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Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y maximizar la eficacia: toxicidad cardiaca

www.medscape.org/case/imaes-cardiac

Aprenda a reconocer y abordar los eventos adversos inmunomediados de tipo cardiaco que pueden aparecer al usar inhibidores del punto de control.


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Esta actividad va dirigida a cardiólogos, hematólogos, oncólogos, especialistas en medicina de urgencias y personal de enfermería.

El objetivo de esta actividad es que los profesionales sanitarios conozcan mejor los eventos adversos inmunomediados (EAim) de tipo cardíaco y su abordaje, a fin de mejorar los resultados de los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI).

Tras completar esta actividad, los participantes:

Sabrán más sobre:

• Los datos del mundo real sobre los EAim cardíacos derivados de los tratamientos con IPCI.

• Los datos del mundo real sobre la repercusión de los corticoesteroides en la eficacia de los IPCI para los pacientes oncológicos.

Conocerán mejor:

• Las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan IPCI.

• El abordaje de los EAim cardíacos relacionados con los IPCI en función de su gravedad.

• La orientación para pacientes sobre comunicación con los médicos ante sospechas de EAim cardíacos.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como "relaciones económicas relevantes" aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Dr. Jean-Bernard Durand

Profesor de Medicina

Director médico del Departamento de Miocardiopatía

Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas

Houston, Texas (EE. UU.)

Elaine Hamarstrom, PhD

Directora de formación médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Elaine Hemarstrom, PhD ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Christina Loguidice

Redactora médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Christina Loguidice ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/Gestora del personal de enfermería



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Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Directora de Acreditación y Cumplimiento, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/CNE

Hazel A. Dennison, DNP, RN, FNP-BC, CPHQ, CNE

Directora titular de Cumplimiento, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Hazel A. Dennison, DNP, RN, FNP-BC, CPHQ, CNE, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.


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Minimizar la repercusión de los EA inmunomediados y maximizar la eficacia: toxicidad cardiacawww.medscape.org/case/imaes-cardiac

Contenido

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para ponerle a prueba: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.

La inmunoterapia desempeña un papel fundamental en el tratamiento de los tumores tanto líquidos como sólidos. Se ha comprobado que la inmunoterapia mejora la eficacia y prolonga la supervivencia. Los efectos secundarios graves derivados de la inmunoterapia son poco frecuentes, pero representan un obstáculo importante a la adopción de este tipo de tratamientos. Los inhibidores del punto de control inmunológico (IPCI) dirigidos al receptor de la apoptosis 1 (PD-1), al ligando de la apoptosis 1 (PD-L1) o al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) se utilizan para tratar un creciente número de neoplasias malignas, como el melanoma, el carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM), el cáncer de mama y el carcinoma de células renales. Se calcula que, en la actualidad, unos 600 000 pacientes de los Estados Unidos son candidatos a usar los IPCI; se espera que el uso de estos fármacos aumente a medida que se autoricen nuevas indicaciones y puedan ajustarse a pacientes con enfermedades concomitantes más graves. De este modo, un mayor número de pacientes podría acudir a nuestros consultorios y hospitales con eventos adversos inmunomediados (EAim), como las toxicidades cardíacas, que son poco frecuentes y se identificaron hace muy poco.[1]

La incidencia notificada de toxicidades cardíacas es de en torno a un 1 %, pero se dispone de datos indicativos de que podrían ser más prevalentes de lo que indican los datos actuales, pues los primeros ensayos preclínicos y clínicos no estaban diseñados para medir o detectar este tipo de toxicidades.[2] Algunas de las toxicidades cardíacas frecuentes son la miocarditis, la pericarditis, las arritmias, la miocardiopatía, la disfunción ventricular, la fibrosis miocárdica, la insuficiencia cardíaca y el infarto de miocardio.[1-4] Algunas de estas toxicidades son potencialmente mortales si se retrasa el diagnóstico y el tratamiento. Por lo tanto, los pacientes y los médicos deben estar alerta para tratar de detectar los EAim y saber que estos eventos pueden afectar a cualquier órgano o tejido, incluido el corazón.

Caso 1:

Anne es una mujer de 57 años en buen estado físico que acude al dermatólogo después de que una amiga observe una lesión cutánea inusual sobre el tatuaje que Anne tiene en la parte superior de la espalda. Durante la exploración, Anne refiere que no ha sentido picor y que la lesión no ha sangrado. Tampoco ha tenido otros síntomas inusuales. De sus antecedentes médicos, destaca un carcinoma basocelular que se le extirpó del cuello hace 10 años y psoriasis leve. La paciente refiere haber estado muy expuesta al sol, pues trabaja en un vivero y le encanta estar al aire libre; esto le ayudó con la psoriasis, pero también le ha provocado varias quemaduras solares con formación de ampollas a lo largo de los años. Solía consumir 5 cartones de cigarrillos al año, pero lo dejó hace 34 años y bebe dos o tres copas de vino a la semana. Se realiza una biopsia por excisión con confirmación histopatológica de melanoma. También se realiza una biopsia de ganglios centinela que indica la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios por la imagen revelan varias metástasis pulmonares. El especialista explica a Anne cuáles son los tratamientos generales disponibles y deciden comenzar a usar una politerapia de IPCI con ipilimumab y nivolumab.

Una mujer de 57 años acude a su consultorio con un melanoma metastásico. De sus antecedentes médicos, destacan la psoriasis leve, el consumo de tabaco (5 cartones al año, pero la paciente dejó de fumar hace 34 años) y el consumo de entre dos y tres copas de vino a la semana. Comienza a tratarse con ipilimumab y nivolumab.

Pregunta núm. 1: De acuerdo con las publicaciones sobre farmacovigilancia, ¿cuál de los siguientes factores podría aumentar el riesgo de que la paciente desarrolle miocarditis una vez comience el tratamiento con IPCI?

Posibles respuestas:

• Edad > 55 años.

• Melanoma como tipo de cáncer primario.

• Uso de una combinación de inmunoterapias.

• Antecedentes de enfermedades autoinmunitarias.


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Respuesta correcta: Uso de una combinación de inmunoterapias. De acuerdo con los estudios sobre farmacovigilancia, el uso de las combinaciones de inmunoterapia se ha relacionado con un mayor riesgo de toxicidad cardíaca derivada del tratamiento con IPCI. Se desconoce la relación entre las enfermedades autoinmunitarias preexistentes, como la psoriasis, y la toxicidad cardíaca inducida por los IPCI. No se ha demostrado que la edad de la paciente, sus antecedentes de tabaquismo o el tipo de cáncer primario aumenten el riesgo de desarrollo de miocarditis, pero aún deben investigarse mejor los factores de riesgo.

Factores de riesgo de miocarditis y datos demográficos del paciente

La miocarditis es la toxicidad cardíaca más frecuente derivada del tratamiento con IPCI. Se ha notificado una incidencia de entre el 0,06 % y el 1,14 % entre los pacientes tratados con estos fármacos.[1,4] Aún se están investigando los factores de riesgo de desarrollo de miocarditis, pero algunos de estos podrían ser los antecedentes de diabetes, enfermedades autoinmunitarias preexistentes o apnea del sueño, un índice de masa corporal (IMC) elevado y el uso de inhibidores de CTLA-4 en monoterapia o en politerapia con inhibidores del PD-1.[1,4] En un pequeño registro multicéntrico que comparó a 35 pacientes con miocarditis inducida por IPCI con una muestra aleatoria de 105 pacientes tratados con IPCI pero sin miocarditis, la prevalencia de la diabetes fue del 34 % y el 13 % en estos grupos, respectivamente, mientras que la prevalencia de la apnea obstructiva del sueño fue del 14 % y el 3,8 %, respectivamente.[1] El IMC fue de 29,0 ± 8,4 kg/m2 en el grupo de la miocarditis y de 26,0 ± 6,0 kg/m2 en el grupo de referencia. La prevalencia de miocarditis en función del IPCI utilizado fue la siguiente: 0,5 % con los inhibidores del PD-1; 2,4 % con los inhibidores del PD-L1; 3,3 % con los inhibidores del CTLA-4; 2,4 % con la politerapia con inhibidores del PD-1 y el CTLA-4; y 1 % con la politerapia con inhibidores del PD-L1 y el CTLA-4.

