Mekotkivni tumori

ženskog spolnog

sustava

Prof.dr.sc. Snježana Tomić

KBC Split, Hrvatska

• Šarolika skupina tumora, uključuje tumore

specifične za ženski spolni sustav, kao i

one koji mogu nastati bilo gdje u tijelu

• U ginekološkoj patologiji dijagnostički

meĎu najtežima i najizazovnijima

Glatko mišićni

tumori Benigne ili maligne novotvorine

graĎene od stanica koje

pokazuju glatko mišićnu

diferencijaciju

Uvod

• Najčešći mezenhimalni tumori ženskog spolnog

sustava

• Uglavnom klinički benigni i ne stvaraju

dijagnostičkih poteškoća

• Leiomiosarkomi:

– visoko agresivni tumori

– značajan dijagnostički problem kada imaju

neuobičajenu (miksoidnu ili epiteloidnu) morfologiju ili

nesigurne histološke značajke maligniteta.

• Neke benigne glatkomišićne proliferacije

mogu imati neuobičajene histološke

karakteristike ili način rasta koji nas mogu

navesti na pogrešnu dijagnozu

leiomiosarkoma.

Procjena glatko mišićnih

neoplazmi

Osnovne mikroskopske karakteristike u

procjeni stupnja zloćudnosti glatko

mišićnih tumora

• Tip stanične diferencijacije

• Nekroza

• Broj mitoza

• Odnos tumora prema okružujućim

normalnim strukturama

Uobičajena glatkomišićna

diferencijacija

• Podsjeća na

nepromijenjeni miometrij

• Stanice su izdužene,

eozinofilnih citoplazmi,

stvaraju snopiće

Epiteloidni glatko mišićni tumori

• Okruglaste do poligonalne stanice eozinofilnih do svijetlih citoplazmi.

• Primijeniti HMB45 i/ili Melan imunohistokemijsko bojanje kako bi isključili mogućnost PEComa

Miksoidna diferencijacija

• Stanice razdvoje

obilnim miksoidnim

matriksom

Manje česti tipovi diferencijacije

Tip nekroze

• Dva su tipa nekroze klinički značajna • Koagulacijska ili tumorska nekroza

• Hijalina ili infarkcijska nekroza

Tumorska nekroza

• Oštra granica izmeĎu

vijabilnih i nekrotičnih

tumorskih stanica

• Često preostale,

perivaskularno

rasporeĎene vijabilne

tumorske stanice

• Obično nema popratne

upalne reakcije

Hijalina nekroza

• Zonalni izgled sa

centralnom nekrozom

i kolagenim i/ili

granulacijskim tkivom

koji razdvaja

nekrotična područja

od vijabilnih stanica

Citološka atipija

• Problem: kako definirati atipiju na reproducibilan način?

• Bell i sur. preporučavaju dvostupanjsku shemu: – Bez atipije ili blaga atipija

– Umjerena do jaka atipija • Nuklearni polimorfizam vidljiv pod malim povećanjem

• Atipične mitoze su čest nalaz

• Najčešće se nalazi difuzno, iako katkad može biti fokalna

Nema atipije/blaga atipija Umjerena atipija Teška atipija

Mitotski indeks

• Broj mitoza na 10 VPV

• Najprije naći područje s najvećim brojem

mitoza

• Zatim izbrojati mitoze u susjednih 50 VPV

• Mitotski se indeks izražava kao srednji broj

mitoza na 10 VPV

• Loša fiksacija i debeli rezovi - neodgovarajuća procjena broja mitoza

• Piknotične jezgre, infiltrirajući limfociti i hematoksilinski talog mogu imitirati mitotske figure.

• Brojiti samo one jezgre koje pokazuju jasno diobeno vreteno!!!!

• Bizarne i kariorektične jezgre mogu imitirati atipične jezgre - atipični leiomiomimi

• Povećani broj mitoza se uz područje infarkcije.

