Upload
theofilus-ardy
View
135
Download
11
Embed Size (px)
Citation preview
MEKANISME PROGRESI PENYAKIT GINJAL KRONIK
Abstrak
Penyakit ginjal kronis (CKD) terjadi pada semua kelompok umur, termasuk anak-
anak. Terlepas dari penyebab yang mendasari, CKD ditandai oleh jaringan parut
progresif yang pada akhirnya mempengaruhi semua struktur ginjal.
Perkembangan tanpa henti dari CKD diperkirakan merupakan hasil dari lingkaran
setan fibrosis yang terus berjalan yang diaktifkan setelah kerusakan awal. Kami
akan meninjau kemungkinan mekanisme kerusakan ginjal yang progresif,
termasuk hipertensi sistemik dan glomerulus, berbagai sitokin dan faktor
pertumbuhan, dengan penekanan khusus pada sistem renin-angiotensin-aldosteron
(RAAS), hilangnya podosit, dislipidemia dan proteinuria. Kami juga akan
membahas mekanisme spesifik dari fibrosis tubulointerstitial yang tidak
bergantung pada glomerulosklerosis, dan kemungkinan predisposisi yang
mendasari untuk CKD, seperti faktor genetik dan jumlah nefron yang sedikit.
Kata kunci
Angiotensin – Inhibitor angiotensin I converting enzim (ACEI) – Reseptor
angiotensin – Reseptor angiotensin bloker – Transforming growth factor (TGF)-
beta - Glomerulosklerosis – podosit fibrosis interstisial - berat badan lahir rendah
Pendahuluan
Penyakit ginjal kronis (CKD) terjadi pada semua kelompok umur, dengan
kejadian pada anak-anak antara 1,5 per juta dan 3,0 per juta. Kelainan
perkembangan ginjal (kelainan bawaan dari ginjal dan saluran kemih, CAKUT)
adalah penyebab CKD yang paling umum pada anak-anak. Penyakit lain yang
umumnya mendasari CKD pada anak-anak termasuk glomerulosklerosis fokal
segmental (FSGS), sindrom uremik hemolitik (HUS), penyakit kompleks imun,
dan nefropati herediter, seperti penyakit Alport [1]. Insiden diabetes, terutama tipe
2, meningkat pada anak-anak. Meskipun CKD sekunder untuk diabetes biasanya
tidak berkembang sampai dewasa, lesi struktural awal nefropati diabetes dimulai
pada masa kanak-kanak [2].
CKD menampilkan gambaran umum glomerulosklerosis, sklerosis
vaskuler dan fibrosis tubulointerstitial, yang menunjukkan jalur akhir yang umum
dari kerusakan yang progresif [3]. Perubahan adaptif pada nefron setelah cedera
awal pada akhirnya diperkirakan menjadi maladaptif, dan akhirnya menyebabkan
jaringan parut dan hilangnya nefron lebih lanjut, sehingga mengabadikan suatu
lingkaran setan yang mengakibatkan gagal ginjal stadium akhir. Kami akan
meninjau kemungkinan mekanisme kerusakan ginjal yang progresif, yang
meliputi, namun tidak terbatas pada, faktor hemodinamik, sistem renin-
angiotensin-aldosteron (RAAS), berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan,
hilangnya podosit, dislipidemia, proteinuria, mekanisme spesifik dari
tubulointerstitial fibrosis, dan predisposisi yang mendasari untuk CKD, seperti
faktor genetik dan jumlah nefron yang sedikit.
Hipertensi sistemik dan glomerulus
Hipertensi sistemik sering menyertai penyakit ginjal dan mungkin dapat
diakibatkan dari CKD atau justru menyebabkan CKD. Perkembangan CKD
dipercepat oleh hipertensi, dan pengontrolan tekanan darah adalah kunci dalam
pengobatan CKD. Selain itu, glomerulus memiliki struktur yang unik, baik
arteriole aferen dan eferen, yang memungkinkan modulasi perfusi glomerular dan
tekanan tanpa perubahan tekanan darah sistemik yang sesuai.
Model ginjal sisa telah banyak dipelajari untuk menyelidiki CKD [4]. Pada
model ini, satu ginjal dan infark / penghapusan dua-pertiga dari ginjal yang tersisa
(yaitu lima perenam nefrektomi) akan mengakibatkan hiperfiltrasi, hipertrofi,
hiperperfusi, dan FSGS yang progresif [4-6]. Model tambahan dengan cedera
podosit awal, yaitu aminonucleoside puromycin dan model adriamisin untuk
penyakit ginjal, menunjukkan mulainya suatu proteinuria dan kerusakan podosit
mirip dengan penyakit perubahan minimal pada manusia, yang diikuti oleh FSGS
progresif [7].
