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torácicos también pueden favorecer la aparición de micosis invasivas5. Sin embargo, en algunos pacientes no es posible encontrar claros factores de riesgo predisponentes.

ACTUALIZACIÓN

Introducción

Existen más de 100.000 especies de hongos ampliamente re-partidos por el mundo, pero sólo una veintena son agentes habituales de infecciones respiratorias en el hombre1. Con excepción de Candida albicans, levadura endógena, el resto de los hongos son de procedencia exógena. La mayoría son saprofitos e inofensivos, pero pueden volverse patógenos cuando se presentan condiciones favorables en el organismo huésped, son los hongos oportunistas (Aspergillus, Pseudalles-cheria, Monosporium, Mucor, Rhizopus, Penicillium, Candida, Cryptococcus, etc.). Otros hongos, patógenos per se, producen enfermedades en individuos sanos; son hongos de importa-ción, como los dimórficos procedentes de zonas endémicas de América, Asia y África (Histoplasma, Blastomyces, Coccidioi-des, Paracoccidiodes)2. Aspergillus sólo origina un 1,1% de las infecciones fúngicas, si bien es considerado como el principal agente causal de la neumonía fúngica de origen hospitala-rio2,3 (fig. 1).

Su diagnóstico es, en muchos casos, problemático. Los hongos aislados en esputo pueden ser patógenos o simple-mente comensales saprofitos. Algunos estudios4 han demos-trado que la colonización por Candida es habitual en muestras respiratorias obtenidas por lavado alveolar (LBA), aspirado traqueal o en cepillos estériles de pacientes críticos. Por estos motivos, es preciso aislar el hongo en muestras biópsicas ob-tenidas por procedimientos invasivos (broncoscopia, toracos-copia o toracotomía), en muestras estériles o en la disemina-ción a órganos no contiguos por vía hemató gena.

En la mayor parte de las series de micosis pulmonares el hongo más frecuentemente aislado es el Aspergillus (60%), seguido de Cryptococcus (20%) y de Candida (14%)3,4.

Existen numerosos factores relacionados con el incre-mento en la frecuencia de las micosis pulmonares. Entre ellos las alteraciones de la inmunidad celular (tratamiento esteroideo, la quimioterapia o el sida), junto con procesos que se asocian a neutropenia (neoplasias hematológicas). El empleo de antibióticos de amplio espectro en pacientes crí-ticos provoca el sobrecrecimiento de especies de Candida en el tracto gastrointestinal, que en algunos casos pueden inva-dir el torrente sanguíneo. La alimentación parenteral y el empleo de catéteres intravasculares, sondas urinarias y tubos

Micosis pulmonaresJ.G. Soto Campos y D. del Castillo OteroUnidad Clínica de Neumología y Alergia. Hospital de Jerez.

Jerez de la Frontera. Cádiz. España

PUNTOS CLAVE

Introducción. Las infecciones fúngicas sistémicas han aumentado en las últimas décadas en relación con un incremento de pacientes de riesgo. El diagnóstico es difícil y en muchos casos tardío, por lo que persiste una morbilidad y una mortalidad importantes en los pacientes que las presentan. El diagnóstico de las infecciones fúngicas sistémicas se realiza fundamentalmente en pacientes de riesgo, en los que su búsqueda debe intensificarse con todos los medios disponibles.

El tratamiento anticipado basado en marcadores serológicos (pacientes hematológicos) o en los resultados de riesgo de infección (pacientes críticos) permite prescribir antifúngicos de forma temprana.

Aspergilosis. Aspergillus es el principal agente causal de neumonía fúngica de origen hospitalario. Existen diversas formas de afectación pulmonar que van desde formas crónicas: aspergiloma y aspergilosis crónica necrotizante hasta formas invasivas pulmonares y traqueobronquiales y otras de origen inmunoalérgico (asma bronquial, aspergilosis broncopulmonar alérgica y alveolitis alérgica extrínseca). En las formas invasivas hemos asistido a la sustitución de la anfotericina B como fármaco de elección por los nuevos azoles (voriconazol) y equinocandinas (caspofungina).

Otras micosis. La neumonía candidiásica es una forma grave que exige un tratamiento temprano con fluconazol en pacientes estables no neutropénicos y con anfotericina B o equinocandinas en caso contrario o anfotericina B en las formas lipídicas si existe riesgo de nefrotoxicidad. En caso de insuficiencia hepática e infección candidiásica o cuando existe posibilidad de interacción con otras drogas (tacrolimus o ciclosporina) se prefiere emplear anidulafungina. La criptococosis y la mucormicosis son otras infecciones fúngicas con posible afectación pulmonar. En ambas la anfotericina B es el fármaco de elección.

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ENFErMEDADES rESPirAtOriAS (V)

La elevada mortalidad de las micosis invasivas se ha relaciona-do con el estado inmunitario del paciente (enfermedad de base, re-cuento de neutrófilos), el tratamiento antibiótico previo, el origen nosocomial, la extensión radiográfica y la presencia de fallo respira-torio3. Se hace imprescindible un tratamiento anticipado ba-sado en marcadores serológicos (pacientes hematológicos) o en resultados de riesgo de infección (pacientes críticos), lo que permite prescribir antifúngicos de forma temprana.