Un análisis de los datos obtenidos de la base de datos VigiBase, dependiente de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para el período de notificación 2010-2017, identificó 101 casos de miocarditis grave tras el tratamiento con IPCI. Se observó que la notificación de esta complicación aumentó sustancialmente en 2017, con un 76 % de los casos (n = 77) notificados durante este mismo año.[5,6] Los investigadores creen que esto podría atribuirse a un mayor uso de IPCI y a un mayor conocimiento de la existencia de este EAim. Los pacientes tenían entre 20 y 90 años (mediana de edad: 69 años) y distintos tipos de cáncer. La mayor parte de los pacientes (aproximadamente el 75 %) no se trataba la diabetes o las enfermedades cardiovasculares de forma simultánea, si bien la base de datos no registra las enfermedades concomitantes de los pacientes. De los 101 pacientes, el 57 % usaba inhibidores del PD-1 en monoterapia, el 3 % usaba inhibidores del PD-L1 en monoterapia, el 5 % usaba inhibidores del CTLA-4 en monoterapia, el 27 % usaba una politerapia con inhibidores del CTLA-4 y anticuerpos frente al PD-1 o el PD-L1 y el 8 % usaba anticuerpos frente al PD-1 o el PD-L1 en politerapia con otros fármacos.[6]

Caso 1 (cont.)

Los resultados de los estudios y el electrocardiograma (ECG) iniciales de Anne son normales. Se le realiza una ecocardiografía, ya que la paciente se tratará con fármacos cardiotóxicos. Los resultados de la ecocardiografía son normales y se observa una fracción de expulsión ventricular izquierda (FEVI) del 65 %.

Pregunta núm. 2: Cuando el oncólogo forme a la paciente sobre la miocarditis, ¿qué debería decirle sobre el plazo de aparición de síntomas?


• El riesgo de desarrollo de miocarditis es mayor durante las semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento.

• El riesgo de desarrollo de miocarditis es mayor entre seis meses y un año después del inicio del tratamiento.

• El riesgo de desarrollo de miocarditis es mayor 12 horas después de la administración de cada dosis de IPCI.

• En ausencia de enfermedades cardiovasculares concomitantes, la paciente no presenta riesgo de desarrollo de miocarditis inducida por los IPCI.

Respuesta correcta: El riesgo de desarrollo de miocarditis es mayor durante las semanas inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes con miocarditis comienza a presentar síntomas durante los tres meses inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento con IPCI, sobre todo después de la primera o segunda dosis. De cualquier modo, debe controlarse al paciente y tratar de detectar este y otros EAim durante todo el tratamiento y durante alrededor de un año después de finalizarlo. Debe recordarse a los pacientes que deben notificar todos los síntomas inusuales, por más leves que parezcan, al Servicio de Oncología en cuanto aparezcan.


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Asesoramiento del paciente sobre la miocarditis y otros EAim

En un pequeño registro multicéntrico en el que se incluyó a 35 pacientes con miocarditis, la mayor parte de los pacientes (81 %) presentó síntomas a lo largo de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento con IPCI. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de los síntomas fue de 34 días (intervalo intercuartílico: 21-75 días).[1] De los 101 pacientes con miocarditis inducida por IPCI a los que se incluyó en la base de datos de la OMS, el 64 % presentó síntomas tras haber recibido solo una o dos dosis.[5] En una serie de casos de dos pacientes con miocarditis inducida por IPCI, ambos presentaron síntomas en torno a dos semanas después de la primera dosis.[7] Aunque los pacientes con miocarditis suelan presentar los síntomas con rapidez, los EAim pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento e incluso después de este. Por lo tanto, la Red Oncológica Nacional de los EE. UU. (NCCN) recomienda que los pacientes y los médicos presten atención al desarrollo de EAim durante el tratamiento y hasta alrededor de un año después de este.[2]

Los profesionales sanitarios pueden tomar ciertas medidas antes de que el paciente comience con la inmunoterapia para reducir el riesgo de desarrollo de EAim y garantizar que, si se desarrollan, se detecten con rapidez. Estas consisten en tener la historia clínica actualizada y completa, registrar los antecedentes del paciente y realizar una exploración física integral antes de comenzar el tratamiento con IPCI, y formar a los pacientes y a sus familias sobre los EAim (tabla 1).[2,8] Cuando hable sobre los EAim, haga entender tanto a los pacientes como a sus familiares que su participación en el tratamiento es clave —incluido el diagnóstico de los EAim— y que nunca deben dudar en comunicarse con el Servicio de Oncología si tienen alguna pregunta o creen que podrían haber desarrollado un EAim.

Tabla 1. Medidas que se pueden tomar antes de iniciar el tratamiento con IPCI para reducir el riesgo de desarrollo de miocarditis y otros EAim[2,8]

Historia clínica• Llevar a cabo una revisión completa de los antecedentes médicos, sociales

y familiares del paciente y registrar los resultados de la revisión en la historia clínica del paciente. Prestar especial atención a lo siguiente:

o Enfermedades: enfermedades autoinmunitarias, enfermedades concomitantes, antecedentes de enfermedades infecciosas y trastornos del sueño.

o Uso de medicamentos o suplementos: medicamentos de venta con receta, medicamentos de venta libre, vitaminas, minerales y productos de fitoterapia.

o Hábitos: antecedentes de tabaquismo y consumo de alcohol.

Pruebas para el paciente• Realizar una batería completa de pruebas de acuerdo con las guías

oncológicas (p. ej., NCCN, ASCO®, SITC y ESMO).• Contemplar la posibilidad de incorporar pruebas cardiovasculares

a las pruebas habituales. Algunas de estas son: o ECG.o Análisis de la troponina cardíaca (sobre todo si el paciente

usa una politerapia con IPCI).o Otras evaluaciones cardiovasculares, según corresponda.

Formación del paciente• Entregar a los pacientes una tarjeta en la que se indique el IPCI que

estén usando, los posibles EAim y los números de contacto del equipo on-cológico.

o Se les puede sugerir que tengan una fotografía de la tarjeta en su teléfono de bolsillo.

• Informar a los pacientes sobre los EAim y asegurarse de que comprendan lo siguiente:

o Los EAim pueden afectar a cualquier órgano o tejido, incluidos el corazón y los músculos esqueléticos.

o Los EAim pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento y hasta un año después de este, por lo que se les debe controlar incluso después de haber terminado el tratamiento.


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o Los EAim pueden ser desde asintomáticos hasta potencialmente mor-tales e incluso los signos o síntomas que puedan parecer leves pueden ser importantes y no deben pasarse por alto.

o Deben notificar inmediatamente lo siguiente: § Disnea, tos, dolor torácico, palpitaciones u otros síntomas

respiratorios o cardiovasculares. § Paresia o mialgia, artralgia u otros síntomas neuromusculares. § Distensión abdominal, alteración de los movimientos intestinales,

adelgazamiento u otros síntomas digestivos. § Exantema u otros cambios en la piel. § Cefaleas, alteraciones visuales, dolor ocular, astenia intensa,

alteraciones del estado de ánimo u otros síntomas oculares o neurológicos.

o Si el paciente tiene antecedentes de enfermedades autoinmunitarias y enfermedades concomitantes, se debe prestar especial atención a los EAim.

o Se deben notificar al Servicio de Oncología lo antes posible todas las hospitalizaciones, los tratamientos indicados por otros médicos y los cambios de medicamentos o suplementos.

o El Servicio de Oncología debe dar el visto bueno antes de que el paciente se vacune.

