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.01
Métabolisme et besoins nutritionnels
du porc en croissance
en situation d’inflammation
Elodie Merlot UMR PEGASE, INRA, 35590 Saint-Gilles
Les fondamentaux de l’AFTAA, session immunité et nutrition, Le Mans, 7 décembre 2016
.02 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
La réponse immunitaire est-elle coûteuse
au plan nutritionnel?
.03 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Réponses de l’ingestion et de la croissance à diverses
agressions microbiennes
-10,2
-29,6
-4,1
-12,2
-5,4
-7,3
-3
-17,3
Fraction due à la variation de l’efficacité alimentaire et de l’ingestion
0
-5
-10
-15
-20
-25
-35
-45
-40
-30
Infections
bactériennes
digestives
Conditions
de logement
dégradées
Infections
parasitaires Maladies
respiratoires
Consommation
moyenne
et GMQ
(en % du témoin)
(Pastorelli et al 2012) Fraction due à la variation du besoins d’entretien
.04
La réponse immunitaire
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Réponse locale
(souvent au niveau des mucosal)
Réponse dans les organes
lymphoïdes
(ganglions, rate, moelle osseuse…)
Le système immunitaire est diffus => cela rend difficile
. l’estimation de sa masse
. la quantification de son coût d’activation
.05 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Accrétion de masse dans quelques compartiments
immunitaires (Klasing 1998)
Processus biologique Taux journalier de production
de masse (mg/kg/d)
Espèce
Synthèse d’IgG 58 Poulet
Synthèse d’IgM 16 Poulet
Sythèse d’IgA 40 Humain
Synthèse d’IgG pour l’œuf 94 Poule
Production de globules
blancs (moelle osseuse)
285 Humain
Prolifération lymphocytaire 485 Humain
Gain de poids 85 000 Poulet de chair
Production d’un œuf 35 000 Poule pondeuse => Même si un événement accroit l’activité du système immunitaire, il est douteux
que les cellules immunitaires arrivent à un niveau de consommation de ressources
nutritionnelles significatif au regard de ce qui est utilisé par le reste de l’organisme
pour la croissance.
.06
Ingestion Fièvre
Dégradation protéique
Synthèse protéique
La réponse inflammatoire systémique
TISSU
INFLAMME
FOIE
CERVEAU
Cytokines
pro-inflammatoires
(IL-1, IL-6, TNF-α)
Protéines inflammatoires
Production d’énergie
(néoglucogenèse)
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
MUSCLE
Hormones
(cortisol, insuline)
.07 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Coût protéique de l’inflammation : synthèse protéique
pendant une infection chez le rat
(Obled 2002)
30
15
15
1
19
20
28
7
32
3
15
15
≈
≈
≈
Témoins “pair-fed” infectés
peau
muscle
foie
rate
intestin
autres
6.8 g/j 5.3 g/j
tissu / organe %
Synthèse protéique corporelle
totale
.08 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Coût énergétique de la réponse immunitaire
Coût de la fièvre chez l’enfant: de 16.2% des dépenses énergétiques / degré
additionnel de température corporelle (Benhariz et al, 1997).
(Benhariz et al, 1997)
+ 16.2%
+ 1°C
.09 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Coût énergétique de la réponse immunitaire
0
200
400
600
800
1000
1200
-30 -1 30
60
90
120
180
240
300
360
420
1440
mg
/ L
Glucose plasmatique à jeun
(Merlot et al, 2013 EAAP)
=> Une inflammation sévère aigue génère une demande
énergétique importante
Une inflammation systémique aigue induite par une injection d’endotoxines
bactériennes (LPS) accroit l’utilisation du glucose:
.010
0
20
40
60
80
100
120
140
-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
800
1000
1200
1400
1600
1800
2000
-0,5 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
Heures après le repas
Insuline plasmatique*, µU/mL Glucose plasmatique, mg/L
(Campos et al, 2015 ESPHM)
October, 20th 2016 LE FLOC’H/ Shanghai
Altérations du métabolisme du glucose chez des porcs en situation d’inflammation
depuis 4 jours:
Heures après le repas
4ème jour de
traitement LPS
24-h avant LPS
*Insuline: hormone permettant l’utilisation du glucose par le corps (muscle, tissu adipeux, foie)
L’inflammation altère l’utilisation du glucose.
