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VE1-3.PPT [Schreibgeschützt] [Kompatibilitätsmodus] · PDF fileToxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

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  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 1

    • Aufgaben der Toxikologie

    • Kontakte mit Stoffen

    • Arten der Einwirkung von Chemikalien

    • Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung

    • Untersuchungsmethoden in der Toxikologie

    • Schließen vom Experiment auf den Menschen

    Inhalte

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 2

    Inhalt

    Arten der Einwirkung von Chemikalien

     Toxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

     Toxikodynamik • Dosis • Wirkungsort • Wirkungsart

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 3

    Phasen der toxischen Wirkung Exposition

    Resorption Verteilung Metabolisierung Ausscheidung

    Zerfall Auflösung etc.

    Stoff-Rezeptor- Wechselwirkung am Zielorgan

    Effekt

    Expositionsphase

    Toxikokinetische Phase

    Toxikodynamische Phase

    Stoff verfügbar für die Resorption

    Stoff verfügbar für den Effekt (Biologische Verfügbarkeit)

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 4

    Inhalt

    Arten der Einwirkung von Chemikalien

     Toxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

     Toxikodynamik • Dosis • Wirkungsort • Wirkungsart

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 5

    Wege der Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen

    Magen-Darm-Trakt Lunge Haut

    Ingestion Inhalation Dermale Exposition

    Blut und LympheLeber

    Galle Niere Lunge

    Faeces Urin Atemluft Sekrete

    Verschiedene Organe und Gewebe (z.B. Knochen, Fettgewebe, Auge, Nervensystem)

    Embryo / Fetus

    Sekretorische Drüsen

    (Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 6

    Resorption: Für die Aufnahme von Fremdstoffen relevante Grenzflächen

    • Haut

    • Schleimhaut

    • Alveolarepithel

    • Darmepithel

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 7

    Resorption: Transportmechanismen

    + -

    Biologische Membran

    kleine, polare Moleküle

    spezielle Moleküle

    lipophile Moleküle

    große Partikel

    Filtration, Diffusion durch Proteinporen

    Carrier-vemittelter aktiver Transport; erleichterte Diffusion

    Diffusion durch die Lipidschicht

    Endocytose

    (Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 8

    Resorption: Ingestionstrakt

    Abschnitte • Mund • Speiseröhre • Magen • Dünndarm • Dickdarm • Mastdarm

    Einflußgrößen • Substanzeigenschaften • Oberfläche • Verweildauer • pH-Wert • Durchblutungsgrad

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 9

    Resorption: pH-Werte in verschiedenen Körperbereichen

    (Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

    Bereich pH-Wert Mundhöhle 6,2-7,2 Magen

    aktiv 1,0-3,0 in Ruhe bis 7,0

    Dünndarmabschnitte Duodenum 4,8-8,2

    Jejunum 6,3-7,3 Ileum 7,6

    Dickdarm (Colon) 7,9-8,0 Mastdarm (Rektum) 7,3-7,4

    Blut 7,35-7,45 Rückenmark 7,3-8,0 Schweiß 4,0-6,8 Muttermilch 6,6-7,0 Harn 4,8-7,5

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 10

    Resorption: Ionisationsgrad und Resorption im Magen-Darm-Trakt NHCOOH 2

    Magen pH 1

    Darm pH 6

    COOH COO-

    NH2 NH 3 +

    NH2

    NH 3 +

    COO-

    COOH

    (Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

    pH-Wert Anilin

    in % nicht- ionis ierter Form

    Benzoesäure in % nicht-

    ionis ierter Form

    1 0,01 99,9 2 0,1 99 3 1 90 4 10 50 5 50 10 6 90 1 7 99 0,1

    Abhängigkeit des Ionisationsgrades vom pH-Wert für Anilin (pK -Wert 5) und Benzoesäure (pK -Wert 4)a a

    Beispiel: Anilin und Benzoesäure

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 11

    Resorption: Atemtrakt

     Gasaustausch zwischen Alveolen (Lungenbläschen) und Blutkapillaren

     große Oberfläche (50-100m²)  kurze Diffusionsstrecke (ca. 1µm)  gute Durchblutung (ca. 5l pro Minute im Ruhezustand)  gute Resorption unpolarer Stoffe  schlechte Resorption polarer Stoffe  wasserlösliche Stoffe werden im oberen Atemtrakt zurückgehalten  schwer wasserlösliche Stoffe können die Alveolen erreichen  Aerosole mit Teilchengrößen < 5µm können ebenfalls die Alveolen

    erreichen

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 12

    Dermale Penetration

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 13

    dermale Adsorption

    dermale Absorption

    perkutane Penetration

    Hornschicht (Stratum corneum)

