Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

Ankara Üniversitesi

Eczacılık Fakültesi

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

MEDİSİNAL KİMYADA BİLGİSAYAR

UYGULAMALARI

5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.

20000 in üzerinde farmasötik ürün var.

Prof. Dr. Esin AKI

Yaşam Süresinin Uzaması

• Yeni İlaçlar, 52 ülkede yapılan çalışmalar sonucunda yaşam süresinin uzamasında 40% etkili oldukları bulunmuştur.

– U.S.A da AIDS den ölüm oranı 70% düşmüştür.

– Yeni kanser ilaçları 50-60% 6 yıllık yaşam süresini 1975 den bu yana arttırmıştır. İlk kez bu oran öncesi 70 yıl gözönüne alındığında en büyük düşüş 2003 de görülmüştür.

– Kalp hastalıklarından ölüm de azalmaktadır.

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır

• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

Prof. Dr. Esin AKI

ABD de Yaşam süresinin uzaması

Prof. Dr. Esin AKI

2010 81.5

Türkiye’de yaşam beklentisi

Yeni ilaçların kullanılması vaka başına

$111 kazandırır

Prof. Dr. Esin AKI

Seçici

Radikal etkinlik gösteren

Toksik etkisi bulunmayan

Prof. Dr. Esin AKI

İdeal İlaç

Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi:

1989

10.000 bileşikten birisi

12-16 yıl

1999

5.000 bileşik

12-16 yıl

Günümüzde:

4.000 bileşik

8-10 yıl

Maliyet

500 bilyon $

Prof. Dr. Esin AKI

• Yılda 25-30 ilaç markete girmektedir.

Prof. Dr. Esin AKI

Yeni Bir İlaç Piyasaya Verilmesi

Prof. Dr. Esin AKI

Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)

5.000 – 10.000

Ön Elemeler

250

Pre-Klinik Faz

5

Klinik Faz

1

Pazara Sunulabilen

Prof. Dr. Esin AKI

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN

YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

KLİNİK ÇALIŞMALAR

RUHSATLANDIRMA

Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ TASARIMI &

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

ŞANSESERİ

BİYOLOJİK

ETKİ TARAMA

KİMYASAL

ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK

TASARIM

Hastalık Etmenin

Moleküler Düzeyde

Saptanması Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Teorik İlaç Etken

Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ

ETKEN

MADDESİ

Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

***

Esin AKI

BİLGİSAYAR

DESTEKLİ İLAÇ

TASARIMI

PRE-KLİNİK ÇALIŞMALAR

BİLGİSAYAR DESTEKLİ

İLAÇ TASARIMI

(CADD)

ZAMAN

EMEK

PARA

KAZANÇ

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri

RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIMI

Biyolojik yolak bilinmeli

Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir

Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

Prof. Dr. Esin AKI

CADD’ in YER ALDIĞI ÇALIŞMALAR

İLAÇ TASARIMI &

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

KLİNİK ÇALIŞMALAR

RUHSATLANDIRMA

Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇ TASARIMI

&

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

In Vitro,

In Vivo

AktiviteADME/Tox.

ÖNDER

MOLEKÜL

SentezCADDsBilgisayar

Destekli İlaç

Tasarımı

Prof. Dr. Esin AKI

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

1. Farmakokinetik Faz (ADME/Tox)

2. Farmakodinamik Faz (Efektör-Hedef İlişkileri)

BİLGİSAYAR DESTEKLİ TASARIM

3. Farmasötik Faz

1. Farmakokinetik Faz

2. Farmakodinamik Faz

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakokinetik Faz

• Absorbsiyon

• Dağılım (Hedefe Ulaşma)

• Biyotransformasyon (Metabolizma)

• Atılım (İtrah)

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakodinamik Faz

• Farmakolojik Etkiler

• Terapötik Etkiler

• Toksik Etkiler

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEF-EFEKTÖR ETKİLEŞMELERİ

Efektör:

Organizmadaki doğal endojen maddeler.

