İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki · İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi

İmmünosüpresif Ajanların

Bağışıklık Sistemi Üzerindeki

Etkileri

Dr. Resul Karakuş

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

İmmünoloji AD

Bağışıklık Sistemi anlaşıldıkça:

- otoimmün hastalıklardaki "öze tolerans" kaybı,

- transplantasyonda (Tx) rejeksiyon mekanizmaları,

- aşırı inflamasyonla giden hastalık tabloları

daha kapsamlı anlaşılır hale geldi

Giriş – 1

"İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri"

- Bağışıklık sisteminin temel ögeleri

- Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar

- Sitokin (SK) ile etkileşenler

- T-lenfosit aktivasyonu ( + KoStimulasyon) ile etkileşenler

- B-lenfositlerle etkileşenler

Giriş – 2

Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri – 1

Doğal İmmünite

bariyerler, antimikrobiyal molekülller

hücreler

çözünür faktörler

tanıma : PRR (PAMP, DAMP)

öz vs yabancı - nml vs tehlike

Edinsel İmmünite

Lenfositler

B-lenfositler

T-lenfositler

naive, efektör, bellek,

kısa / uzun ömürlü plazma hücreleri

Antikorlar

Hümoral

Hücresel

naive, efektör, bellek,

Th Th1, Th2, Th17, Tf

CTL

Treg

Etkileşim :

H:H teması (ligand - reseptör),

& çözünür faktörlerle (SK, KK, GF'ler) sağlanır

İmmünSupresyon : hem doğal hem edinsel immünite etkilenir

- doğrudan : ilgili hücrelerin aktivasyon, farklılaşma,

sağkalımına etki

- dolaylı: H:H temasını engelleyerek /

çöz. faktörleri nötralize ederek

Bağışıklık Sisteminin Temel Ögeleri – 2

Methotrexate (MTX)

Azathioprine (AZA)

Mycophenolic acid (MPA)

mycophenolate mofetil

mycophenolate sodium

Anti-CD25 antikorlar (basilixiMab, daclizuMab)

mTOR kinaz inhibitörleri

Hücre siklusu, sağkalımına etki eden ajanlar – 1

MTX

- folat analogu

- dihidrofolat redüktaz inh'u

de novo pürin & primidin sentez inh'u

lenfositler üzerine anti-proliferatif etki

- anti-inflamatuar etkileri de +

- çeşitli malignansilerde ve örn. RA ted'de düşük dozda >20 yıldır

kullanılıyor

- RA, juvenil dermatomyozit, psöriazis, lupus sarkoidoz, Crohn


MTX

- özellikle aktive T-lenfositlerde,

Fas (CD95) duyarlılığını artırarak apoptoza eğilim

- ROS üretimini artırarak "ROS-induced" apoptoz

(hem monosit hem lenfositlerde)

- endojen adenozin salınımını artırır

(adenozin reseptörleri yaygın xpr'dir

özellikle A2aR üzerinden anti-inflam etki )

- adenozin etkisi üzerinden, inflame alanda:

lökosit sayısı, TNFα miktarı


MTX

- IL-4, IL-6, IL-13, TNFα ve IFNγ, GM-CSF sentezi

- FcγR (FcγRI & FcγRIIA) xpr'u

monosit-makrofaj aktivasyonu

- NFκB'nin aktive olmasını engeller

- immün aktivasyon ögelerinin xpr'unu engeller

(IL-8, CD69, CD25, IL-17)

- CLA, E-Sel, ICAM-1, ICAM-3,

PECAM-1, VCAM-1 xpr'nu azaltır


AZA

- 6-merkaptopürin analogu majör metaboliti 6-thioGuanin

pürin metab.nı inh. olur proliferasyon engellenir

- Tx'da, RA'de (FDA) lisanslı; Crohn'da +

- kanser gelişme riski +

- özellikle prolifere olan hücrelere etki eder (T & B)