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica; ESMO: Sociedad Europea de Oncología Clínica; SITC: Sociedad de Inmunoterapia frente al Cáncer.

Caso 1 (cont.)

Anne recibe la primera dosis del nivolumab (1 mg/kg de peso corporal) y del ipilimumab (3 mg/kg) y tolera bien el tratamiento. Sin embargo, cinco días después de recibir la segunda dosis, se comunica con el Servicio de Oncología para notificar una mayor astenia, disnea y paresia leve, lo que podría ser indicativo de miocarditis (con o sin miositis). Se le pide que acuda al Servicio de Oncología de inmediato a una consulta urgente con Cardiología y la paciente acepta. Durante la exploración física, la paciente no presenta particularidades y las constantes vitales están dentro de los parámetros normales.

Pregunta núm. 3: ¿Cuál sería el método de diagnóstico de primera línea más adecuado para evaluar la sospecha de miocarditis en un paciente estable?


• Biopsia endomiocárdica.

• Análisis de la troponina cardíaca y ECG.

• Análisis de la creatina-cinasa (CC), las transaminasas, la lactato deshidrogenasa (LDH) y la aldolasa.

• Resonancia magnética cardíaca (RMC).

Respuesta correcta: Análisis de la troponina cardíaca y ECG. Se recomienda realizar un análisis de la troponina cardíaca y un ECG como primera medida diagnóstica para los pacientes estables que presenten síntomas indicativos de toxicidad cardíaca. A pesar de que la biopsia endomiocárdica se considera el método de referencia para el diagnóstico de la miocarditis, no se recomienda como estudio de primera línea, pues es una técnica invasiva que puede generar complicaciones, como la perforación cardíaca, y enmascarar el diagnóstico en caso de error de la muestra. Los análisis clínicos de la CC, las transaminasas, la LDH y la aldolasa pueden ser de utilidad si se sospecha miositis, pero los resultados no confirman la miocarditis. Puede realizarse una RMC si los análisis clínicos y otros estudios por la imagen son indicativos de miocarditis.


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Consideraciones diagnósticas para pacientes estables con sospecha de miocarditis inducida por IPCI

En torno al 50 % de los pacientes con miocarditis inducida por IPCI termina por desarrollar complicaciones cardíacas graves (CCG) —muerte de origen cardiovascular, choque cardiógeno, infarto de miocardio o bloqueo auriculoventricular total de trascendencia hemodinámica—, por lo que el diagnóstico oportuno es fundamental para mejorar los resultados.[1] Sin embargo, el diagnóstico es complejo, pues los pacientes pueden presentar diferentes síntomas iniciales y no disponemos de guías concluyentes sobre el diagnóstico de este EAim.[1,4] En el pequeño registro multicéntrico en el que se incluyó a 35 pacientes con miocarditis inducida por IPCI, los síntomas iniciales fueron similares entre los pacientes que tuvieron complicaciones cardíacas graves (n = 16) y los que no (n = 19). Los síntomas fueron disnea (88 % correspondiente a CCG y 21 %, no), dolor torácico (31 % CCG, 37 % no) y disnea nocturna paroxística (19 % CCG, 16 % no). De los casos de CCG, el 38 % se produjo en pacientes con una FEVI normal.[1] La miocarditis también puede aparecer, aunque de forma menos frecuente, como taquiarritmia auricular o ventricular, bloqueo auriculoventricular o muerte súbita de origen cardíaco. También puede ser asintomática, en cuyo caso los pacientes no tendrán síntomas o presentarán síntomas extracardíacos, como náuseas.[1,7,9]

Dado que los síntomas de la miocarditis inducida por IPCI suelen ser inespecíficos e imitan a los de otros EAim, se deben elaborar varios diagnósticos diferenciales —síndromes coronarios agudos, neumonitis, miocarditis vírica, endocrinopatías o sarcoidosis cardíaca— y otras causas de insuficiencia cardíaca, como tratamientos previos con fármacos cardiotóxicos (p. ej., inhibidores del tipo BRAF/MEK y otros tratamientos selectivos, antraciclinas y radioterapia del tórax).[4] También se debe tener en cuenta si el paciente usa suplementos o medicamentos de venta libre, ya que muchos pueden ser cardiotóxicos y todavía se desconocen sus interacciones con los IPCI. Por lo tanto, la revisión de los antecedentes médicos del paciente y de los medicamentos o suplementos que usa es fundamental para orientar las pruebas.

Para los pacientes que están estables, el análisis de la troponina cardíaca y el ECG resultan útiles como pruebas de primera línea.[4] Aunque estas pruebas no confirman el diagnóstico, pues no tienen suficiente sensibilidad ni especificidad, se obtienen resultados anómalos en la mayoría de los pacientes con miocarditis inducida por IPCI. Del registro de 35 pacientes con miocarditis inducida por IPCI, el 94 % presentó elevación de la troponina y el 89 % presentó alteraciones en el ECG.[1] El grado de elevación de la troponina demostró ser un factor predictivo del riesgo de CCG: una concentración de troponina T superior a 1,5 ng/ml se relacionó con un riesgo cuatro veces mayor de CCG. Por lo tanto, esta medición también puede ser útil como herramienta de pronóstico.[1] Dado que la troponina sérica arrojó valores anómalos para la mayor parte de los pacientes con miocarditis, se recomendó como herramienta útil de control durante el tratamiento con IPCI, sobre todo durante los primeros meses, cuando el riesgo es mayor.[1,10] Es posible que se observen algunas alteraciones cardiovasculares inespecíficas asociadas con la miocarditis en el ECG, como taquicardia sinusal, prolongación del complejo QRS y el intervalo QT, inversión diseminada de las ondas T, ondas Q, arritmias ventriculares y elevación local o diseminada del intervalo ST indicativa de pericarditis, pero que también puede ser normal.[4]

Aunque no se ha alcanzado consenso sobre el diagnóstico de la miocarditis u otras toxicidades cardíacas inducidas por los IPCI, el análisis de distintos biomarcadores, además de la troponina, puede facilitar el diagnóstico y usarse como prueba de primera línea o de líneas posteriores (tabla 2).[2,8] Aunque ningún biomarcador confirma el diagnóstico de miocarditis ni de ninguna otra toxicidad cardíaca, los resultados de los análisis de biomarcadores permiten orientar la evaluación complementaria y definir el diagnóstico al interpretarse junto con otras pruebas diagnósticas, como los análisis clínicos (p. ej., la velocidad de eritrosedimentación, la proteína C-reactiva [PCR], el número de leucocitos o el lipidograma en ayunas), el ECG, la telemetría cardíaca, los estudios por la imagen y la concentración vírica si se sospecha de infección. Por ejemplo, los resultados de un lipidograma en ayunas podrían ayudar a distinguir entre una elevación de la troponina secundaria a ateroesclerosis y una posible miocarditis.[11]

Tabla 2. Biomarcadores que deben analizarse en pacientes con sospecha de toxicidad cardíaca

Biomarcador Qué es Qué revela

Marcadores cardíacos

Troponina T o I[12,13] Proteínas reguladoras esenciales para la contracción del músculo cardíaco y esquelético.

El aumento de la concentración indica una lesión o agresión de los miocitos, por ejemplo, como consecuencia de un infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca o miocarditis.

También puede aumentar la concen-tración si se desarrolla un EAim que afecte al músculo esquelético.


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BNP y NT-proBNP[13,14] BNP: hormona que fabrica el cora-zón y que se libera a la circulación como consecuencia del esfuerzo telediastólico del corazón en respuesta al aumento de volumen o de presión.

NT-proBNP: prohormona inactiva que se libera desde la molécula que fabrica el BNP.

Orientan el diagnóstico diferencial de insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda.

Podrían ayudar a distinguir entre disnea de origen cardíaco y pulmonar.

Tienen trascendencia pronóstica, ya que una mayor concentración se relaciona con un mayor riesgo de episodios cardíacos posteriores y muerte súbita.

