REVISIÓN

Micosis fungoide en la infanciaM.L. Obón Losada y M.I. Febrer Bosch

Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario. Valencia.

La micosis fungoide (MF) y el síndrome de Sézary sondos formas de linfoma cutáneo de células T, relativa-mente raros en la población general. La MF se caracte-riza por la proliferación maligna de linfocitos T CD4,inicialmente confinada a la piel, pero con posterior ge-neralización a los ganglios linfáticos, la médula ósea yotros órganos. El síndrome de Sézary se caracteriza porla tríada de eritrodermia, linfadenopatías y una pobla-ción del 10% o más de células atípicas mononuclearesen sangre periférica (células de Sézary).

La MF es el linfoma cutáneo primario más frecuenteen la población general, con una incidencia de 0,3 casospor 100.000 por año1. Generalmente aparece en adultosy puede ser precedido durante años de dermatitis ymuestra una evolución lenta y progresiva que pasaríapor tres fases o estadios consecutivos: estadio eccema-toso, en placas y tumoral. Es cada vez más aceptado queesta enfermedad puede afectar también a la poblacióninfantil, pues se ha estimado que del 0,5 al 5% de los ca-sos de MF se desarrollarían en la infancia2. Además, lospacientes que han sido diagnosticados en su juventud,con frecuencia refieren síntomas en su adolescencia3. Elinicio de la MF durante la infancia puede ser más fre-cuente de lo que generalmente se ha reconocido hastaahora, y esto ocurre porque a menudo esta entidad seasemeja a otras dermatosis crónicas como el eccema.Por ello, estas lesiones sospechosas de MF, especial-mente cuando no responden a los tratamientos habitua-les para el eccema crónico, deben ser biopsiadas parallegar, así, a un diagnóstico definitivo4. De este modo, laMF debe ser incluida en el diagnóstico diferencial de lasdermatosis crónicas en niños y adolescentes5.

A pesar de ser una entidad infrecuente en la poblaciónpediátrica y adolescente, queremos enfatizar la necesi-dad de considerar el diagnóstico de micosis fungoide enla infancia y adolescencia, ante erupciones descamati-vas crónicas, particularmente aquellas en las que noexiste ni prurito acompañante ni respuesta a los corti-

coides tópicos. Deben obtenerse biopsias de estos pa-cientes a pesar de su corta edad, para evitar la larga de-mora que suele producirse en su diagnóstico.

EtiologíaLa etiología de la MF no está todavía establecida. Se

han realizado numerosas investigaciones con el objeti-vo de identificar algún virus HTLV implicado en su de-sarrollo, pero todavía no se ha demostrado6. Tampocose ha identificado la existencia de ningún(os) antíge-no(s) responsable(s) de una estimulación linfocitariacrónica, que acabaría con la transformación de los lin-focitos benignos en malignos. Tampoco se ha podidorelacionar la MF con ninguna exposición ocupacional oambiental.

ClínicaLa MF infantil puede manifestarse de forma variada, e

incluye placas eritematoescamosas, placas infiltradas,tumores y síndrome de Sézary; las dos primeras son lasmás frecuentes5. En pocas ocasiones lo hace en formade poiquilodermia o de síndrome de la piel laxa granulo-matosa. La extensión de la superficie cutánea afectada yel grado de prurito son muy variables. Al igual que enlos adultos, el diagnóstico de MF con frecuencia es pre-cedido por una historia de dermatitis descamativa quepuede recordar a la dermatitis atópica y que tiene pocarespuesta a las terapias convencionales5,7. Existen va-rios casos de niños con pitiriasis liquenoide (aguda ocrónica), poiquilodermia atrófica vascular, histiocitosis,alopecia mucinosa e hiperplasia linfoide reactiva quesubsecuentemente desarrollaron una MF7-11.

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Correspondencia: Dra. M.L. Obón.Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario.Avda. Tres Cruces, s/n. 46012 Valencia.

Piel 2001; 16: 9-14.

Figura 1. Micosis fungoide en un niño de 10 años con placas erite-matosas extensas en ambos flancos y región púbica.