Moins d’utilisation par le muscle?
Coût énergétique de la réponse immunitaire
.011 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Comment soutenir la réponse immunitaire via le levier
alimentaire?
Apporter à l’organisme…
Plus de protéines?
Des acides aminés spécifiquement impliqués dans la réponse immunitaire ou inflammatoire?
Apporter de l’énergie pour soutenir l’accroissement du métabolisme dû au turn-over protéique élevé et à la fièvre?
L’anorexie induite par l’inflammation est-elle mauvaise pour l’organisme malade?
.012
Influence du niveau alimentaire
pendant la réponse immunitaire
_02
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE 7 décembre 2016
.013 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Forcer l’individu malade à s’alimenter est-il bénéfique?
(Murray et al, 1979)
Chez la souris, l’alimentation forcée pour compenser l’anorexie accroît la
mortalité suite à une infection par Listeria monocytogenes.
.
groupe % mortalité Temps de
survie
Infectés, à volonté
+ alim. forcée
93% 3.9 j
Infectés, à volonté
43% 8.7 j
=> Accroître l’ingestion n’améliore pas la défense contre une infection bactérienne.
.014 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Supplémenter l’individu malade en carbohydrates est-il
bénéfique?
(Podell et al, 2012)
Chez le cochon d’inde, induire une
hyperglycémie par apport de sucrose dans l’eau
de boisson accroît la charge en mycobactéries
dans les poumons et la rate.
.
=> L’apport d’énergie supplémentaire sous la forme de carbohydrates n’améliore pas la résistance contre une infection bactérienne.
Poumon
Rate
Ganglion
mediaspinal
.015 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Une restriction alimentaire modérée peut-elle être bénéfique
à la santé lors de périodes critiques ?
Une restriction alimentaire les 6 jours suivant le sevrage diminue la sévérité des
diarrhées chez le porcelet en post-sevrage
(Rantzer, 1996)
Score de diarrhée
•Une restriction alimentaire modérée améliore la santé au sevrage
• Est-ce lié à une action locale au niveau digestif, ou à une action sur le système immunitaire?
% de porc avec plus de
50% E. coli hémolytiques
.016
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
-100 0 100 200 300
mg
/L
Minutes après le repas
Glucose chez les porcs ad lib
H1N1 AL
Témoin AL
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
-100 0 100 200 300m
g/L
Minutes après le repas
Glucose chez les porcs restreints à 40%
H1N1 res
Témoin resN = 6 / groupe
PV : 11-15 kg
AL témoins
AL infectés R infectés
R témoins
Une restriction de l’ingéré de 40% pendant les 6 jours précédant une infection grippale
chez le porcelet limite les altérations métaboliques liées à l’infection.
(Le Floc’h, 2014)
Une restriction alimentaire modérée pendant l’inflammation
peut-elle être bénéfique pour l’animal malade?
.017 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
-0,200
0,000
0,200
0,400
0,600
0,800
1,000
1,200
KT/J0 J0/J3 J0/J7 KT/J7
Gain de poids quotidien (kg)
T-R
T-V
MH1N1-R
MH1N1-V
Ad Lib témoins
Ad lib infectés
Restreints infectés
Restreints témoins
(Le Floc’h, 2014)
a
b b
c
D-14-D7 J-14-J0 J0-J3 J0-J7
Une restriction alimentaire modérée pendant l’inflammation
peut-elle être bénéfique pour l’animal malade?