CK-MB[12,13] Es una proteína, presente principalmente en el músculo cardíaco, que se libera a la circulación.

Presente en menor concentración en el músculo esquelético.

Podría ayudar a distinguir el daño del músculo esquelético del cardíaco, si bien no descarta definitivamente las afecciones del músculo esquelético.

Es un marcador inflamatorio.

CRP[13,15] Proteína que fabrica el hígado y se libera al torrente sanguíneo como consecuencia de una infección o inflamación. Indica inflamación aguda.

Se ha demostrado que constituye un marcador pronóstico en casos de miocarditis linfocítica.

Se ha demostrado que predice el daño y la disfunción del ventrículo izquierdo en pacientes con miocarditis aguda.

BNP: péptido natriurético cerebral; CK-MB: banda miocárdica de la creatina-cinasa; NT-proBNP: fragmento aminoterminal del propéptido natriurético cerebral.

Caso 1 (cont.)

El repaso de los antecedentes médicos y farmacológicos de Anne no revela factores de riesgo cardíaco, exposición a la radiación ni uso previo de fármacos cardiotóxicos y la paciente no refiere haber usado suplementos ni medicamentos de venta libre recientemente. La concentración de troponina es elevada (troponina T: 15,3 ng/ml; intervalo de referencia: 0-0,1 ng/ml) y el ECG muestra una leve arritmia, pero ninguna alteración de la conducción eléctrica. La tomografía computarizada (TC) no revela neumonía, alteraciones en los nódulos pulmonares ni otras anomalías.

Pregunta núm. 4: ¿Cuál sería el siguiente paso en la evaluación de la sospecha de miocarditis inducida por IPCI?


• Observar los signos y los síntomas y repetir el análisis de la troponina y el ECG si persisten.

• Solicitar una prueba de esfuerzo ambulatoria y un análisis de mioglobina.

• Realizar una ecocardiografía.

• Realizar a la paciente un cateterismo cardíaco.


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Respuesta correcta: Realizar una ecocardiografía. La ecocardiografía es el método más adecuado para detectar la miocarditis. Repetir el análisis de la troponina y el ECG probablemente no aportará nada y podría retrasar el diagnóstico de una enfermedad que puede detectarse mediante otro método de diagnóstico. Dado que la paciente está estable y el ECG revela una leve arritmia, no hay indicaciones que justifiquen una prueba cardíaca más invasiva, como el cateterismo o la prueba de esfuerzo. No existen datos que justifiquen el análisis de la mioglobina en pacientes con sospecha de miocarditis inducida por IPCI.

Detección de la miocarditis

La ecocardiografía es la prueba habitual de primera línea ante sospecha de miocarditis inducida por IPCI, pues es fácil de realizar en cualquier centro. Sin embargo, la FEVI normal no descarta la posibilidad de miocarditis fulminante.[4] Si es posible realizar una RMC, esta es preferible para los pacientes estables, pues se considera la prueba de diagnóstico por excelencia para detectar la miocarditis y podría ayudar a clasificar el riesgo y a determinar el pronóstico.[4] La RMC permite evaluar el funcionamiento y caracterizar los tejidos y el contraste de gadolinio revela inflamación. Además, este estudio permite realizar una evaluación más completa de las cavidades cardíacas, los vasos sanguíneos del tórax y los ventrículos, incluido el ventrículo derecho —difícil de visualizar—, sin que se produzcan artefactos por los huesos adyacentes o el aire, que son factores que limitan la ecocardiografía. En los pacientes con resultados anómalos en la ecocardiografía y con una concentración elevada de troponina, se debe evaluar la posibilidad de isquemia cardíaca mediante una angiografía coronaria, una TC de tórax o una prueba de esfuerzo, según el estado del paciente.[4]

En los pacientes con concentraciones elevadas de la troponina T o I, también pueden realizarse otras pruebas para determinar si este aumento corresponde al corazón, al músculo esquelético o ambos. Si bien el aumento de la troponina suele responder a toxicidad cardiovascular, como la miocarditis, se ha observado reactividad cruzada con la troponina del músculo esquelético. Por lo tanto, la concentración de troponina también puede aumentar debido a distintas enfermedades extracardíacas, como insuficiencia renal, miastenia grave (MG), rabdomiólisis, síndrome de Guillain-Barré y miositis.[8,16] Los pacientes también pueden presentar varios EAim de forma simultánea. Se ha notificado miositis simultánea en aproximadamente el 25 % de los casos de miocarditis y MG simultánea en el 10 % de los casos de miocarditis mortal.[17,18] De acuerdo con el informe de un caso, un paciente anciano con melanoma metastásico presentó miocarditis, miositis y crisis miasténica dos semanas después de recibir la primera dosis del nivolumab.[19,20] Visto el análisis de los anticuerpos frente al receptor de la acetilcolina del paciente antes y después de comenzar el tratamiento, se sospecha que presentaba MG asintomática, que derivó en una crisis miasténica después de que el nivolumab desencadenara una respuesta autoinmunitaria grave. El paciente también tenía anticuerpos reactivos contra el músculo estriado, que concuerda con la miositis y la miocarditis que presentó.[20]

Los análisis de anticuerpos para detectar trastornos neuromusculares, como el análisis de detección de anticuerpos reactivos contra el músculo estriado, tienen un excelente valor predictivo negativo y permiten descartar la afectación del músculo esquelético en caso de resultado negativo. Los anticuerpos reactivos frente al músculo estriado que pueden analizarse son la titina, el receptor de rianodina y el Kv1.4.[21] Además del resultado positivo del análisis de anticuerpos reactivos al músculo estriado, los pacientes con miositis pueden presentar anomalías en distintas enzimas musculares, como la CC, la LDH, la alanina aminotransferasa, la aspartato aminotransferasa y la aldolasa.

Caso 1 (cont.)

La ecocardiografía de Anne revela un movimiento parietal normal, sin particularidades en la FEVI de referencia. Se repite el análisis de la troponina, que revela un aumento del 15 % de la concentración de troponina T. Dado que la ecocardiografía es normal e inespecífica, se realiza una RMC. Se observa inflamación y realce miocárdico, lo que confirma el diagnóstico de miocarditis.

Mujer de 57 años con melanoma, en tratamiento con ipilimumab y nivolumab. Cinco días después de la segunda dosis, la paciente refiere un aumento de la astenia, disnea y paresia leve. La concentración de troponina ha aumentado (15,3 ng/ml) y la RMC revela inflamación y realce miocárdico. Se diagnostica miocarditis de grado 2 inducida por IPCI.

Pregunta núm. 5: ¿Cómo abordaría la miocarditis de esta paciente?


• Administración repetida de dosis altas de corticoesteroides.

• Infliximab.

• Globulina antitimocitos (ATG).

• Ciclosporina.


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Respuesta correcta: Administración repetida de dosis altas de corticoesteroides. Actualmente, la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides constituye el tratamiento habitual de la miocarditis. Otros de los tratamientos que se han usado y han arrojado buenos resultados en casos clínicos, pero que no se han evaluado en ensayos prospectivos de gran envergadura, son las inmunoglobulinas, la plasmaféresis, la ATG y el micofenolato de mofetilo (MMF). Por lo general, se recurre a estos tratamientos más intensivos si los síntomas del paciente no responden a la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides en 48-72 horas. Dichos tratamientos deben administrarse en interconsulta con un cardiólogo y otros especialistas según corresponda, como un reumatólogo en caso de miositis simultánea. El infliximab se ha relacionado con insuficiencia cardíaca y no debe usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca de moderada a grave.

