for toksisitet.

• På den baggrund frarådes systemisk behandling med fluconazol og i særlig grad terbinafin. Risikoen for kardielle bivirkninger må afvejes i forhold til indikationerne for behandling af hhv. hjertearytmi og neglesvamp.

• Lokal behandling kan overvejes efter svar på negleskrab.

Case 3

• 44-årig mand i Marevan behandling for atrieflimmer. Nu oral candiasis. Ønskes opstartet i svampebehandling. Kan Brentan (miconazol) mundhule gel, tbl. fluconazol eller Mycostatin(nystatin) anvendes?

• Fluconazol hæmmer potent CYP2C9 som omsætter warfarin, samt i mindre grad CYP3A4 -> øget INR

• Miconazol er også en potent hæmmer af CYP2C9/3A4. Har lav biotilgængelighed grundet first pass metabolisme, men derfor højere konc. i leveren

• Nystatin hæmmer ikke CYP

Topical Antimycotics for Oral Candidiasis in Warfarin Users. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017 Apr;120(4):368-372

Svampemidler

2C9 2D6 3A4 p-gp

Fluconazol +++ +

Itraconazol +++ +

Ketoconazol +++ ++

Posaconazol +++

Voriconazol +++ +++

Terbinafin ++

Nystatin

Ekskretion

• Udskillelse af uomdannet lægemiddel i urin/galde

• Interaktioner pga. nedsættelse af GFR, hæmning af aktiv udskillelse eller tilbageresorption i nyrerne

Case 4

Valg af antihypertensivum til patient i lithium-behandling • 46-årig kvinde med psykiatriske lidelser,

hypothyroidisme og nu også hypertension. • Fast medicin: Litarex (lithiumcitrat), eltroxin,

venlafaxin, olanzapin og amlodipin. • Pt. har egentlig et velreguleret BT på amlodipin,

men grundet bivirkninger i form af perifere ødemer er et skift nødvendigt. Der ønskes et oplæg til behandlingsvalg på baggrund af pts. øvrige medicinering.

• Thiazid-diuretika forårsager en øget reabsorption af lithium i proksimale nyretubuli, medførende nedsat renal lithiumclearance og derved øget serumkoncentration af lithium på 20-40%.

• ACE-hæmmere kan via hæmningen af angiotensin II påvirke den glomerulære filtration i en sådan grad at lithium clearance nedsættes, hvorved serum koncentration og risikoen for lithium toksicitet kan øges. Risikoen for klinisk betydende interaktion er mest udtalt for personer, der er afhængige af angiotensin II for at opretholde nyreperfusionen - dvs. ældre, personer med nedsat nyrefunktion (fx som følge af hypertension), akut sygdom ect. Der er beskrevet stigning i serum-lithium på 30-35% og symptomer på lithium-toksicitet ved samtidig behandling med lithium og ACE-hæmmerne captopril, lisinopril og enalapril

Hvad kan man gøre ved det

• De fleste interaktioner er uproblematiske

• Forskudt dosering

• Pausering

• Alternativt lægemiddel

• Øget opmærksomhed på effekt/bivirkninger

Hjælp

• Pro.medicin.dk

• Interaktionsdatabasen.dk

• Interaksjoner.no

• MedicinInfo (3863 5700)

Nedsat nyrefunktion

• Falder med alderen

Brøsen et al. Basal og klinisk farmakologi. 2013

Case 4

• Hvilken smertestillende behandling kan man vælge til patient med svær nyreinsufficiens?

• 81-årig mand med kronisk nefropati. Desuden kroniske smerter pga. perifer iskæmi, og afventer bypass om 1 mdr. Aktuelt forværrede nyreparametre. Tolket som dehydreret. Desuden formentlig urinvejsinfektion, behandlet antibiotisk behandling herfor. Bliver indlagt i går, konfus efter indtag af 2 x 5 mg Contalgin (morfin) ordineret af egen læge. Tidl. opioidnaiv. Der er taget kontakt til nefrologer mhp. evt. dialyse. Norm. vitalparametre, inkl. ej respirationspåvirket. Behandlende læge ønsker råd angående smertebehandling (smerter pga iskæmi).

• Paraklinik: Kreatinin vanligt ca. 450. Aktuelt kreatinin 600 og GFR 8.