AZA

- T-lenf.lerde: CD28 sinyal etkisi bloke olur

* T-lenfosit aktivasyon eşiği yükselir

* T-lenfositlerde anerji indüklenir

- NFkB'ye negatif etki Bcl-xL bloke edilir

aktive lenfositler apoptoza duyarlı hale gelir



Mikofenolik asit

- pürin sentezinde görevli,

tip-2-inozin monofostat dehidrogenazı inh eder

Guanozin sentezi durur

- Tx sonrası, GVHD; SLE, pemfigus, Behçet

- Lenfositlere güçlü sitostatik etkili ("S" fazında durur)

- zamana-bağımlı biçimde SK sentezini inh'u

(IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IFNγ, TNFα)

- T-lenfositlerde apoptoza eğilimi artırır


MPA

- Hücreden GTP deplesyonuna neden olur

glikoproteinlere mannoz, fukoz transferi inh edilir

adezyon molekül sentez ve xpr'u bozulur

hücrelerin ekstravazasyonu bozulur

APC:T-lenfosit etkileşimi bozulur

- iNOS üzerinden NO sentezini azaltır

doku hasarı azalır


Anti-CD25 Antikorlar

- CD25=IL-2Rα zinciri

eski adı: T-cell-GF-R

IL-2'in rolü

- majör otokrin büyüme faktörü

proliferasyon = klonal ekspansiyon

etkisi oluşturur

- sağkalım sinyallerinde artış

- SK sentezinde artış

- farklılaşmayı destekler

(efektör & bellek)

- apoptozu destekler

(kontraksiyon fazı)


Anti-CD25 antikorlar

- Tx indüksiyon tedavilerinde kullanımı +

- T & B-lenfosit proliferasyonları inhibe edilir

* BasilixiMab (kimerik mAb); DaclizuMab (humanized mAb)

CD25'i satüre ederek IL-2'nin etkisini önler

"resting" lenfositler etkilenmez

MS'de Faz III aşaması (Daclizumab)



- mTOR:

hücre metabolizması, gelişim, proliferasyonu,

sağkalımında önemli : “master regulator”

(protein translasyonunda regulatuar;

hücre siklusu kontrolünde vazgeçilmez önemdedir)


.

2009;122:3589.



- hücreyi G1 fazında durdururlar

- T & B-lenfositler SK & GF‟lerin etkisine duyarsızlaşır

- mitokondrial membran potansiyelini, O2 tüketimini ve

hücresel ATP düzeylerini azaltır

- hücrede otofajiyi destekler

- Sirolimus (rapamisin) ve Everolimus (sirolimus türevi)

anti-Sitokin etkili ajanlar – 1

hematopoez, immün yanıt & inflamasyonun düzenleyici molekülleri

http://www.komabiotech.com/product/sub/images/koma-cytokine-network.gif


SK‟ler :

- “pleiotropism” : birden fazla hedefe etkili

“redundancy” : birinin yerine başkasının kısmen de olsa fx'u

- NKA: inflamasyon kontrollü olarak ortadan kaldırılır

- Ag ve kaynağı ortadan kaldırıldığında, bazal duruma döner

- tetikleyen Ag “öz” / “değişmiş öz” ise SKlerin başat rol aldığı bir

kronik inflamasyon tetiklenir

- anti-SK terapiler genelde bu tür kronik inflamasyonla giden

hastalıklarda kullanılmaktadır

- anti-TNFα, anti-IL-1β, anti-IL-6, anti-IL-12, anti-IL-17 mevcut


TNFα‟yı hedef alan ajanlar :

- inflamasyon için “master regulator”

- RA, AS, psöriatik artrit, psöriazis, Crohn, UC’de kullanılmakta

- formları:

InflixiMab (Remicade) anti-TNFα Ab (kimerik)

Etanercept (Enbrel) füzyon protein (TNFR2+Fc)