Aspergilosis pulmonar

Aspergillus es un hongo ampliamente distribuido en el suelo asociado a restos orgánicos en putrefacción, polvo y alimen-tos. también ha sido aislado en sistemas de ventilación de hospitales incluso en medios asépticos (quirófanos). Existen unas 200 especies pero sólo algunas son patógenas para el hombre. Aspergillus fumigatus (causa más del 80% de las in-fecciones en el hombre), Aspergillus flavus y Aspergillus niger son las más comunes, pero otras como A. terreus, A. clavatus, A. nivens y A. nidulans también se han asociado a patología humana. Se adquiere a partir de reservorios inanimados me-diante la inhalación de sus esporas. El germen crece mejor a 37 °C y el tamaño de las esporas permite su fácil deposición en el pulmón, dando lugar a diversos síndromes clínicos6,7.

Aspergiloma

Es la manifestación más común (50%), también conocida como “bola fúngica”, está compuesto por masas de micelios, células inflamatorias, fibrina, moco y restos tisulares en el interior de una cavidad pulmonar preexistente. Aunque puede ser produ-

cida por otros hongos (Zygomicetos, Fusarium), las especies de Aspergillus son las más frecuentes (sobre todo A. fumigatus). Su incidencia es des-conocida y el factor predisponente más habitual es el antecedente de una cavidad residual previa (tuber-culosis [70-80%], bronquiectasias, bullas, quistes bronquiales, neoplasia o infarto pulmonar). El dato patoló-gico fundamental es la ausencia de invasión del parénquima circundan-te o de los vasos sanguíneos.

Su curso clínico es variable, pu-diendo permanecer años sin causar síntomas aunque es frecuente la apa-rición de hemoptisis (50-60%)8 de gravedad variable (por erosión vas-cular, endotoxinas del hongo o por fricción mecánica con la pared). La mortalidad asociada a la misma osci-la entre el 2 y el 14%. Otros sín-tomas son menos específicos y están más asociados a la enfermedad de base, pudiendo aparecer: dolor torá-cico, disnea, malestar general, sibi-lancias, fiebre, sobreinfección bacte-

riana de la cavidad o del propio aspergiloma9. En la mayor parte de los casos la lesión permanece estable, pero en un 10% puede disminuir de tamaño o incluso resolverse espontánea-mente sin tratamiento (raras veces aumenta de tamaño).

Son factores de mal pronóstico: enfermedad de base se-vera, aumento del tamaño, presencia de inmunosupresión, incremento en el título de igG específica, aparición de he-moptisis grave o repetida y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (ViH).

Su diagnóstico suele ser casual, mostrándose como una masa móvil en el interior de una lesión cavitada con el signo de la semiluna en la periferia (estas alteraciones son mejor valoradas con la tomografía axial computarizada [tAC]). La pleura cercana suele estar engrosada y debe tenerse en cuen-ta que no siempre es posible observar el movimiento de la “bola fúngica” con los cambios de posición. Los resultados obtenidos con la realización de una resonancia magnética nuclear (rMN) nos pueden ser útiles en determinados casos en los que necesitemos una mayor resolución de la imagen para identificar la lesión10.

El cultivo de esputo es negativo hasta en el 50% de los casos, aunque los anticuerpos igG específicos (precipitinas) son casi siempre positivos (existen falsos negativos en casos de aspergiloma por especies distintas a A. fumigatus o en pa-cientes en tratamiento esteroideo). Los test cutáneos son positivos en una minoría de los pacientes. Sin embargo, el hallazgo de una masa dentro de una cavidad pulmonar y los cultivos de esputos positivos para Aspergillus respaldan firme-mente el diagnóstico de aspergiloma. En casos de resolución espontánea las precipitinas se negativizan en los meses si-guientes, reapareciendo en casos de recaída.

No se recomienda el tratamiento en pacientes asintomá-

Histoplasma***Coccidiodes***Blastomyces***

Paracoccidiodes***Sporothrix

Penicillium marnnefei***

AlternariaCurvulariaBipolaris

Sin pigmento Con pigmento

Levaduras(unicelulares)

Dimór�cosMohos(pluricelulares)

Hifas septadas Hifas aseptadas

Candida*Cryptococcus**

AspergillusFusarium

Scedosporium

Mucorales

Patógenos primarios(oportunistas en situaciones

de dé�cit de la inmunidadcelular)

Oportunistas en situaciones de dé�cit de actividad fagocítica

Fig. 1. Clasificación y enumeración de los hongos más importantes en la patología respiratoria.*Candida es un hongo patógeno primario y un oportunista tanto en situaciones de déficit de inmunidad celu-lar como de déficit de actividad fagocítica.**Cryptococcus es un patógeno primario y un oportunista en situaciones de déficit de inmunidad celular.***Hongos endémicos en determinadas áreas geográficas.

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MiCOSiS PULMONArES

ticos, ya que no hay claras evidencias que indiquen que exis-ta una respuesta a los diversos tratamientos antifúngicos (es-tos fármacos no son capaces de alcanzar concentraciones eficaces en el interior de la cavidad), ni siquiera cuando se han administrado por vía inhalatoria, endoscópica o intraca-vitaria. El itraconazol se ha probado en diversos trabajos11 con resultados variables (en algunos se ha empleado en dosis de 400 mg al día durante 6 meses con negativización de las precipitinas), también puede recomendarse el voriconazol12. En pacientes con hemoptisis importante están indicadas las técnicas de embolización intraarterial, al menos con éxi-tos temporales. El tratamiento quirúrgico se asocia a una elevada mortalidad (7%-23%) relacionada con la enferme-dad de base, neumonías, complicaciones cardiacas o desarro-llo de formas invasivas de aspergilosis. también es frecuente la aparición de complicaciones postoperatorias (hemotórax, fístula broncopleural, empiema o fallo respiratorio).