• Ova područja treba izbjegavati kod brojanja mitoza

Veza s okružujućim normalnim

strukturama

• Infiltrativni rubovi, intravaskularni rast i

ekstrauterino širenje, iako se često vide u

leiomiosarkomima, kao izolirani nalaz nisu znak

maligniteta

• Mogu se naći u nekim relativno rijetkim glatko

mišićnim proliferacijama koje su ili dobroćudne ili

vrlo niskog zloćudnog potencijala

Klasifikacija (WHO, 2003) • Leiomiosarkom , NOS

• Epitheloidna varianta

• Miksooidna varianta

• Glatko mišićni tumori nesigurnog zloćudnog potencijala

• Leiomiom, NOS

• Leiomiom, histološke varijante

• Celularni leiomiom

• Epiteioidni leiomiom

• Miksoidni leiomiom

• Atipični leiomiom

• Lipoleiomiom

• Leiomiom, variante u načinu rasta

• Difuzna leiomiomatoza

• Intravenozna leiomiomatoza

• Benigni metastazirajući leiomiom

Histološke varijante

• Mitotski aktivni leiomiom

• Celularni leiomiom

• Hemoragični celularni leiomiom i hormonima

uzrokovane promjene

• Epitelioidni leiomiom

• Miksoidni leiomiom

• Atipični leiomiom (pleomorfni, bizarni ili

simplastični leiomiom)

• Lipoleiomiom

Mitotski aktivni leiomiom

• Najčešće

premenopauzalne žene

• Ima tipičan makroskopski

i mikroskopski izgled

leiomioma osim:

• Obično ima 5 ili više

mitoza na 10 VPV

• Katkada ima >20 mitoza na 10VPV – u

tom slučaju koristimo termin: mitotski

aktivan leiomiom s ograničenim

iskustvom

• Klinički je tijek benigan, čak i ako se

tretiraju samo miomektomijom

Celularni leiomiom

• Manje od 5% leiomioma

• Celularnost “značajno” veća od okružujućeg miometrija

• Često su mekani i žućkasti ili žućkastosmeĎi na prerezu

• Mogu biti slabije ograničeni od uobičajenih leiomioma

• Nemaju tumorske

nekroze, stanične atipije

a mitoze su rijetke

• Celularni leiomiomi

graĎeni od stanica s

oskudnom citoplazmom

mogu biti zamijenjeni sa

endometralnim

stromalnim tumorom

• Karakteristike koje

govore u prilog glatko

mišićnom tumoru su: • Nalaz krvnih žila debele

stijenke

• Fascikularni način rasta

• Vretenaste stanice

• Jaka ekspresija

dezmina ili h-

caldesmona

• Karakteristike koje

govore u prilog

endometralnom

stromalnom tumoru

su: • Razgranate žile tankih

stijenki

• Difuzan rast

• Okruglaste stanice

• + CD10, - h-caldesmon

Prognoza

• Celularni leiomiomi su benigni i mogu se

liječiti konzervativno miomektomijom

Epitelioidni leiomiom

• Predominantno (>50%) ili

u cijelosti graĎen od

epitelu nalik stanica sa

eozinofilnom,

granularnom ili svijetlom

citoplazmom

• Ponašanje epitelioidnih tumora s dvije ili više od

navedenih karakteristika nije do kraja

razjašnjeno: • Veličina < 6 cm

• Umjerena mitotska aktivnost (2-4 na 10/VPV)

• Umjerena do jaka citološka atipija

• Ovakve tumore treba svrstati u kategoriju tumora

s nesigurnim malignim potencijalom, a bolesnice

treba pažljivo klinički pratiti

• Neoplazme s > 5 mitoza na 10 VPV i/ili

tumorskim tipom nekroze svrstavamo u

skupinu epitelioidnih leiomiosarkoma

Atipični leiomiomi

• Nazivaju se još i “bizarni” i “simplastični”

zbog značajne nuklearne atipije

Povećane hiperkromatske jezgre

sa naznačenim grudanjem

kromatina. Često se nalaze

velike pseudonuklearne

inkluzije, i multinukleare stanice.

