Miotonični poremećaji i kanalopatije

V. Rakočević-Stojanović,

Miotonični poremećaji

Bolest Način nasledjivanja Miotonična distrofija tip 1 AD (M. Steinert) Miotonična distrofija tip 2 AD (ZNF9) (MD2, PROMM, PROMD) Kongenitalna miotonija a. Thomsenova bolest AD b. Beckerova bolest AR Kongenitalna paramiotonija AD Periodične paralize AD Hondrodistrofična miotonija AR (Schwartz-Jampelov sindrom)• Miotonija kod hipotireoze (Hoffmanov sindrom)• Neuromiotonija• Miotonija izazvana lekovima• Miotonija udružena sa malignim oboljenjima

ISTORIJAT MD1

1888.godine Dana ukazuje na MD kao multisistemsko oboljenje

1909.godine Steinert daje detaljan opis MD

1916. godine Rohrer ukazuje na MD kao nasledno oboljenje

1918. godine Fleischer navodi autozomno dominantni tip nasledjivanja MD

1992.godine Brook i sar.dokazuju da MD1 nastaje kao posledica ekspanzije CTG tripleta na 3’ nekodirajućem delu i RNA, gena za serin-treonin-protein kinazu (MDPK) na hromozomu 19q13.3.

Najčešći poremećaji kod MD1 Glatki mišići usporena pasaža

jednjaka i creva,

disfunkcija analnog

sfinktera i uterusa Srce poremećaj srčanog

sprovodjenja, srčani

blok, poremećaj ritma,

kardiomiopatija Pluća aspiraciona

pneumonija

hipoventilacija Periferni nervi oštećenje pretežno

motornih vlakana Mozak oligofrenija kod

kongenitalne forme,

blaga ili umereno

izražena mentalna

deterioracija kod

adultne forme,

hipersomnija

insulinska rezistencija,

poremećaj faktora rasta i drugih hipofiznih funkcija Oči katarakta, degeneracija retine, okularna hipotonija, ptoza, slabost ekstraokularnih

mišića Skeletni sistem frontalna hiperostoza, povećana pneumatizacija sinusa, anomalije selarne regije Koža prevremena alopecija, kalcificirajući epiteliomi

Endokrini sistem atrofija testisa,

Genotip-fenotip korelacije

1000-4000

Kongenitalni tip Klasičan

tip 200-1000

80-200 Blagi tip

3’UTR

(CTG)n

15. ekson

14. intron MDPK

gen

Zdravi 5-37

Nosioci 42-80

što je broj ponovaka veći bolest se ranije javlja i teže manifestuje

PATOGENETSKI MEHANIZMI U MD1

a) promene strukture hromatina u okolnom regionu (Thornton et al . 1997)

b) izmenjene obrade transkripta prepisanog sa mutiranog MDPK alela (Davis et al. 1997, Hamshere et al. 1997)

c) Ima transdominantni efekat na opšti metabolizam RNK (Phillips et al. 1997)

Ovakvi poremećaji imaju za posledicu smanjenje ekspresije mutiranog alela MDPK gena, ometanje ekspresije drugih gena u regionu MDPK gena kao i izmenjen metabolizam mnogobrojnih RNK molekula.

MDPK može uticati na inaktivaciju Na + kanala direktnom fosforilacijom ili preko drugih kinaza uz enormni influks Na + kroz ćelijsku membranu sa produženom membranskom depolarizacijom.

Ekspanzija CTG ponovaka dovodi do:

1. MITOTIČKA I MEJOTIČKA NESTABILNOST BROJA MUTIRANIH CTG PONOVAKA

Mutirani CTG ponovci u MDPK genu karakterišu senajizraženijom nestabilnošću medju svim trinukleotidnimnizovima koji podležu dinamičkim mutacijama.

Somatski mozaicizam (heterogenost u veličini alela) kako izmedju tkiva, tako i unutar jednog tkiva, posledica je mitotičke nestabilnosti koja je vremenski i tkivno specifična.

Heterogenost veličine alela kod adultne forme MD1 najizraženija je u sivoj masi mozga i limfocitima, manje je izražena u skeletnim mišićima a najmanje u cerebelumu.

Uočeno je da pacijenti sa većim brojem CTG ponovaka (preko 200) imaju izraženije povećanje broja ponovaka, dok oni sa CTG ekspanzijom manjom od 200 ponovaka nemaju značajnije povećanje broja ponavaka u periodu od 5 godina.

