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Mejorando el pronóstico de las pacientes con
estadios avanzados en cáncer ginecológico Dra. Eva Guerra Alía
Unidad de tumores de mama y ginecológico
Hospital Universitario Ramón y Cajal
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
Mujer de 55 años. Debuta con dolor abdominal, estreñimiento, polaquiurIa,distensión abdominal. TAC toraco-abomino-pélvico: masa pélvica con afectación de peritoneo posterior, ascitis, infiltración de omento mayor, adenopatías iliacas internas derechas. CA 125: 520. ¿Cuál sería tu planteamiento terapéutico inicial?:
1. Realizar citología de líquido ascítico e iniciar quimioterapia neoadyuvante por
presentar el mismo beneficio que la cirugía de inicio. 2. Valoración en comité multidisplinar con presencia de ginecólogos y cirujanos
generales para valoración de la resecabilidad de la paciente y si es resecable, cirugía citorreductora de máximo esfuerzo inicial.
3. Solicitar PET-TAC por ser práctica habitual en el estudio de extensión del cáncer de
ovario. 4. Realizar laparoscopia por ser un procedimiento obligado en el diagnóstico del
cáncer de ovario.
CASO CLÍNICO
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
Importancia de la cirugía: Relevancia clínica
Du Bois, et al. Cancer 2009; 115: 1234-44.
¿CIRUGÍA EN LA RECAÍDA?
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO
CDDP + CTX
BMJ, 1985
Lambert and Berry
AGENTES ALQUILANTES
CDDP + PAC
NEJM, 1996
McGuire et al
JNCI, 2000
Piccart et al
CBCDA + PAC
JCO, 2003
Ozols et al
JNCI, 2003
du Bois et al
CBCDA + PAC + BEVACIZUMAB
NEJM, 2011
Burger et al
NEJM, 2011
Perren et al
TKi
PARPi
MEKi
CDDP: Cisplatino; CBCDA: Carboplatino; CTX: Ciclofosfamida; PAC: Paclitaxel
Dell Pepa et al. Chin J Cancer 2015
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL
Armstrong et al. N Eng J Med 2006; 354:34-43
IP se asoció con un 23% reducción riesgo de muerte HR 0, 77 CI 95% 0,65-0,9; P=0,002
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: QT INTRAPERITONEAL
Beneficio de IP en enf. residual Mediana de Sup. de 110 m en R0
JGOG 3016 Katsuma et al. Lancet Oncology 2013; 14: 1020-26
Cáncer epitelial de ovario, de trompa de Falopio ó primario peritoneal
Estadio II-IV
N= 631
Carboplatino AUC 6 d1
Paclitaxel 180 mg/m2 d1
X 6/21 dias
Carboplatino AUC 6 d1
Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15
X 6/21 dias
SLP
28,2 m
HR 0,76 ( 0,62-0,91)p=0,0037 17,5 m
SG
100,5 m
62,2 m
HR=0,79 (0,63-0.99); p=0,039
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
MITO-7 Pignata et al.
Lancet Oncol 2014; 15: 396-405.
Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio, primario peritoneal
Estadio IC-IV
N= 822
Carboplatino AUC 6 d1
Paclitaxel 175 mg/m2 d1
X 6/ 3 semanas
Carboplatino AUC 2 semanal + Paclitaxel 60 mg/m2 semanal x 18 semanas
PFS
OS
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
QUIMIOTERAPIA IV VS IP
"Bevacizumab está indicado en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento en primera línea de cáncer avanzado (estadios FIGO IIIB, IIIC y IV) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario"
ICON 8/ ENGOT OV 13
Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio ó primario peritoneal
Estadio IC-IV
Carboplatino AUC 5 d1
Paclitaxel 175 mg/m2 d1
X 6/21 dias
Carboplatino AUC 5 d1
Paclitaxel 80 mg/m2
d 1, 8, 15/ 21 dias x 6
Carboplatino AUC 2 d 1, 8 , 15 /21 d
Paclitaxel 80 mg/m2 d 1, 8 y 15/ 21 d x 6
Este estudio, actualmente en fase de reclutamiento, ayudará a clarificar este escenario y a validar la evidencia disponible hasta la fecha.
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOSIS DENSAS
Recurrent OC PFI>12 months, two ( with platinum) are better than one
Hay una fuerte evidencia que muestra que la combinación a base de platino se asocia a un mayor PFS e incluso a SG en comparación con una quimioterapia de platino como agente único [I,A]
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: DOBLETES DE PLATINO
TRATAMIENTO SISTÉMICO CÁNCER DE OVARIO: TRABECTEDINA
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
ANTIANGIOGÉNICOS •La angiogénesis es un proceso clave para la oncogénesis, crecimiento tumoral, diseminación y metástasis en cáncer de ovario.
•Implicado en metástasis a cavidad peritoneal.
•VEGF-A es el principal factor proangiogénico y está sobreexpresado en más del 70% de los cánceres de ovario
•La sobrexpresión de VEGF-A en cáncer de ovario se ha correlacionado con: Mayor densidad vascular, peor pronóstico, progresión tumoral, formación de ascitis.