Ör: Ligantlar.

İlaç Etken Maddeleri

Hedef:

Organizmada ligantların etki yaparak yanıt

oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.

Yapı-etki ilişkilerinin (SAR) rasyonel tanımlanması, efektör-hedef veya ligant-

reseptör etkileşmelerinin incelenmeğe başlanması ile başlamıştır.

Anahtar-Kilit Örneği

Anahtar-

Kilit Örneği

Prof. Dr. Esin AKI

***Hücre membran yüzeyinde, sitoplazma ve/veya

çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli

bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak

tanımlanmaktadır.

Bir çok kaynakta reseptör terimi, organizmada

efektörlere afinite gösteren ve efektörlerle

etkileşerek biyolojik yanıt oluşturabilen yapılar

olarak da kullanılmaktadır.

Ligant + Reseptör R L R + Etki

RESEPTÖR

Prof. Dr. Esin AKI

Hedeflerin yapılarının aydınlatılması:

•X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin,

•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin,

•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları,

reseptör ve enzimlerin primer yapıları aydınlatılır.

Prof. Dr. Esin AKI

• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit

örneği şeklinde etkileşecek

• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar

karşılıklı uyum içinde olacak

• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar

oluşacak

Efektör-Hedef Etkileşmeleri

Prof. Dr. Esin AKI

KOMPUTASYONEL KİMYA

MOLEKÜLER MODELLEME

TÜM KİMYASAL PROBLEMLERİN ÇÖZÜMÜ

1998 de Pople ve Kohn`a komputasyonel yöntemlerin ve moleküler modellemenin

geliştirilmesi konusunda (DFT) yaptıkları katkılardan dolayı Nobel Ödülü

kazanmıştır.

Bilgisayarda proteinin yapısını oluşturmak ve sonra neyi nasıl gerçekleştirdiğini

anlayabilmek.

2013

KOMPUTASYONEL KİMYA (MOLEKÜLER MODELLEME) KONULARI

1. Moleküler geometri

Moleküllerin biçimleri (bağ uzunlukları, açılar, dihedral açılar)

2. Kimyasal Reaktivite

Elektronların nerede yoğunlaştığı (nükleofilik bölgeler) ,

elektronların nereye gitmek istedikleri (elektrofilik bölgeler).

3. IR, UV, NMR Spektrumları

Kimyasal yapı biliniyorsa, spektrumu bulunabilir.

4. Bir enzimin bir substrat ile etkileşmesi

Bir molekülün enzimin aktif bölgesine uyumunun incelenmesi ve

daha etkin moleküllerin tasarlanması

6. Moleküllerin fizikokimyasal özelliklerinin belirlenmesi

Hidrofobik, elektronik, sterik özelliklerin belirlenmesinde

5. Moleküllerin fiziksel özelliklerinin saptanması

Bu özellikler daha çok malzeme bilimi ile ilgilidir. Polimerlere bir

maddenin bağlanmasının erime derecesi ve polimer gücünde yaptığı

değişiklikler incelenir.

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının

Tarihçesi ve Gelişmesi

• 60 – 70 ler … QSAR

• 80 ler … Moleküler Modelleme

• 90 ların başı … 3D (3 Boyutlu) Tarama, Hedef Tabanlı İlaç Tasarımı (de Novo tasarımı)

• 90 ların sonu … Kombinatoryal Kimya, HTS (High Througput Screening)

• 00 ler … Tüm Yöntemlerin birarada kullanımı

Prof. Dr. Esin AKI

• COZAAR® for

Antihipertansif - DuPont,

Merck

• Losartan: Angiotensin II

reseptör antagonisti

• Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem.

1990, 33, 1312-1329; Duncia, J.

V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12,

149-191.

QSAR +Moleküler Modelleme

Çalışmaları Ürünü

Prof. Dr. Esin AKI

Moleküler Modelleme ürünü

• TEVETEN® Hipertansiyon

Tedavisinde kullanılır -

Smithkline Beecham

• Eprosartan: Angiotensin II

receptör antagonisti

• Weinstock, J. et al. J. Med.