Por todo lo anterior, se recomienda el tratamiento habi-tual en caso de hemoptisis moderada (reposo, oxigenotera-pia, antitusivos, drenaje postural). La cirugía sólo estará indi-cada en casos de hemoptisis masiva y en pacientes con una reserva cardiopulmonar aceptable.

Aspergilosis crónica necrotizante (aspergilosis semiinvasiva)6,12-14

Es un proceso destructivo crónico e indolente habitualmente producido por A. fumigatus. En este caso existe una invasión tisular del pulmón afecto y no precisa una cavidad preexis-tente (aunque en algunos casos puede desarrollarse un asper-giloma secundario a la necrosis del parénquima). Se diferen-cia de la aspergilosis invasiva en su curso crónico, lenta evolución (meses o años) y en la ausencia de invasión vascu-lar o la diseminación hematógena a otros órganos.

Afecta a personas de edad media o avanzada con una pa-tología respiratoria previa (enfermedad pulmonar obstructi-va crónica [EPOC], tuberculosis residual, fibrosis posradio-terapia, neumoconiosis). también se ha descrito en pacientes moderadamente inmunodeprimidos (diabéticos, desnutridos, en tratamiento esteroideo, artritis reumatoide). La sintoma-tología es inespecífica (fiebre, tos, expectoración, pérdida de peso), todo ello de larga evolución. La radiografía evidencia infiltrados fibrocavitarios en los lóbulos superiores o en los segmentos apicales de los lóbulos inferiores, en el 50% de los casos es posible encontrar aspergilomas asociados y es fre-cuente el engrosamiento de la pleura adyacente.

El diagnóstico se confirma con la evidencia histológica de invasión tisular y el aislamiento del hongo en el cultivo; sin embargo, el rendimiento de la punción transtorácica o de la biopsia transbronquial es pobre, por lo que suele aceptarse un diagnóstico basado en los siguientes criterios: a) hallazgos clínicos y radiográficos compatibles; b) aislamiento del hon-go en cultivos de esputo o muestras broncoscópicas y c) ex-clusión razonable de otras etiologías (tuberculosis activa, micobacteriosis y otras micosis).

Los anticuerpos igG específicos son positivos en más del 90% de los pacientes, al igual que las reacciones inmediatas con test cutáneos.

En estos casos está siempre indicado iniciar un trata-miento antifúngico. En el momento actual y basándonos en los datos publicados, tanto voriconazol como caspofungina han desplazado a la anfotericina B en cualquiera de sus for-mulaciones en el tratamiento de la aspergilosis invasiva y semiinvasiva. Debido a que la aspergilosis crónica necroti-zante requiere una terapia con un curso prolongado (meses), se prefieren antifúngicos administrados por vía oral como voriconazol o itraconazol12. La cirugía sólo estaría indicada en formas localizadas, en casos de intolerancia al tratamiento antifúngico, en pacientes con buena situación y en aquellos con enfermedad activa a pesar de un tratamiento médico adecuado. El pronóstico a largo plazo es incierto, si bien al-gunas series señalan que la mayoría de los pacientes (70%) sobreviven más de 2 años y que la mortalidad está relaciona-da con causas distintas a la micosis.

Aspergilosis invasiva6,7,12,15,16

Afecta a sujetos inmunocomprometidos (leucemias en apla-sia [29%], trasplantados de médula ósea [32%] y pulmón, neoplasias en quimioterapia, tratamiento corticoideo en altas dosis, sida [8%]). A. fumigatus es el agente causal en el 50-60% de los casos, seguido de A. flavus. también están impli-cados en infecciones nosocomiales (quirófanos, Unidades de Cuidados intensivos [UCi]). La neutropenia es el factor de riesgo más importante, estimándose que provoca el 7,5% de todas las infecciones en pacientes neutropénicos tras el trata-miento con quimioterapia en la leucemia mielógena aguda. Este riesgo se incrementa con la duración de la neutropenia y se estima que llega a ser del 1% por día durante las tres primeras semanas, incrementándose posteriormente a un 4% por día. En raras ocasiones (2%) acontece en pacientes in-munocompetentes o con otras patologías menos severas (al-coholismo, hepatopatías crónicas, cetoacidosis diabética o en pacientes con EPOC avanzada en tratamiento esteroideo)17.

Es de inicio brusco o insidioso, con síntomas respirato-rios inespecíficos. Algunos de estos pueden inducir la sospe-cha diagnóstica, el dolor pleurítico (por infartos pulmonares secundarios a la invasión vascular) y la hemoptisis de severi-dad variable, sobre todo en pacientes neutropénicos con trombocitopenia18.