Tratamiento de las toxicidades cardíacas

Las recomendaciones sobre el tratamiento de las toxicidades cardíacas son similares a las aplicables a otros EAim de alto grado y son la suspensión del tratamiento con IPCI para los pacientes con alteraciones en las pruebas cardiovasculares y tratamiento de la toxicidad cardíaca inducida por IPCI mediante la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides.[2,3,8,11] Se desconoce la dosis y la duración óptimas del tratamiento con corticoesteroides, pero las guías de la NCCN y de la ASCO® recomiendan administrar dosis altas de corticoesteroides (p. ej., de 1 a 2 mg/kg de prednisona durante 3-5 días) hasta que la actividad cardíaca se normalice y, a continuación, disminuir la dosis durante un plazo ≥ 30 días.[2,8] Además, los signos y los síntomas cardíacos o la disfunción ventricular izquierda del paciente deben tratarse de conformidad con las guías de la Asociación Estadounidense de Cardiología y la Asociación Estadounidense del Corazón en interconsulta con un cardiólogo (p. ej., con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina u otros fármacos en caso de insuficiencia cardíaca; con antiarrítmicos o colocación de marcapasos en caso de arritmias).[8]

Varios registros pequeños y series de casos justifican el inicio inmediato de la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides ante una toxicidad cardíaca inducida por IPCI. De los pacientes del registro en el que se incluyó a 35 pacientes con miocarditis, 31 (89 %) recibieron corticoesteroides como tratamiento inicial.[1] Quienes recibieron una dosis inicial de corticoesteroides más elevada (media de 160 mg) presentaron concentraciones residuales de troponina más bajas en el momento del alta hospitalaria y fueron menos propensos a tener CCG que quienes recibieron una dosis inicial de corticoesteroides más baja (media de 72,5 mg). Un pequeño registro en el que se incluyó a 30 pacientes con toxicidad cardíaca inducida por IPCI indicó que el uso inmediato de corticoesteroides se relacionó con una mayor probabilidad de recuperación ventricular izquierda para los pacientes con disfunción ventricular izquierda de tipo sistólico.[22] En una serie de casos de 8 pacientes con toxicidad cardíaca inducida por IPCI, el uso inmediato de dosis altas de corticoesteroides se relacionó con mejores resultados para la mayoría de los pacientes; un paciente presentó una mejora rápida de la fracción de expulsión, que se había reducido en un 15 % como consecuencia de una miocarditis autoinmunitaria.[23]

A pesar del uso inmediato de dosis altas de corticoesteroides, algunos pacientes presentaron un rápido deterioro clínico que los llevó a la muerte.[1,23] Por lo tanto, las guías de la NCCN y de la ASCO recomiendan que, si los pacientes no muestran una respuesta inmediata a la administración de dosis altas de corticoesteroides, se administren rápidamente otros tratamientos más intensivos, entre los que se incluye el aumento de la dosis de corticoesteroides hasta alcanzar la pauta indicada para evitar el rechazo de un trasplante de corazón (es decir, 1 g diario de metilprednisolona), y la incorporación de otros inmunodepresores, como la ATG, el MMF o el infliximab, si bien este último no debe usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca o hepatitis.[2,8] Como alternativa, pueden contemplarse la plasmaféresis, la administración de inmunoglobulinas por vía intravenosa (i.v.), la azatioprina, la ciclosporina y el tacrólimus. La plasmaféresis y la administración de inmunoglobulinas por vía i.v. pueden resultar particularmente útiles para los pacientes inestables o para las contraindicaciones a los corticoesteroides, mientras que la azatioprina, la ciclosporina y el tacrólimus permitirían resolver la toxicidad cardíaca resistente a los corticoesteroides y otros inmunodepresores.

No queda claro cómo se debe actuar por lo que respecta al tratamiento con corticoesteroides una vez que se normaliza el cuadro clínico del paciente, pues también ha habido casos de muerte debidos al tratamiento prolongado con estos fármacos, sobre todo debido a infecciones oportunistas como consecuencia de la inmunodepresión. A fin de disminuir el riesgo de infecciones oportunistas, las guías de la NCCN recomiendan contemplar el uso de profilaxis frente a las infecciones por Pneumocystis jiroveci y los hongos para los pacientes que reciban un equivalente de ≥ 20 mg de prednisona al día durante ≥ 4 semanas.[2] Sea cual sea el método terapéutico empleado, debe adaptarse a cada paciente en consulta con un cardiólogo. Además, se debe llevar un seguimiento minucioso de todos los pacientes que usen inmunodepresores para detectar infecciones oportunistas.


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Conclusión del caso 1

Se trata a Anne mediante la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides y los síntomas se resuelven rápidamente. El análisis de biomarcadores no presenta particularidades. Durante la visita de revisión, dos semanas después, se repite el ECG y el análisis de biomarcadores, incluida la troponina, el BNP y la CRP. Todos los resultados son normales. Se continuará evaluando la respuesta de la paciente al tratamiento mediante estudios por la imagen.

Caso 2

Mike es un hombre de 76 años con sobrepeso y un tratamiento previo con quimioterapia con un derivado del platino por un CPNM en estadio IV con metástasis hepática. De sus antecedentes médicos, destacan la diabetes de tipo 2, la hipertensión arterial y la arteriopatía coronaria (AC). Nunca ha fumado y no consume bebidas alcohólicas. El análisis de biomarcadores revela que el tumor es positivo para PD-L1. Vista la progresión de la enfermedad tras la quimioterapia, se decide comenzar el tratamiento con pembrolizumab en segunda línea. Se realizan los estudios de referencia, incluido un análisis de la troponina y un ECG y se confirma que el paciente es apto para este tratamiento. Dos semanas después de la tercera dosis del pembrolizumab, la esposa de Mike se comunica con el consultorio para notificar que el paciente presenta disnea y astenia en aumento, así como una leve inflamación, que se inició el día anterior. La mujer refiere que Mike duerme durante la mayor parte del día, lo que no es habitual en él, y que no parece estar bien.

Pregunta núm. 6: ¿Qué sería lo mejor para evaluar los signos y los síntomas del paciente?


• Pedir al paciente que acuda al consultorio de inmediato para realizar un análisis de la troponina y un ECG.

• Enviar al paciente al Servicio de Urgencias para realizarle una evaluación cardíaca inmediata.

• Pedir a la esposa del paciente que programe una cita con el cardiólogo lo antes posible.

• Realizar al paciente una ecocardiografía y un perfil de biomarcadores cardiovasculares de forma ambulatoria.

Respuesta correcta: Enviar al paciente al Servicio de Urgencias para realizarle una evaluación cardíaca inmediata. Dado que se trata de un paciente de edad avanzada que presenta varios factores de riesgo de disfunción ventricular izquierda, incluida la AC, la diabetes sacarina y el uso del pembrolizumab, se justifica la evaluación cardíaca inmediata en el Servicio de Urgencias para identificar el origen de los signos y los síntomas. Vista la complejidad de los antecedentes del paciente y de los factores de riesgo, se deberá contar con un equipo multidisciplinario compuesto por un cardiólogo, un internista y un oncólogo para determinar el plan de acción.

Importancia del abordaje multidisciplinario del paciente

Se debe remitir de inmediato a Mike al Servicio de Urgencias para realizarle una evaluación cardíaca y determinar cómo continuar. Se recomienda hospitalizar a los pacientes que se traten con IPCI y desarrollen toxicidades cardíacas graves (grado 3) o potencialmente mortales (grado 4).[2] Esta decisión también debe contemplarse para los pacientes con un riesgo elevado de deterioro clínico rápido y desenlaces adversos, como los pacientes ancianos, los que presenten una elevada carga de morbimortalidad por enfermedades concomitantes y aquellos con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o enfermedades autoinmunitarias preexistentes, sobre todo de actividad patológica elevada. Sin embargo, también se han observado deterioros clínicos rápidos en pacientes jóvenes, en pacientes con enfermedades concomitantes y en pacientes asintomáticos o que presentan signos o síntomas cardíacos leves.[23] Por lo tanto, se debe llevar un control minucioso y frecuente de todos los pacientes con sospecha de toxicidad cardíaca inducida por IPCI, en particular si no se considera necesario hospitalizarlos, a fin de prevenir desenlaces adversos.