Medicinliste

• Pinex 1 g pn. • Furix 80 mg x 2 • Citalopram 30 mg x 1 • Selo-zok 100 mg + 50 mg • Allopurinol 100 mg x 1 • Simvastatin 40 mg x 1 • Hjertemagnyl 75 mg x 1 • Unikalk x 1 • Oxis turbohaler • Cefuroxim 1,5 g x 1

Problematiske lægemidler ved nedsat nyrefunktion

• Metformin (kontraindiceret ved GFR<30)

• NSAID/ACE (kombinationen giver øget risiko for akut forværring)

• NOAKs (dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion, dabigatran kontraindiceret ved GFR <30)

• Antibiotika, særligt penicilliner. Øget doseringsinterval/nedsat dosis.

Case 5 90-årig mand med kendt DM2, AFLI, iskæmisk hjertesygdom, kronisk nefropati (eGFR: 20 mL/min) og KOL, indlagt efter fald i hjemmet, obs. dehydratio/infektion. Under indlæggelsen hypotensiv. Behandlet for UVI med pip/tazo, herefter trimethoprim. Udskrevet 8/4. Genindlagt 12/4 pga. stigning i kreatinin

Blodprøver

0

100

200

300

400

500

06-07-2009 18-11-2010 01-04-2012 14-08-2013 27-12-2014 10-05-2016

kreatinin

0

5

10

15

20

25

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

25-03-2016 30-03-2016 04-04-2016 09-04-2016 14-04-2016 19-04-2016 24-04-2016

Kreatinin

eGFR

Trimethoprim

Blodprøver

0

100

200

300

400

500

06-07-2009 18-11-2010 01-04-2012 14-08-2013 27-12-2014 10-05-2016

kreatinin

0

5

10

15

20

25

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

25-03-2016 30-03-2016 04-04-2016 09-04-2016 14-04-2016 19-04-2016 24-04-2016

Kreatinin

eGFR

Lægemidler der giver falsk forhøjet eGFR

• trimethoprim

• probenecid

• (cimetidin)

Case 6

• Kvinde på 160 kg ønskes behandlet for erysipelas. Hvilken dosis anbefales?

• 57 årig kvinde, svært adipøs, med vægt på mellem 200 og 250kg ønskes behandles med moxifloxacin. Hvilken dosis anbefales?

• Phenoxymethylpenicillin er vandopløselig med kort halveringstid (30 min.). Da patienten skal loades ved hver dosering skal dosis øges ved overvægt med 0,4% for hver % overvægt. I dette eksempel: idealvægt: 70 kg. Ny dosis = 100% + (160-70)/70*0,4% = 151% = 1200 mg x 3

• Moxifloxacin har en længere halveringstid (12 timer) og akkumuleres ved gentagne doseringer. Da udskillelseshastigheden ikke er afhængig af vægt skal dosis ikke justeres, men det kan overvejes at give en større første (mætnings) dosis.

Overvægt

• Langt de fleste lægemidler behøver ikke at blive øget i dosis ved overvægt.

• Undtagelser: lægemidler med kort halveringstid i forhold til doseringsintervallerne (ex. penicilliner), mætningsdosis

AK-behandling

• Warfarin

• NOAK

– Pradaxa

– Eliquis

– Lixiana

– Xarelto

Warfarin

(Marevan, Warfarin

”Orion”)

Edoxaban

(Lixiana)

Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban

(Eliquis)

Dabigatran

(Pradaxa®)

Koagulationsvirkning Indirekte virkende

antikoagulans

Faktor Xa- hæmmer Faktor Xa- hæmmer Faktor Xa- hæmmer Direkte thrombinhæmmer

Biotilgængelighed

(absorberet dosis)

100% 62% 66% uden mad. ~100%

med mad

50% 3- 7%

Elimination ikke-renal/renal af

absorberet dosis

100%/0% (hepatisk) 50%/50% 65%/35% 73%/27% 20%/80%

Halveringstid ved GFR > 80 ml/min 20-60 timer 10-14 timer 7-11 timer 10-12 timer 14 timer

Varighed af antikoagulationsvirkning 4-5 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn 1-2 døgn 1-3 døgn

Standard dosering Efter INR mål 2,5 (2,0-3,0) 60 mg x 1 20 mg x 1 5 mg x 2 150 mg x 2