La radiografía de tórax muestra infiltrados progresivos de tipo alveolar con tendencia a la cavitación. Las lesiones más sugestivas son las opacidades redondeadas, los infiltra-dos de base pleural y la cavitación. La presencia de derrame es poco habitual. La tAC de alta resolución es de gran ayuda, ya que permite un diagnóstico más precoz. Los hallazgos más típicos son los nódulos múltiples, el signo del halo (signo precoz mostrando una zona de baja atenuación correspon-diente a zonas hemorrágicas alrededor de nódulos) y el signo de la semiluna aérea (secundaria a necrosis alrededor del nódulo que se correlaciona con la recuperación de la neutro-penia y es un dato tardío)19. A pesar de su especificidad no son patognomónicos de aspergilosis invasiva (hallazgos simi-lares en cigomicosis y nocardiosis).

En pacientes muy inmunodeprimidos puede diseminarse por la vía hematógena afectando al sistema nervioso central,

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la piel, los riñones, el tubo digestivo, el corazón o el hígado, con una mortalidad muy elevada.

El diagnóstico se basa en la demostración de hifas septa-das ramificadas (45°) invasivas en el tejido pulmonar obteni-do por biopsia. Las tinciones más usadas son la plata-mete-namina y la PAS (reacción del ácido peryódico de Schiff). Otros hongos pueden tener una apariencia similar (Fusarium, Scedosporium) por lo que es preciso el aislamiento del hongo en cultivo. Aunque el aislamiento en el esputo puede indicar la colonización, en pacientes inmunodeprimidos puede ser la única evidencia de la existencia de una aspergilosis invasiva. El aislamiento en el esputo tiene un valor predictivo positivo de entre el 80-90% en pacientes con leucemia o trasplante de médula ósea. Por el contrario, la negatividad del esputo no excluye el diagnóstico, ya que ocurre hasta en el 70% de los pacientes con formas invasivas. Los hemocultivos rara vez conducen al diagnóstico. La especificidad del LBA es del 97% pero su sensiblidad es baja (30-50%). La biopsia trans-bronquial no parece incrementar los resultados del LBA y es una técnica peligrosa en estos pacientes. La biopsia pulmo-nar abierta es la prueba de referencia, a pesar de que puede tener falsos negativos y es muy arriesgada.

Las precipitinas no son de utilidad ya que suelen ser ne-gativas o de positividad tardía. Se pueden realizar pruebas para detectar antígeno circulante de la pared celular (galac-tomanano) en suero, LAB y orina con una elevada sensibili-dad y especificidad (mediante ELiSA)20, así como la reacción en cadena de la polimerasa (PCr), siendo útil en aquellos casos en los que el resultado sea negativo, para descartar en-fermedad21. En estos casos estos parámetros permiten reali-zar un tratamiento anticipado incluso antes de que aparezcan los síntomas clínicos, sobre todo en pacientes hematoló-gicos.

El tratamiento es difícil y la mortalidad es muy elevada a pesar de los nuevos avances terapéuticos (tabla 1). El pronós-tico depende de la precocidad en el inicio del tratamiento, de la presencia de diseminación y de la recuperación de la inmu-nodepresión. Se han ideado criterios clínicos para definir la infección probada o probable en pacientes inmunodeprimi-dos e incluso en enfermos con patología respiratoria crónica (EPOC), donde la incidencia de esta infección no es desde-ñable (tabla 2)22,23.

El fármaco de elección es voriconazol. Caspofungina está indicada en el momento actual en el tratamiento de la asper-gilosis refractaria o cuando existe intolerancia al tratamiento con voriconazol. El uso de anfotericina B sólo debe conside-rarse tras el fracaso o imposibilidad de uso de los dos fárma-cos anteriores. El papel del itraconazol no está bien estable-cido. La biodisponibilidad variable de las formulaciones orales y el número elevado de interacciones farmacológicas limitan su uso. Se han comunicado resultados satisfactorios utilizando itraconazol oral de forma secuencial con anfoteri-cina B una vez alcanzada una respuesta parcial. La duración del tratamiento depende de la localización de una infección, la enfermedad subyacente y la respuesta al tratamiento. Por lo general, debe mantenerse 12 semanas y hasta al menos 2 semanas después de la resolución de los signos y síntomas de la infección. Si bien no existen datos suficientes, si la evolu-ción clínica es favorable, tras al menos 7 días de terapia in-

travenosa se podría completar el resto del tratamiento por vía oral. Las combinaciones de anfotericina B con otros fár-macos (5-flucitosina, itraconazol, rifampicina, ketoconazol) no parecen más eficaces y no existen estudios aleatorizados con ellas7,12,20-23.

En cuanto a la cirugía, sólo está indicada en casos de he-moptisis masivas o en las lesiones residuales localizadas en pacientes con inmunosupresión persistente. Los resultados son pobres en las formas multifocales, los trasplantados de médula ósea o los pacientes en ventilación mecánica. Final-mente el papel de los factores estimulantes de colonias como tratamiento adyuvante no está claro.

Traqueobronquitis por Aspergillus7,12

Se observa en pacientes trasplantados de pulmón. La infec-ción se localiza en la zona de sutura bronquial y puede pro-gresar hacia la ulceración, la dehiscencia de la anastomosis o el desarrollo de una estenosis bronquial. también se han des-crito las traqueobronquitis ulcerativas y seudomembranosas en pacientes infectados por el ViH. En estas últimas la bron-coscopia suele ser diagnóstica al encontrar material gelatino-so, marrón-rojizo con abundantes hongos y sin evidencia de invasión de la pared bronquial en las biopsias. El tratamiento de estas formas es equivalente al empleado en las formas in-vasivas.