La MF puede iniciarse en niños muy jóvenes. Zack-heim et al5 describen el caso de un niño que comenzócon un cuadro de dermatitis a los 6 meses de edad y labiopsia cutánea se realizó a los 22 meses. Su dermatitispersistió durante toda la infancia y la adolescencia, ob-teniéndose poca respuesta a la terapia. El paciente desa-rrolló, además, de forma concomitante una poiquiloder-mia. El estudio retrospectivo de la biopsia realizada alos 22 meses de edad demostró una MF en placa.

La mayoría de los pacientes con MF diagnosticados du-rante la niñez y la adolescencia tienen una enfermedad limitada12. La presentación más frecuente es en estadiode placa limitada (figs. 1-3) o generalizada sin afectaciónde los ganglios linfáticos o con ganglios histológicamentenegativos (estadio IA, IB, o IIA) (tablas I y II). Existen, sinembargo, otras formas de presentación más raras, como:

1. La MF hipopigmentada es una forma de MF másfrecuente en pacientes jóvenes que en adultos13. Esta va-riante suele observarse en pacientes de piel oscura oraza negra, pero también se ha descrito en un niño cau-casiano14. La MF hipopigmentada puede confundirsecon dermatosis benignas como la pitiriasis alba, el vitíli-go o una despigmentación postinflamatoria, pues se tra-ta de placas hipopigmentadas, discretamente elevadas yde bordes netos. Además de su aspecto benigno, los pa-cientes con frecuencia no refieren prurito ni ningún otrosíntoma, por lo que si deciden consultar es por un moti-vo cosmético. Estas lesiones hipopigmentadas puedenasociarse a placas eritematosas y/o placas infiltradas oaparecer solas. Algunos pacientes con placas eritemato-sas típicas de MF refieren haber tenido en un inicio pla-cas hipopigmentadas antes del desarrollo de las lesionestípicas. El examen histopatológico de las lesiones hipo-pigmentadas pone de manifiesto los cambios caracterís-ticos de MF13-16.

2. La reticulosis pagetoide (enfermedad de Woringer-Kolopp) es una variante localizada de MF con epidermo-tropismo prominente que se caracteriza por una granplaca eritematoescamosa. Dicha variante también hasido descrita en la infancia y la adolescencia17, y de he-cho el caso original fue descrito en un niño de 13 años18.

3. Los tumores y los nódulos son formas de presenta-ción bastante raras en la infancia. Taniguchi et al19 publi-can el caso de una niña de 12 años con una historia dedermatitis descamativa generalizada que posteriormentedesarrolló tumores. Tope et al20 también publican elcaso de un niño de 12 años que tenía un tumor solitarioy unas cuantas máculas descamativas. Paller et al21 des-

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Figura 2. Placas bien delimitadas en flanco e ingle en el mismo pa-ciente.

Figura 3. Micosis fungoide en un niño de 8 años con placas localiza-das en las nalgas. (Cortesía de la Dra. I. Bielsa.)

T (afectación cutánea)T0 Lesiones clínica y/o histológicamente

sospechosas pero no diagnósticasT1 Placas limitadas (< 10% superficie

cutánea)T2 Placas generalizadas (> 10%

superficie cutánea)T3 TumoresT4 Eritrodermia

N (ganglios linfáticos)N0 Clínica e histológicamente no

afectadosN1 Palpables pero histológicamente no

afectadosN2 Clínicamente no palpables pero

histológicamente MFN3 Clínica e histológicamente afectados

M (afectación visceral)M0 Sin afectación visceralM1 Afectación visceral

B (sangre periférica)B0 Sin células atípicas (Sézary)

circulantesB1 Células atípicas (Sézary) circulantes

TABLA I. Clasificación TNM de la micosis fungoide (MF)

ESTADIO CLÍNICO T N M

IA T1 N0 M0IB T2 N0 M0IIA T1-2 N0 M0IIB T3 N0-1 M0IIIA T4 N0 M0IIIB T4 N1 M0IVA T1-4 N2-3 M0IVB T1-4 N0-3 M1

TABLA II. Sistema de estadificación para la micosisfungoide relacionado con la clasificación TNM

criben a una niña de 11 años con unos nódulos costro-sos en las extremidades. El estudio histológico reveló laexistencia de linfocitos atípicos con núcleos cerebrifor-mes, pero sin epidermotropismo. Autores de subsiguien-tes revisiones han cuestionado si este caso representa-ría una forma de micosis fungoide o si, por el contrario,se trataría de otra forma de linfoma o de una papulosislinfomatoide5,8.