Chem. 1991, 34, 1514-1517;

Keenan, R. M. J. Med. Chem.

1993, 36, 1880-1892.

Prof. Dr. Esin AKI

Hedef Tabanlı Tasarım (SBD)

• CRIXIVAN® for AIDS –Merck

• Indinavir: HIV-1 Protease Inhibitor developed via X-ray crystallography, molecular mechanics calculations, and structure-based design

• Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995, 36-50.

• Merck researchers involved with this study have received ACS award for “Creative Invention” Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11

Prof. Dr. Esin AKI

Hedef Tabanlı Tasarım ve ab initio

hesaplamaları Ürünü

• TRUSOPT® for Glokom

Tedavisinde - Merck

• Dorzolamide: Karbonik

Anhidraz İnhibitörü

• Greer, J. et al. J. Med.

Chem. 1994, 37, 1035-

1054; J. Med. Chem. 1989,

32, 2510

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakofor Analizleri (Moleküler

Modelleme) Ürünü• ZOMIG® Migren

tedavisinde -

Wellcome, Zeneca

• Zolmitriptan: 5HT1-

agonisti

• Glen, R. C. et al. J. Med.

Chem. 1995, 38, 3566-

3580.

Prof. Dr. Esin AKI

TGF- Inhibitörü

200,000 compounds

87 compounds

Drug Target (eg. TRI)

N

NH

N

N

IC50 27nM

Farmakofor Analizleri

Biogen-Idec

HTS Yöntemi

Eli Lilly

Sildenafil Farmakofor Modeline

uygulanarak bulunmuştur.

Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp 269-288.

Prof. Dr. Esin AKI

EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI

Efektörden hareket edilir

Efektörün yapısı bilinir

HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI

Hedeften hareket edilir

Hedefin yapısı bilinir

İLAÇ ETKEN MADDESİ TASARIM

YÖNTEMLERİ

Prof. Dr. Esin AKI

Reseptör, Enzim ve Nükleik Asit

Ligantlar

İlaç Etken Maddeleri

EFEKTÖRE DAYALI İLAÇ TASARIMI

1. Geleneksel (2D) QSAR, QSPR

2. 3-D QSAR (CoMFA, CoMSIA)

3. Farmakofor Analizi

Kemoinformatik çalışmalar

Prof. Dr. Esin AKI

HEDEFE DAYALI İLAÇ TASARIMI

1. Doking Yöntemi

2. Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı

Biyoinformatik çalışmalar

Prof. Dr. Esin AKI

> İLK KEZ 1970’TE BİLGİSAYARDA MOLEKÜLÜN ROTASYONU

GÖRÜNTÜLENMİŞTİR

> MOLEKÜLER MODELLEMENİN GELİŞMESİ NÜKLEER FİZİKTEKİ

GELİŞMELER İLE PARALEL OLMUŞTUR

ör: KRİSTALOGRAFİ, NMR vb.

> 3-BOYUTLU ÇALIŞMA BİLEŞİKLERİN UZAYDAKİ TÜM ÖZELLİKLERİNİN

TANIMLANMASIDIR

Prof. Dr. Esin AKI

BİLGİSAYAR ORTAMINDA 3D YAPININ OLUŞTURULMASI

1) X-IŞINLARI KRİSTALOGRAFİSİ ARACILIĞI İLE OLUŞTURULAN

VERİ BANKALARI (DATABASE)

2) FRAGMAN VERİLERİ

3) TASLAK ÇİZMEK

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

Anahtar-KilitÖrneği

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

1. Moleküler mekanik yöntemi (MM)

Bir kimyasal sistemde atomlar arasındaki etkileşmeleri klasik mekanik kuralları

ile tanımlar.

Hızlı bir hesaplama şekli. Büyük moleküller bile (steroidler, enzimler gibi)

saniyeler içinde hızla optimize edilir.

