Miopatii-curs 10.2014.pptx

1

Miopatiile inflamatorii

Conf dr Gabriela UdreaSpitalul Clinic Dr I Cantacuzino

2014

2

Miopatiile inflamatorii

Miopatiile inflamatorii idiopatice – grup de afectiuni autoimune caracterizate prin slabiciune musculara proximala, anduranta musculara scazuta si inflamatie a musculaturii striate.

Rate de morbiditate si mortalitate semnificativ crescute in relatie cu complicatiile cardiace, pulmonare si musculare.

Afectiuni rare, cu o incidenta anuala de 5-10 cazuri la 1 milion de persoane peste tot in lume.

Distributie bimodala: grupele de varsta 10-15 ani/ 45-60 de ani exceptand miozita cu corpi de incluzie care apare la pacientii peste 50 de ani.

Predomina la femei cu exceptia miozitei cu corpi de incluzie care este mai frecventa la barbati.

3

Clasificarea clinico-patologica a miozitelor

I PM la adult II DM la adult III PM/DM asociata neoplaziei IV PM/DM juvenilaV PM/DM overlapVI Miozita cu corpi de incluziuneVII Alte miozite

Vincze Melinda, Danko K. Idiopathic inflammatory myopathies . Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 26 (2012) 25–45

4

Polimiozita si IBM patogenie

Leziunea CD8/MHC-I este caracteristica PM si IBM (Nu apare in distrofiile inflamatorii sau miopatiile non-imune).

LT CD8+ si macrofagele trimit prelungiri in fibrele musculare non-necrotice.

LT CD8+ contin perforina si granule granzym care sunt directionate catre suprafata fibrelor musculare necroza fibrelor musculare.

In mod normal fibrele musculare nu exprima cantitati detectabile de antigene MHC de clasa I si II.

In PM si IBM expresia in exces a MHC este un eveniment precoce. Up reglarea MHC-I este in legatura cu expresia continua in exces a IFN-δ sau TNF∞.

5

Dermatomiozita patogenie

Tinta : endoteliul capilar perifascicular

Infiltrat inflam LB si LT CD4+ in regiunea perimisiala, perivasculara

Celule CD4+ =celule dendritice plasmocitoide producatoare de interferon

Vacuolizare si necroza capilarelor

Reducerea numarului capilarelor

Leziuni musculare ischemice

Greenberg SA. Proposed immunologic models of the inflammatory myopathies and potential therapeutic implications. Neurology 2007; 69:2008

6

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice

-slabiciune musculara proximala, simetrica extremitatea superioara si inferioara, cu debut insidios si inrautatire graduala in cateva luni=cea mai frecv manifestare a DM si PM

- muschii nu sunt durerosi ( pot apare dureri usoare la 25-50% din pacienti)

NB: Mialgia este proeminenta in polimialgia reumatica, in fibromialgie sau in miozita virala sau bacteriana!

- atrofia musculara apare in boala avansata, severa

centura pelvină : dificultate în flexia coapsei/abdomen (urcat/coborât scara)

centura scapulară : dificultate în ridicarea braţelor (pieptănat / îmbrăcat)

m. cefei : ridicarea dificilă a capului de pe pernă, nu poate menţine vertical

capul

m. faringiană/esofag superior : disfagie, regurgitaţie pe nas alimente

m. laringiană : disfonie, disartrie

m. respiratori : intercostali, diafragm, dispnee, pn. de aspiraţie

7

Manifestari cutanate - dermatomiozita

- semnul Gottron – eruptie eritematoasa, cu scuame ce apare simetric pe articulatiile MCF si IF; poate sa apara pe fata extensoare a coatelor si genunchilor mimand psoriazisul;

- rash-ul heliotrop – eruptie violacee a pleoapelor superioare adesea acompaniata de edem palpebral;

- semnul Shawl sau semnul V - semnul Shawl este o eruptie eritematoasa difuza, plata care apare la nivelul toracelui si umerilor sau intr-o distributie in V la nivelul decolteului; sunt accentuate de expunerea la lumina ultravioleta;

- eritroderma – se refera la eritemul prezent in semnul Shawl dar observat intr-o varietate de arii cutanate, incluzand regiunea malara si fruntea;

- modificarile periunghiale – patul unghial capilar in DM poate fi eritematos cu modificari vasculare asemanatoare SS, LES: anse capilare modificate, alternand cu arii de dilatatie si eritem periunghial

8


- mainile mecanicului – (PM, DM) o ingrosare si o fisurare a pielii la nivelul pulpei si aspectului lateral al degetelor cu aspect de linii murdare, neregulate ca ale unui muncitor; leziuni asociate cu sindromul antisintetazei;

- modificari psoriaziforme la nivelul scalpului – modificarile la nivelul scalpului se aseamana psoriazisului si apar intr-un procent mare la pacientii cu dermatomiozita; dermatomiozita scalpului adesea confundata cu psoriazisul !

