Metabolismo o Metabolismo o Biotransformación de Biotransformación de la Drogas la Drogas

Metabolismo Metabolismo se puede definir como la se puede definir como la transformación química de sustancias transformación química de sustancias (habitualmente mediada por enzimas) (habitualmente mediada por enzimas) que ocurre en el organismo, razón por la que ocurre en el organismo, razón por la que a veces se le conoce como que a veces se le conoce como biotransformación. biotransformación.

Metabolismo de primer paso:Metabolismo de primer paso: Es cuando Es cuando los fármacos son degradados por el jugo los fármacos son degradados por el jugo gástrico, enzimas hepática y por gástrico, enzimas hepática y por bacterias en el tubo digestivo antes de bacterias en el tubo digestivo antes de pasar a la circulación sistemática. pasar a la circulación sistemática.

Los fármacos que sufren metabolismo de Los fármacos que sufren metabolismo de primer paso extensos no se usan por vía primer paso extensos no se usan por vía oral. oral. Ejemplo:Ejemplo: Insulina Insulina

Los mecanismo de biotransformación o Los mecanismo de biotransformación o metabolización originan modificaciones metabolización originan modificaciones de las drogas llamadas metabolitos, que de las drogas llamadas metabolitos, que son sustancias mas hidrosolubles, son sustancias mas hidrosolubles, menos liposolubles mas polares y se menos liposolubles mas polares y se encuentran mas ionizadas que el encuentran mas ionizadas que el fármaco original. Por general carecen de fármaco original. Por general carecen de actividad biológica parcial o total, se actividad biológica parcial o total, se ligan efectivamente a proteína ligan efectivamente a proteína plasmáticas, son menos difusibles y se plasmáticas, son menos difusibles y se eliminan con mayor facilidad por riñón…eliminan con mayor facilidad por riñón…

( ( Metabolitos:Metabolitos: 1. Activos 2.Inactivos) 1. Activos 2.Inactivos)

El principal órgano de la biotransformación El principal órgano de la biotransformación de los fármacos es el hígado, pero de los fármacos es el hígado, pero también puede darse el metabolismo a también puede darse el metabolismo a otros niveles como ( plasma, estomago, otros niveles como ( plasma, estomago, riñones, intestinos, pulmón, cerebro, ect)riñones, intestinos, pulmón, cerebro, ect)

Las reacciones de metabolización Las reacciones de metabolización pueden ser divididas en dos grupos pueden ser divididas en dos grupos fundamentales:fundamentales:

1.1. Reacciones de fase I Reacciones de fase I

2.2. Reacciones de fase II Reacciones de fase II

Reacciones de fase I:Reacciones de fase I:

1.1. Oxidación:Oxidación:

- Hidroxilacion alifática y aromáticaHidroxilacion alifática y aromática

- Desalquilacion Desalquilacion

- Desaminacion oxidativaDesaminacion oxidativa

- N- oxidación y N- Hidroxilacion N- oxidación y N- Hidroxilacion

- Sulfoxidacion Sulfoxidacion

- Oxidación no microsomal de alcohol y Oxidación no microsomal de alcohol y aldehídos aldehídos

2- 2- ReducciónReducción- Nitrorreduccion y Azorreduccion Nitrorreduccion y Azorreduccion - Deshalogenacion reductoraDeshalogenacion reductora

3. 3. Hidrólisis Hidrólisis - De esteres y amidaDe esteres y amida- De glucósidos De glucósidos - Péptidos Péptidos

Reacciones de fase IIReacciones de fase II- ConjugaciónConjugación- Glucoronoconjugacion Glucoronoconjugacion - Metilacion Metilacion - AcetilacionAcetilacion- Conjugación con aminoácidos (Glicina, Conjugación con aminoácidos (Glicina,

Glutatión ornitina) Glutatión ornitina)

En la fase I se añaden sustituyentes a la En la fase I se añaden sustituyentes a la moléculas o se liberan en ellas grupos moléculas o se liberan en ellas grupos funcionales que aumentan su ionizacion funcionales que aumentan su ionizacion e hidrosolubilidad. Las reacciones de e hidrosolubilidad. Las reacciones de esta fase son reacciones no sintéticas esta fase son reacciones no sintéticas que pueden producir activación, cambio que pueden producir activación, cambio de actividad o inactivacion del de actividad o inactivacion del compuesto original. compuesto original.