Ekstremno bizarne

abnormalnosti kromatina mogu

nalikovati na atipične mitoze

Atipične se stanice mugu

nalaziti fokalno ili difuzno

• Kada nije udružena

sa nekrozom

tumorskog tipa il

mitotskim indeksom

>10/10VPV, citološka

atipija, čak i teška,

nije kriterij za

postavljanje dijagnoze

leiomiosarkoma.

• Većina ovih novotvorina ima 0-4 mitoze na

10VPV i svrstava se u kategoriju atipičnih

leiomioma

• Tumori sa 5-9 MF/10VPV se klasificiraju

kao STUMP

• Mitotski indeks >10MF/10HPF u tumorima

sa difuznom umjerenom do teškom

atipijom svrstava ove tumore u skupinu

leiomiosarkoma

Intravenozna leiomiomatosis

• Vrlo rijedak glatko mišićni tumor graĎen od

nodularnih masa i tračaka glatko mišićnih

stanica koje rastu unutar venskih kanala

izvan rubova leiomioma

• IV leiomiomatozu treba razlikovati od

vaskularnih intruzija koje se nerijetko

mogu vidjeti unutar leiomioma

Makroskopski

• Kompleksni, ispresavijan

ili nodularan simetričan

rast često u vidu crvolikih

ekstenzija u uterine vene

širokog ligamenta i

zdjelice

Histološki

• Tumor se vidi unutar

vena

• Arterije nisu

zahvaćene

• Histološki izgled jako

varijabilan, čak i

unutar istog tumora.

• Često se nalazi

izražena fibroza ili

hijalinizacija

Liječenje

• Totalna abdominalna histerektomija i bilateralna

salpingooforektomija uz eksciziju bilo koje

ekstrauterine promjene

• IVL ima povoljnu prognozu, ali se mjesecima do

godinama nakon operacije u oko 5% bolesnica

mogu javiti recidivi zbog rezidualnog

intravenskog tumora

• U oko10% bolesnica, intravaskularni tumor

može dosegnuti donju venu kavi i katkada

čak i desnu stranu srca s fatalnim

posljedicama

• GnRH antagonisti su u potencijalno

sredstvo liječenja.

Leiomiosarkom

Maligna novotvorina graĎena od

stanica glatko mišićne

diferencijacije

Malo brojeva....

• Najčešći uterini sarkom

• 1,3 % svih malignih tumora uterusa

• Incidencija je 0,3-0,4/100 000 žena godišnje

• Nastaje gotovo isključivo u odraslih

• Medijan je 50-55 godina

• 15% bolesnica je mlaĎe od 40 godina

Kliničke osobitosti

• Leiomiosarkomi ograničeni na uterus i

leiomiomi imaju slične simptome

• Naglo povećanje uterusa nakon

menopauze mora pobuditi sumnju na

leiomiosarkom

• Za razliku od MMMT, leiomiosarkomi su

rijetko povezani sa prethodnim zračenjem

zdjelice

Makroskopski

• Uglavnom solitarni,

veliki. Mekani i

mesnati s neštro

ograničenim

rubovima.

• Često krvarenje i

nekroze

• Uglavnom > 5 cm

Diagnostički kriteriji (2 ili više)

– Tumorska nekroza

– Mitotski index ≥10/10 VPV

– Difuzna umjerena do teška citološka atipija

• p16, p53 (>50% stanica) i Ki67 u leiomiosarkomima drugačiji je nego u leiomiomima i može biti od koristi u dijagnostici problematičnih uterinih glatko mišićnih tumora

• U 40-80% leiomiosarkoma gubi se bojanje na progesteronske receptore

• Rezultate imunohistokemije moramo vrlo pažljivo interpretirati u korelaciji s histološkim osobitostima tumora!