4. El síndrome de Sézary es también una presentaciónmuy infrecuente de MF de inicio en la infancia. Meisteret al22 describen el caso de una niña de 11 años con unahistoria de asma y eritrodermia exfoliativa. La dermati-tis descrita era muy pruriginosa y las biopsias inicialesfueron interpretadas como una dermatitis espongiótica.La paciente no respondió al tratamiento y desarrolló sín-tomas sistémicos y linfadenopatía generalizada. La repe-tición de las biopsias confirmó la existencia de MF. Elanálisis de sangre periférica realizado a continuación re-veló células de Sézary circulantes con afectación deganglios linfáticos. Además, también se ha descrito uncaso único de MF atípica en una adolescente con lesio-nes cutáneas y leucemia, que rápidamente progresó auna afectación del sistema nervioso central23.

5. El síndrome de la piel laxa granulomatosa es unaforma inusual de MF que se ha descrito en todos los gru-pos de edad, incluido la población pediátrica. Camachoet al24 publican el caso de un niño de 11 años de edadcon una historia de máculas y placas eritematosas de 3 años de evolución, que fueron diagnosticadas de der-matitis granulomatosa y cuyas lesiones progresaron has-ta la formación de masas laxas. El estudio histológicoinicial únicamente reveló un infiltrado linfohistiocitario,pero las biopsias siguientes evidenciaron un infiltradopredominantemente linfocitario, y el reordenamientogenético de células T, una proliferación clonal. La pre-sentación clínica característica combinada con los ha-llazgos histológicos típicos estableció el diagnóstico.

6. Entre otras formas infrecuentes de presentación deMF en la infancia se encuentra la descrita por Wilson etal11, en forma de hiperplasia linfoide reactiva benigna enun niño de 9 años de edad. En este caso, el diagnósticode MF se demoró hasta 5 años, a pesar de realizar múlti-ples biopsias.

DiagnósticoEl diagnóstico de MF se establece básicamente por el

estudio histológico, que en las fases de inicio presenta aveces grandes dificultades. Muchos de los casos de MFde comienzo en la infancia publicados en la bibliografíano han sido diagnosticados hasta que las biopsias fue-ron realizadas en la edad adulta25. Además, el aspectobenigno de la fase inicial de la MF y el bajo índice desospecha de la misma, al examinar a un paciente pediá-trico, puede y suele conducir a un retraso en la realiza-ción de una biopsia en este grupo de pacientes. A estohay que añadir que en la fase inicial de la enfermedad,su diferenciación con otras dermatosis inflamatorias be-nignas puede ser difícil, y habitualmente son necesariasvarias biopsias antes de confirmar el diagnóstico. El epi-

dermotropismo de los linfocitos, el infiltrado en bandade linfocitos atípicos con núcleos cerebriformes (fig. 4),y los microabscesos de Pautrier (fig. 5) son los hallazgoshistológicos característicos de la MF26. En definitiva, eldiagnóstico histopatológico de MF no es fácil debido aque los mismos hallazgos pueden encontrarse en derma-tosis benignas, por la ausencia de hallazgos característi-cos definitivos en las lesiones precoces y por el errorque se suele producir cuando las muestras de las biop-sias son relativamente pequeñas.

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M.L. Obón Losada y M.I. Febrer Bosch.– Micosis fungoide en la infancia

Figura 4. Infiltrado linfocitario en banda, localizado en dermis papilar.

Figura 5. Epidermotropismo de linfocitos atípicos, hipercromáticose irregulares. Microabsceso de Pautrier.

El examen inmunohistoquímico revela una prolifera-ción de linfocitos T cooperadores CD4+, aunque se hadescrito algún caso en el que predominan los linfocitosT supresores. En cualquier caso, lo normal es que el in-munofenotipo sea CD4+ CD8–. En las fases más avanza-das de la enfermedad puede haber pérdida de la expre-sión de antígenos de células T (CD7–). De todas formas,la pérdida de CD7 puede ocurrir en infiltrados benignosy no es diagnóstica de MF27.