Studi micropuncture langsung telah menunjukkan bahwa fungsi nefron
tunggal meningkat setelah ablasi ginjal, dan menciptakan suatu hipotesis bahwa
hiperfiltrasi menyebabkan sklerosis, pengaturan dalam lingkaran setan
hiperfiltrasi dan glomerulosklerosis [3, 8]. Manuver yang mengurangi
hiperfiltrasi, seperti diet rendah-protein, inhibitor angiotensin I converting enzyme
(ACEI), agen penurun lipid, atau heparin, memang efektif dalam memperbaiki
sklerosis glomerulus. Namun, dalam beberapa penelitian, sklerosis glomerular
menurun tanpa mengubah hiperfiltrasi glomerulus [9], dan sklerosis glomerular
terjadi di beberapa keadaan bahkan tanpa adanya intervensi hiperperfusi [10].
Dengan demikian, fokus dialihkan dengan hipertensi glomerulus sebagai mediator
kunci terjadinya sklerosis progresif. Manuver yang meningkatkan tekanan kapiler
glomerulus, seperti terapi dengan eritropoietin, glukokortikoid, atau diet tinggi
protein, akan mempercepat terjadinya glomerulosklerosis, sedangkan penurunan
tekanan glomerular akan dapat memperbaiki sklerosis. Efek yang menguntungkan
itu terutama terlihat dalam perbandingan agen seperti ACEI yang secara istimewa
dapat menurunkan tekanan glomerular bahkan lebih dari tekanan darah sistemik
karena obat antihipertensi non-spesifik [11].
Sistem Renin-angiotensin-aldosteron
RAAS telah menjadi fokus penyelidikan progresi CKD karena kemanjuran
inhibisi komponennya pada CKD. ACEI menurunkan tekanan kapiler glomerulus
dengan pelebaran preferensial dari arteri eferen [1] yang kemungkinan dimediasi
oleh kedua inhibisi angiotensin II (AngII) dan terutama oleh pengaruh ACEI
dalam menambah bradikinin, yang terdegradasi oleh angiotensin I converting
enzyme (ACE) [12]. Memang, angiotensin receptor blockers tipe 1 (ARB), yang
tidak memiliki aktivitas untuk meningkatkan bradikinin, tidak menunjukkan
dilatasi arteri eferen atau menurunkan tekanan glomerulus ke tingkat yang terlihat
dengan ACEI pada kebanyakan studi eksperimental. Namun, baik ACEI dan ARB
telah menunjukkan keberhasilan dalam memperlambat CKD progresif dalam
model eksperimental dan pada CKD manusia [13-16].
ARB meninggalkan jenis angiotensin 2 (AT2) reseptor tetap aktif, dan
mungkin secara teori bahkan dapat menyebabkan penambahan efek AT2 dengan
memungkinkan AngII yang tidak terikat untuk mengikat reseptor ini. Reseptor
AT2 melawan beberapa tindakan klasik reseptor AT1 dan dengan demikian hanya
sedikit memvasodilatasi dan menengahi penghambatan pertumbuhan dan
apoptosis [17-20]. Apoptosis sering dikaitkan dengan penurunan cedera, sel-sel
terluka dengan cepat dihapus tanpa aktivasi sitokin dan kemokin profibrotik.
Tidak adanya kerja reseptor AT2, baik oleh inhibisi farmakologis atau ketiadaan
genetik, memang mengakibatkan apoptosis berkurang setelah cedera, terkait
dengan fibrosis yang meningkat [21, 22]
Gabungan pengobatan ACEI dan antagonis reseptor AT1 bisa memiliki
keuntungan secara teoritis, memungkinkan blokade lanjut dari tindakan AngII
yang tetap menjaga ketersediaan lokal dari reseptor AT2 [23]. Dalam model
eksperimental, terapi kombinasi ACEI dan ARB tidak menghasilkan manfaat
tambahan pada glomerulosklerosis bila dibandingkan dengan terapi obat tunggal
dengan pengontrolan tekanan darah yang sama [24, 25]. Namun, penambahan
inhibiitor reseptor AT2 untuk pengobatan ARB mencegah efek menguntungkan
dari ARB [26]. Sebuah efek menguntungkan dari reseptor AT2 pada cedera ginjal
juga ditunjukkan pada tikus transgenik yang mengekspresikan reseptor AT2
secara berlebih. Tikus-tikus ini mengalami kerusakan lebih parah daripada tipe
liar setelah nefrektomi subtotal [27]. Hasil dari studi klinis kecil mengenai CKD
pada manusia menunjukkan bahwa kombinasi ARB dan ACEI memiliki efek yang
lebih besar dalam penurunan proteinuria, namun tidak memberikan efek pada
tekanan darah sistemik [28, 29]. Dalam sebuah studi besar pasien hipertensi
dengan nefropati diabetes dan mikroalbuminuria, terapi kombinasi mengakibatkan
penurunan tekanan darah dan albuminuria lebih besar dibandingkan terapi dengan
salah satunya saja [30]. Dalam sebuah penelitian di Jepang, selain mengurangi
proteinuria, kemiringan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) diperbaiki
dengan kombinasi ACEI dan ARB dibandingkan hanya monoterapi [31]. Namun,
perbandingan yang lengkap mengenai terapi kisaran dosis yang dikombinasikan
dengan monoterapi tidak dibuat dalam uji klinis. Sebuah review terkini tentang uji
klinis terapi kombinasi dengan ACEI dan ARB pada pasien CKD memberikan
dukungan bahwa terapi kombinasi tersebut meningkakant efek untuk mengurangi
proteinuria tanpa peningkatan efek samping yang signifikan [16].