Los pacientes que presentan EAim graves suelen acudir primero al Servicio de Urgencias, lo que refuerza la necesidad de que los médicos de urgencias sepan cómo diagnosticar y abordar estos efectos secundarios en pacientes tratados con IPCI. Dado que los EAim pueden afectar a cualquier órgano o sistema del organismo, lo ideal es contar con un equipo multidisciplinario. En el caso de los pacientes con enfermedades concomitantes, es fundamental que el equipo multidisciplinario esté compuesto por profesionales sanitarios que se especialicen en dichas enfermedades (p. ej., cardiólogos en caso de enfermedades cardiovasculares, reumatólogos en caso de trastornos autoinmunitarios y dermatólogos en caso de afecciones cutáneas). Un centro indicó que la creación de un equipo de especialistas en toxicidades inmunitarias, compuesto por oncólogos y subespecialistas clínicos, facilitó el diagnóstico y el abordaje de EAim complejos y permitió identificar un EAim —inflamación ósea— que no se había notificado anteriormente, pero que se observó en dos pacientes.[24]


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A pesar de que la toxicidad cardíaca es una complicación frecuente del tratamiento con IPCI, los cardiólogos no siempre participan en la planificación inicial del tratamiento oncológico ni en la evaluación de la disfunción cardíaca en sus primeras etapas.[25] Sin embargo, es cada vez más importante que los cardiólogos participen desde el principio en los casos de pacientes tratados con IPCI, pues cada vez son más los pacientes que se tratan con IPCI, politerapias con IPCI y quimioterapia y otros fármacos cardiotóxicos y secuencias de IPCI (es decir, primera línea frente a líneas posteriores). Además, los IPCI están indicados para pacientes con enfermedades cardiovasculares concomitantes cada vez más graves. Asimismo, la colaboración entre oncólogos y cardiólogos facilita la caracterización de los mecanismos de toxicidad cardíaca inducida por IPCI, el tratamiento de las enfermedades concomitantes y la mejora de los resultados de los pacientes mediante la identificación y el abordaje integrales y oportunos de los EAim cardíacos.[25]

Caso 2 (cont.)

Se hospitaliza a Mike. Los análisis clínicos arrojan los siguientes resultados: concentración de troponina T en 10,54 ng/ml (valor de referencia: 0-0,1 ng/ml); CK-MB en 32,75 ng/ml (valor de referencia: 0-7 ng/ml); NT-proBNP en 432 pg/ml (valor de referencia en pacientes de 75-99 años: < 450 pg/ml); CRP en 4,7 mg/l (valor de referencia: 0,08-3,1 mg/l); y CC 82 U/l (valor de referencia: 40-150 U/l). El análisis de anticuerpos reactivos contra el músculo estriado da negativo. Las pruebas de diagnóstico complementarias —ecocardiografía, resonancia magnética de esfuerzo y cateterismo cardíaco— revelan una disminución de la fracción de expulsión del 35 % al 50 % al inicio, tejido cicatricial en la región anteroapical y derrame pericárdico moderado (12 mm) sin taponamiento. No hay signos de isquemia coronaria. La TC revela una respuesta parcial al tratamiento: se redujo el tratamiento de las metástasis tanto pulmonares como hepáticas. A partir de estos datos, se diagnostica miopericarditis y se informa a Mike y a su esposa de que se iniciará la administración repetida de dosis altas de corticoesteroides como parte del tratamiento. La esposa de Mike es farmacéutica, aunque está jubilada, y pregunta si es probable que los corticoesteroides repercutan en la eficacia de la inmunoterapia por ser inmunodepresores.

Pregunta núm. 7: ¿Qué indican los datos sobre la repercusión del uso de dosis elevadas de corticoesteroides en la eficacia del tratamiento con IPCI?


• Los datos sobre la repercusión de los IPCI en la eficacia son inconclusos.

• Los datos indican que no repercuten en la supervivencia libre de progresión (SLP) ni la supervivencia global (SG).

• Los datos indican que disminuirá considerablemente la SLP, pero no la SG.

• Los datos sugieren que aumenta la eficacia antineoplásica.

Respuesta correcta: Los datos sobre la repercusión de los IPCI en la eficacia son inconclusos. Los datos relativos a la repercusión de los corticoesteroides en la eficacia de los IPCI son inconclusos. Ningún estudio prospectivo ha examinado esta cuestión. La mayor parte de los datos obtenidos en análisis retrospectivos y revisiones sistemáticas indican que no existe relación alguna entre el uso de inmunodepresores (principalmente para tratar los EAim) y los resultados logrados con los IPCI. Sin embargo, un estudio retrospectivo reciente de pacientes con CPNM indicó que el uso inicial de corticoesteroides (≥ 10 mg de prednisona) guarda relación con peores resultados para los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales frente al PD-1 o el PD-L1.

Efecto de los corticoesteroides y los antibióticos en la respuesta a los IPCI

A los pacientes que desarrollan EAim, se les trata con corticoesteroides para contrarrestar la activación de los linfocitos que comporta el uso de los IPCI. Por ello, a algunos les inquieta la posibilidad de que el uso de los corticoesteroides ponga en riesgo la eficacia de la inmunoterapia. Algunos datos indican que podría ser relevante el momento de uso de los corticoesteroides frente al momento de inicio de los IPCI.[26] Algunos estudios sugieren que usar los corticoesteroides justo antes o poco después de la primera dosis de los IPCI podría inhibir la respuesta a la inmunoterapia, mientras que otros estudios indican que usar los corticoesteroides más tarde —normalmente para tratar un EAim— no debería afectar a la respuesta (tabla 3).[26-31] Las conclusiones de estos estudios de uso simultáneo de corticoesteroides e IPCI son escasas debido a la falta de información sobre los tipos y las dosis de los corticoesteroides empleados.[32] Además, los pacientes de dichos estudios tenían CPNM o melanoma, por lo que no se deberían extrapolar los resultados a todos los tipos de neoplasias malignas ni a todos los IPCI usados contra un tipo de neoplasia maligna en particular. No obstante, hasta que se disponga de más datos, sería prudente evitar el uso de corticoesteroides durante el inicio de la inhibición del PD-1 o del PD-L1.


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Tabla 3. Estudios retrospectivos de análisis de la relación entre el uso de los corticoesteroides y la eficacia de los IPCI

Estudio (datos) Tipo de neoplasia maligna IPCI

Momento de uso del TID frente al

inicio del IPCIConclusiones

Arbour 2018[27] (datos del mundo real)

CPNM PD-1/PD-L1

TID en inicio (n = 90)Ausencia de dosis o dosis baja del TID (n = 550)

Peor SLP (P = 0,03) y SG (P < 0,001) con TID en inicio frente a la ausencia de dosis o la dosis baja

Fucà 2019[26]

(datos del mundo real)

CPNMPrincipalmente PD-1/PD-L1

TID de inicio rápido (n = 35)*Testigos (n = 116)†

Peor TCE (P = 0,006), SLP (P = 0,003) y SG (P < 0,001) en la cohorte de inicio rápido

Horvat 2015[28]


MelanomaIpilimumab (CTLA-4)

TID frente al EAim (n = 103)Sin TID (n = 195)

El TID no afectó a la TRO ni al TFT

Leighl 2015[29]

(ensayo clínico)CPNM

Pembrolizumab (PD-1)

TID frente al EAim (n = 30)

El TID no afectó a la TRO, TCE, SLP ni SG

Scott 2018[30]


CPNMNivolumab (PD-1)

TID de inicio rápido (≤ 30 días; n = 25)Sin TID (n = 144)

Peor SG (P = 0,006) y menos ciclos de IPCI (P = 0,002) en la cohorte de inicio rápido frente a la de ausencia del TID

Weber 2017[31]

(ensayo clínico)Melanoma

Nivolumab (PD-1)

TID frente al EAim (n = 114)Sin TID (n = 462)

El TID no afectó a la TRO

TCE: tasa de control de la enfermedad; NP: no procede; NI: no informado; TRO: tasa de respuesta objetiva; TFT: tiempo hasta el fracaso del tratamiento.*La cohorte de exposición rápida al TID estuvo compuesta por 19 pacientes expuestos a un TID al inicio y por 16 pacientes que comenzaron a usar el TID en un plazo de 28 días desde que comenzaron a usar los IPCI (4/16 para tratar un EAim)[26].†La cohorte de referencia estuvo compuesta por 48 pacientes que comenzaron a usar los corticoesteroides > 28 días tras

comenzar a usar los IPCI y por 68 pacientes que no usaron corticoesteroides[26].