Docking çalışmaları bu yöntem ile yürütülür.

Enzimler gibi büyük yapılı sistemler için bile tepkime ısısı ve konformasyon

kararlılıkları gibi nicelikler hesaplanabilir.

Ancak, bu yöntemle elektronik yapıya bağlı olan özellikler elde

edilemez.

AMBER, CHARM ve HYPERCHEM moleküler mekanik

programlarından bazılarıdır.

MOLEKÜLER MODELLEME YÖNTEMLERİ

2. Ab initio yöntemi:

2 Farklı matematiksel yaklaşım kullanılır;

a. Hartree-Fock Self Consistent Field (HF-SCF)

HF modelinde, elektron-elektron etkileşimleri için ortalama bir potansiyel

temel alınır. Bu yaklaşım, molekül frekanslarının hesaplanması ve molekül

geometrisinin tayini için uygundur.

b. Density Functional Theory (DFT).

Molekül dalga fonksiyonları yerine, elektron ihtimaliyet yoğunluğu (ρ)

hesaplanır, molekül özelliklerinin tayininde çok daha doğru sonuçlar verir.

Schrödinger denklemine dayanır. Schrödinger denklemi, bir kuantum sistemi

hakkında bize her bilgiyi veren araç dalga fonksiyonu adında bir fonksiyondur.

Dalga fonksiyonunun uzaya ve zamana bağlı değişimini gösteren denklemi ilk

bulan Avusturyalı fizikçi Erwin Schrödinger’dir.

Burada birden fazla elektron söz konusudur.

Yavaş bir hesaplama türüdür. Kuantum mekanik hesabına dayanır. Küçük

moleküllere uygulanır, steroid gibi büyük moleküller çok zaman alır.

GAUSSIAN, GAMESS HYPERCHEM, CACHE v.s. ab initio

yöntemlerinin kullanıldığı bazı paket programlardır.

3. Yarı-denel (semiampirik) yöntem:

Schrödinger denklemine dayanır.

Kuantum mekaniğinden yararlanır.

Deneysel değerler de hesaplamaların içinde parametreler olarak yer

alır.

Ab initio hesaplamaları kadar yavaş değil, ama MM kadar da hızlı

değildir. İkisinin arasında yer alır.

Paket programlarından bazıları

MOPAC, AMPAC, HYPERCHEM vs. dir.

MOLEKÜLLERİN DAYANIKLI OLDUĞU EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONU

BULUNUR

MOLEKÜLER MEKANİK YÖNTEMİ KULLANILIR

Moleküler geometri ve enerjiler hesaplanır

Prof. Dr. Esin AKI

Etot = Estr + Ebend + Etors + Evdw + Eelec + …

Etot = Molekülün total enerjisi, Estr = Bağ gerilim enerjisi, Ebend = Bağ eğilimi enerjisi,

Etors = Torsiyon enerjisi, Evdw = Van der Waals enerjisi, Eelec = Elektrostatik enerji

PRATİK > X-ışınları kristalografisi ile konformasyon analizleri gerçekleştirilir

AKTİF KONFORMASYON GENELLİKLE EN DÜŞÜK ENERJİLİ KONFORMASYONLARDAN

BİRİSİDİR

> NMR TEKNİKLERİ İLE SADECE BİR KAÇ KONFORMERİN YAPISI SAPTANABİLİR.

> TEORİK HESAPLAMALARLA TÜM KONFORMER HESAPLARI YAPILABİLMEKTEDİR.

Bu yöntemde potensiyel enerji Hooke Kanunu na göre hesaplanır.

Etot-energy = Estr + Ebend + Edihedral + Eoop + Evdw + Ecoulomb

Prof. Dr. Esin AKI

Geometrik Optimizasyon sırasında molekül yapısında meydana gelen

değişiklikler (molekülün konformasyonu) ve mevcut geometriye karşılık gelen

molekülün toplam enerjisi, o molekülün toplam enerjisi, o molekülün

«Potansiyel Enerji Yüzeyi (PEY)» (Potential energy surface, PES) ni oluşturur.

Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI ve Grup Çalışmalarından

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

www.esisresearch.org

Sentezlediğimiz Bileşiklere ait Kristalografik Analiz Sonuçları

ORTEP drawing for molecules 1-4.

Prof. Dr. Esin AKI

EFEKTÖR (LİGANT)KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI

Etki gösteren moleküllerin yapısından reseptör yapısının yorumlanması

HEDEF KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI

Bilinen hedef yapısından hareketle etki gösterebilecek moleküllerin

tasarlanması

HEDEF VE EFEKTÖR KAYNAKLI İLAÇ TASARIMI

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

Moleküler uyum (Molecular alignment)

Bilgisayar Programları: SYBYL, DISCOVERY STUDIO vs.

Moleküldeki Belirli Noktalar, gruplar ya da alanların uyumu

araştırılır.

Moleküllerin üstüste çakıştırılması yolu ile çalışılır.

Prof. Dr. Esin AKI

1) Aynı ana yapıya sahip bir dizi bileşik için uyum yönteminde moleküllerin

ortak sahip oldukları aynı ana yapılar çakıştırılır.

Prof. Dr. Esin AKI

2) Değişik (diverse compounds) ya da aynı yapıya sahip bir dizi

bileşik için uyum yönteminde sabit (rigid) ve aktif olan yapı

seçilir. Etkili olan lider bileşiğin önce en düşük enerjili yapısı

oluşturulur, sonra diğer bileşiklerin lider bileşik ile çakışabilen

konformasyonları bulunarak çakıştırma yapılır.

Prof. Dr. Esin AKI

Esin AKI

www.esisresearch.org

Prof. Dr. Esin AKI ve Grup Çalışmalarından

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

N

O

H

O2N

H3CO

N

O

H

H3C

O2N

1a

1c

3b

N

HN

H3C

CH2 HS

N

HN

H3COOC

CH2 HS

N

HN

O2N

CH2 HO

N

S

H

CH2 HO

3c

3e

3fN

O

NH

HC

O4a

F

The Most Active Topo II Inhibitors Set Input in The HIPHOP Study

IC50 = 11.4 µM

IC50 = 17 µM

IC50 = 18.8 µM

IC50 = 17 µM

ETOPOSIDE : IC50 = 21.8 µM

IC50 = 24.1 µM

IC50 = 27.4 µM

IC50 = 28.4 µM

Prof. Dr. Esin AKI

1a ve 3f Bileşiklerin Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi)

1a : IC50 = 17 µM

3f : IC50 = 11.4 µM

Prof. Dr. Esin AKI

FARMAKOFOR ANALİZLERİNDEN ELDE EDİLEN ORTAK ÖZELLİKLER

*HBA : Hidrojen Bağı AkseptörüProf. Dr. Esin AKI

Comp. 3f : IC50 = 11.4 µM

ETOPOSIDE : IC50 = 21.8 µM

2-(Fenoksimetil) BenzotiyazolProf. Dr. Esin AKI

3f Bileşiklerin Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi)

Prof. Dr. Esin AKI

Etopozit’in Farmakofor Modeline Uyumu (HipHop Hipotezi)

Moleküler Modelleme Ürünü

TEVETEN® Eprosartan

Antihipertansif

(Angiotensin II reseptör antagonisti)

Smithkline Beecham

Weinstock, J. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 1514-1517; Keenan, R. M. J.

Med. Chem. 1993, 36, 1880-1892.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakofor Analizleri Ürünü

ZOMIG® Zolmitriptan

Migrain tedavisi

(5HT1 agonisti)

Wellcome, Zeneca

• Moleküler Modelleme

• Farmakofor Analizleri

Glen, R. C. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 3566-3580.