Efek antifibrotik dari terapi kombinasi vs monoterapi dapat termasuk
penambahan bradikinin dan aktivitas AT2 dan juga penurunan urin faktor
pertumbuhan pengubah (TGF)-β [32]. Selain itu, mungkin ada penekanan yang
lebih besar dari sistem renin angiotensin-(RAS) dengan terapi kombinasi,
penurunan kedua pembentukan ligan dengan inhibisi ACE dan mengikat setiap
AngII tersisa ke reseptor AT1. Namun, bahkan dosis suprafarmakologis dari ACE
inhibitor tidakakan mencapai penekanan lengkap dari RAS lokal dalam model
eksperimental [33]. Demikian pula, pasien yang mendapat ACEI jangka panjang
masih memiliki ACE dalam jumlah yang cukup dalam plasma mereka. Data ini
mendukung gagasan bahwa pembentukan AngII non-ACE-dependent oleh enzim
pembentuk chymotrypsin-sensitif terjadi pada manusia. Arah baru dalam
penyelidikan meliputi pengembangan antagonis renin yang bisa menghindarkan
hambatan-hambatan terhadap inhibisi RAAS yang optimal. Renin sendiri
mungkin memiliki efek secara langsung, independen dari aktivasi RAAS, dengan
aktivitas renin reseptor pada sel mesangial yang terdeteksi [34]
Banyak aktivitas profibrotik RAAS diperantarai langsung oleh AngII.
AngII menyebabkan migrasi endotel vaskular dan sel-sel otot polos, serta
hipertrofi dan hiperplasia sel otot polos dan sel-sel mesangial [35,36]. Semua
komponen RAS ada dalam makrofag, dengan demikian dapat berfungsi sebagai
sumber lain dari AngII dan juga berespon terhadap ACEI dan ARB. AngII juga
menginduksi faktor pertumbuhan lainnya, termasuk faktor pertumbuhan fibroblast
dasar (FGF dasar), platelet-derived growth factor (PDGF) dan TGF-β, dan
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), yang semuanya dapat berdampak pada
fibrosis (lihat di bawah), [37-39].
Yang penting, data terbaru menunjukkan aldosteron yang memiliki
aktivitas genomik dan non-genom untuk memicu fibrosis, tidak bergantung dari
aktivitas dalam meningkatkan tekanan darah dengan memperantarai retensi garam
[40, 41]. Aldosteron meningkatkan induksi angiotensin dari PAI-1 (lihat di
bawah), dan juga memiliki aksi langsung pada fibrosis [40]. Sebaliknya, antagonis
aldosteron reseptor dengan spironolactone dapat mengurangi cedera [40].
Defisiensi PAI-1 mencegah kerusakan glomerulus yang dipicu aldosteron, tapi
menariknya tidak mengubah kerusakan jantung atau aorta dalam model tikus,
yang menunjukkan sifat mekanisme fibrosis yang diperantarai aldosteron-PAI-1
yang spesifik tempat dan mungkin spesifik spesies [42]. Dalam uji klinis,
antagonisme aldosteron telah lebih jauh mengurangi proteinuria ketika
ditambahkan pada terapi ACEI dan ARB [43, 44]. Namun, potensi risiko
hiperkalemia dapat membatasi kemampuan untuk menambahkan antagonis
aldosteron dengan inhibitor angiotensin. Apakah pendekatan ini juga berlaku
untuk anak-anak dengan CKD masih belum diselidiki.