Une restriction de l’ingéré de 40% pendant les 6 jours précédant une infection grippale
chez le porcelet limite la perte de poids pendant les 72h suivant l’infection.
=> La restriction alimentaire a limité les conséquences métaboliques de
l’inflammation et la perte de croissance associée
.018
0
0,5
1
1,5
2
2,5
AL FR AL FR
Good Poor
Haptoglobine (mg/ML)
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
0
200
400
600
800
1000
Good AL Good FR Poor AL Poor FR
GMQ (g / jour) N = 20 / groupe
PV : 43 kg
(Le Floc’h et al, 2014)
Conséquences d’une restriction de l’ingéré de 40% au sevrage sur l’inflammation dans
un modèle d’hygiène dégradée par de mauvaises conditions de logement des porcs.
Une restriction alimentaire modérée pendant l’inflammation
peut-elle être bénéfique pour l’animal malade?
Ad lib. Rest. Ad lib. Rest.
Bonne hygiène Mauvaise hygiène Ad lib. Rest. Ad lib. Rest.
Bonne hygiène Mauvaise hygiène La restriction alimentaire n’a pas limité l’inflammation et
la perte de croissance associée
Efficacité de la restriction alimentaire non systématique
.019
Métabolisme des acides aminés
pendant la réponse immunitaire
_03
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE 7 décembre 2016
.020 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Les concentrations plasmatiques en acides aminés peuvent être
utilisées pour détecter des changements de leur métabolisme
[AA] plasmatiques
catabolisme incorporation dans
les protéines
aliment synthèse de novo protéolyse
Etude du métabolisme des acides aminés
=
.021 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conséquence d’une infection respiratoire chez le porcelet
sur la thréonine et l’arginine*
N = 6 / groupe
PV : 11-15 kg
(Le Floc’h, 2014)
Thréonine, µM Arginine, µM
*Les concentrations en acides aminés plasmatiques ont été mesurées après que les porcs aient tous reçus la même quantité
d’aliment (200g) après une période de jeune nocturne.
Le test a été réalisé 23 j après inoculation de Mycoplamse, et 3 j Paprès inoculation de grippe H1N1.
Chez des porcelets co-infectés par le mycoplasme et un virus grippal H1N1,
l’avidité est accrue pour la thréonine et l’arginine après le repas:
Temps après le repas, en min. Temps après le repas, en min.
Tém-AL
Tém-Rest
MH1N1-AL
MH1N1-Rest
.022 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conséquence d’une infection respiratoire chez le porcelet
sur la thréonine et l’arginine
N = 6 / groupe
PV : 11-15 kg
(Le Floc’h, 2014)
Thréonine, µM Arginine, µM
Chez des porcelets co-infectés par le mycoplasme et un virus grippal H1N1,
l’avidité est accrue pour la thréonine et l’arginine après le repas:
Temps après le repas, en min. Temps après le repas, en min.
Tém-AL
Tém-Rest
MH1N1-AL
MH1N1-Rest
=> Utilisée pour la synthèse de NO par l’enzyme iNOS?
.023 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conséquence d’une infection respiratoire chez le porcelet
sur la thréonine et l’arginine
N = 6 / groupe
PV : 11-15 kg
(Le Floc’h, 2014)
Thréonine, µM Arginine, µM
Chez des porcelets co-infectés par le mycoplasme et un virus grippal H1N1,
l’avidité est accrue pour la thréonine et l’arginine après le repas:
Temps après le repas, en min. Temps après le repas, en min.
Tém-AL
Tém-Rest
MH1N1-AL
MH1N1-Rest
(Le Floc’h, 2014)
Thr alimentaire
=> incorporation
dans les
mucines
(13-26 % de Thr /
AA totaux)
50 % de la Thr est
prélevées par les
viscères immédiatement
après absoprtion
Tissus
périphériques
+
Immuno-
globulines
.024 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conséquence d’une infection respiratoire chez le porcelet
sur la thréonine et l’arginine
Thréonine, µM
Chez des porcelets co-infectés par le mycoplasme et un virus grippal H1N1,
l’avidité est accrue pour la thréonine et l’arginine après le repas:
Temps après le repas, en min.