Gavalas et al. Int. J. Mol. Sci 2013; 14: 15885-15909.
BEVACIZUMAB: PRIMERA LÍNEA-GOG 218 e ICON 7
Burger et al. N Eng J Med 2011; Perren et al. N Eng J Med 2011
GOG 218: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Burger et al. N Eng J Med 2011
ICON 7: SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Perren et al. N Eng J Med 2011
Oza et al. ECC 2013
ICON 7: SUPERVIVENCIA GLOBAL
ICON 7 Y ENFERMEDAD RESIDUAL
En ASCO 2015 se presentó este análisis exploratorio post hoc del ICON 7 donde se demuestra que la adición de bevacizumab a la quimioterapia aumenta la SLP en los estadios IIIB-IV independientemente de la naturaleza de la enfermedad residual, teniendo en cuenta las limitaciones que conlleva un análisis retrospectivo.
Subgroup
HR (95% CI)
PFS High risk (N=502) 0.71 (0.58–0.86)
Stage IIIb–IV (N=1160) 0.81 (0.70–0.92)
Stage IIIb–IV no residual disease (N=411) 0.77 (0.59–0.99)
Stage IIIb–IV residual disease (N=749) 0.81 (0.69–0.95)
OS High risk (N=502) 0.78 (0.63–0.97)
Stage IIIb–IV (N=1160) 0.92 (0.79–1.08)
Stage IIIb–IV no residual disease (N=411) 1.03 (0.75–1.41)
Stage IIIb–IV residual disease (N=749) 0.87 (0.73–1.04)
Bev better Reference better
HR (95% CI)
2 1 0.5
Gonzalez-Martin et al. ASCO 2015 (abstract 5548)
IV paclitaxel 175 mg/m2 d1 or
80 mg/m2 d1, 8, 15 q3w (4–8 cycles)b
IV carboplatin AUC 5–6 q3w
(4–8 cycles)a
BEV 15 or 7.5 mg/kg IV q3w for up to 36 cycles (2 years)
or until disease progression or unacceptable toxicity
Patients without progression at cycle 36 could
continue therapy after discussion with the Steering Committee
• Epithelial ovarian,
fallopian tube or primary
peritoneal cancer:
• Stage IIB–IV
• Grade 3 stage I/IIA
• Clear-cell carcinoma
(any stage)
• Carcinosarcoma
• Maximally debulked
(prior neoadjuvant
chemotherapy allowed)
• ECOG PS 0–2
Primary endpoint: Safety (AEs by NCI-CTCAE version 4.03)
Secondary endpoints: PFS, ORR, duration of response, overall survival
Exploratory objectives: Optional translational research
Dec 2010‒May 2012:
1021 patients enrolled
Primary results from ROSiA, a single-arm study evaluating extended duration of bevacizumab combined with front-line
carboplatin and paclitaxel for epithelial ovarian cancer
aCisplatin permitted in patients with hypersensitivity to carboplatin bA change from one paclitaxel regimen to the alternative during the study was not permitted
ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR = overall response rate Oza et al. ESMO 2015
Oza et al. ESMO 2015
BEVACIZUMAB PRIMERA LÍNEA: ROSIA
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Esti
mate
d p
rob
ab
ilit
y o
f P
FS
Patients at risk
1021 976 928 837 776 683 596 535 476 363 275 146 79 26 3
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Time (months)
N=1021
Events, n (%) 558 (54.7)
1-year PFS rate, % (95% CI)
82.6 (80.0–84.8)
2-year PFS rate, % 53.0 (49.7–56.1)
Median PFS, months (95% CI)
25.5 (23.7–27.6)
Median duration of follow-up: 32.0 months (range 0.7–49.5 months)
25.5 months
Data cut-off: 7 Dec 2014. ITT = intent-to-treat
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN: ROSIA
SUPERVIVENCIA LIBRE PROGRESIÓN ALTO RIESGO: ROSIA E ICON 7
El estudio AGO-OVAR 17/BOOST trial ayudará a definir el tiempo adecuado de administración de bevacizumab.
Aghajanian C. et al J Clin Oncol 2012
BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO SENSIBLE
Aghajanian C, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2039-2045.