Jelas, RAAS memiliki banyak aktivitas non-hemodinamik dan dengan
demikian, dosis yang melampaui dosis antihipertensi biasanya berpotensi
memberikan manfaat tambahan. Regresi bahkan telah dicapai dalam model
eksperimental dengan dosis tinggi ACEI / ARB. Sebuah pergeseran keseimbangan
sintesis / degradasi matriks ekstraselular (ECM) harus dicapai untuk mencapai
regresi sklerosis, sel endotel harus beregenerasi, sel-sel mesangial harus tumbuh
kembali, dan akhirnya, podosit harus dipulihkan. Glomeruli yang baru tidak dapat
dihasilkan kembali setelah kelahiran aterm pada manusia. Namun, segmen yang
tersisa dari loop nonsklerotik dapat menimbulkan daerah kapiler yang lebih
terbuka dengan pemanjangan atau percabangan kapiler yang tersisa [45-48]. Data
eksperimen terbaru menunjukkan regresi yang dapat diinduksi oleh dosis tinggi
ACEI atau ARB atau spironolactone, terkait dengan penurunan PAI-1,
memulihkan aktivitas plasmin dan remodeling kapiler [25, 49-51]. Sebagai
catatan, regresi tidak dikaitkan dengan peningkatan ekspresi atau aktivitas matriks
metalloproteases-2 atau -9 atau penurunan mRNA untuk TGF-β atau penurunan
lokal ekspresi TGF-β sebagaimana dinilai oleh hibridisasi in situ. Namun,
kurangnya perubahan mRNA tidak mengesampingkan perubahan lokal dari
aktivitas TGF-β bisa terjadi, dan jelas, dalam banyak sistem, TGF-β telah terbukti
berdampak pada akumulasi ECM. Regresi juga mungkin terjadi pada CKD pada
manusia, yang ditunjukkan dalam prinsip regresi sklerosis diabetes awal dan
fibrosis tubulointerstitial pada pasien selama periode 10 tahun ketika diabetes
yang mendasari disembuhkan oleh transplantasi pankreas [52]. Regresi lesi yang
ada juga terjadi pada nefropati IgA dalam merespon kortikosteroid dosis tinggi
dan tonsilektomi [53].
Sitokin / faktor pertumbuhan spesifik dan progresi CKD
Banyak sitokin / faktor pertumbuhan muncul untuk memodulasi progresi jaringan
parut glomerulus dan tubulointerstitial. Faktor-faktor dan peran mereka mungkin
berbeda pada berbagai cedera. Ekspresi gen yang berubah dan / atau manipulasi
farmakologis dalam pengaturan patofisiologi telah terlibat misalnya PDGF, TGF-
β, AngII, FGF dasar, endotelin, berbagai kemokin, Peroksisom proliferator-
activated reseptor-γ (PPAR-γ) dan PAI-1, pada proses pembentukan jaringan
parut ginjal yang progresif [10, 54-56]. Saat ini pendekatan state-of-the-art
dengan analisis proteomika dan array jaringan ginjal pada CKD manusia dan pada
model binatang dapat mengidentifikasi target baru dan marker, dan bahkan
mediator progresivitas [57, 58]. Karena banyak potensi yang menarik dari
molekul ini, kita akan membahas hanya beberapa yang telah diteliti secara
mendalam.
Peningkatan PAI-1 dikaitkan dengan penyakit kardiovaskular yang
meningkat dan penyakit ginjal fibrosis [59]. Sebaliknya, PAI-1 dapat dikurangi
dengan inhibisi AngII dan / atau aldosteron, dan terkait dengan pencegahan
sklerosis atau bahkan regresi fibrosis ginjal yang ada [25, 38, 51, 60]. AngII dan
aldosteron juga dapat menginduksi ekspresi PAI-1 dan fibrosis yang selanjutnya
tidak bergantung pada aktivasi TGF-β [61]. Beberapa efek dari PAI-1 dalam
memicu fibrosis adalah tidak bergantung dari pengaruhnya terhadap proteolisis.
PAI-1 juga memodulasi migrasi sel, mungkin dengan dampaknya pada interaksi
vitronektin [59]. Dengan demikian, PAI-1 dalam beberapa setting penyakit
inflamasi atau interstisial dapat meningkatkan fibrosis terutama dengan
meningkatkan migrasi sel dan transisi epithelial mesenkimal (EMT). Sebaliknya,
di glomerulus, efek dari PAI-1 dalam meningkatkan sklerosis terutama mungkin
karena kemampuannya untuk memodulasi pembentukan kembali ECM [59]. Data
yang mendukung mekanisme fibrosis dalam interstitium dan glomerulus ini tidak
identik, dan melibatkan interaksi yang kompleks dari sel-sel parenkim dan
infiltrasi dan sitokin, dengan efek yang berbeda-beda pada akumulasi ECM.
TGF-β memicu sintesis ECM dan merupakan promotor utama fibrosis.