Los estudios de reordenamiento del gen del TCR porreacción en cadena de la polimerasa (PCR) demuestranclonalidad en la mayoría de los casos, incluso en las le-siones iniciales28. Así, se ha detectado clonalidad en el52-75% de los casos en estadio precoz o fase eccemato-sa, en el 73% de los casos en estadio en placas y en el100% de los casos en la fase tumoral. No se ha podidoevidenciar la existencia de alteraciones cromosómicas.

La detección de una proliferación clonal de células Tapoya el diagnóstico de MF, pero no es diagnóstica por-que en algunas dermatosis benignas, como la pitiriasisliquenoide aguda y la papulosis linfomatoide, también sepuede observar esta clonalidad29.

Por tanto, frente a la sospecha clínica de una lesióncutánea compatible con un proceso linfoproliferativo,se debe realizar una biopsia cutánea para el diagnósticohistológico y la determinación del fenotipo por inmu-nohistoquimia, así como un estudio de reordenamientogené-tico.

Estudio de extensiónDesde que se establece el diagnóstico de MF, los niños

deben ser cuidadosamente evaluados para determinar laextensión de la afectación cutánea y sistémica. No exis-ten recomendaciones específicas para el seguimiento deestos pacientes pediátricos, que deben ser clasificados yestadificados usando la clasificación TNM de la MF. Losprocedimientos recomendados a todos los pacientes enel estadio inicial incluyen: historia completa y examenfísico, mapa corporal total para determinar la superficiecorporal afectada y una exploración cuidadosa de losganglios linfáticos. Se debe realizar un hemograma com-pleto con recuento y fórmula, una bioquímica con fun-ción hepática, función renal, ácido úrico, valores de fós-foro y calcio, LDH y β2-microglobulina, serología viral(CMV, EBV, HTLV-1), determinación de células de Sé-zary circulantes y una radiografía de tórax. Dependien-do de los hallazgos encontrados en la exploración físicase solicitarán: biopsia de ganglio linfático, diagnósticopor imagen de vísceras como una tomografía computari-zada (TC) toracoabdominal, biopsias de vísceras afecta-das y examen de médula ósea30,31.

TratamientoNo existe un protocolo terapéutico establecido para

los niños. Como la MF tiene un curso clínico indolentecon una lenta progresión a lo largo de años o, algunas ve-ces, incluso de décadas; un aspecto importante a teneren cuenta es la morbilidad crónica de estos pacientes.En general, se recomiendan tratamientos no agresivos

en las fases de comienzo. Las terapias más frecuen-temente utilizadas en pacientes pediátricos con MF enestadios iniciales son: la quimioterapia tópica (mostazanitrogenada y carmustina) y la fototerapia PUVA (psora-lenos y ultravioleta A) sola o asociada a interferón-α2a5,7-8,10. Otros tratamientos utilizados son la corticotera-pia tópica y la fototerapia con UVB.

La corticoterapia tópica puede ser efectiva en el trata-miento de lesiones iniciales. De todas formas se debeser precavido, pues también se han descrito efectos ad-versos asociados con el uso de corticoides potentes tó-picos, como la atrofia cutánea en una niña de 14 años yla depresión del eje hipotálamo-pituitario-adrenal rever-sible, en un 13% de pacientes32.

La carmustina (BCNU) y la mostaza nitrogenada tópi-cas son efectivas como terapias de primera línea paralas fases iniciales de MF, y ofrecen remisiones a largoplazo. Los efectos secundarios de BCNU incluyen der-matitis irritativa, telangiectasias cutáneas y la supresiónde la médula ósea (en el 3,7% de los pacientes) manifes-tándose como leucopenia33. Con respecto a los efectossecundarios de la mostaza nitrogenada, hasta un 50-60%de los pacientes desarrollarán una dermatitis de contac-to irritativa o alérgica, que no necesariamente requierela interrupción del tratamiento33,34.