Aspergilosis inmunoalérgicas

En estas formas los antígenos del hongo que coloniza el ár-bol bronquial de sujetos susceptibles induce la producción de anticuerpos igE e igG responsables de reacciones de tipo i y de tipo iii, respectivamente. Se liberan mediadores inflama-torios que producen broncoespasmo, edema y eosinofilia. Por otro lado, se pueden formar inmunocomplejos in situ que liberan más mediadores, pudiendo llegar a provocar un daño bronquial crónico y fibrosis.

Asma aspergilarSe presenta en pacientes atópicos y es similar a otros tipos de asma extrínseca. El hongo se comporta como un neumoaler-geno a través de reacciones de hipersensibilidad tipo i.

Aspergilosis broncopulmonar alérgica5-7,24

Es una reacción de hipersensibilidad que a menudo se pre-senta en pacientes con asma atópica o fibrosis quística y que se produce cuando los bronquios son colonizados por Asper-gillus, dando lugar a episodios repetidos de obstrucción bronquial, inflamación e impactación mucoide que puede conducir a la formación de bronquiectasias, fibrosis y com-promiso respiratorio. Cursa con asma, eosinofilia pulmonar y sanguínea e infiltrados pulmonares cambiantes. Se estima que se presenta en el 7-14% de los pacientes con asma cor-ticodependiente y en el 6% de los enfermos con fibrosis quística. Pueden presentar fiebre o expectoración de tapones mucosos con abundantes Aspergillus. radiográficamente, junto con los infiltrados pueden aparecer atelectasias seg-

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MiCOSiS PULMONArES

TABLA 1Principales antifúngicos, modo de administración y pautas de tratamiento

IndicacionesAntifúngicos

Polienos

Aspergilosis invasiva con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta al uso de voriconazol o equinocandinas (se recomienda AmBisome® 2,3 mg/kg/día hasta dosis media acumulada de 2,8 g)

Anfotericina B: B-desoxicolato (convencional, Fungizona®)a

0,5-1,5 mg/kg/24-48 hora IV en 500 cc glucosado 5% (precipita con SSF) o añadida a Intralipid® 10-20% (agitar enérgicamente) Administrar en 2-4 horas. Alcanzar dosis total en varios días (2-4). Añadir 1.000 U de heparina en la preparación y 25 mg de hidrocortisona. Iniciar con dosis de prueba de 1 mgLiposómica (AmBisome®)b:1-5 mg/kg/día diluir en glucosado al 5% (concentración 0,5 mg/ml). Usar dosis prueba (1 mg). Infundir en 60 minutosComplejo lipídicoc (Abelcet®):3-5 mg/kg/día. Administrar en 500 cc de glucosado 5% (perfusión 2,5 mg/kg/hora). Usar dosis prueba (1 mg)Dispersión coloidald:3-5 mg/kg/día. Administrar en 500 cc glucosado 5% (perfusión 0,5 mg/kg/h). Usar dosis prueba (1 mg)

Candidiasis invasiva en pacientes neutropénicos. Alternativa a fluconazol y equinocandinasCriptococosisMucormicosis (se recomienda AmBisome® en dosis de 2,3 mg/kg/día hasta una dosis total de 3 g). Valorar asociar cirugía resectiva

Equinocandinas

Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos con neutropenia Caspofungina: (Caspofungin MSD®)e

70 mg IV (1er día)

50 mg/día (continuación)

Diluir en 250 cc de SSF en 60 minutos

Tratamiento empírico de pacientes oncohematológicos con neutropenia febril persistente post-quimioterapia, sin respuesta al tratamiento antimicrobiano, en pacientes con contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a fluconazolTratamiento de la aspergilosis invasiva definida o probable si existe: Fracaso del tratamiento con voriconazol en pacientes adultos Intolerancia a voriconazol o insuficiencia renal moderada-grave (Cr > 2 mg/dl)

en el curso de tratamiento con voriconazol IV e imposibilidad de pasar a voriconazol oral

Tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos con sospecha de resistencia a fluconazol en las siguientes circunstancias

Anidulafungina (Ecalta® Pfizer)

200 mg IV (1er día)

100 mg/día (continuación)

Hasta 14 días tras el último cultivo positivo

Tratamiento simultáneo con ciclosporina o rifampicina Insuficiencia hepática

Candidemia o candidiasis invasiva en neonatos, en caso de contraindicación, intolerancia o falta de respuesta a anfotericina B liposomal

Micafungina (Mycamine® Astellas Pharma)

> 40 kg, 100 mg/día

< 40 kg, 2 mg/kg/día

Azoles

Profilaxis de infección fúngica invasiva en pacientes de alto riesgo (inmunodepresión intensa)

Posaconazol (Noxafil®, Schering plough)

200 mg/5 ml tres veces al díaInfección por cigomicetosAspergiloma Itraconazol (Sporanox® cápsula de inyectables de 250 mg)f:Candidiasis esofáfica 200-400 mg/día VO o IV (en dos dosis diarias)Aspergilosis invasiva 200-400 mg/día (3-6 meses). Asociado a anfotericina B en casos severos

Administrar diluido en SSF en una hora

Profilaxis infección fúngica invasivaAspergilosis invasiva definida o probable en adultos y en niños de 2 o más años de edad

Voriconazol (Vfend® comprimidos de 50-200 mg y inyectable de 200 mg)g:

6 mg/kg/12 horas (1er día). 4 mg/kg/12 horas (continuación) o 200 mg/12 horas VO

Diluir en glucosado 5% o SSF (ritmo de perfusión 3 mg/kg/hora)

Pasar a vía oral 200 mg/12 horas lo antes posible

Tratamiento oral de candidiasis esofáfica refractaria/resistente al tratamiento con fluconazol e itraconazolTratamiento de infecciones fúngicas por Scedosporium y Fusarium spp.