Aktivitas biologis TGF-β yang kompleks dan tidak hanya tergantung pada
keadaan sel, tetapi juga pada keberadaan decorin dan latensi terkait peptida (PAP),
yang keduanya dapat mengikat dan memodifikasi aktivitasnya [37]. TGF-β juga
menginduksi PAI-1 dan AngII [62]. Transgenik hewan untuk TGF-β
mengembangkan penyakit ginjal progresif [63]. Sebaliknya, penghambatan TGF-
β atau PDGF-B menurunkan ekspansi matriks mesangial dalam model anti-Thy1
[64,65]. Hewan yang secara genetik kekurangan TGF-β akan mengembangkan
penyakit lymphoproliferatif, yang dianggap mencerminkan hilangnya efek
regulasi kekebalan oleh TGF-β [66]. Menariknya, inhibisi farmakologis dari TGF-
β lebih efektif pada dosis yang lebih rendah, dan dengan dosis yang lebih tinggi
anti-TGF-β dikaitkan dengan fibrosis lebih dan masuknya makrofag yang lebih
besar, mungkin juga mencerminkan efek pada modulasi kekebalanoleh TGF-β
[67]. TGF-β dapat memunculkan fenotip yang lebih fibroblastik dari podosit,
dengan hilangnya marker diferensiasi dan ekspresi de novo dari alpha-halus aktin
otot [68]. Meskipun TGF-β menimbulkan penghentian pertumbuhan dan
diferensiasi podosit pada dosis rendah, pada dosis yang lebih tinggi, TGF-β dapat
menyebabkan apoptosis podosit, yang diperantarai oleh pensinyalan Smad 7 [69,
70]. Hilangnya podosit (lihat di bawah) merupakan faktor kunci yang
berkontribusi terhadap fibrosis ginjal yang progresif.
PPAR-γ memodifikasi banyak sitokin dan faktor pertumbuhan, termasuk
PAI-1 dan TGF-β. PPAR-γ adalah faktor transkripsi dan anggota dari superfamili
steroid [71]. Pada aktivasi, PPAR-γ mengikat reseptor asam retinoat X,
mengirimnya ke nukleus dan mengikat Peroksisom elemen respon aktivator
proliferator (PPREs) pada gen target tertentu, sehingga memodifikasi ekspresi
mereka. PPAR-γ agonis, seperti thiazolidinediones, yang paling sering digunakan
untuk mengobati diabetes tipe 2, karena efek menguntungkan obat ini untuk
meningkatkan sensitivitas insulin dan meningkatkan metabolisme lemak, dan
telah terbukti mengurangi luka diabetes sejalan pada model hewan diabetes [72 ].
Menariknya, PPAR-γ agonis juga memiliki efek antifibrotik dalam model
eksperimental CKD non-diabetes atau non-hiperlipidemia. PPAR-γ agonis
memperbaiki perkembangan sklerosis dalam model non-diabetes, terkait dengan
penurunan PAI-1 dan TGF-β dan penurunan infiltrasi makrofag dan perlindungan
podosit terhadap kerusakan [56, 73]. Studi lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan peran spesifik masing-masing faktor di atas yang bekerja pada
berbagai tahap fibrosis ginjal
Hilangnya Podosit
Podosit adalah target utama pada penyakit glomerular, termasuk FSGS dan model
eksperimental adriamisin dan nefropati puromycin yang diinduksi
aminonucleoside [74]. Podosit penting untuk pemeliharaan rejeksi normal, dan
merupakan sumber matriks pada keadaan fisiologis dan patofisiologis. Podosit
tidak berproliferasi secara normaal . Kehilangan podosit setelah cedera
diperkirakan sebagai faktor kunci yang mengakibatkan sklerosis progresif [74].
Prinsip ini terbukti dalam model eksperimental pada tikus dimana cedera spesifik
podosit yang diproduksi oleh manipulasi genetik dari podosit untuk
mengekspresikan reseptor toksin hanya terjadi pada sel ini [75,76]. Injeksi toksin
kemudian mengakibatkan hilangnya podosit, derajatnya tergantung pada dosis
toksin. Hewan kemudian mengalami sklerosis progresif. Yang menarik, meskipun
hanya podosit yang pada awalnya terluka, cedera selanjutnya di sel endotel dan
mesangial juga berkembang pesat, dengan sklerosis yang dihasilkan. Bahkan
ketika tikus chimeric yang secara genetik direkayasa sehingga hanya sebagian dari
podosit mereka rentan terhadap racun, semua podosit mengalami cedera setelah
terpapar toksin [77]. Data ini menunjukkan cedera yang juga dapat menyebar dari
podosit awalnya hanya cedera untuk podosits saja dalam sebuah glomerulus,
membawa suatu lingkaran setan cedera progresif pada tingkat glomerular [77].
Proliferasi terbatas di podosit matur disertai dengan ekspresi tinggi inhibitor
kinase cyclin-dependent, p27kip1, suatu langkah pembatasan untuk respon
pertumbuhan podosit tersebut [78]. Proliferasi terlalu banyak atau terlalu sedikit
dari podosit dalam merespom manipulasi genetik p27kip1 diperkirakan merugikan
[79]. Pertumbuhan yang tidak memadai dari podosit akan menimbulkan area
dehiscence dan insudasi protein plasma, yang kemudian berkembang menjadi
adhesi dan sklerosis [80]. Inhibitor kinase cyclin-dependent lainnya, p21,
tampaknya diperlukan untuk berembangnya cedera setelah lima perenam
nephrectomy pada tikus, yang menunjuk pada pentingnya respon pertumbuhan sel
dalam menentukan respon terhadap cedera [81].