=> Thr utilisée pour la synthèse de protéines riches en Thr comme les
immunoglobulines?
IgG (mg/mL) J-14 J-4 J+7
.025 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
≠
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet sur le pool total d’acides aminés
[AA] plasmatiques
catabolisme incorporation dans
les protéines
aliment synthèse de novo protéolyse
.026 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
0
200
400
600
800
1000
-1 0 1 2 3 4 5 6 7
Ing
estio
n, g
/da
y
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
-1 1 3 5 7 -1 1 3 5 7
To
tal A
A (
µm
ol/L
)
(Merlot et al, 2016)
Concentrations en acides aminés totaux
Jours / traitement CFA
À jeun nourri Disparition des AA du plasma
Incorporation
dans protéines Catabolisme
[AA] plasmatiques
Ingestion
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet sur le pool total d’acides aminés*
*L’inflammation pulmonaire a été induite par injection
d’adjuvant de Freund (CFA) par voie intra-veineuse au jour J0.
.027
0
50
100
150
200
250
300
350
D-1 D1 D3 D5 D7
µM
ol /
L
fasted
fed
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
[histidine]
jours / traitement CFA
[valine]
0
50
100
150
200
250
300
350
D-1 D1 D3 D5 D7
µM
ol /
L
fasted
fed
jours / traitement CFA
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour l’histidine et la valine*
*L’inflammation pulmonaire a été induite par injection
d’adjuvant de Freund (CFA) par voie intra-veineuse au jour J0.
.028
0
50
100
150
200
250
300
350
D-1 D1 D3 D5 D7
µM
ol /
L
fasted
fed
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
(Merlot et al, 2016)
[histidine] Disparition de l’His du plasma
Incorporation
dans protéines
[His] plasmatique
Ingestion
jours / traitement CFA
• Utilisation à des fins énergétiques? (Val et His sont glucogéniques et kétogéniques)
• Utilisation à des fins spécifiques de l’inflammation? (rôle antioxydant de l’His)
• Mais des variations opposées sont observées dans d’autres études (Le Floc’h et al, 2008)
=> Suggère un niveau sub-limitant dans les régimes?
Catabolisme
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour l’histidine et la valine*
.029 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour le tryptophane
=
[AA] plasmatiques
catabolisme incorporation dans
les protéines
aliment synthèse de novo protéolyse
.030 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
10
20
30
40
50
60
0 2 4 6 8 10
µM
Inflammation
Témoin pair fed
Jours après le traitement CFA
(Melchior et al, 2005)
Disparition du Trp du plasma
[Trp] plasmatique
Ingestion
• Incorporation dans les protéines inflammatoires de la phase aigüe ? (haptoglobine dans le lot CFA)
• Catabolisme spécifique du Trp pendant l’inflammation?
Catabolisme Incorporation dans protéines riches en Trp
*L’inflammation pulmonaire a été induite par injection
d’adjuvant de Freund (CFA) par voie intra-veineuse au jour J0.
[Tryptophane]
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour le tryptophane*
.031 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Nitotinic acid,
NAD, NADP
CO2
…
TRP
KYN ↗↗↗
IDO*
IFN-
Inflammation
Cellule immunitaire
*L’inflammation pulmonaire a été induite par injection
d’adjuvant de Freund (CFA) par voie intra-veineuse au jour J0.
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour le tryptophane*
10
20
30
40
50
60
0 2 4 6 8 10
µM
Inflammation
Témoin pair fed
Jours après le traitement CFA
[Tryptophane]
* IDO indoleamine
2,3 dioxygenase
.032 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
↗ du catabolisme du TRP par la voie IDO*
0
10
20
30
40
Poumon Ganglions
** **
Ac
tivit
é d
’ID
O, n
mo
l/(m
l.h
.mg
pro
t)
Poumons Ganglions pulm.