Candidiasis bronquial crónica, formas pseudotuberculosas y esofágicas Fluconazol (Diflucan®)h:Candidiasis invasiva en no neutropénicos y como alternativa a equinocandias en neutropenia

400-800 mg/día (6-8 mg/kg/día)

Administrar diluido a un ritmo de perfusión de 200 mg/horaCriptococosis

Primidinas

Candidiasis invasivas (+ anfotericina B) Flucitosina (Ancobon® comprimidos de 500 mg y Ancotil® inyectables de 2,5 g):Criptococosis (+ anfotericina B) 37 mg/kg 6 hora VO o IV (administrar en 40 minutos)aLa administración conjunta con flucitosina puede ser sinérgica frente a Candida y Aspergillus, mientras que con azoles puede ser antagónica. Dosis superiores a 50 mg al día no parecen aumentar las concentraciones plasmáticas, aunque son más efectivas en micosis invasivas por hongos moderadamente sensibles.dDosis de 1 mg/kg se indican en el tratamiento del paciente febril neutropénico sin respuesta a antibióticos, en infecciones probables por Aspergillus o por Candida. En infecciones por hongos filamentosos, del sistema nervioso central (SNC) o especies de Candida distintas a C. albicans se recomiendan dosis superiores a 3 mg/kg. cUtilizar dosis de 5 mg/kg en hongos filamentosos, especies de Candida distintas a C. albicans o afectación del SNC.dAunque la dosis habitual es de 3-4 mg/kg/día al ser menos eficaz frente a Aspergillus se recomiendan dosis de 6 mg/kg/día en este caso.eFungicida frente a Candida y fungistático frente Aspergillus. El Cryptococcus neoformans es resistente. Actividad variable frente a micosis endémicas (por ejemplo, Histoplasma). Muestra actividad sinérgica o aditiva con anfotericina B.fEspectro similar al fluconazol incluyendo Aspergillus. Algunas especies de Candida son resistentes. Numerosas interacciones farmacológicas (similar al fluconazol).gFungicida frente a Aspergillus y fungistático frente a Candida. Activo frente a Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Pseudallescheria y hongos endémicos. Numerosas interacciones farmacológicas (anticomiciales, rifampicina, omeprazol, ciclosporina, anticoagulantes orales). hActivo frente a Candida albicans (otras especies muestran niveles de resistencia variables), Cryptococcus neoformans y micosis endémicas. Aspergillus, Mucor, Pseudallescheria son resistentes. La rifampicina disminuye sus niveles y aumenta los de anticoagulantes orales, ciclosporina, anticomiciales, teofilinas, antidiabéticos, antihistamínicos y metadona. iActiva frente a especies de Candida, Cryptococcus neoformans y algunas cepas de Aspergillus. La administración conjunta con anfotericina B o azoles es aditiva o sinérgica frente a Cryptococcus y Candida.IV: intravenoso; SSF: suero fisiológico; VO: vía oral.

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ENFErMEDADES rESPirAtOriAS (V)

mentarias y/o subsegmentarias. Con el tiempo aparecen bronquiectasias proximales (tAC) y en casos muy avanzados cambios fibróticos permanentes. Anatomopatológicamente puede encontrarse: neumonía eosinófila, impactación mu-coide bronquial y granulomatosis broncocéntrica (de forma aislada o en conjunto).

En las pruebas de función pulmonar vamos a encontrar que la mayoría de los pacientes tienen obstrucción al flujo aéreo con una disminución del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y un aumento del volumen re-sidual, encontrándose una respuesta positiva al test bronco-dilatador en menos del 50% de los pacientes. Las personas con bronquiectasias o fibrosis asociada pueden presentar una mezcla de patrón obstructivo y restrictivo.

Como datos de laboratorio hay que destacar eosinofilia sanguínea, aumento de la igE sérica (> 1.000 U/ml), precipi-tinas frente a Aspergillus (90% de los casos), pruebas cutáneas positivas, tanto las inmediatas mediadas por igE (90-100% casos) como las semitardías mediadas por igG (30-80% ca-sos). La prueba más específica es la demostración de igE e igG específica frente a Aspergillus (riA, ELiSA o contrain-munoelectroforesis cruzada).

A pesar de todo esto, no hay ninguna prueba específica para establecer el diagnóstico de la aspergilosis broncopul-monar alérgica (ABPA). La principal razón para llevar a cabo el diagnóstico es que son pacientes que van a responder a la terapia con glucocorticoides, y la detección y tratamiento precoz puede reducir el riesgo de progresión a fibrosis pul-monar.