Enzimas que intervienen en el proceso de Enzimas que intervienen en el proceso de oxidación-oxidación-ReducciónReducción

En estos procesos intervienen dos En estos procesos intervienen dos enzimas microsomales enzimas microsomales fundamentales:fundamentales:

1.1. La Flavoproteina:La Flavoproteina: NADPH citocromo P- NADPH citocromo P-450 reductasa.450 reductasa.

2.2. La hemoproteina:La hemoproteina: Citocromo P- 450 que Citocromo P- 450 que funciona como oxidasa terminal. funciona como oxidasa terminal.

Enzimas y substratos necesarios para las Enzimas y substratos necesarios para las reacciones de oxidación de los fármacosreacciones de oxidación de los fármacos

1.1. Citocromo P-450Citocromo P-4502.2. Citocromo P- 450 ReductasaCitocromo P- 450 Reductasa3.3. NADPH NADPH 4.4. Oxigeno molecular Oxigeno molecular Las reacciones de oxidación obtienen Las reacciones de oxidación obtienen

su energía del NADPH. En estas su energía del NADPH. En estas reacciones intervienen las enzimas reacciones intervienen las enzimas oxidativas.oxidativas.

El citocromo P-450 participa en el El citocromo P-450 participa en el polimorfismo de los fármacos y por el cual polimorfismo de los fármacos y por el cual se pueden metabolizar varios fármacos y se pueden metabolizar varios fármacos y sustancias como son por sustancias como son por ejemplosejemplos:: Pesticidas, esteroides, eicosanoides, Pesticidas, esteroides, eicosanoides, ácidos grasos, hidroperoxidosácidos grasos, hidroperoxidos etc. etc.

El citocromo P 450 puede ser regulado por: El citocromo P 450 puede ser regulado por: Proteínas como es el caso de las Proteínas como es el caso de las proteínas reguladoras y transcripción de proteínas reguladoras y transcripción de proteínas. La transcripción de proteínas es proteínas. La transcripción de proteínas es el principal regulador del citocromo P-450.el principal regulador del citocromo P-450.

Reacciones de Reacciones de oxidacionesoxidacionesOxidación:Oxidación: Es la reacción de Es la reacción de

biotransformación metabólica mas biotransformación metabólica mas frecuente en el humano. Estas reacciones frecuente en el humano. Estas reacciones se desarrollan fundamentalmente en el se desarrollan fundamentalmente en el sistema microsomal hepático (hígado) La sistema microsomal hepático (hígado) La reacción de oxidación es de no síntesis. reacción de oxidación es de no síntesis.

Fármaco que se metabolizan por ejemplo:Fármaco que se metabolizan por ejemplo:

Pentobarbital, Fenobarbital, Tiopental. ComoPentobarbital, Fenobarbital, Tiopental. Como metabolismo final forman un acido y un metabolismo final forman un acido y un alcohol.alcohol.

La base purinica se metabolizan por La base purinica se metabolizan por oxidación por acción de la enzima oxidación por acción de la enzima xantinoxidasa.xantinoxidasa.

1-1- La hidroxilacion: El producto formado por La hidroxilacion: El producto formado por hidroxilacion de cadena linfáticas es un hidroxilacion de cadena linfáticas es un alcohol, que posteriormente puede alcohol, que posteriormente puede convertirse en aldehído. Esta reacción la convertirse en aldehído. Esta reacción la sufren fármacos como barbitúricos sufren fármacos como barbitúricos dobutamida etc.dobutamida etc.

2-2- Desalquilacion: Con la desalquilacion se Desalquilacion: Con la desalquilacion se suprimen alquilo asociados y se forma suprimen alquilo asociados y se forma aldehídos aldehídos

N (N-desalquilacion)N (N-desalquilacion)

O (o- desalquilacion)O (o- desalquilacion)

S ( S- desalquilacion) S ( S- desalquilacion)

La N- desalquolacion se produce sobre La N- desalquolacion se produce sobre grupos nitrógeno que forman amina o grupos nitrógeno que forman amina o sulfonamidas. Ejemplo sufren N. sulfonamidas. Ejemplo sufren N. desalquilacion fármacos como morfina, desalquilacion fármacos como morfina, codeína, cloropromacina, imipramina, codeína, cloropromacina, imipramina, efedrina, etc. efedrina, etc.