Prélèvement
de tissus
* IDO indoleamine 2,3 dioxygenase
(Melchior et al, 2005)
*L’inflammation pulmonaire a été induite par injection
d’adjuvant de Freund (CFA) par voie intra-veineuse au jour J0.
Conséquence d’une inflammation respiratoire chez le
porcelet pour le tryptophane*
10
20
30
40
50
60
0 2 4 6 8 10
µM
Inflammation
Témoin pair fed
Jours après le traitement CFA
[Tryptophane à jeun]
.033
Quels ajustements nutritionnels
pour soutenir les défenses
immunitaires et la santé?
_04
MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE 27 September 2016
.034 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Influence du tryptophane alimentaire pendant une
inflammation pulmonaire*
(Le Floc’h et al 2008)
0
10
20
30
40
-2 0 2 5 7 9
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 2 5 7 9
Inflammation/Trp +
Control pair fed/Trp -
Inflammation/Trp -
Jours / traitement CFA Jours après traitement CFA
µM
g/l
*Porcelets exposés à une inflammation pulmonaire chronique induite par l’injection de CFA et nourris avec un régime
légèrement déficient ou approprié en tryptophane (1.5 vs. 2.0 g de Trp/kg d’aliment).
La supplémentation en TRP maintient les concentrations plasmatiques de TRP et limite l’inflammation
[Tryptophane
plasmatique à jeun]
[haptoglobine
plasmatique]
.035 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
0
20
40
60
ganglions
0
20
40
60
poumonsTémoin Trp - Inflam Trp - Inflam Trp +
(Melchior et al 2004)
Poumons Ganglions pulm.
nmol/(ml.h.mg prot) Activité IDO
La supplémentation en Trp diminue
l’inflammation pulmonaire et l’activité
d’IDO
Poids poumons (g / kg poids vif)
Témoin Inflam
Trp-
Inflam
Trp+
143 204 153
Influence du tryptophane alimentaire pendant une
inflammation pulmonaire
.036 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
TRP au-delà des recommandations (0.30 vs 0.18%) limite le stress oxydant induit par des
injections de diquat* chez le porcelet:
SOD* and GPx* dans le foie et MDA* plasmatique
Urée plasmatique
Pas d’impact positif sur les performances de croissance
Mao et al 2014
TRP au-delà des recommandations (0.24 vs 0.74%) réduit l’impact du sevrage:
réponse du cortisol salivaire
Maintient la morphologie intestinale
Pas d’impact positif sur les performances de croissance Koopmans et al 2006
TRP administré par voie intra-gastrique réduit les lésions intestinales causées par le DSS*
chez des porcelets nouveau-nés:
Réponse inflammatoire locale
Meilleure santé (diarrhées moins sévères) Kim et al J 2010
* Diquat : un herbicide connu pour induire du stress oxidant; SOD and GPx : enzymes anti-oxidantes, MDA: biomarqueur de
stress oxidant
* Dextran sodium sulfate
Influence du tryptophane alimentaire pendant une
inflammation
La supplémentation en Trp peut être une
stratégie adaptée à l’animal malade
.037 MERLOT/ THE NUTRITIONAL COST OF THE IMMUNE RESPONSE
Conclusion
Perspectives en recherche
Les interactions entre l’alimentation et la santé sont complexes et diverses
Besoin de connaissances supplémentaires
Fonctions spécifiques des nutriments au-delà des performances de
production
Rôle de la flore digestive
Perspectives pour une application au terrain
Existence de différentes stratégies possibles pour la formulation des aliments
et les pratiques alimentaires pour préserver la santé et les performances:
Stratégie préventive identifier les nutriments sub-limitants
Stratégie currative problème de l’ingestion
Stratégie corrective favoriser la croissance compensatrice