VE1-3.PPT [Schreibgeschützt] [Kompatibilitätsmodus] · PDF fileToxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 1

• Aufgaben der Toxikologie

• Kontakte mit Stoffen

• Arten der Einwirkung von Chemikalien

• Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung

• Untersuchungsmethoden in der Toxikologie

• Schließen vom Experiment auf den Menschen

Inhalte



Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 2

Inhalt

Arten der Einwirkung von Chemikalien

 Toxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

 Toxikodynamik • Dosis • Wirkungsort • Wirkungsart

Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 3

Phasen der toxischen Wirkung Exposition

Resorption Verteilung Metabolisierung Ausscheidung

Zerfall Auflösung etc.

Stoff-Rezeptor- Wechselwirkung am Zielorgan

Effekt

Expositionsphase

Toxikokinetische Phase

Toxikodynamische Phase

Stoff verfügbar für die Resorption

Stoff verfügbar für den Effekt (Biologische Verfügbarkeit)

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Inhalt

Arten der Einwirkung von Chemikalien

 Toxikokinetik • Resorption (Aufnahme) • Verteilung • Metabolismus (Biotransformation) • Elimination (Ausscheidung)

 Toxikodynamik • Dosis • Wirkungsort • Wirkungsart

Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 5

Wege der Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Fremdstoffen

Magen-Darm-Trakt Lunge Haut

Ingestion Inhalation Dermale Exposition

Blut und LympheLeber

Galle Niere Lunge

Faeces Urin Atemluft Sekrete

Verschiedene Organe und Gewebe (z.B. Knochen, Fettgewebe, Auge, Nervensystem)

Embryo / Fetus

Sekretorische Drüsen

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

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Resorption: Für die Aufnahme von Fremdstoffen relevante Grenzflächen

• Haut

• Schleimhaut

• Alveolarepithel

• Darmepithel

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Resorption: Transportmechanismen

+ -

Biologische Membran

kleine, polare Moleküle

spezielle Moleküle

lipophile Moleküle

große Partikel

Filtration, Diffusion durch Proteinporen

Carrier-vemittelter aktiver Transport; erleichterte Diffusion

Diffusion durch die Lipidschicht

Endocytose

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

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Resorption: Ingestionstrakt

Abschnitte • Mund • Speiseröhre • Magen • Dünndarm • Dickdarm • Mastdarm

Einflußgrößen • Substanzeigenschaften • Oberfläche • Verweildauer • pH-Wert • Durchblutungsgrad

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Resorption: pH-Werte in verschiedenen Körperbereichen

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

Bereich pH-Wert Mundhöhle 6,2-7,2 Magen

aktiv 1,0-3,0 in Ruhe bis 7,0

Dünndarmabschnitte Duodenum 4,8-8,2

Jejunum 6,3-7,3 Ileum 7,6

Dickdarm (Colon) 7,9-8,0 Mastdarm (Rektum) 7,3-7,4

Blut 7,35-7,45 Rückenmark 7,3-8,0 Schweiß 4,0-6,8 Muttermilch 6,6-7,0 Harn 4,8-7,5

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Resorption: Ionisationsgrad und Resorption im Magen-Darm-Trakt NHCOOH 2

Magen pH 1

Darm pH 6

COOH COO-

NH2 NH 3 +

NH2

NH 3 +

COO-

COOH

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

pH-Wert Anilin

in % nicht- ionis ierter Form

Benzoesäure in % nicht-

ionis ierter Form

1 0,01 99,9 2 0,1 99 3 1 90 4 10 50 5 50 10 6 90 1 7 99 0,1

Abhängigkeit des Ionisationsgrades vom pH-Wert für Anilin (pK -Wert 5) und Benzoesäure (pK -Wert 4)a a

Beispiel: Anilin und Benzoesäure

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Resorption: Atemtrakt

 Gasaustausch zwischen Alveolen (Lungenbläschen) und Blutkapillaren

 große Oberfläche (50-100m²)  kurze Diffusionsstrecke (ca. 1µm)  gute Durchblutung (ca. 5l pro Minute im Ruhezustand)  gute Resorption unpolarer Stoffe  schlechte Resorption polarer Stoffe  wasserlösliche Stoffe werden im oberen Atemtrakt zurückgehalten  schwer wasserlösliche Stoffe können die Alveolen erreichen  Aerosole mit Teilchengrößen < 5µm können ebenfalls die Alveolen

erreichen

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Dermale Penetration

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dermale Adsorption

dermale Absorption

perkutane Penetration

Hornschicht (Stratum corneum)