Podosit biasanya menghasilkan zat seperti heparin endogen, yang
menghambat pertumbuhan sel mesangial, dengan demikian, cedera ini dapat
menurunkan efek penghambatan pertumbuhan dan memungkinkan pertumbuhan
mesangial meningkat. Podosits juga merupakan sumber utama dari ginjal
angiopoietin-1 dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), suatu mitogen
sel-spesifik endotel yang memainkan peran kunci dalam angiogenesis fisiologis
dan patologis dan permeabilitas pembuluh darah [82]. Ekspresi berlebih atau
kehilangan sebagian dari VEGF podosit mengakibatkan dalam lesi kolaps atau
lesi endotheliosis seperti yang menyerupai preeklampsia [82].
Dislipidemia
Pasien dengan CKD seringkali mengalami dislipidemia dan memiliki risiko
penyakit kardiovaskular yang sangat tinggi, bahkan yang tidak diperkirakan oleh
kelainan lipid [98]. Lipid yang abnormal penting dalam modulasi sklerosis
glomerular pada tikus, namun studi analog pada manusia masih dalam tahap
penelitian [99-102]. Kerusakan glomerulus meningkat pada CKD secara
eksperimental ketika kolesterol yang berlebihan ditambahkan ke dalam diet.
Penyakit glomerulus telah dilaporkan dalam penyakit familial langka, defisiensi
lesitin kolesterol acyltransferase, dan dengan apolipoprotein E yang berlebihan.
Penyakit ginjal tidak khas pada bentuk yang lebih umum dari hiperlipidemia
primer. Pasien dengan penyakit perubahan minimal atau glomerulonefritis
membranosa, ditandai dengan hiperlipidemia sebagai bagian dari sindrom
nefrotik, biasanya tidak mengalami pembentukan jaringan parut glomerular.
Namun, baru-baru ini, analisis post hoc dan metaanalisis data percobaan klinis
mendukung bahwa lipid abnormal berhubungan dengan penurunan GFR dan
bahwa pengobatan dengan statin tidak hanya mengurangi risiko penyakit
kardiovaskular, tetapi juga bermanfaat pada CKD progresif. Sebuah analisis post
hoc menunjukkan bahwa statin bahkan mungkin dapat memperlambat
perkembangan pada pasien dengan CKD stadium 3 [102]. Efek yang
menguntungkan dari statin ini tampaknya melampaui efek penurun lipid [98, 101].
Proteinuria
Proteinuria merupakan penanda cedera ginjal, mencerminkan hilangnya
selektivitas normal. Proteinuria sendiri dikatakan berkontribusi dalam inflamasi
cedera ginjal progresif [74, 103]. Proteinuria yang meningkat dikaitkan dengan
prognosis yang lebih buruk [104]. Apakah proteinuria hanyalah sebagai penanda
kerusakan ginjal atau berkontribusi dalam cedera progresif, hal ini diperdebatkan.
Albumin secara in vitro dalam sel tubular dapat meningkatkan Ang II dan
selanjutnya meningkatkan ekspresi reseptor TGF-β [105]. Namun, dalam
kebanyakan kasus, albumin murni tidak merugikan secara langsung. Komponen
lain dari urin dalam keadaan proteinuria, seperti protein yang teroksidasi,
tampaknya lebih kuat dalam menyebabkan kerusakan sel epitel tubular secara
langsung dan mengaktifkan kemokin pro-inflamasi dan fibrosis serta sitokin.
Komplemen dan berbagai lipoprotein yang terdapat dalam dalam urin pada
keadaan penyakit proteinurik dapat mengaktifkan spesies oksigen reaktif [101,
106]. Proteinuria dapat mengubah fungsi sel tubulus secara langsung, berpotensi
berkontribusi pada fenotip yang lebih profibrotik, dan juga meningkatkan
peradangan interstisial, terutama oleh makrofag. Proteinuria dapat mengaktifkan
banyak jalur profibrotik melalui kemampuannya untuk meningkatkan NF-kB, dan
juga oleh jalur lain. Ini termasuk untuk misalnya sintesis komplemen dari tubulus
[107].
Intervensi yang sangat efektif dalam menurunkan proteinuria, seperti
pemberian ACE Inhibitor atau ARB, juga mengurangi cedera end organ secara
keseluruhan. Apakah efek yang menguntungkan ini tergantung pada pengurangan
proteinuria masih belum terbukti, dimana bahwa intervensi ini memiliki efek
paralel bahwa semua dapat berkontribusi pada berkurangnya fibrosis [107].