- eritemul flagelat centripet – prezenta vergeturilor

- calcinoza cutanata – depozitarea de calciu in piele – apare frecvent in DM juvenila, este neobisnuita in DM a adultului

9


Papule Gottron si teleangiectazie periunghiala- dermatomiozita

Fotosensibilitate cu evitarea spatiului interdigital - dermatomiozita

10


Mana mecanicului Eritem facial in dermatomiozita

11


Rash heliotrop - dermatomiozita

Rash-ul decolteului – in dermatomiozita

12

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice (ct)

Manifestari cardiace :

– miozită + miocardită in DM si PM – nu asa de severa incat sa

conduca la insuf cardiaca

– Ac anti-SRP (particulă semnal de recunoaştere)

– CK-MB este crescut in muschiul care se regenereaza; IMA poate

fi suspectat in aceste conditii; diferentierea o face dozarea

troponinei I plasmatice !

Manifestari pulmonare :

– PIF = asociat sdr antisintetaza Ac anti – Jo. 1, - KJ (+ S. Raynaud)

- asociata cu insuf pulmonara rapid progresiva

- 10% din pacientii cu DM sau PM

– Insuf respiratorie prin slabiciunea mm perete toracic si a

diafragmului

– Bronhopneumonie de aspiraţie

13

Miopatiile inflamatorii:manifestari clinice (ct)

Manifestari digestive :

- slabiciunea musc striate 1/3 sup a esofagului si a mm

orofaringieni – disfagie, regurgitatie nazala si/sau aspiratie

- frecventa la varstnici – incidenta crescuta a

pneumoniilor bacteriene

Altele : pacientii cu boala severa pot prezenta febra, scadere

in greutate, sindr Raynaud, poliartrita neeroziva

Neoplazia : rata crescuta a neoplaziei, cu un risc mai mare

la pacientii cu DM

14

Miopatiile inflamatorii – teste paraclinice

HLG: leucocitoza (50%cz), trombocitoza Reactanti de faza acuta :VSH, CRP crescute (50%cz) Mioglobinuria FR + ( 50% cz) Enzime musculare :

-CK crescut (5-50x)- monitorizarea activ miozitei

- CK normal: PM boala cronica, boala finala

miozita cu corpi cu incluzii

miopatie indusa de cortizon

- LDH, TGO, TGP, aldolaza crescute

NB: in practica curenta se determina : CK si aldolaza

15

Miopatiile inflamatorii – teste paraclinice (ct)

Teste imunologice:

- Ac antinucleari –pozitivi la 80% din pacientii cu DM si PM si la 15% din pacientii cu miozita cu corpi de incluziune

- Ac si bolile de t conjunctiv : anti-Ro, anti-La, anti-Sm, anti-RNP

- Ac specifici miozitei : la 30% din pacientii cu DM si PM

- Ac anti sintetaza ( Ac anti Jo-1) specifici polimiozitei- asociati cu miopatie inflamatorie idiopatica, boala interstitiala pulmonara, artrita, febra, sindr Raynaud ( sdr antisintetazic)

- Ac anti SRP la particula de recunoastere a semnalului- asociati cu miopatie severa, boala agresiva dificil de controlat chiar cu doze mari de cortico si imunosupresive

- Ac anti Mi-2 asociati cu debut acut clasic de dermatomiozita cu rash in V, poikiloderma si prognostic bun

16

Miopatiile inflamatorii – teste paraclinice (ct)

O serie de alti autoAc descrisi intr-o serie de pacienti cu miozita :

- Ac anti PM-Scl si anti Ku – identificati la pacientii cu trasaturi overlap de miozita si sclerodermie;

-Ac anti CADM-140 – trasatura serologica de DM amiopatica;

- Ac la proteina 155 kD- DM cu HLA DQA1*0301, frecventa crescuta a rash in V

- Ac la proteina 155/140kD -DM cu eritem flagelat si neoplazie interna, papule Gottron si rash heliotrop