Epidermis

Dermis (corium)

Zirkulation

Wichtige Begriffe

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Resorption: Haut

 Schutz des Organismus gegen Einflüsse von außen  Barriere für polare Stoffe  lipophile Stoffe können die Hautbarriere leicht durchdringen  Barrierefunktion abhängig vom Wassergehalt der Hornschicht  Manche Lösungsmittel können die Penetration durch die Haut

begünstigen

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Verteilung

Die Verteilung eines Fremdstoffes im Organismus ist abhängig von

• seinem Penetrationsverhalten durch biologische Membranen

• seiner Affinität zu den verschiedenen Kompartimenten des Organismus

• der Durchblutung der verschiedenen Organe und Gewebe

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Verteilung: Durchblutung verschiedener Organe und Gewebe

(Nach Eisenbrand, Metzler: Toxikologie für Chemiker)

Organ ml Blut / min x kg

% Gesamtblut Organgewicht (% des KG)

Lunge 5.000 100 1 Nieren 4.500 22 0,3 Herzmuskel 800 5 0,4 Magen, Darm, Leber 750 20 3,5 Gehirn 550 15 2 Haut 50 5 7 Skelettmuskel 30 15 43 Fettgewebe 5 2 15 Bindegewebe 10 1 7

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Verteilung: Verteilungsräume und Speicher

 Proteine • Plasmaproteine • Hämoglobin • Gewebsproteine

 Wasser • Plasma • Intrazellulärflüssigkeit • Extrazellulärflüssigkeit

 Fett

 Knochen

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Verteilung: Verteilungsräume

leicht diffusibles interstitielles Wasser (11%)

schwer diffusibles interstitielles Wasser (10%)

transzelluläres Wasser (2%)

Plasmawasser (4%)

intrazelluläres Wasser (34%)

feste Zellbestandteile (15%)

Mineralien (4%)

Körperfett (20%)

feste Körperbestandteile (39%)

Gesamtkörperwasser (61%)

Zellmasse (49%)

Extrazelluläres Wasser (27%)

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Metabolismus: Reaktionstypen im Rahmen der Biotransformation

 Phase I

• Oxidation (Hydroxylierung, N-Oxidation und N-Hydroxylierung, Desaminierung, N- und O-Desalkylierung, Sulfoxidation)

• Reduktion (Nitro-, Azoreduktion)

• Hydrolyse (Amid-, Esterhydrolyse)

 Phase II

• Konjugation (mit Glucuronsäure, Glycin, Sulfat; Methylierung, Acetylierung)

Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalien 20

Phase I Oxidation

Phase II Konjugation

OH COOH O

O

OH

OH HO

Benzol Phenol Phenyl-ß-D-glucuronid

Metabolismus: Beispiel

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Metabolismus: Katalyse von Oxidationen durch Cytochrom P-450

Hydroxylierung von Aliphaten

Epoxidierung von Alkanen und Alkinen

Oxidation von Heteroatomen (N, S)

Oxidative Desulfurierung

Hydroxylierung von Aromaten

Epoxidierung von Aromaten

Oxidative Desaminierung

Oxidative Desalkylierung

Cytochrom P-450

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Metabolismus: Metabolische Aktivierung - elektrophile Metabolite -

Fremdstoff

elektrophiler Metabolit

stabiler Metabolit

kritisches Nucleophil

unkritisches Nucleophil

Toxischer Effekt Ausscheidung

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Metabolismus: Metabolische Aktivierung, zelluläre Zielmoleküle und Effekte

Fremdstoff

elektrophiles Kation

Radikal aktivierter Sauerstoff

Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren

Cytotoxizität Gentoxizität Kanzerogenese sonstige toxische Effekte

Toxikologie für Chemiker: Arten der Einwirkung von Chemikalie