Mejotička nestabilnost je ekstremno izražena i vodi do velike intergeneracijske promene u broju CTG ponovaka što je osnova fenomena genetičke anticipacije.

2. MITOTIČKA I MEJOTIČKA NESTABILNOST BROJA MUTIRANIH CTG PONOVAKA

MD1 se sa približno podjednakom učestalošću nasledjuje od oba roditelja Kongenitalna forma MD1 (sa preko 1000 CTG ponovaka) se nasledjuje

isključivo od obolele majke Blage forme MD1 sa manje od 100 CTG ponovaka češće se nasledjuju od

obolelog oca. Intergeneracijska kontrakcija (smanjenje broja ponovaka) i reverzija

(vraćanje broja CTG ponovaka u normalan opseg) javlja se isključivo kod nasledjivanja bolesti preko oca.

Uočeno je da postoji linearna negativna zavisnost uzrasta pri pojavi prvih simptoma MD1 od srednje veličine ekspanzije kod pacijenata čiji je najmanji alel manji od 240 CTG ponovaka (naime što je broj ponovaka manji to se bolest klinički kasnije manifestuje), medjutim, ovo pravilo ne važi ukoliko je najmanji alel veći od 240 CTG ponovaka.

Indeks anticipacije kod nekih naslednih oboljenja

Bolest Broj roditelj dete parova

Razlika u početku bolesti (god)

SD (S) Indeks anticipacije (D/2S)

CMTB 86 4,97 13,59 0,18

Mišićne distrofije

90 6,44 13,08 0,25

Hereditarni glaukom

113 11,42 17,99 0,32

Huntingtonova horea

153 8,82 12,38 0,36

Diabetes mellitus 216 17,22 15,26 0,56

Mentalna oboljenja 1728 16,30 16,80 0,48

Miotonična distrofija

51 23,24 12,92 0,90

Lokalizacija MDPKNeuromišićna i mišićno-tetivna spojnicaSarkoplazmatski retikulum i plazma

membranaCitoplazma ili ćelijska membranaTerminalna cisterna sarkoplazmatskog

retikuluma

Kanalopatije udružene sa miotonijomBolesti nastale mutacijom gena za kanal

hlora

1) Thomsenova kongenitalna miotonija i

2) Beckerova generalizovana miotonija

Bolesti nastale mutacijom gena za kanal natrijuma 1)Hiperkalemijska periodična paraliza (HPP) 2)Kongenitalna paramiotonija a) izolovana kongenitalna paramiotonija (M. Eulenberg) b) paramiotonija udružena sa HPP (paralysis periodica paramyotonica) c) hladnoćom indukovana paramiotonija bez

mišićne slabosti

Miotonije nastale mutacijom gena za kanal natrijumaa) fluktuirajuća miotonijab) permanentna miotonijac) acetazolamid-reaktivna miotonija

Neke genetske mutacije kod kanalopatija Gly230Glu Thomsenova kong.miotonija Gly230Glu Beckerova kong. Miotonija Arg330Gln Thomsenova miotonija Arg 330Gln Beckerova miotonija Gly1306Val Kongenitalna paramiotonija Gly1306Val Naporom induk. miotonija Gly1306Ala Fluktuirajuća miotonija Gly1306Glu Miotonija permanens

Bolesti nastale mutacijom gena za kanal hlora

1. Thomsenova miotonija (AD, 7q35)- Opisana je 1876. (Thomsen)- Karakteristike: miotonija, hipetrofija mišića,

neprogresivan tok bolesti- Dijagnoza: EMG, biopsija:deficit tip 2 vlakana,

hipetrofična vlakna i centralno postavljena jedra

Bolesti nastale mutacijom gena za hlor 2. Beckerova generalizovana miotonija (AR, 7q35)- Karakteristike: generalizovana miotonija,

blago progresivan tok, hipotrofija mišića vrata i ruku, hipertrofija mišića nogu

- Patogeneza: smanjena membranska propustljivost za hlor, izostanak stabilizirajućeg efekta hlora uz produženu depolarizaciju membrane

1. Hiperkalemijska periodična paraliza (adimania episodica hereditaria) Nasledje: AD (17q23-25)• Karakteristike: bez miotonije, sa miotonijom, sa

paramiotonijom• Klinička slika: napadi bolesti obično ujutru, tokom dana prolaze• Provokativni faktori: naporan rad, stres, trudnoća,

kortikosteroidi• Dijagnoza: visok kalijum (preko 5 mmol/L), visoki T talasi, EMG

(ev. miotonija)• Patogeneza: inaktivacija Na kanala, produžena depolarizacija• Provokacija napada: 2-10 gr KCL (40-120 mmol), ergometrijski

test• Prevencija napada: hrana bogata ugljenim hidratima, a

siromašna kalijumom, izbegavanje hladnoće• Terapija: tiazidni diuretici, acetazolamid, mexiletin