Con o- desalquilacion se escinden los Con o- desalquilacion se escinden los radicales alquílico unidos a oxígenos. radicales alquílico unidos a oxígenos. Sufren esta transformaciones fármacos Sufren esta transformaciones fármacos como al codeína y la cetofenetidina. La como al codeína y la cetofenetidina. La reacción de S. desalquilacion tiene como reacción de S. desalquilacion tiene como sustrato tioesteres.sustrato tioesteres.

33- Dexaminacion oxidativa: El O sustituye a - Dexaminacion oxidativa: El O sustituye a un grupo NH2 dando lugar NH·, puede un grupo NH2 dando lugar NH·, puede producirse en los microsomas por producirse en los microsomas por ejemplo ejemplo con la con la anfetaminaanfetamina

4-4- N- Oxidación y N- Hidroxilacion N- Oxidación y N- Hidroxilacion

La N- Oxidación es la oxigenación del N La N- Oxidación es la oxigenación del N de aminas terciaria. Se produce, en la de aminas terciaria. Se produce, en la cloropromacina y la imipramina.cloropromacina y la imipramina.

La N- hidroxilacion se produce sobre La N- hidroxilacion se produce sobre aminas primarias o secundarias de anillos aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se transforman en aromáticos que se transforman en hidroxilaminas. hidroxilaminas.

5-5- Sulfoxidacion: Se introduce un o en un Sulfoxidacion: Se introduce un o en un radical tioeter formando sulfoxido. radical tioeter formando sulfoxido.

EjemploEjemplo ClorpromacinaClorpromacina

6- Desulfuración: Se sustituye un S por un 6- Desulfuración: Se sustituye un S por un O, Ejemplo la transformación que sufren O, Ejemplo la transformación que sufren los tiobarbiturios cuando se convierten los tiobarbiturios cuando se convierten en oxibarbituricosen oxibarbituricos

Reacciones de reduccionReacciones de reduccion

La reacción de reducción es la segunda La reacción de reducción es la segunda reacción de biotransformación mas reacción de biotransformación mas frecuente después de la oxidativas. En frecuente después de la oxidativas. En esta reacción intervienen las enzimas esta reacción intervienen las enzimas nitrorreductasa y asó reductasa que son nitrorreductasa y asó reductasa que son flavoproteinas que reducen el flavoproteinas que reducen el flavinaadenindinucleotido. flavinaadenindinucleotido.

Tanto la nitrorreduccion como la Tanto la nitrorreduccion como la azorreducion se producen en el hígado, azorreducion se producen en el hígado, intestino y por acción bacteriana. La intestino y por acción bacteriana. La azorreduccion es catalizada en el azorreduccion es catalizada en el microsoma hepático por la NADPH- microsoma hepático por la NADPH- citocromo reductasa y por el citocromo P-citocromo reductasa y por el citocromo P-450.450.

La nitrorreduccion puede realizarse, por La nitrorreduccion puede realizarse, por cuatro procesos enzimáticos: citocromo P cuatro procesos enzimáticos: citocromo P 450, NADPH- citocromo, C. reductasa, 450, NADPH- citocromo, C. reductasa, xantinoxidasa y una reductasa no idéntica. xantinoxidasa y una reductasa no idéntica.

Muchos fármacos se metaboliza por Muchos fármacos se metaboliza por reducción. reducción. Ejemplos:Ejemplos:

1.1. CloranfenicolCloranfenicol

2.2. NiridazolNiridazol

3.3. NitrobenzenoNitrobenzeno

4.4. NitroglicerinaNitroglicerina

5.5. SulfamidaSulfamida

Reacciones de hidrólisisReacciones de hidrólisis

La reacción de hidrólisis se lleva a cabo en La reacción de hidrólisis se lleva a cabo en presencia de agua. Esta reacción se presencia de agua. Esta reacción se produce por hidrolasa, que se encuentran produce por hidrolasa, que se encuentran en los microsomas hepáticos, hematíes , en los microsomas hepáticos, hematíes , plasma sanguíneo y diversos tejidos. plasma sanguíneo y diversos tejidos. Según el carácter del enlace hidrolizado Según el carácter del enlace hidrolizado puede ser estereas (enlace ester) Amidasa puede ser estereas (enlace ester) Amidasa (enlace amido) Glucosidasas (enlace (enlace amido) Glucosidasas (enlace glucosidico) o peptidasa o glucosidico) o peptidasa o carboxipeptidasa. carboxipeptidasa.