La terapia con PUVA es muy efectiva en los estadiosprecoces de la enfermedad (IA, IB), y consigue remisio-nes completas a largo plazo. Las recaídas respondenigual de bien que las lesiones iniciales cuando el PUVAes reintroducido. La histopatología de la piel afectadapreviamente muestra un aclaramiento del infiltrado mo-nonuclear en la epidermis y la dermis35. Esta remisiónclínica es debida a la destrucción fototóxica directa delas células atípicas, y la remisión completa puede conse-guirse cuando el infiltrado maligno todavía está confina-do a la epidermis y la dermis superficial. Es necesariorealizar un tratamiento de mantenimiento si se detectanlinfocitos atípicos dispersos por la dermis, para evitar la recurrencia de las lesiones. En estadios avanzados, laterapia con PUVA mejora la calidad de vida y puede, qui-zá, prolongar la supervivencia cuando se usa combinadacon otras modalidades terapéuticas más agresivas.

En la serie de Koch et al7, 2 pacientes con MF en esta-dio IA tratados con terapia con PUVA obtuvieron una re-misión completa, pero presentaban enfermedad activatras el período de seguimiento. Asimismo, el resto depacientes fue tratado con quimioterapia tópica consi-guiendo remisiones parciales y/o completas, pero la ma-yoría de ellos permanecieron con enfermedad activatras el período de seguimiento.

Taniguchi et al19 también trataron a una niña de 12años con MF en estadio de tumor mediante PUVA. Suslesiones se aclararon tras un mes de tratamiento, pero elseguimiento de la paciente sólo duró 10 meses.

La terapia con PUVA ha obtenido muy buenos resul-dos en los casos de MF hipopigmentada infantil13,14. Encambio, en el caso publicado por El-Hoshy et al15 la en-fermedad sólo fue parcialmente controlada con terapiacon PUVA, y requirió la adición de mostaza nitrogenada.

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También se han descrito efectos beneficiosos del usodel interferón-α, con respuestas positivas aunque conpocas remisiones completas. Es más efectiva la asocia-ción de interferón-α con PUVA. Tay et al35 publican elcaso de un niño de 8 años de edad con MF en estadioIIA, en quien, tras fracasar con el tratamiento con la te-rapia con PUVA, se obtuvo una excelente respuesta alser tratado con interferón-α 2a a dosis bajas asociado aPUVA. Por ello, concluyen que la asociación de estosdos tratamientos sería más efectiva y provocaría menosefectos adversos que cada uno de ellos por separado.

La electronterapia corporal total también se ha usadoen algunos casos de MF de comienzo en la infancia. Enla serie de Koch et al7 un paciente con una historia de MF desde los 13 años de edad fue tratado a la edad de 24 años, cuando estaba en estadio IIA, con electrontera-pia corporal total, consiguiendo una remisión completay sin evidenciarse enfermedad activa tras 12 años de se-guimiento. El mayor problema de este tratamiento esque es caro y tiene muchos efectos secundarios, comoalopecia, radiodermitis, anoniquia, etc., lo que parecedesaconsejar su utilización en pacientes de corta edad.

Otra alternativa es la fototerapia con ultravioleta Bcon o sin tar, que puede ser efectiva y conseguir algunaremisión en los estadios precoces de la MF7,36.

Los pacientes con enfermedad avanzada normalmenteson tratados con quimioterapia sistémica8,22,23.

PronósticoHay pocos trabajos que estudien el pronóstico a largo

plazo de los pacientes que desarrollaron la MF en la infan-cia. Zackheim et al5 publicaron una revisión de 24 pacien-tes con MF de inicio antes de los 20 años de edad. En estegrupo, la confirmación histológica de MF sólo se obtuvoen 13 de los 24 pacientes antes de los 20 años. El inicio delas lesiones cutáneas ocurrió entre los 6 meses y los 19años de edad con confirmación histológica entre los 22meses y los 56 años. El período de seguimiento despuésdel diagnóstico fue de 2 meses a 24,6 años (media, 12años). La mayoría de los pacientes tenía una enfermedaden estadio de placa localizada o generalizada, siendo el es-tadio más avanzado el T2N1. Al final del período de segui-miento, ninguno de los pacientes había progresado a unestadio más avanzado de la enfermedad. Por tanto, los au-tores concluyen que la MF de comienzo en la infancia-adolescencia no fue más agresiva que la MF de comienzoen la edad adulta. Esto concuerda con las conclusiones deuna revisión publicada por Burns et al10 de 9 pacientescon comienzo de la MF antes de los 30 años de edad, loscuales no mostraron progresión de la enfermedad des-pués de un período medio de seguimiento de 11 años.