17

Miopatiile inflamatorii – teste paraclinice (ct)Screening pentru neoplazie:

- Rx pulmonar

- mamografie

- scanning TC

- EDS, colonoscopie

- ultrasonografie pelvina

Teste functionale pulmonare- screening pentru boala inflamatorie interstitiala pulmonara + CD- CO

RMN muscular- identif miopatiei inflamatorii la persoanele fara slabiciune musculara

- dg dif de miopatia steroidiana

- ghidaj biopsie musculara

EMGBiopsie musculara

18

Rolul studiului electrodiagnostic in diagnosticul miopatiilor

Confirma diagnosticul de miopatii

Identifica locul posibil pentru biopsie

Caracterizeaza miopatia

Exlude afect neurologice si de jonctiune neuromusculara

Paganoni S, Amato A. Electrodiagnostic evaluation of myopathies.Phys Med Rehabil Clin. N. Am. 2013; 24: 193-207

19

Rolul studiului electrodiagnostic in diagnosticul miopatiilor

http://www.operativemonitoring.com/

20

Pattern EMG in miozite

-

- fibrilatii, unde pozitive si chiar

descarcari miotonice)

-PAUM mici, scurte si polifazice cu

recrutare rapida

-EMG nespecific-fibrilatii, unde

pozitive si PAUMmici, scurte si polifazice +/-

PAUM lungi si largi (cronicizare)

-1/3 polineuropatie

axonala senzoriala usoara

- EMG normala

PM/DMMiozita cu corpi de incluzie

Miopatia steroidiana

Paganoni S, Amato A. Electrodiagnostic evaluation of myopathies.Phys Med Rehabil Clin. N. Am. 2013; 24: 193-207

21

IRM in miozite

A.Edem muscular difuz cvadriceps; B. Edem muscular focal heterogen

Diagnostic si monitorizeaza

Identifica muschiul potrivit ptr biopsie

IRM/whole body:T2, STIR

22

Biopsia musculara

Biopsie musculara = testul definitiv ptr stabilirea dg de miopatie inflamatorie si excluderea altor cauze de slabiciune musculara.

Tinte ptr biopsie : deltoid, cvadriceps sau m identificat prin RMN cu arii cu semnal crescut T2

Muschiul cu slabiciune musculara severa, atrofie marcata sau care a fost testat recent cu EMG trebuie evitat

23

Biopsia musculara – sursa a erorilor de diagnostic

Formol (parafina) + N lichid sectiuni la ghiata cu histochimie enzimatica si imunohistochimie , microscopie electronica;

Parafina dizolva materialul granular conturat rosu si fibrele vacuolate devin imposibil de identificat ptr dg de IBM.

Complexul CD8/MHC-I /proteinele sarcolemale sau enzimatice care exclud distrofiile, miopatiile metabolice si mitocondriopatiile sunt cel mai bine puse in evidenta pe sectiunile la ghiata;

24

Diagnosticul miopatiilor inflamatorii aspectele majore ale biopsiei musculare

Aspecte patologice Dermatomiozita PolimiozitaMiozita cu corpi de

incluzie

Infiltrate inflamatorii Perivascular Endomisial Endomisial

celuleT cells > celuleB − + +

Celule B > celuleT + − –

Invazia partial a fibrelor − ++ ++

Microinfarcte ++ − −

Fibre necrotice raspandite − + +

Atrofie perifasciculara ++ − −

Pierdere zonala miofibrilara + − −

Vacuole conturate − − ++

1° pierdere capilara + − −

Filamente 15 nm − − ++

Expresia MHC-1 + ++ ++

25

Aspect histopatologic- DM Aspect histopatologic- DM- coloratie HE

Modificari miopatice cu infiltrat inflamator cronic perivascular- dermatomiozita

Inflamatie perivasculara si perimisiala - dermatomiozita

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

Aspecte histopatologice DM

26

Criterii de diagnostic PM si DMBohan si Peter 1975

Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis. N. Engl J Med 1975;292:403-407

1. Slabiciune musculara simetrica la examenul fizic

2. Dovada miopatiei inflamatorii pe biopsia musculara

3. Cresterea concentratiei serice a enzimelor musculare scheletale

4. Aspecte electromiografice tipice de miopatie

5. Eruptie cutanata tipica de dermatomiozita

PM/DM posibila = oricare 2 criterii;PM/DM probabila = oricare 3 criterii; PM/DM definita = oricare 4 criterii ( rash-ul

trebuie sa fie prezent pentru DM)

27

Aspecte histopatologice PM

HE: sect longit- infiltrat inflamator cronic, dens, endomisial

HE: inflamatie cronica endomisiala printre miofibrile intacte dar cu variabilitate de marime

Callen JP: Dermatomyositis , 2011, emedicine

28

Biopsia cutanata

- Confirmarea HP a dg de DM va fi efectuata ori de cate ori este posibil !