    Epidermis

    Dermis (corium)

    Zirkulation

    Wichtige Begriffe

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 14

    Resorption: Haut

     Schutz des Organismus gegen Einflüsse von außen  Barriere für polare Stoffe  lipophile Stoffe können die Hautbarriere leicht durchdringen  Barrierefunktion abhängig vom Wassergehalt der Hornschicht  Manche Lösungsmittel können die Penetration durch die Haut

    begünstigen

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 15

    Verteilung

    Die Verteilung eines Fremdstoffes im Organismus ist abhängig von

    • seinem Penetrationsverhalten durch biologische Membranen

    • seiner Affinität zu den verschiedenen Kompartimenten des Organismus

    • der Durchblutung der verschiedenen Organe und Gewebe

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 16

    Verteilung: Durchblutung verschiedener Organe und Gewebe

    (Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

    Organ ml Blut / min x kg

    % Gesamtblut Organgewicht (% des KG)

    Lunge 5.000 100 1 Nieren 4.500 22 0,3 Herzmuskel 800 5 0,4 Magen, Darm, Leber 750 20 3,5 Gehirn 550 15 2 Haut 50 5 7 Skelettmuskel 30 15 43 Fettgewebe 5 2 15 Bindegewebe 10 1 7

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 17

    Verteilung: Verteilungsräume und Speicher

     Proteine • Plasmaproteine • Hämoglobin • Gewebsproteine

     Wasser • Plasma • Intrazellulärflüssigkeit • Extrazellulärflüssigkeit

     Fett

     Knochen

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 18

    Verteilung: Verteilungsräume

    leicht diffusibles interstitielles Wasser (11%)

    schwer diffusibles interstitielles Wasser (10%)

    transzelluläres Wasser (2%)

    Plasmawasser (4%)

    intrazelluläres Wasser (34%)

    feste Zellbestandteile (15%)

    Mineralien (4%)

    Körperfett (20%)

    feste Körperbestandteile (39%)

    Gesamtkörperwasser (61%)

    Zellmasse (49%)

    Extrazelluläres Wasser (27%)

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 19

    Metabolismus: Reaktionstypen im Rahmen der Biotransformation

     Phase I

    • Oxidation (Hydroxylierung, N-Oxidation und N-Hydroxylierung, Desaminierung, N- und O-Desalkylierung, Sulfoxidation)

    • Reduktion (Nitro-, Azoreduktion)

    • Hydrolyse (Amid-, Esterhydrolyse)

     Phase II

    • Konjugation (mit Glucuronsäure, Glycin, Sulfat; Methylierung, Acetylierung)

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 20

    Phase I Oxidation

    Phase II Konjugation

    OH COOH O

    O

    OH

    OH HO

    Benzol Phenol Phenyl-ß-D-glucuronid

    Metabolismus: Beispiel

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 21

    Metabolismus: Katalyse von Oxidationen durch Cytochrom P-450

    Hydroxylierung von Aliphaten

    Epoxidierung von Alkanen und Alkinen

    Oxidation von Heteroatomen (N, S)

    Oxidative Desulfurierung

    Hydroxylierung von Aromaten

    Epoxidierung von Aromaten

    Oxidative Desaminierung

    Oxidative Desalkylierung

    Cytochrom P-450

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 22

    Metabolismus: Metabolische Aktivierung - elektrophile Metabolite -

    Fremdstoff

    elektrophiler Metabolit

    stabiler Metabolit

    kritisches Nucleophil

    unkritisches Nucleophil

    Toxischer Effekt Ausscheidung

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 23

    Metabolismus: Metabolische Aktivierung, zelluläre Zielmoleküle und Effekte

    Fremdstoff

    elektrophiles Kation

    Radikal aktivierter Sauerstoff

    Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren

    Cytotoxizität Gentoxizität Kanzerogenese sonstige toxische Effekte

  • Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalie

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