Koch et al7 describen los casos de 12 pacientes conMF de comienzo antes de los 20 años de edad; el pacien-te más joven tenía 3 años y 10 pacientes se encontrabanpor debajo de los 15 años. Estos pacientes tenían unaenfermedad en mácula o placa, y ninguno de ellos evolu-cionó a estadio tumoral ni falleció por su enfermedad(seguimiento de 1 a 12 años; media, 4,5 años). Dos ter-cios de los pacientes tuvieron una enfermedad persis-

tente, pero no hubo evidencia de enfermedad en el ter-cio restante de los pacientes.

Crowley et al3 también realizaron un estudio de la MFen pacientes jóvenes, en el que estudiaron las caracte-rísticas clínicas y su evolución. Dichos pacientes teníanuna edad comprendida entre los 17 y los 34 años en elmomento de presentación de la enfermedad, aunque al-gunos de ellos ya presentaban lesiones cutáneas desdeaños atrás. La mayoría de ellos tenían un estadio en má-cula o placa en el momento de aparición de la enferme-dad y su seguimiento se realizó entre 3 meses y 32,5años (media 10,3 años). Tras realizar el estudio, los au-tores concluyen que los más jóvenes tienen una mayorprobabilidad de presentar una enfermedad en un esta-dio menos avanzado que los pacientes mayores. Además, los pacientes jóvenes evidenciaron un rango de supervi-vencia mayor que los pacientes mayores de 35 años,existiendo una diferencia estadísticamente significativa.Sin embargo, la supervivencia de ambos grupos fue sig-nificativamente menor cuando se comparaba con el gru-po control. Ninguno de los pacientes jóvenes en estadioT1 en el momento del diagnóstico progresó a enferme-dad avanzada al finalizar el período de seguimiento,frente al 11% de pacientes de más edad que tenían un es-tadio T1 y progresaron a estadios más avanzados. Estosugiere que los pacientes menores de 35 años con MF enestadio I posiblemente tengan un curso clínico más be-nigno. Este estudio difiere de otras revisiones previas,en que el 17% de los pacientes jóvenes mostraron pro-gresión a estadios más avanzados y 8 fallecieron de MF.Todos ellos estaban en estadio T2 o mayor en el momen-to de la presentación. El estudio concluye que el estadioT fue el predictor más significativo de la muerte relacio-nada con la enfermedad en pacientes jóvenes con MF.

Quaglino et al12 realizan una revisión de todos los ca-sos de MF publicados hasta ahora, con comienzo de laenfermedad antes de los 20 años de edad. De los 49 ca-sos recogidos, sólo siete tuvieron progresión de la enfer-medad y seis de ellos, afección extracutánea. Los rangosde supervivencia a los 5 y 10 años fueron del 93 y del74%, respectivamente. En su estudio concluyen que noexisten diferencias estadísticamente significativas en elcurso de la enfermedad entre la MF de comienzo en lajuventud y en la edad adulta.

Peters et al8 describen a 5 pacientes con inicio de laMF en la infancia, con edades comprendidas entre los11 y los 18 años. La mayoría de estos pacientes teníanuna enfermedad en estadio de placa en el momento depresentación y en dos de ellos se detectó afección gan-glionar. Dos pacientes desarrollaron enfermedad deHodgkin, un fenómeno también descrito en los adultos,9 y 14 años después del diagnóstico inicial de MF, por loque estos autores sugieren que el pronóstico de MF eneste grupo de edad podría ser peor.

Estos casos publicados indican que los pacientes pediá-tricos con MF precisan un estrecho seguimiento. Por ello,es prudente aconsejar un seguimiento de los niños conMF a lo largo de su vida, por si aparecen recurrencias,progresión o desarrollo de una neoplasia secundaria37.

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Piel. Vol. 16, Núm. 1, Enero 2001