Mekanisme fibrosis tubulointerstitial
Fibrosis tubulointerstitial klasik dianggap hanya menggambarkan cedera
glomerulus dan mengakibatkan iskemia seluruh nefron di sebagian besar kasus
CKD. Data baru menunjukkan mekanisme independen fibrosis interstisial dan
pentingnya lesi tubulointerstitial dalam perkembangannya. Penurunan densitas
kapiler peritubular, mungkin dimodulasi oleh VEGF yang menurun atau faktor
angiogenik lainnya. Hal ini telah diduga sebagai mekanisme dalam berbagai
penyakit ginjal progresif [108]. Penelitian selanjutnya dapat menunjukkan apakah
lesi mikrovaskuler interstisial ini bersifat kausal atau konsekuensial dalam
terjadinya kerusakan interstisial.
Peningkatan jumlah makrofag berkorelasi erat baik dengan
glomerulosclerosis maupun fibrosis tubulointerstitial dan biasanya diturunkan
oleh intervensi yang mengurangi fibrosis. Sel-sel ini merupakan sumber potensial
dari beberapa sitokin dan eikosanoid yang mempengaruhi glomerulus [109].
Dukungan untuk hipotesis ini terlihat dengan efek protektif dari manuver yang
mengurangi masuknya makrofag. Dalam model tikus yang mengalami obstruksi
saluran kemih unilateral (UUO), pemberian ACEI memperbaiki infiltrasi
monosit / makrofag interstisial dan mengurangi fibrosis [110]. Studi pada tikus
yang kekurangan β-6 integrin mengungkapkan bahwa infiltrasi makrofag tidak
pasti mentransduksi efek fibrotik, pada tikus ini, aktivasi lokal TGF-β terganggu,
dan mereka terlindungi dari fibrosis meskipun banyak terjadi infiltrasi makrofag
[61]. Makrofag bahkan mungkin memainkan peran bermanfaat dalam
pembentukan jaringan parut. Peran spesifik dari reseptor AT1a makrofag dalam
fibrosis ginjal diperiksa dalam studi transplantasi sumsum tulang pada tikus wild
type dengan tikus UUO yang direkonstitusi baik dengan makrofag wild type
maupun makrofag tanpa reseptor AT1a. Ada fibrosis interstisial yang lebih parah
pada tikus dengan makrofag yang kekurangan AT1a, meskipun sedikit infiltrasi
makrofag yang terjadi. Hal ini menunjukkan bahwa fungsi reseptor AT1a
makrofag adalah untuk melindungi ginjal dari fibrogenesis [111].
Dalam nefropati diabetik manusia ada peningkatan awal dalam volume
total sel interstitial (yang mungkin menunjukkan meningkatnya ukuran dan / atau
jumlah sel), sebelum akumulasi kolagen interstitial [112]. Hal ini berbeda dengan
lesi glomerulus diabetik, di mana daerah mesangial diperluas terutama disebabkan
oleh akumulasi matriks yang meningkat ketimbang hiperselularitas. Sel-sel
interstisial ini mungkin bisa menunjukkan myofibroblas interstisial, dipostulatkan
memainkan peran kunci dalam fibrosis interstisial. Sel-sel interstisial yang
teraktivasi ini adalah sumber utama dari sintesis kolagen, dan meningkatkan
ekspresi α-aktin otot polos (SMA), sebuah marker myofibroblas, yang
memprediksi disfungsi ginjal progresif baik pada penyakit ginjal manusia maupun
eksperimental.
Sumber myofibroblas interstisial masih menjadi topik kontroversi. Sel
derivat sumsum tulang atau stem sel potensial ginjal dapat berperan tidak hanya
untuk sel-sel interstisial tetapi juga untuk regenerasi sel-sel parenkim [113].
Transformasi mesenkimal epitelial (EMT) merupakan mekanisme lain yang
mungkin untuk menjelaskan pembentukan myofibroblasts interstisial [114].
Plastisitas mulus dari sel ini berubah dari epitelial ke fenotipe mesenkimal yang
ada selama pembentukan awal. EMT juga dapat terjadi pada orang dewasa setelah
cedera, memberikan kontribusi sekitar setengah dari fibroblas interstisial dalam
model eksperimental [114]. Cedera sel epitel tubular dapat mengubah fenotipe
baik secara in vivo maupun in vitro, dengan ekspresi de novo sebagai protein
fibroblast-spesifik (FSP1), dan mungkin bermigrasi ke interstisial sebagai
myofibroblas. Matriks sekitarnya dan membran basal yang mendasari epitel
tubulus terganggu oleh proteolisis lokal, dimodulasi oleh serangkaian sitokin dan
growth factor, termasuk insulin-like growth factor I dan II, integrin-linked kinase,
EGF, FGF-2 dan TGF-β [114 ]. Beberapa faktor utama menghambat EMT,
termasuk growth factor hepatosit dan bone morphogenetic factor-7, dan dengan
demikian menghambat fibrosis pada CKD eksperimental [114].