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: OCEANS
PD = progressive disease
aEpithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer; bOr 10 mg/kg q2w; c15 mg/kg q3w, permitted on clear evidence of progression
AURELIA trial design
Stratification factors:
• Chemotherapy selected
• Prior anti-angiogenic therapy
• Treatment-free interval (<3 vs 3‒6 months from previous platinum to subsequent PD)
Platinum-resistant OCa
•≤2 prior anticancer
regimens
•No history of bowel
obstruction/abdominal
fistula, or clinical/
radiological evidence of
rectosigmoid involvement
Treat to
PD/toxicity
Treat to
PD/toxicity
Investigator’s
choice
(without BEV)
Optional BEV
monotherapyc
BEV 15 mg/kg q3wb
+ chemotherapy
Chemotherapy
R
1:1
Chemotherapy options (investigator’s choice):
• Paclitaxel 80 mg/m2 days 1, 8, 15, & 22 q4w
• Topotecan 4 mg/m2 days 1, 8, & 15 q4w (or 1.25 mg/m2, days 1–5 q3w)
• PLD 40 mg/m2 day 1 q4w
Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102
BEVACIZUMAB RECAÍDA PLATINO RESISTENTE
Median duration of follow-up: 13.9 months (CT arm) vs 13.0 months (BEV + CT arm)
CT (n=182)
BEV + CT (n=179)
Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%)
Median PFS, months (95% CI)
3.4
(2.2‒3.7)
6.7 (5.7‒7.9)
HR (unadjusted)
(95% CI)
Log-rank p-value (2-sided, unadjusted)
0.48
(0.38‒0.60)
<0.001
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Esti
mat
ed p
rob
abili
ty
0 6 12 18 24 30
Time (months)
182 37 8 1 0
179 88 18 1 0
CT
BEV + CT
No. at risk:
93
140
20
49
1
4
0
1
3.4 6.7
SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN: AURELIA
Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2102
NUEVAS APROBACIONES BEVACIZUMAB
MITO-16/MaNGO OV-2: Bevacizumab Beyond Progression in Platinum Sensitive Ovarian Cancer
ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01802749
Stage IIIB–IV EOC, FT or PPC progressing or recurring at least 6
months after front-line chemotherapy
plus Bevacizumab (n≈400)
• Primary endpoint: PFS
• Secondary endpoint: OS
Bevacizumab 10mg/kg q2w or 15mg/kg q3w
PLD or gemcitabine or paclitaxel
Carboplatin
PLD or gemcitabine or paclitaxel
Carboplatin
PD
Open: February 27, 2013
Uso experimental, fuera de indicación
CUESTIONES PENDIENTES BEVACIZUMAB
COMBINACIONES CON BEVACIZUMAB
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
P53 „Guardian of the Genome“:Prevents
replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell1.
High-grade serous ovarian cancer is characterized by TP53 mutations in almost all tumours (96%)2.
Mutant p53 is a hallmark of HGSOC, resulting in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus represents a key driver event.
Most p53 mutations are missense mutations
that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability
Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis / senescence, leading to rapid tumor elimination. 1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02098343
Closed Open in July/August
Jayson GC, et al. Lancet 2014; 384: 1376-88
• La paciente es intervenida quirúrgicamente realizándose una cirugía citorreductora de máximo esfuerzo resecándose toda la enfermedad macroscópica visible, con resultado de R0. Se objetiva un carcinoma seroso de alto grado de ovario estadio IIIC con implantes mayores de 2 cm en cúpula diafragmática derecha y cápsula hepática así como afectación ganglionar ilíaca. ¿Qué tratamiento le ofrecerías en este momento?:
1.Quimioterapia con esquema de dosis densas por beneficios en supervivencia frente a la pauta trisemanal.
2.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatino-paclitaxel.
3.Quimioterapia intraperitoneal y si no fuera posible, quimioterapia con carboplatino-paclitaxel-bevacizumab al presentar enfermedad de alto riesgo por afectación de abdomen superior.
4.Quimioterapia con carboplatino + paclitaxel y pazopanib como tratamiento de mantenimiento.
CASO CLÍNICO
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
NUEVAS DIANAS EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
Gehrig PA, et al. Gynecologic Oncology 2010; 116: 187-194.
• Cáncer de ovario
– Cirugía
– Tratamiento sistémico
• Quimioterapia intraperitoneal
• Dosis densas
• Dobletes de platino
• Trabectedina
– Antiangiogénicos
– Nuevas dianas terapéuticas
• Cáncer de endometrio
• Cáncer de cérvix
ÍNDICE
• La cirugía continúa siendo un pilar fundamental en el tratamiento del cáncer de ovario y la ausencia de enfermedad residual el factor pronóstico más importante.
• El tratamiento sistémico con carboplatino-paclitaxel, tratamiento estándar desde
los años 2000 y base de los esquemas actuales. • Bevacizumab, primer tratamiento biológico aprobado en cáncer de ovario y primer
fármaco que mejora el pronóstico en primera línea asociado a paclitaxel y carboplatino y como tratamiento de mantenimiento, así como en racaída y especialmente en población de mal pronóstico como las pacientes platino-resistentes.
• Los avances en el conocimiento molecular y genético han permitido el desarrollo de terapias diana, como es el caso del olaparib y permitirán la llegada de nuevos tratamientos.
• Necesidad urgente de nuevas terapias en cáncer avanzado de endometrio. El
avance en el conocimiento molecular permitirá su desarrollo en los próximos años. • En cáncer de cérvix, bevacizumab ha sido el primer tratamiento biológico
aprobado y que ha contribuido a aumentar la supervivencia en esta enfermedad.
CONCLUSIONES