Dosisreduktion Ikke relevant 30 mg x 1

Ved GFR 15-50 mL/min,

vægt ≤60kg eller

samtidig behandling

med P-glykoprotein-

hæmmere

15 mg x 1

Ved GFR 15-49 mL/min

2,5 mg x 2

Ved GFR 15-29 mL/min eller

ved to af følgende:

Alder ≥80 år

Vægt ≤ 60 kg

Serumkreatinin > 133

µmol/L

110 mg x 2

Alder ≥ 80 år

Samtidig behandling med

verapamil

Overvejes til patienter med lav

thrombotisk risiko og høj

blødningsrisiko samt ved nedsat

nyrefunktion (GFR 30-50 mL/min)

Kontraindikation ved nedsat nyrefunktion Nej GFR < 15 mL/min GFR < 15 mL/min GFR < 15 mL/min GFR < 30 mL/min

Særlige forhold Tendens til nedsat effekt

ved høj nyrefunktion

(GFR ≥80-95 mL/min)

Skal indtages med føde Kapslen udtages af

blisterpakningen umiddelbart før

indtagelse, da indholdet

nedbrydes af fugt. Kapslen skal

indtages ubrudt.

Dosisdispensering Ikke relevant Ja Ja Ja Nej

Antidot Vitamin K ingen ingen ingen Praxbind® (idarucizumab)

Interaktioner

• Fraset dabigatran udskilles de øvrige NOAKs via flere veje. Interaktionspotentialet er derfor væsentlig mindre, men stadig tilstede. Specielt ved samtidig påvirket nyrefunktion.

Dosisdispensering

Hvilket lægemidler kan dosisdispenseres er reguleret i ”Bekendtgørelse om recepter og dosis-dispensering af lægemidler” • § 111. Til dosisdispensering må kun anvendes egnede

færdigpakkede lægemidler. En forudsætning for dosisdispensering er, at dosispakkede lægemidler ikke påvirker hinandens kvalitet og opbevaringstid uden for originalbeholderen. Det fremgår af Medicinpriser, om et lægemiddel er egnet til dosisdispensering.

• § 113. Stk. 3. En forudsætning for, at et lægemiddel kan dosisdispenseres er, at det er optaget på Lægemiddelstyrelsens liste over dosisdispenserede lægemidler (D-mærket), jf. dog § 111, stk. 2

• Kun tabletter og kapsler •

• Kan også ses på pro.medicin.dk

Centyl

Bendroza

Gravide

• NSAID

• Svampe

• SSRI

Case 7

• Præparatvalg til gravid i 1. trimester til behandling af vaginit med gærsvampe?

• Case beskrivelse: • Gravid kvinde i 1. trimester. Patienten fejler ikke noget fra

tidligere (heller ikke DM2), og tager ikke noget medicin. • Podning har vist gærsvampe og spørger (almen

pratiserende læge) ønsker at vide hvad hun bør behandle med.

• Der er forsøgt canesten lokalt i flere omgange uden effekt.

• Under graviditet er lokalbehandling med cotrimazol (Canesten) eller miconazol(Brentan) i kure ved generende symptomer på candida vaginit tilsyneladende den mest sikre i forhold til graviditet.

• Standarddoser og kortvarig behandling af tablet fluconazol bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er absolut nødvendigt.

• I den konkrete sag, efter flere mislykkede forsøg med lokalbehandling, kan behandling med fluconazol 150mg x 1 overvejes, men patienten skal oplyses om mulig øget risiko for spontan abort(OR 1.47).

• Høje doseringer (400-800 mg)af fluconazol bør ikke anvendes til gravide. Endvidere kan forebyggende behandling med peroral fluconazol eller itraconazol ikke anbefales. Hverken lokal eller systemisk behandling anbefales ud over 2 uger.

Case 8

• Ønsket graviditet og smertebehandling • Case beskrivelse: • En 30-årig kvinde kendt med kronisk smerteproblematik

ønsker graviditet. Er udredt grundigt via bl.a. reumatolog og neurolog. Tilstanden har stået på ca. 7 år. Gennem de sidste ca. 5 år været sufficient smertebehandlet på tbl. Citalopram 20 mg x 1 og tbl. Ibuprofen Retard 600 mg x 1.