AdalimuMab (Humira) anti-TNFα Ab (human)

CertolizuMab pegol (Cimzia) Fab’ frag. anti-TNFα (humanized)

GolimuMab (Simponi) anti-TNFα Ab (human)



TNFα :

- majör sekr: aktive mononükleer fagositlerden

(+ Ag ile uyarılmış T-lenf.’ler, NK, Mast hücreleri de sekrete eder)

- temel fx‟u:

infx ve inflame dokulara monosit, PNL‟lerin çekilmesi

* vask.endoteli adezyon molekül xpr‟u için uyarır

* vask. endotel ve makrofajları Kemokin sekr‟u için uyarır

PNL ve makrofajların anti-mikrobiyal özell.ni uyarır

inflamatuar mediatör, sağkalım protein sentezini uyarır (NF-κB)

birçok hücrede apoptozu indükleyebilir (Caspase-8 üzerinden)

Sistemik etki +


TNFα :

-


anti-TNFα terapilerinin etkileri:

- temel biyolojik etkileri suprese olur

- Th1’e katkı ortadan kalkar Th2‟ye yönlenme

sorumlu tutulan anti-Fosfolipid otoAb‟larının ortaya çıkışı ?

- neoplastik hastalıklarda artış ?

- infeksiyonlar

- aşılara karşı protektif Ab yanıtlarını etkilemediği düşünülüyor ?


anti-TNFα terapilerinin etkileri:

- granülom yapısının bozulması


anti-SK etkili ajanlar :

- anti-IL-1β (canakinuMab)

- IL-1R antagonisti (anakinra)

- IL1R + Fc füzyon protein (rilonacept)

- anti-IL-6R (tocilizuMab)

- anti-IL12p40 (ustekinuMab)

- anti-IL-17 (secukinuMab)

T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim – 1

klasik ajanlar :

- Kalsinörin inhibitörleri

Cyclosporin A (cyclophilin üz.den) & Tacrolimus (FK-BP)

Ca++‟u bağlarlar sitozolik NFAT aktive olamaz

IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IFNγ, TNFα txkripsiyonu önlenir

T-lenf.aktivasyonu / KoStim. ile etkileşim – 2

„yeni‟ ajanlar :

- Abatacept & Belatacept

(afinitesi geliştirilmiş form)

füzyon protein ürünleri

CTLA4 + Fc IgG1

APC’lere bağlanır

CD28 etkileşimi önlenir

B-lenfositler ile etkileşim – 1

RituxiMab :

- B-lenfositlerdeki CD20’lere karşı Ab (kimerik)

- NHL, KLL’de

- 2011’de Wegener ve mikroskopik polianjitis için lisans +

- RA ve MS’de de etkili

- gelişmekte olan ve matür B‟leri deplete eder

(plazma hücreleri CD20- tir)

- etkisi ADCC ve kompleman sitotoksisitesi ile olur

+ BCR xpr‟unu azaltır apoptoza eğilim artar

B-lenfositler ile etkileşim – 2

BelimuMab :

- anti-BAFF Ab (B-cell Activating Factor of the TNF family =

BLyS, B-lymphoStimulator)

- BAFF:

B’lerin sağkalımı, proliferasyonu, farklılaşması için gereklidir

anti-apoptotik etkilidir

- çeşitli otoimmün hastalıklarda BAFF düzeyi yüksektir (SLE, RA)

- SLE için (FDA) lisanslı

- BAFF ortamdan uzaklaştırıldıkça,

sağkalım faktörü Bcl-2 azalır apoptoza eğilim artar

Otoimmünite / Tx'da :

immün yanıtlarla selektif interferans +

&

infx ajanlara karşı : intakt

çok şey mi istiyoruz ?

Documents

İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki · İmmünosüpresif Ajanların Bağışıklık Sistemi Üzerindeki Etkileri Dr. Resul Karakuş Gazi Üniversitesi