Anatomi dan resiko genetik untuk CKD: jumlah nefron dan gen
polimorfisme
Risiko untuk terjadinya CKD dan kecepatan progresinya bervariasi dalam
populasi yang berbeda. CKD yang terkait dengan hipertensi dan arterio-
nefrosklerosis sangat umum pada orang Afro Amerika, dan FSGS lebih sering
menjadi penyebab dari FSGS resisten steroid pada orang Afro Amerika dan
Hispanik daripada pada Kaukasia [115, 116]. Kecenderungan penyakit yang
bervariasi ini dalam populasi etnis yang berbeda bisa mencerminkan faktor
genetik dan lingkungan. Berat badan lahir rendah secara epidemiologis dikaitkan
dengan peningkatan risiko kardiovaskular, hipertensi, penyakit dan CKD di masa
dewasa. Hubungan tersebut dipostulatkan karena jumlah nefron yang menurun
yang menyertai berat badan lahir rendah, yang didefinisikan sebagai kurang dari
2.500 g [117, 118]. Nefron yang lebih sedikit ini dipostulatkan berada di bawah
stres hemodinamik yang lebih besar, sehingga memberikan kontribusi untuk
sklerosis progresif. Yang menarik, berat badan lahir rendah jauh lebih umum pada
orang Afro Amerika daripada Kaukasia dan tidak dicatat sebagai status sosial
ekonomi [119]. Selanjutnya, ukuran glomerulus pada orang Afro Amerika normal
adalah lebih besar daripada orang Kaukasia dan mungkin bisa menunjukkan
jumlah nefron yang lebih sedikit [120]. Pada orang Aborigin Australia,
peningkatan kejadian CKD dikaitkan dengan glomeruli yang lebih besar tetapi
berjumlah lebih sedikit dan dengan berat badan lahir rendah [121, 122].
Mekanisme selain stres hemodinamik yang bisa mendasari perbedaan-perbedaan
ini dalam populasi glomerulus normal dan juga berhubungan dengan peningkatan
kejadian penyakit ginjal stadium akhir meliputi polimorfisme fungsional gen yang
terlibat baik dalam perkembangan renal / glomerular dan berkontribusi terhadap
mekanisme pembentukan jaringan parut, seperti sistem renin -angiotensin [10].
Orang Afro Amerika juga memiliki keparahan penyakit ginjal yang lebih
parah yang terkait dengan beberapa kondisi sistemik. Perjalanan nefritis lupus
dalam uji coba prospektif lebih parah pada orang Afro Amerika daripada
Kaukasia, dengan pembentukan crescent dan fibrosis interstisial yang lebih
banyak dan kemungkinan mengalami penyakit ginjal stadium akhir lebih besar
[123]. Bahkan manifestasi infeksi HIV pada ginjal sangat berbeda antara orang
Afro Amerika dan Kaukasia: penyakit ginjal terkait HIV pada orang Afro
Amerika biasanya jenis FSGS kolaps yang agresif, kontras dengan
glomerulonefritis low-grade yang dimediasi kompleks imun pada orang Kaukasia
dengan infeksi HIV dan penyakit ginjal [124]. Latar belakang genetik juga
memodulasi kerentanan pada model eksperimental, baik terhadap cedera podosit
(misalnya hanya strain tikus balb / c yang rentan terhadap adriamisin) dan
terhadap cedera hipertensi (misalnya dalam model nefrektomi lima perenam, tikus
C57BL adalah tikus yang resisten, sedangkan tikus 129Sv / J rentan) dan bahkan
terhadap cedera diabetes [125-127].
Ada juga bukti yang terkumpul bahwa gen tertentu pada manusia
memodulasi perjalanan penyakit dan tingkat kerusakan organ. Polimorfisme
dalam beberapa gen dalam sistem RAAS, termasuk ACE, angiotensinogen dan
jenis angiotensin receptor 1, telah dikaitkan dengan gangguan jantung dan ginjal,
termasuk nefropati diabetik, nefropati IgA, dan uropati [128-133]. Genotipe ACE
DD, terkait dengan aktivitas RAS yang meningkat, meningkat pada pasien dengan
nefropati IgA yang akhirnya mengalami penurunan progresif fungsi ginjal selama
masa follow up dibandingkan dengan mereka yang fungsinya tetap stabil selama
waktu yang sama [134].
Polimorfisme TGF-β juga berdampak dalam hipertensi dan fibrosis
progresif. Polimorfisme Arg 25 dapat meningkat pada orang Afro Amerika, yang
juga mungkin memiliki elevasi TGF-β dalam sirkulasi yang lebih besar ketika
mereka mencapai penyakit ginjal stadium akhir dibandingkan dengan orang
Kaukasia [135].
Pengamatan ini menunjukkan bahwa sifat-sifat genetik yang kompleks
dapat memodulasi respon dari sel-sel glomerulus terhadap rangsangan patogen
dalam model eksperimental. Apakah perbedaan etnis dalam perkembangan
penyakit ginjal pada manusia mencerminkan kontribusi dari pengaruh genetik dan
/ atau lingkungan masih harus ditentukan secara definitif.