Caso 2 (cont.)

Se suspende el tratamiento con pembrolizumab y se empieza a administrar 1 mg/kg al día de metilprednisolona durante tres días, seguido por plasmaféresis y MMF. No se cree que el derrame pericárdico de Mike sea purulento.


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Pregunta núm. 8: ¿Cuál de las siguientes opciones sería la más adecuada para abordar el derrame pericárdico del paciente?


• Pericardiocentesis.

• Antibióticos.

• Antinflamatorios no esteroides (AINE) y colchicina.

• Control ecocardiográfico.

Respuesta correcta: Control ecocardiográfico. Los derrames pericárdicos leves o moderados sin taponamiento suelen abordarse de forma conservadora mediante control clínico y ecocardiográfico estricto, pues no se dispone de datos que indiquen efectos hemodinámicos. Sin embargo, si cursan con una enfermedad preexistente, como miocarditis, pericarditis o miopericarditis, como es el caso de Mike, el abordaje exige tratar dicha enfermedad. Los AINE y la colchicina serían la mejor opción para tratar un derrame pericárdico sintomático en un paciente sin antecedentes de AC, insuficiencia cardíaca o nefropatía. Los antibióticos están indicados en caso de derrame pericárdico purulento y si el origen es infeccioso (tanto si está diagnosticado como si se sospecha que podría serlo), mientras que la pericardiocentesis puede realizarse si el derrame es purulento o si hay taponamiento.

Derrames pericárdicos inducidos por IPCI

El derrame pericárdico es una toxicidad cardíaca poco frecuente vinculada con los IPCI, sobre todo con el nivolumab.[33,34] En una revisión retrospectiva unicéntrica, la tasa global de derrames pericárdicos con trascendencia hemodinámica de 3966 pacientes tratados con IPCI entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2017 fue del 0,38 %.[34] De los 3966 pacientes, 14 se sometieron a una pericardiocentesis; la mayoría se trataba con el nivolumab (n = 11). Un paciente debió someterse a una segunda pericardiocentesis por taponamiento pericárdico recurrente. El resto de las pericardiocentesis se realizaron en pacientes tratados con pembrolizumab (n = 3) y atezolizumab (n = 1). El tiempo transcurrido entre el inicio de los IPCI y la pericardiocentesis osciló entre los 6 días y los 240 días (mediana de 91 días).[34] También se notificó un caso de pericarditis con derrame pericárdico tras la administración del ipilimumab[35]. En este caso, la afección se manifestó 12 semanas después de completar el último ciclo del ipilimumab, lo que destaca la importancia de seguir controlando a los pacientes para detectar toxicidades cardíacas una vez que los pacientes terminan el tratamiento.

Los derrames pericárdicos sintomáticos sin taponamiento y no relacionados con inestabilidad hemodinámica pueden abordarse de forma conservadora con buenos resultados. En el caso de una paciente sintomática con un derrame pericárdico importante (grado 3) que apareció poco después de comenzar el tratamiento con el nivolumab, la afección se resolvió a las 5 semanas, mientras que la paciente se trataba con 1 mg/kg al día de prednisona oral y continuaba con el nivolumab cada dos semanas.[36] Sin embargo, una semana después de suspender la prednisona, los síntomas reaparecieron y se detectó otro derrame pericárdico importante. Esta vez, se suspendió el nivolumab y se reanudó el tratamiento con 1 mg/kg de prednisona al día. Con esto, se resolvió completamente el derrame pericárdico tres semanas después. Una semana después, se reanudó el nivolumab, mientras que se reducía gradualmente la prednisona. La paciente logró completar el tratamiento con el nivolumab sin presentar más derrames pericárdicos.[36]

Si bien no existen guías específicas para el abordaje de los derrames pericárdicos inducidos por IPCI, sí las hay sobre cómo abordar a los pacientes con un EAim de tipo cardíaco.[2,3,8,11] Las guías actuales recomiendan realizar un ECG, un control por telemetría, una RMC y una evaluación de marcadores cardíacos (p. ej., creatina-cinasa y troponina) e inflamatorios (p. ej., velocidad de eritrosedimentación, CRP y hemograma completo).[2] La administración de dosis altas de corticoesteroides puede resultar eficaz y debe iniciarse rápidamente si se sospecha de toxicidad cardíaca inducida por IPCI.[2,3,8] Se debe continuar con el tratamiento con corticoesteroides hasta resolver el derrame cardíaco y, a continuación, disminuir gradualmente estos fármacos durante varias semanas.[2] Si el paciente no responde rápidamente, se justifica el uso de otros inmunodepresores más intensivos, como el MMF y la ATG[2,3,8]. No debe usarse el infliximab en pacientes con insuficiencia cardíaca.[8]

Otros tratamientos que pueden usarse en caso de derrame pericárdico sintomático y que no requieren pericardiocentesis son el ácido acetilsalicílico, los AINE, la colchicina y los antibióticos. La selección del tratamiento depende del origen y de las enfermedades concomitantes que tenga el paciente. En ausencia de neoplasias malignas, el ácido acetilsalicílico o los AINE en politerapia con la colchicina son el tratamiento habitual en primera línea.[37] Se prefiere usar el ácido acetilsalicílico en los pacientes con AC, insuficiencia cardíaca o nefropatía, pues los AINE guardan relación con complicaciones en esta población de pacientes, como resistencia a los diuréticos y retención de líquidos en pacientes con insuficiencia cardíaca y aumento del riesgo de insuficiencia renal en pacientes con nefropatía.[38] La incorporación de la colchicina al ácido acetilsalicílico o a los AINE la respalda el ensayo Colchicina frente a la pericarditis aguda (COPE), que reveló que este método disminuye significativamente los síntomas a las 72 horas y la recidiva a los 18 meses frente al ácido acetilsalicílico o los AINE en monoterapia.[39] Asimismo, ningún paciente del grupo de la politerapia con colchicina presentó taponamiento cardíaco ni estenosis pericárdica.


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Los derrames pericárdicos asintomáticos leves o moderados sin taponamiento y que no cursan con otros signos cardíacos, como miocarditis o pericarditis, generalmente pueden abordarse mediante control clínico y ecocardiográfico estricto.[40] En estos pacientes, el control ecocardiográfico debe realizarse dos semanas después de la primera evaluación, a menos que los síntomas empeoren.

Caso 2 (cont.)

Se lleva un control minucioso del derrame pericárdico de Mike, que se resuelve junto con la miopericarditis cuatro semanas después de iniciar el tratamiento para el EAim. Los biomarcadores cardíacos permanecen estables y la TC muestra una respuesta casi total al tratamiento con IPCI. La metástasis hepática y la mayor parte de las metástasis pulmonares son imperceptibles. Mike pregunta si puede reanudar el pembrolizumab y habla con el oncólogo sobre los posibles riesgos y beneficios de reanudar el IPCI.