Svjetlosno mikroskopska analiza je

temeljna u klasifikaciji glatko mišićnih

tumora

Miksoidna varijanta

• Velike, želatinozne

novotvorine, koje

makroskopski često izgledaju

ograničene

• Glatko mišićne stanice su

široko razmaknute miksoidnim

matriksom

• Karakteristična niska

celularnost rezultira malim

brojem mitoza na 10VPV

• U gotovo svih

bolesnica nalazi se

celularni polimorfizam

i povećanje jezgara

• Često se zamijeti

miometralna i

vaskularna invazija

Diagnostički kriteriji

• Umjerena do teška stanična atipija ili

nekroza tumorskog tipa

• U njihovoj odsutnosti >2 mitoze na 10VPV

Epiteloidni leiomiosarkom

• >50% of tumorskih

stanica s

epitelioidnom

morfologijom

Diagnostički kriteriji

• 2 ili više: • Umjerena do teška citološka atipija

• Nekroza tumorskog tipa

• Mitotski index ≥ 5/10 VPV

Diferencijalna dijagnoza

• Slabo diferencirani ili nediferencirani

karcinom

• Imunohistokemija katkad ne pomaže! • Citokeratin može biti pozitivan u ELS i ili vrlo slabo pozitivan

u karcinomima

• Dezmin and h-caldesmon mogu biti vrlo slabo pozitivni u

ELS

• U prilog karcinomu: • Ukoliko je promjena smještena u endometriju

• Ukoliko je udružena s hiperplazijom endometrija

• Ukoliko se naĎe žljezdana ili pločasta diferencijacija

Liječenje

• Za postmenopauzalne žene: totalna

abdominalna histerektomija i bilateralna

ooforektomija

• Premenopauzalne žene – ovarijalna

konzervacija ???

• Radioterapija i kemoterapija –

kontradiktorni rezultati

• Rekurentni ili metastatski leiomiosarkomi

uglavnom ne odgovaju na liječenja

Prognoza

• Visoko maligne novotvorine

• 5- godišnje preživljavanje varira (15-25%)

• Većina rekurencija unutar 2 godine od operacije

• Prognoza ovisi oglavnom o kliničkom stadiju

• Kod tumora ograničenih na uterus veličina

tumora je važan prognostički faktor – 5 cm.

• Do danas nema opće prihvaćenog sustava

gradiranja leiomiosarkoma

• Patolozi se u svom izvještaju moraju

izjasniti o: • Širenju izvan maternice

• Vaskularnoj invaziji

• Najvećem promjeru tumora i

• Broju mitoza

Glatko mišićni tumori

nesigurnog malignog

potencijala

Grupa glatko mišićnih tumora koja

se ne može sa sigurnošću svrstati

u benigne ili maligne na osnovu

postojećih kriterija

Uključuje

1. Uobičajene leiomiome sa nekrozom tumorskog

tipa

2. Nekroza nesigurnog tipa, a broj mitoza ≥ 10/10

VPV

3. Značajna difuzna atipija, a granični broj mitoza

4. Tumori sa citološkim atipijama kod kojih se ne

možemo izjasniti o broju mitoza

5. Tumori sa ranom nekrozom koju je teško

klasificirati kao tumorsku ili infarkcijsku

Prognoza

• Ovaj se termin ne smije se

zloupotrebljavati

• Nastojati kada je god to moguće svrstati

glatko mišićne tumore u neku definiranih

kategorija

• Novije studije sugeriraju da neki od ovih

tumora rekuriraju, često nakon

produženog DF intervala.

Endometralni stromalni

tumori

• Drugi po učestalosti čisti mezenhimalni

tumori uterusa

• <10% ovih tumora

WHO KLASIFIKACIJA 2003.