Prof. Dr. Esin AKI

Farmakofor Çalışması

Sildenafil VIAGRA

Ekins, S. et al. Pharmacophore Perception, Development and Use in Drug Design, Güner, O. F., Ed., 2000, La Jolla, pp 269-288.

Prof. Dr. Esin AKI

3D-QSAR

3D KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ

CoMFA ANALİZLERİ

Comparative Molecular Field AnalysisKarşılaştırmalı Moleküler Alan Analizleri

Prof. Dr. Esin AKI

COMPARATIVE MOLECULAR FIELD ANALYSISKARŞILAŞTIRMALI MOLEKÜLER ALAN

ANALİZLERİ

Bilgisayar Programı SYBYL

CoMFA Analizleri 3D (3 Boyutlu) Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri Analizlerini

gerçekleştirmek için geliştirilmiştir.

CoMFA Analizleri sonucu bilinmeyen hedefin 3-boyutlu haritası çıkarılır

Moleküle ait fizikokimyasal ve konformasyonel özellikleri içeren

parametreler ile biyolojik etki ilişkiye sokulmaktadır.

3 Boyutlu özellikler XYZ koordinatları ile ilişkili olarak binlerce parametreyi

içermektedir.

İstatistiksel Yöntem olarak 3-D QSAR Analizlerinde PLS (Partial Least

Squares) yöntemi kullanılır.

Benzer özellikteki parametreler tek bir vektör haline getirilir, böylece şans

korelasyonlarının önüne geçilir.

R2 yerine kros-valide edilmiş Q2 kullanılır

Prof. Dr. Esin AKI

Bu analiz sonucunda araştırılan moleküllerin biyolojik etkiden

sorumlu olan yöreleri belirlenerek, bu yöreler bilgisayar ekranında 3-

boyutlu alan gösterimleri şeklinde (contour map) ortaya çıkartılır.

Örnek:

Sterik alanlar,

Elektrostatik alanlar

Hidrofobik alanlar

H-bağı akseptörü

H-bağı donörü

Prof. Dr. Esin AKI

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

Glukoprotein II-b III-a Reseptör Antagonistlerinin Tasarımı

> Glukoprotein IIb-IIIa Reseptörleri > Aktive olmuş plateletlerin yüzeyinde yer alan fibrinojenlerin

bağlandığı reseptörlerdir.

> Fibrinojenin bağlanmasının inhibe edilmesi ile > platelet aggregasyonu inhibe edilir. > miyokardiyal

enfarktüs, iskemi atakları, periferik arteriyel hastalıklarla mücadele

> Reseptörün yapısı bilinmiyor

> Antagonist etkisi bilinen bileşiklerden yola çıkılır.

> Antagonist etkisi bilinen 5 bileşik:

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

5 Antagonistin Uyum (Alignment) Çalışması | Farmakofor Analizi

Uyum çalışması yapılan 5 bileşik > Beyaz, Mor, Turuncu, Mavi, SarıDaha sonra sentezlenen bileşik > Yeşil

Prof. Dr. Esin AKI

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

Farmakofor Analizi Parametrizasyonu

Prof. Dr. Esin AKI

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

Farmakofor Analizi Sonucu Yeni Sentezlenen ve Etkisi Saptanan

Bileşikler

Prof. Dr. Esin AKI

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

Yeni Sentezlenen Bileşiklerin CoMFA Analizleri

(PLS Analiz Sonucunda cross-validated q2=0.637 r2=0.993)

CoMFA Analizleri ile elde edilen sterik ve elektrostatik alanlar.

Sarı (Negatif) > Hacimli Grup (Daha az hacimli grup isteniyor.

Mavi > Elektron yoğunluğunun pozitif katkısı.

Kırmızı > Reseptör ile amit grubu arasında Elektrostatik Etkileşmenin negatif katkısı.

CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Ligant Yapısına Dayalı Tasarım > CoMFA Analizleri

CoMFA ANALİZLERİ > ÖRNEK

SONUÇ:

CoMFA ANALİZLERİ SONUCUNDA ELDE

EDİLEN VERİLERE GÖRE YANDAKİ

BİLEŞİKLER SENTEZLENİR:

BU BİLEŞİKLER BİR ÖNCEKİ GRUBA GÖRE

OLDUKÇA ETKİLİ BULUNURLAR

EN ÜMİT VERİCİ OLAN EN SON BİLEŞİK

2 ENANTİOMERİ OLAN SON BİLEŞİĞİN (S)

ŞEKLİNİN ETKİLİ OLDUĞU SAPTANIR.

KLİNİK ARAŞTIRMALARA SEVKEDİLİR.

Prof. Dr. Esin AKI

STERIC and ELECTROSTATIC CONTOURED FIELDS

GREEN: STERIC FAVORED

YELLOW :STERIC DISFAVORED

BLUE : H+ CHARGE FAVORED

RED : H+ CHARGE DISFAVORED

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

Hedeften hareketle 3-boyutlu ilaç tasarımı

Prof. Dr. Esin AKI

MOLEKÜLÜN RESEPTÖR CEPLERİNE YERLEŞTİRİLMESİ

YÖNTEMİ

Etkili olabilecek bileşik, Sterik ya da

Elektrostatik yönden reseptördeki

ceplere uygunluğu değerlendirilerek

tasarlanır.

Protein (Reseptör) yüzeyi Elektrostatik

Potansiyeline göre renklendirilmiştir.

Kırmızı Negatif;

Mavi Pozitif

PY cebi Elektropozitif;

pY+3 hidrofobik; hidrofobik kanal

Prof. Dr. Esin AKI

DOCKING

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

DOCKING

CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin AKI

DOCKING

www.esisresearch.org

Prof. Dr. Esin AKI ve Grup Çalışmalarından

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

Prof. Dr. Esin AKI

Prooceedings of the National Acedemy of Sciences

Prof. Dr. Esin AKI

Esin AKI

www.esisresearch.org

Prof. Dr. Esin AKI ve Grup Çalışmalarından

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

H-Bağları: LYS965 & THR907

N

OO2N

H3CO

IC50 : 17 µMComp.1a

IC50 : 17 µM

H-Bağları: LYS965 & THR907

Bileşik.3c

N

X

R1

R

CH2

R1: -NO2

X: -NH=

ETKİSİZTHR911 & THR907 ile bağ

yaptığından dolayı 2c

Prof. Dr. Esin AKI

Reseptöre karşıtı olabilecek

uygun küçük fragmanlar ya da

atomlar yerleştirilerek etkili

olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

MOLEKÜLÜN KADEMELİ

OLUŞTURULMASI YÖNTEMİ

Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması.

MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Hangi Moleküller?

HN

N O

NH

H2N

O

OO

HN

NH

HN

O

O

Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8, 876-877

Molekül Ağırlığı ~300 Da

H-bağ donörü (HBD) <3

H-bağ akseptörü (HBA) <3

OHO

NH

HN

O

O

Fragnomiks: Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı

Bu yöntem kısman basit ve küçük moleküller için uygulanır.

Fragmanlar

Önder

Molekül

Hedef

Fragmanların

birleştirilmesi

Etki gösterebilecek moleküller

Afinite araştırması

Enzimler,

Reseptörler

nükleik asitler gibi

Konvensiyonel (HTS) & Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı

Erlanson, D.A, Hansen, K.S. Curr Opin Chem Biol. 2004, 8,399-406.

Fragmana Dayalı İlaç Tasarım Uygulamaları

Metalloproteinaz İnhibitorleri

HO

N

HN

O

HO

N

O

HN

O

HO

Kd=17 mMKd=0.2 mM

IC50=57 nM

Haiduk, P.J. et al. JACS. 1997,119, 5818-5827

Puerta, D.T, Lewis J.A. JACS. 2004, 126, 8389

Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü

Indinavir CRIXIVAN®

AIDS de kullanılır

(HIV-1 Proteaz İnhibitörü)

Merck İlaç Firması

• X-ışınları kristalografisi

• Moleküler Mekanik Hesaplamaları

• Hedef Tabanlı Tasarım

• Merck çalışanları ACS’den “Yaratıcı Tasarım” ödülünü almışlardır.Chem. Eng. News, 1999, Jan. 11

Dorsey, B. D. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 3443-3451; Holloway, M. K. et al. In Computer-Aided

Molecular Design, Reynolds, C. H. et al., Eds. ACS Symp. Series 589, 1995, 36-50.