- biopsie din semnul Gottron, semnul Shawl si eritroderma poate confirma dg

- MO: lez cutanate demonstreaza atrofie usoara a epidermului cu modif vacuolare in stratul bazal cu keratinocite; infiltr limfoid perivascular in derm

- IF: evidentiaza o dermatita de interfata ( depozitarea de complement si imunoglobuline la jonct dermo-epidermica); depozite de complex membranar de atac sunt identificate in lungul jonct dermo-epidermice si in peretii vaselor de sange dermale.

29

Biopsie cutanata DM

- dermatita de interfata- dificil de diferentiat de LES

- modific. vacuolare ale epiteliului columnar si infiltrat inflamator limfocitar la jonct dermoepidermala a membranei bazale

30

Criterii de diagnostic PM si DMBohan si Peter revizuite de IMACS

.

1.Slabiciune musculara simetrica;2.Cresterea concentratiei serice a enzimelor musculare3. EMG tip miopatic4. Biopsie musculara :infiltrat inflamator si regenerare /degenerare sau atrofie perifasciculara;5.Oricare din autoanticorpii specifici miozitei (ac antisintetaza, anti-Mi-2 sau anti- SRP);6. Rash tipic de DM

IRM muscular cu inflamatie musculara crt 1 sau 2Criteriile se aplica dupa excluderea cauzelor infectioase,

toxice, metabolice, distrofice sau endocrine de miopatie.

Miller FW. Inflammatory myopathies: polymyositis, dermatomyositis, and related conditions. In: Koopman W, Moreland L, eds. Arthritis and allied conditions: a textbook of rheumatology .15th

ed. Phil.: 2004:1593–620.

31

Criterii de diagnostic pentru miozita cu corpi de incluzie

A. Manifestari clinice1. Durata > 6 luni2. Varsta >30 ani3. Model de slabiciune musculara:

a. slabiciune flexor degetb. slabiciune flexor pumn > extensor pumnc. slabiciune cvadriceps

Griggs et al., Ann Neurol 1995;38:705-713

B. Laborator ▪ 1. CK < 12 x normal ▪ 2. Biopsie musculara:a. invazie a f musc non-necrotica cu celule mononucleareb. fibre musculare vacuolate: depozite amiloidice intracelulare/ tubulofilamente 15-18 nm la ME ▪ 3. EMGa.“ Trasaturi de miopatie inflamatorie”b. Pot exista PAUM cu durata lunga

32

Diagnosticul diferential

1. Miozita cu corpi de incluzie- cazurile de PM “refractare”sunt adesea miozite cu corpi de incluzie;-debut insidios cu afectare musc asimetrica si predom a musc distale;-caract : atrofie si slabic musc a flexorilor degetelor si pumnului si a cvadricepsului si m tibial ant-enzimele musc conc < decat in PM-biopsie musc : corpi de incluzie

33

Diagnosticul diferential (ct)

2. Hipotiroidism – poate mima PM cu debut subacut cu slabic musc proxim si enzime crescute

3.Miopatia indusa de medicamente -corticosteroizi, statine, antimalarice, antipsihotice, colchicina, penicilamina, alcohol

4.Scleroza laterala amiotrofica:- slabic distala, asimetrica- disfct de neuron motor sup si inf- nu apar modif miopatice pe EMG ptr ca

problema centrala este moartea neuronala-enzimele musc normale desi uneori

CK=1000

34

Diagnosticul diferential (ct)

5.Miastenia gravis

- afect a jonct neuromusc. prin ac anti Ach

- fatigabilitatea musc dupa efort

- prezenta slabic musc faciale, enzime N, EMG caract

-Ac anti Ach pozitivi6.Distrofia musculara si distrofia miotonica

- infiltr inflam endomisial7. Miopatii metabolice mostenite

- episoade intermitente de durere musc induse de efort

- episoade acompaniate de mioglobinurie si urini rosii

35

Diagnostic diferential (ct)

Altele:- Infectii bacteriene sau virale acute-

rabdomioliza- Miopatie amiloidica- Miopatie sarcoidotica- Infectii parazitare ( trichineloza)

36

Prognostic

Severitatea DM si PM este variabila!Predictori clinici:

- intarziere in initierea tratamentului >6 luni dupa debutul simptomelor;

- slabiciune musculara mai mare la prezentare;

- prezenta disfagiei;- slabiciune a musculaturii respiratorii;- boala interstitiala pulmonara ;- malignitatea asociata;

- afectarea cardiaca .