Para el diagnóstico se suelen emplear una serie de crite-rios (rosenberg)6,24:

1. Criterios mayores: asma, infiltrados cambiantes y bronquiectasias centrales, eosinofilia sanguínea, reactividad cutánea inmediata, igE superior a 1.000 U/ml, precipitinas contra Aspergillus, igE e igG específica frente a Aspergillus.

2. Criterios menores: expecto-ración de tapones de moco, impac-tos mucosos, eosinofilia en esputo, aislamiento de Aspergillus en espu-to y reacción cutánea tardía.

Se precisan al menos 6 de los criterios mayores para establecer un diagnóstico de sospecha. Se debe establecer el diagnóstico diferencial con la alveolitis alérgica extrínseca, otras eosinofilias pulmonares y el asma atópico con infiltrados pulmo-nares. Con posterioridad, estos cri-terios se han modificado para per-mitir un diagnóstico precoz antes de que se desarrollen cambios irre-versibles (bronquiectasias). Aquellos pacientes sin bronquiectasias se considerarían infectados por ABPA y precisarían como criterios míni-mos: asma, reactividad cutánea in-mediata, igE > 1.000 U/ml, infiltra-dos cambiantes y niveles elevados de igE e igG específica24.

En cuanto a su evolución se han establecido varios esta-dios (Paterson)6,24 que definen la situación clínica del pacien-te y su reversibilidad en función del tratamiento corticoideo: aguda, remisión, exacerbación, asma corticodependiente y fibrótico. Los pasos entre estadios no siempre son correlati-vos. Los corticoides inhalados no son eficaces para prevenir el daño pulmonar asociado a este proceso. Algunos estudios han encontrado buenos resultados utilizando itraconazol oral (200 mg cada 12-24 horas durante meses o de manteni-miento) con reducción de la dosis de corticoides y de los niveles de igE.

Alveolitis alérgica extrínsecaEn pacientes no atópicos expuestos a inhalación masiva de esporas. Produce un cuadro de neumonitis por hipersensibi-lidad aguda o subaguda (heno mohoso [A. fumigatus], humi-dificadores domésticos [A. fumigatus, A. umbrosus], manipula-dores de malta [A. clavatus]). El cuadro clínico es similar al de otras alveolitis alérgicas. En estos casos no hay asma ni eosi-nofilia, la igE sérica es normal y no hay colonización asper-gilar del árbol bronquial. Debido a su mecanismo patogénico es frecuente la presencia de precipitinas igG y de reactividad cutánea tardía (respuestas tipo iii y iV). El tratamiento se basa en evitar la exposición y el empleo de corticoides en formas graves6.

Otras micosis pulmonares4,25-27

Candidiasis broncopulmonar

Se trata de un hongo levaduriforme endógeno, de distribu-ción mundial, saprofito de la piel y del tubo digestivo desde donde puede volverse invasivo en situaciones especiales (tra-

TABLA 2Definición de aspergilosis pulmonar invasiva (API) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

API probada Examen citopatológico o histopatológico de muestra procedente de punción-aspiración con aguja o biopsia obtenida de una lesión de menos de 3 meses de evolución. Demostración de hifas de Aspergillus y evidencia de daño tisular, si se acompaña de una circunstancia siguiente:

Cultivo positivo para Aspergillus en cualquier muestra de tracto respiratorio inferior

Examen serológico anticuerpos/antígeno de A. fumigatus positivo (incluyendo precipitinas)

Confirmación de que las hifas observadas corresponden a Aspergillus por un método molecular directo, método inmunológico y/o cultivo

API probable Paciente con EPOC tratado con esteroides y afectación funcional severa o muy severa según GOLD (estadio III o IV), con reciente exacerbación de disneaa, imagen radiológica sugestivab (radiografía o TAC, menos de 3 mesesc) y uno de las condiciones siguientes:

Cultivo positivo y/o microbiología positiva para Aspergillus en una muestra de tracto respiratorio inferior

Examen serológico de anticuerpos frente a Aspergillus positivo (incluyendo precipitinas)

Dos muestras séricas consecutivas positivas para antígeno galactomanano

API posible Paciente con EPOC, tratado con esteroides y afectación funcional severa o muy severa según GOLD (estadio III o IV), con reciente exacerbación de disneaa, imagen radiológica sugestivab (radiografía o TAC, menos de 3 mesesc), pero sin cultivo o microbiología positiva en muestras del tracto respiratorio inferior ni serología

Colonización Paciente con EPOC con cultivo positivo para Aspergillus en muestras de tracto respiratorio inferior sin exacerbación de disnea, broncoespasmo o nuevos infiltrados pulmonares

aExacerbación de disnea o broncoespasmo resistente al tratamiento apropiado incluyendo antibióticos.bLesiones pulmonares sin respuesta al uso apropiado de antibióticos.cLas lesiones pulmonares, especialmente cavitadas, presentes durante más de tres meses se clasificarían como aspergilosis pulmonar crónica.

Medicine. 2010;10(67):4597-604 4603

MiCOSiS PULMONArES

tamiento antibiótico, corticoides e inmunosupresores). La especie más frecuente es la C. albicans, aunque otras también son potencialmente patógenas (C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei o C. parapsilosis), sin bien la afectación broncopulmo-nar por estos últimos es rara.