Hedef Tabanlı Tasarım Ürünü

Dorzolamide TRUSOPT®

Glaucoma tedavisi

(Karbonik anhidraz inhibitorü)

Merck İlaç Firması

• Ab initio hesaplamaları

• Hedef Tabanlı Tasarım

Greer, J. et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 1035-1054; J. Med. Chem. 1989, 32,

2510

İlaç piyasasına verildikten sonra geri çekilen ilaçlar

• Mibefradil (Posicor)

• Kalsiyum kanal blokörü

• Hoffmann LaRoche

tarafından

• Piyasaya giriş:Mayıs 1997

• Piyasadan çekiliş: Haziran

1998

• Nedeni: İlaç-ilaç

etkileşmeleri (p450 3A4 nın

inhibisyonu)

• Markette kalış süresi: 11 ay

54 / 57CADD | 3D QSAR > 3 Boyutlu İlaç Tasarımı > Molekül Yapısı Hedefli İlaç Tasarımı Prof. Dr. Esin AKI

MAGUM Kurs 2013 Prof. Dr. Esin AKI

Reseptöre karşıtı olabilecek

uygun küçük fragmanlar ya da

atomlar yerleştirilerek etkili

olabilecek ilacın yapısı tasarlanır.

1) ATOM YA DA FRAGMANLARIN RESEPTÖRE YERLEŞTİRİLMESİYÖNTEMİ

Reseptöre karşıtı olabilecek uygun

küçük fragmanlar ya da atomlar

yerleştirilerek etkili olabilecek ilacın

yapısı tasarlanır.

Prof. Dr. Esin AKI

2) FRAGMANLARIN BİRLEŞTİRİLMESİ YÖNTEMİ

Etkili olabilecek ilacın yapısı çeşitli fragmanların birleştirilmesi ile tasarlanır.

Prof. Dr. Esin AKI

3) MOLEKÜLÜN KADEMELİ OLUŞTURULMASI YÖNTEMİ

Etkili olabilecek ilacın yapısının çeşitli parçalarının sırası ile birbirine eklenmesi ile oluşturulması.

Prof. Dr. Esin AKI

Prof. Dr. Esin AKI

Hangi Moleküller?

HN

N O

NH

H2N

O

OO

HN

NH

HN

O

O

Congreve, M. et al. Drug Discov.Today 2003,8, 876-877

Molekül Ağırlığı ~300 Da

H-bağ donörü (HBD) <3

H-bağ akseptörü (HBA) <3

OHO

NH

HN

O

O

Fragnomiks: Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı

Bu yöntem kısman basit ve küçük moleküller için uygulanır.

Fragmanlar

Önder

Molekül

Hedef

Fragmanların

birleştirilmesi

Etki gösterebilecek moleküller

Afinite araştırması

Enzimler,

Reseptörler

nükleik asitler gibi

Konvensiyonel (HTS) & Fragmana Dayalı İlaç Tasarımı

Erlanson, D.A, Hansen, K.S. Curr Opin Chem Biol. 2004, 8,399-406.

Fragmana Dayalı İlaç Tasarım Uygulamaları

Metalloproteinaz İnhibitorleri

HO

N

HN

O

HO

N

O

HN

O

HO

Kd=17 mMKd=0.2 mM

IC50=57 nM

Haiduk, P.J. et al. JACS. 1997,119, 5818-5827

Puerta, D.T, Lewis J.A. JACS. 2004, 126, 8389