37

Regimuri terapeutice in miopatiile inflamatorii

Agent de prima linie

Doza Toxicitate

Metilprednisolon (IV)

1 g/zi pentru 3–5 zile

Susceptibilitate crescuta la infectie, osteoporoza, hipertensiune, diabet, crestere in greutate, miopatie cortizonica, fragilitate cutanata, necroza aseptica, glaucom

Metilprednisolon sau Prednison (oral)

1 mg/kg/zi pentru cel putin 4-8 saptamani, apoi se scad dozele

38

Absenta raspunsului la trat glucocorticoid

Se vor lua in considerare alte diagnostice precum: miozita cu corpi de incluzie, distrofia musculara sau hipotiroidismul si se poate repeta biopsia musculara;

Daca dg de DM sau PM este confirmat se ia in discutie miopatia indusa de glucocorticoizi !

Prezenta in continuare a potentialelor de fibrilatie si a undelor pozitive abrupte pe EMG sugereaza miozita activa.

Inflamatie parcelara (PM,DM) + atrofia fibre musc tip 2 (miopatie steroidiana) biopsia musculara nu poate distinge totdeauna intre miopatia indusa de glucocrticoid si miozita prost controlataRMN whole body –STIR

Malignitatea nerecunoscuta la momentul initial poate fi o alta cauza ( malignitate 2 ani inainte sau dupa dezvoltarea miozitei): istoric, ex fizic, teste de lab de rutina, Rx pulm, screening potrivit varstei pentru neoplaziiOdata ce aceste alternative au fost excluse, urmatorul pas este adaugarea unui agent care sa permita scaderea glucocorticoizilor.

39

Regimuri terapeutice in miopatiile inflamatorii

Agent linia a II a Doza Reactii adverse

Azatioprina 2–3 mg/kg/zi, oral Febra, durere abd, greata; combinatia cu allopurinol creste mielosupresia si hepatotoxicitatea;

Methotrexat 15–25 mg/sapt + folat 1 mg/zi oral sau intramuscular

Hepatotoxicitate, boala pulmonara interstitiala (atentie la pac cu ac anti - JO-1), pneumonita interstitiala, mielosupresie, toxicitate renala, alopecie, stomatita

Micofenolat mofetil 1–1.5 g X 2/zi , 500 mg X 2 /zi in afectarea renala, oral

Diaree, mielosupresia, tremor, HTA

40

Regimuri terapeutice in miopatiile inflamatorii (ct)


Imunoglobuline (IVIg) intravenos

1 g/kg/ zi 2 zile sau 0.4 g/kg/zi, 5 zile , se repeta lunar pentru 3 luni, intravenos; Premedicatie cu difenhidramina 25–50 mg, oral, plus/minus acetaminofen 500 mg,

Simptome pseudogripale: febra, mialgii,cefaleea, rash, meningita aseptica.Atentie la persoanele cardiace risc de insuficienta renala sau tromboza.

Rituximab 1 g intravenos repetat la 2 sapt; urmatoarele dozele la 6 luni

Febra, greata, susceptibilitatea la infectii , rar leucoencefalopatie multifocala progresiva

Ciclofosfamida 1–2 mg/kg/zi oral sau 1 g/m2 lunar , intravenos

Neplaceri GI, alopecie, risc de neoplazie, cistita hemoragica, teratogenitate, sterilitate, risc crescut de infectii

41

Regimuri terapeutice in miopatiile inflamatorii (ct)


Tacrolimus 2–3 mg x2/zi, oral Susceptibilitate crescuta la infectie, limfom, alopecie, eritem cutanat, prurit, constipatie, diaree, anemie, leucocitoza, trombocitopenie, cefalee, HTA, tremor, insuficienta renala

Cyclosporine 3–4 mg/kg/zi in 2 prize, oral, apoi se creste la 6 mg/kg/zi

Hipertensiune, insuficienta renala, hiperplazie gingivala, hipertricoza, oncogenitate, risc de infectie

Documents

Miopatii-curs 10.2014.pptx