Mike es un hombre de 76 años con sobrepeso y un tratamiento previo con quimioterapia con un derivado del platino por un CPNM en estadio IV con metástasis hepática. De sus antecedentes médicos, destacan la diabetes de tipo 2, la hipertensión arterial y la AC. Nunca ha fumado y no consume bebidas alcohólicas. Vista la progresión de la enfermedad tras la quimioterapia, se decide comenzar el tratamiento con pembrolizumab y se confirma una respuesta parcial. Más tarde, Mike presenta un derrame pericárdico inducido por IPCI que se aborda suspendiendo el IPCI y comenzando a administrar 1 mg/kg de metilprednisolona al día durante tres días, seguida de plasmaféresis y MMF.

Pregunta núm. 9: ¿Cuál de las siguientes estrategias terapéuticas elegiría para este paciente?


• Reanudar el pembrolizumab.

• Suspender el tratamiento y controlar si hay progresión.

• Cambiar al docetaxel ± ramucirumab.

• Cambiar a la gemcitabina.

Respuesta correcta: Suspender el tratamiento y controlar si hay progresión. Suspender el tratamiento y controlar si hay progresión de la enfermedad es la mejor opción para Mike, pues ha demostrado una respuesta parcial al IPCI y los datos actuales indican que las respuestas a los IPCI son prolongadas, lo que evita la necesidad de un nuevo tratamiento. Debido a su edad, Mike tiene factores de riesgo cardiovascular y ha presentado toxicidad cardíaca durante el tratamiento con IPCI, por lo que lo mejor es permitir el reposo farmacológico para disminuir su exposición a otros tratamientos cardiotóxicos, sobre todo estando tan cerca de recuperarse de la toxicidad cardíaca inducida por IPCI. La politerapia con docetaxel ± ramucirumab resultaría adecuada si Mike no hubiera respondido al tratamiento con IPCI.

Reexposición a los IPCI

Los datos prospectivos de los ensayos clínicos de seguridad de la reexposición a los IPCI tras un EAim grave son escasos, pues los protocolos de los ensayos suelen requerir la suspensión permanente del IPCI después de un EAim.[41] Un estudio retrospectivo que evaluó los EA inducidos por el ipilimumab sugiere que la reexposición al inhibidor del PD-1 resulta inocua en muchos pacientes tras un EAim grave que haya requerido inmunodepresión. Sin embargo, dichos pacientes corren el riesgo de presentar EAim recidivantes o nuevos.[42] En el estudio, el 51 % de los pacientes a los que se reexpuso no presentaron otros EAim, el 26 % presentó recidivas del evento inicial y el 23 % presentó un nuevo evento. Los pacientes que presentaron el EAim inicial de forma precoz (< 3 meses) durante el tratamiento fueron más propensos a desarrollar un EAim recidivante o nuevo al volver a exponerse al fármaco que aquellos en los que el EAim inicial se presentó con posterioridad (≥ 3 meses) durante el tratamiento (67 % frente al 20 %, respectivamente; p = 0,0079). La mayor parte de los pacientes (90 %) que presentó un EAim recidivante o nuevo se trató con inmunodepresores, que resolvieron el evento. Sin embargo, dos pacientes murieron como resultado de un EAim nuevo.[42] Ninguno de los pacientes con reexposición presentó toxicidad cardíaca. Por lo tanto, aún no se han determinado las similitudes en cuanto a riesgos en esta población frente a la población que desarrolló otros EAim graves. Sin embargo, se ha notificado un caso de toxicidad cardíaca repetida tras la reanudación del IPCI.[43] El paciente presentó una miocardiopatía autoinmunitaria potencialmente mortal después de 10 infusiones del nivolumab y el ipilimumab, que se resolvió mediante dosis altas de corticoesteroides, pero tuvo una reagudización de la miocarditis tras volver a usar el inhibidor del PD-1.


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Dado que se atribuyen EAim más graves a los inhibidores del CTLA-4 que a los del PD-1 o PD-L1, suele recomendarse la suspensión permanente del componente inhibidor del CTLA-4 de las politerapias con IPCI en caso de desarrollo de EAim graves y, en algunos casos, moderados,[2] pero no están claros los riesgos que implica la reanudación de los inhibidores del PD-1 o PD-L1 tras un EAim grave, como la toxicidad cardíaca, que hayan aparecido durante la monoterapia. Al contemplar la posibilidad de reexposición a cualquier IPCI, deben sopesarse los riesgos y los beneficios para cada paciente y evaluar la posibilidad de seleccionar otras opciones terapéuticas si existen enfermedades autoinmunitarias o cardiovasculares preexistentes que pudieran aumentar el riesgo de la reexposición. Además, se debe analizar cuántos ciclos de tratamiento ha recibido el paciente y cuál ha sido la respuesta. Los datos actuales indican que los pacientes que presentan una correcta respuesta inicial al tratamiento podrían no requerir la reexposición, pues la respuesta parece ser prolongada.[44] Sin embargo, dado que la toxicidad cardíaca suele aparecer de forma precoz tras iniciar el tratamiento, sobre todo después de que el paciente haya recibido solo una o dos dosis, muchos pacientes con este tipo de EAim podrían no haber recibido suficientes dosis como para alcanzar una respuesta o una respuesta óptima y prolongada; se podría contemplar la posibilidad de administrar algunas dosis más, sobre todo si el paciente no dispone de otros tratamientos.

Las guías de la NCCN y la ASCO® sugieren que puede reanudarse el tratamiento con el IPCI tras la resolución de la miocarditis de grado 1, pero que este debe suspenderse de forma permanente en caso de toxicidades de grado 2 o superior.[2,8] Independientemente del grado, debe haber una interconsulta con un cardiólogo y demás especialistas antes de reanudar el IPCI en estos pacientes. Lo ideal es que se disponga de un equipo oncológico multidisciplinario que analice el caso del paciente y logre un consenso con respecto a la viabilidad de la reexposición y de cuáles son los próximos pasos. Además, se debería conversar con el paciente durante la consulta para que esté informado y participe de forma activa en la toma de decisiones sobre su tratamiento. Si se decide reexponer al paciente, este debe comprender que el riesgo de desarrollo de toxicidad cardíaca recidivante o de otro EAim grave es alto y que será necesario un control clínico más estricto. Además, este deberá estar más alerta a los signos o síntomas inusuales.

Conclusión del caso 2

De acuerdo con la recomendación del equipo multidisciplinario, Mike no reanuda el tratamiento. Se continúa controlando la respuesta al tratamiento previo con pembrolizumab y el paciente sigue estando alerta para detectar signos o síntomas indicativos de EAim.


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AbreviaturasAC: arteriopatía coronaria

AINE: antinflamatorio no esteroide

ASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica

ATG: globulina antitimocitos

BNP: péptido natriurético cerebral

CC: creatina-cinasa

CCG: complicaciones cardíacas graves

CK-MB: banda miocárdica de la creatina-cinasa

CPNM: cáncer de pulmón no microcítico

CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico

EA: evento adverso

EAim: evento adverso inmunomediado

ECG: electrocardiograma

ESMO: Sociedad Europea de Oncología Clínica

FEVI: fracción de expulsión ventricular izquierda

i.v.: intravenoso

IMC: índice de masa corporal

IPCI: inhibidor del punto de control inmunológico

LDH: lactato deshidrogenasa

MG: miastenia grave

MMF: micofenolato de mofetilo

NCCN: Red Oncológica Nacional de los EE. UU.

NI: no informado

NP: no procede

NT-proBNP: fragmento aminoterminal del propéptido natriurético cerebral

OMS: Organización Mundial de la Salud

PCR: proteína C-reactiva

PD-1: receptor de la apoptosis 1

PD-L1: ligando de la apoptosis 1

RMC: resonancia magnética cardíaca

SG: supervivencia global

SITC: Sociedad de Inmunoterapia frente al Cáncer

SLP: supervivencia libre de progresión

TC: tomografía computarizada

TCE: tasa de control de la enfermedad


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TFT: tiempo hasta el fracaso del tratamiento

TID: tratamiento inmunodepresor

TRO: tasa de respuesta objetiva

VL: venta libre

Cláusula de exención de responsabilidad

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