Bolesti nastale mutacijom gena za kanale natrijuma 2. Kongenitalna paramiotonija (M. Eulenberg)- nasledje: AD (17q23-25)- Karakteristike: paradoksalna

miotonija,prisutna od rodjenja, pogoršava se hladjenjem, obično nema hipotrofije mišića, kod onih sa hiperkelemijom mišićne slabosti počinju u adolescenciji

- Dijagnoza: paramiotonija, EMG (miotonija, fibrilacije)

- Terapija: (ev. mexiletin)

Bolesti nastale mutacijom gena za natrijum 3. Fluktuirajuća miotonija 4. Permanentna miotonija 5. Acetazolamid reaktivna miotonija 6. Generalizovana epilepsija sa febrilnim konvulzijama- počinje u prvoj godini života (febrilne konvulzije)- Traje i posle šeste godine (toničko-klonički,

mioklonički, atonični napadi, absansi)- Obično prestaje posle puberteta- “point” mutacija gena za neuronsku beta subjedinicu

Na kanala

Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma 1. Hipokalemijska periodična paraliza (AD, 1q25)- najčešći oblik periodičnih paraliza, češći kod muškaraca (3-4:1)- Karakteristike: napadi mišićnih slabosti, u 60% slučajeva prvi napad

se javlja pre 16. godine- Provokativni faktori: hrana bogata ugljenim hidratima,naporan rad- Dijagnoza: nizak K (ispod 2 mmol/L), niski T talasi, U talas, EMG

(normalan ili miopatija)- DDG: tireotoksikoza, hiperaldosteronizam- Provokacija napada: glik (2g/kg) uz 10-20 ij. krist. insulina s.c. Ili glik

i.v. 1,5-3 g/kg uz 0,1 i.j. insulina i.v.- Patogeneza: (nizak K uzrokuje depolarizaciju ćel. memb. kod hipo

PP, a hiperpolarizaciju memb. kod normalnog mišića)- Terapija: KCL 2-10 g i ev. acetazolamid, smanjiti unos ugljenih

hidrata

Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma 2. Maligna hipertermija (RYR1, 19q12-q13)- sklonost ka mišićnom hipermetabolizmu nakon

izlaganja osobe inhalacionim anesteticima ili depolarizirajućim mišićnim relaksantima (“cenral core” miopatija, MD)

- Povećana je produkcija laktata, metabolička acidoza, povećana aktivnost oksidativnog ciklusa, hipoksija, hipekapneja, tahikardija, povišeni su CPK i K, mioglobinurija, bubrežna insuficijencija, ventrikularna fibrilacija, hipertermija

- Terapija: dantrolen (inhibitor oslobadjanja intracelularnog kalcijuma)

Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalcijuma 3. Epizodična ataksija tip 2 (CACNA1A-P/Q,

19q13)- napadi ataksije provocirani emocionalnim ili

alimentarnim stimulusima- Mogu biti udruženi sa glavoboljom, vertigom i

nistagmusom

4. Spinocerebalrna ataksija tip 6 (SCA6)

- ekspanzija CAG ponovaka (21-27)

5. Familijarna hemiplegična migrenaUnilateralne migrenske glavobolje

praćene mučninom i fotofobijomAura u vidu afazičnih ili dizartričnih

smetnji, vertiga, homonimne hemianopsije, parestezija i hemipareze

Nekada se javlja epilepsija, degeneracija retine, hipakuzija, cerebelarna disfunkcija

Bolesti nastale mutacijom gena za kanale kalijuma1. Benigne familijarne neonatalne

konvulzije (AD, KCNQ2, 8q)- Pojava kratkih i čestih generalizovanih

napada (toničke konvulzije, plitko disanje, okulogirni znaci)

- Javljaju se u prvoj nedelji života- Nestaju nakon par meseci

2. Epizodična ataksija tip 1AD, KCNA1, 12p13Napadi ataksičnog hoda, ataksija

ekstremitetaNapadi su isprovocirani naporom ili

pokretimaTraju nekoliko sekundi ili minutaTerapija: antikonvulzivni lekovi,

acetazolamid