Pueden ocasionar varios síndromes clínicos como la can-didiasis crónica bronquial en algunos casos asociada a mu-guet que puede llegar a producir ulceraciones bronquiales. La afectación pulmonar por Candida acostumbra a ser de ori-gen hospitalario, cursa en forma de neumonía primaria aso-ciada o no a diseminación sanguínea y tiene una elevada mortalidad (70%). radiológicamente se presenta como infil-trados bronconeumónicos y es propia de recién nacidos y prematuros. Otras formas menos frecuentes son las pseudo-tuberculosas (con adenopatías mediastínicas) y las abscesifi-cantes o pseudotumorales25,26.

En general, en el tratamiento hay que tener en cuenta los antecedentes de uso previo de antifúngicos, las características del paciente (función renal y hepática) y la epidemiología del hospital (tener en cuenta que C. krusei es intrínsecamente re-sistente a fluconazol). En pacientes clínicamente estables, no neutropénicos que no han recibido previamente azoles se debe administrar fluconazol. En pacientes clínicamente estables que han recibido azoles o no estables y neutropénicos se pre-fiere anfotericina B o caspofungina. El voriconazol también ha sido efectivo en este tipo de pacientes. En los enfermos con riesgo de nefrotoxicidad, pueden indicarse las formulaciones lipídicas de anfotericina B. En todos los casos con insuficiencia hepática o con riesgo de interacciones con otros fármacos (tra-colimus, ciclosporina) es conveniente evitar los azoles y la cas-pofungina, por lo que son de elección las formulaciones lipídi-cas de anfotericina B y la anidulafungina (tabla 1).

Criptococosis

C. neoformans es una levadura encapsulada de distribución mundial (su hábitat es el suelo contaminado por excrementos de aves, sobre todo palomas). Actualmente es una de las mi-cosis oportunistas más importantes y afecta a sujetos con defectos innatos o adquiridos de la inmunidad celular, sín-dromes linfoproliferativos, trasplantados, en tratamiento in-munosupresor o a pacientes con sida. Penetra por el aparato respiratorio desde donde puede diseminarse por vía hemató-gena con particular tropismo por el sistema nervioso central, la piel y los huesos.

La infección pulmonar puede conducir a: a) nódulos fibró-ticos subpleurales de alrededor de 1 cm (únicos o múltiples); b) torulomas o lesiones granulomatosas de mayor tamaño (hasta de 6 cm que pueden cavitarse); c) diseminación miliar en ambos pulmones y d) infiltrados intersticiales. La presencia de adenopatías o el derrame pleural son infrecuentes7,27. Son fácilmente identificables con tinciones especiales en los tejidos afectos (PAS, azul-alcián, mucicarmín). Los síntomas pueden ser agudos o subagudos (tos, hemoptisis, dolor torácico o fie-bre) en casos con afectación meníngea y cutánea.

Su diagnóstico se basa en la detección del hongo en muestras respiratorias y su cultivo (Saboraud a 30-37 °C). también puede emplearse el antígeno criptococócico en lí-

quidos biológicos (LBA, LCr, suero, orina) con títulos supe-riores a 1/8 (aglutinación en látex).

El tratamiento se basa en anfotericina B con o sin 5-flu-citosina. Esta última suele ser mal tolerada por pacientes in-fectados por el ViH (pancitopenia), por lo que suele ser sus-tituida por fluconazol (400 mg al día) durante 8-10 semanas. No suele requerir tratamiento en inmunocompetentes por su tendencia natural a la resolución espontánea. Los pacien-tes con sida tienen un alto riesgo de recaída, por lo que suele indicarse un tratamiento profiláctico con fluconazol (200 mg/día) hasta que mejora su situación inmunológica.

Mucormicosis pulmonar7

Es un hongo filamentoso de distribución universal que afecta a pacientes con alteraciones de la función fagocítica de macró-fagos alveolares y polimorfonucleares (cetoacidosis diabética, leucemia, linfomas). La clínica es inespecífica y suele producir infiltrados uni o multifocales con tendencia a la cavitación. Su mortalidad es muy elevada (80%), requiriendo para el diag-nóstico la presencia del hongo (hifas no septadas de pared gruesa) en secreciones bronquiales o muestras de tejidos.

Debe iniciarse el tratamiento de forma inmediata ante la sospecha de esta infección. El tratamiento se basa en tres pilares fundamentales: el tratamiento de la enfermedad subyacente, el des-bridamiento quirúrgico agresivo para eliminar el tejido necrótico y el foco infeccioso y el uso de antifúngicos (anfotericina B en dosis elevadas en cualquiera de sus formas). Hay que recordar que los mucorales muestran resistencia in vitro a azoles, caspofun-gina y flucitosina.

Otras infecciones fúngicas

Existen en la actualidad muchas infecciones fúngicas emer-gentes destacando las siguientes familias y géneros: cigomi-cetos (Rhizopus, Absidia), otros mohos fliamentosos (Fusa-rium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium, Paecimolyces y Trichoderma), especies de Candida no albicans y otras levadu-ras (Trichosporon, Blastoschizomyces, Geotrichum, Malassezia, Saccharomyces, Hansenula y Rhodotorula). también pueden in-cluirse aquí las micosis endémicas, muchas de ellas causadas por hongos dimórficos (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces), cuya relevancia dependerá de la zona geográfica en la cual el paciente se encuentre, en la que puede haber vivido anterior-mente o a la que haya viajado.

Bibliografía

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