• Får ikke anden medicin. Har tidl. forsøgt behandling med tbl. Panodil, men uden sufficient effekt. Patientens praktiserende læge spørger, om patienten må fortsætte ovenstående præparater ved en potentiel graviditet.

• Hvis det vurderes, at patienten fortsat har behov for behandling med Citalopram, kan dette fortsættes under en potentiel graviditet. Kvinden bør informeres om at brug af SSRI op til fødslen medfører en risiko for irritative symptomer, som dog er forbigående.

• NSAID bør benyttes med forsigtighed i 1. trimester (let øget risiko for spontan abort og hjertemisdannelser) og skal undgås i 3. trimester (risiko for en for tidlig lukning af ductus arteriosus og forlængelse af fødslen).

Hjælp

• Pro.medicin.dk

• http://www.janusinfo.se

• MedicinInfo

• TrygMor (åbent for henvendelse, mandage og torsdage kl. 9 – 12., tlf: 3863 6363)

Hydrochlorthiazid - hudkræft

• Hydrochlorthiazid er et diuretikum af thiazid-typen, der bruges til behandling af arteriel hypertension og ødemer. I Danmark anvendes hydrochlorthiazid kun i meget begrænset omfang som monoterapi, men indgår i flere kombinationspræparater med ACE-hæmmere og angiotensin II-receptorantagonist.

• I et epidemiologiske studie af basalcelle carcinomer (BCC) og spinocellulært carcinomer (SCC) i Danmark i perioden 2004 – 2012 fandtes en øget risiko for udvikling SCC (hudkræft) hos patienter i hydrochlorotiazid (HCT) behandling. Risikoen for SCC var afhængig af den kumulative eksponering for HCT og steg fra en odsratio på 1,1 ved et samlet forbrug på under 25 g, svarende til knapt 3 års behandling til 7,4 ved et samlet forbrug over 200 g, svarende til mere end 20 års behandling. Der var kun en marginal øget risiko for BCC ved samlet forbrug over 50 g.

• Bendroflumethiazid (Centyl®, Bendroza®) ingen association med SCC eller BCC!

Spørgsmål Sandt Falsk

Lokalbehandling med svampemidler kan ikke forårsage lægemiddelinteraktioner

Surlid (roxitromycin) har mange lægemiddelinteraktioner

Lægemidler med lav biotilgængelighed har ofte mere alvorlige interaktioner

Patienter med nedsat nyrefunktion har større risiko for lægemiddelinteraktioner

Der er færre lægemiddelinteraktioner med de nye orale antikoagulantika end med

warfarin

Et lægemiddels proteinbinding har stor betydning for risikoen for

lægemiddelinteraktioner

Oxycodon og morphin er ligeværdige til patienter med moderat svær nyreinsufficiens

Det er bestemt ved lov, hvilke lægemidler der må dosisdispenseres

Ibuprofen kan anvendes gennem hele graviditeten

Hvis et lægemiddel kan dosisdispenseres kan alle de øvrige substituerbare lægemidler også

Det tager 5 halveringstider at opnå steady state

Penicilliner skal generelt gives I højere dosis til overvægtige

Centyl giver en øget risiko for hudkræft 59

Multiple choice

Spørgsmål Sandt Falsk

Lokalbehandling med svampemidler kan ikke forårsage lægemiddelinteraktioner X

Surlid (roxitromycin) har mange lægemiddelinteraktioner X

Lægemidler med lav biotilgængelighed har ofte mere alvorlige interaktioner X

Patienter med nedsat nyrefunktion har større risiko for lægemiddelinteraktioner X

Der er færre lægemiddelinteraktioner med de nye orale antikoagulantika end med

warfarin

X

Et lægemiddels proteinbinding har stor betydning for risikoen for

lægemiddelinteraktioner

X

Oxycodon og morphin er ligeværdige til patienter med moderat svær nyreinsufficiens X

Det er bestemt ved lov, hvilke lægemidler der må dosisdispenseres X

Ibuprofen kan anvendes gennem hele graviditeten X

Hvis et lægemiddel kan dosisdispenseres kan alle de øvrige substituerbare lægemidler også X

Det tager 5 halveringstider at opnå steady state X

Penicilliner skal generelt gives I højere dosis til overvægtige X

Centyl giver en øget risiko for hudkræft X 60

Multiple choice