• Endometralni stromalni nodul

• Low-grade endometralni stromalni sarkom

• Nediferencirani endometrialni/uterini

sarkom

Endometralni stromalni nodul i low-

grade endometralni stromalni sarkom

• Zajedničke kliničke karakteristike:

• Često se dijagnosticiraju izmeĎu 40 i 55 godina

• 1/3 bolesnica je postmenopauzalna

• Najčešće se manifestiraju abnormalnim uterinim krvarenjem ili bolovima u maloj zdjelici i abdomenu

• Mogu biti asimptomatski

LG Endometralni stromalni

sarkom • 10-15% malignih uterinih tumora s

mezenhimalnom komponentom

• 1/3 u vrijeme dijagnoze ima pelvičnu diseminaciju

• Katkad se prezentiraju mtastazama (često jajnik) – uvijek isključiti primarni uterini LG ESS

• Ponekad udruženi sa produženom estrogenom stimulacijom, liječenjem tamoksifenom ili prethodnom zdjeličnom iradijacijom

ESN i LGESS – zajedničke

histološke karakteristike

– GraĎeni od stanica

koje odgovaraju

endometralnoj stromi u

proliferacijskoj fazi

ciklusa.

– Karakterističan nalaz

brojnih malih žila

arteriolarnog tipa

tankih stijenki

KAKO IH RAZLIKOVATI?

• LG ESS je za razliku od ESN

karakteriziran miometralnom i

vaskularnom invazijom

ESN (WHO definicija)

• Rijedak benigni endometralni stromalni tumor

karakteriziram jasno definiranim ekspanzivnim rubovima

na mikroskopskom pregledu

• Pravilo trojke: mogu se naći fokalne nepravilnosti u

obliku lobuliranih ili prstolikih projekcija (<3) koje ne

smiju biti veće od 3 mm

• Nema vaskularne invazije!

A ako smo dobili samo

kiretažu?

• Adekvatan uzorak granice tumora i miometrija je nephodan kako bi: – Procijenili stupanj infiltracije

tumora u miometrij

– Ispravno klasificirali tumor

– Odabrali najbolji način liječenja bolesnice

• Rubovi se gotovo nikada ne mogu kompletno procijeniti u endometralnoj kiretaži, pa kostimo termin: endometralni stromalni tumor!

LG ESS: PROGNOZA I

LIJEČENJE • Histerektomija i bilateralna ooforektomija

• 80-90% 5-godišnje preživljavanje i 70% desetogodišnje preživljavanje

• U stadiju I (ograničeni na maternicu) petogodišnje je preživljavanje skoro 100% i desetogodišnje 80-90%

• Druge opcije liječenja: hormonsko liječenje, aromatazni inhibitori ili zračenje

• Stadij je najznačajniji prognostički faktor!!!!

Nediferencirani endometralni

sarkomi (UES)

• ¼ endometralnih sarkoma

• Neki graĎeni od monotonih stanica koje

donekle nalikuju na endometralnu stromu

(u prošlosti nazivani HG ESS), dok se

drugi sastoje od pleomorfnih stanica koje

bi odgovarale mezenhimalnoj komponenti

karcinosarkoma

• Danas se oba tipa svrstavaju u kategoriju

UES

LG ESS

HG ESS

NEDIFERENCIRANI

ENDOMETRALNI

SARKOM

Neka histološka, imunohistokemijska i

molekularno genetska

preklapanja

Podjednako

loš ishod

Razlikovanje UES od LG ESS

• Veće stanice s naznačenijom nuklearnom atipijom!!!

• Mitotska aktivnost je nekada bila jedini kriterij ta razlikovanje UES od LG ESS (≤ 10) više ne!

• Većina UES nema uniformnu distribuciju malih arteriola

• UES invadira miometrij u širokom frontu, destruirajući ga za razliku od karakterističnog guranja tumora izmeĎu mišića u LG ESS

Leiomiosarkom

Adenosarkom (posebice sa

sarkomatoznim

prerastanjem) i MMMT

Nediferencirani endometralni

karcinom

Dijagnozu

postavljano

ISKLJUČIVANJEM!

Klinički tijek

• Postmenopauzalne žene

• Vrlo agresivno ponašanje (većina

bolesnica umire unutar 2 godine od

postavljanja dijagnoze)