Muchos fármacos se metabolizan por Muchos fármacos se metabolizan por hidrólisis. hidrólisis. Por ejemploPor ejemplo acetilcolina, acido acetilcolina, acido acetilsalicílico, encefálica, procainamida, acetilsalicílico, encefálica, procainamida, cínicas, diacetilmorfina, atropinacínicas, diacetilmorfina, atropina, , lidocaína.lidocaína.El metabolismo final de la El metabolismo final de la acetilcolina es acido acético mas agua. acetilcolina es acido acético mas agua.

Fase IIFase II

Reacciones de conjugaciónReacciones de conjugación

Las enzimas necesarias para la conjugación Las enzimas necesarias para la conjugación son transferasas.son transferasas.

Glucuronoconjugacion:Glucuronoconjugacion: La unión de La unión de fármacos con el acido fármacos con el acido glucuronoconjugacion. De esta forma se glucuronoconjugacion. De esta forma se eliminan fármacos y sustratos endogenos eliminan fármacos y sustratos endogenos como: Propanol, alcohol, fenoles, glicina, como: Propanol, alcohol, fenoles, glicina, aminas, grupos sulfidricos y propio acido aminas, grupos sulfidricos y propio acido glucronico, etc. glucronico, etc.

Sulfoconjugacion:Sulfoconjugacion: La sulfoconjugacion de La sulfoconjugacion de los fármacos es bastante frecuente se los fármacos es bastante frecuente se produce en el hígado por acción de las produce en el hígado por acción de las enzimas sulfotransferasas. Es el principal enzimas sulfotransferasas. Es el principal mecanismo de desintoxicación de fenoles mecanismo de desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales. y hormonas sexuales.

Metilacion:Metilacion: Esta reacción se produce en el Esta reacción se produce en el hígado y en otros tejidos. Intervienen la hígado y en otros tejidos. Intervienen la enzima metiltransferasa. En esta reacción enzima metiltransferasa. En esta reacción intervienen el grupo metilo. Existen intervienen el grupo metilo. Existen diferentes tipos de grupos de diferentes tipos de grupos de metiltransferasa. La O- metiltransferasa metiltransferasa. La O- metiltransferasa intervienen en reacciones en las que el intervienen en reacciones en las que el grupo metilo se incorpora en un oxigeno. grupo metilo se incorpora en un oxigeno. Sirven para metilar las catecolamina. Sirven para metilar las catecolamina.

La catecol-o- metiltranferasa (COMT) y la La catecol-o- metiltranferasa (COMT) y la monoaminooxidasa (MAO) catalizan por monoaminooxidasa (MAO) catalizan por ejemploejemplo: : La noradrenalinaLa noradrenalina por acción por acción COMT es cataliza a COMT es cataliza a normetanefrina.normetanefrina.

Dopamina Dopamina por acción MAO se cataliza en por acción MAO se cataliza en adrenalina.adrenalina.

AdrenalinaAdrenalina por acción de la MAO se por acción de la MAO se cataliza en cataliza en metanefrinametanefrina. .

MetanefrinaMetanefrina por acción de la COMT se por acción de la COMT se cataliza en acido cataliza en acido vanililmandelicovanililmandelico. .

La vida media de la La vida media de la adrenalinaadrenalina es de 3-5 es de 3-5 minutos. Se fija de forma breve a la minutos. Se fija de forma breve a la proteínas plasmática por lo que se proteínas plasmática por lo que se metaboliza rápidamente. El acido metaboliza rápidamente. El acido vanililmandelico es el producto final del vanililmandelico es el producto final del metabolismo de la adrenalina. metabolismo de la adrenalina.

Acetilacion: Esta reacción se lleva a cabo en el Acetilacion: Esta reacción se lleva a cabo en el hígado. En las células de kupffer por acción hígado. En las células de kupffer por acción de la acetiltransferasas ( acetilasas). N-de la acetiltransferasas ( acetilasas). N-acetiltransferasa esta enzima interviene en el acetiltransferasa esta enzima interviene en el metabolismo de muchos fármacos como metabolismo de muchos fármacos como hidralacina, isoniazida, sulfamida etc. hidralacina, isoniazida, sulfamida etc.

Estas reacciones dependen mucho de Estas reacciones dependen mucho de factores genéticos y en el hombre la factores genéticos y en el hombre la velocidad de acetilacion de algunos velocidad de acetilacion de algunos fármacos como isoniacido, hidralacina etc. fármacos como isoniacido, hidralacina etc. La acetiladores rápidos metabolizan La acetiladores rápidos metabolizan rápidamente estos farmacos.rápidamente estos farmacos.

Metabolismo del alcoholMetabolismo del alcohol

El alcohol etílico es una sustancia volátil, El alcohol etílico es una sustancia volátil, liposoluble que se absorbe rápidamente liposoluble que se absorbe rápidamente y se elimina lento, se metabolizan en el y se elimina lento, se metabolizan en el hígado por degradación enzimática tiene hígado por degradación enzimática tiene una vida media de 8 a 10 horas. La una vida media de 8 a 10 horas. La enzima alcohol deshidrogenasa lo enzima alcohol deshidrogenasa lo degrada por convertirlo en acetaldehído. degrada por convertirlo en acetaldehído. El acetaldehído es degradado por la El acetaldehído es degradado por la enzima aldehído deshidrogenasa. enzima aldehído deshidrogenasa.

El metabolismo del alcohol intervienen las El metabolismo del alcohol intervienen las enzimas alcohol deshidrogenasa y la enzimas alcohol deshidrogenasa y la aldehidesidrogensa. Dando como aldehidesidrogensa. Dando como producto final del alcohol acido acético + producto final del alcohol acido acético + agua. agua.

El acetaldehído es sumamente toxico al El acetaldehído es sumamente toxico al hígado. El acetaldehído produce cirrosis hígado. El acetaldehído produce cirrosis hepática, por lo que se puede decir que es hepática, por lo que se puede decir que es el responsable de la cirrosis hepática.el responsable de la cirrosis hepática.

El acido acético es el responsable del olor El acido acético es el responsable del olor característico del individuo ebrio. característico del individuo ebrio.

Factores que no modifican el Factores que no modifican el metabolismo de los fármacosmetabolismo de los fármacos

Tres tipos de factores modifican el Tres tipos de factores modifican el metabolismo de los fármacos fisiológicos: metabolismo de los fármacos fisiológicos: edad, sexo y raza.edad, sexo y raza.

1.1. FisiológicosFisiológicos. . Por ejemploPor ejemplo el flujo el flujo sanguíneo hepático se reduce a partir de sanguíneo hepático se reduce a partir de los 25 años en un 0.5 % a 1.5% esto los 25 años en un 0.5 % a 1.5% esto implica que un individuo de 65 años tiene implica que un individuo de 65 años tiene un descenso del flujo en 40-45%. un descenso del flujo en 40-45%.

Condiciones genéticas de cada persona. Condiciones genéticas de cada persona. Ejemplos los acetiladores pueden ser Ejemplos los acetiladores pueden ser rápido o pueden ser lentos.rápido o pueden ser lentos.

Los fármacos en el sexo femenino producen Los fármacos en el sexo femenino producen un metabolismo intenso.un metabolismo intenso.

2. 2. FarmacológicosFarmacológicosEjemplo:Ejemplo: Factores inherentes que tiene el Factores inherentes que tiene el

organismo para actuar antes algunos organismo para actuar antes algunos fármacos lo que se conoce como fármacos lo que se conoce como hidiosincracia. Los fármacos se hidiosincracia. Los fármacos se metabolizan con mayor eficacia en adultos metabolizan con mayor eficacia en adultos jóvenes. jóvenes.

La hormona que tiene mayor influencia en La hormona que tiene mayor influencia en el metabolismo de los fármacos es la el metabolismo de los fármacos es la tiroxina.tiroxina.

3. 3. Factores PatógenosFactores Patógenos

- La dietaLa dieta

- Insuficiencia cardiacaInsuficiencia cardiaca

- Insuficiencia renal Insuficiencia renal