Modelos de Resistencia Asociada al Receptor de Andrógenos

María José RibalServicio de Urología

Hospital Clínic. Universitat de Barcelona

La deprivación androgénica destruye las células tumorales prostáticas

Hipotálamo

Pituitaria

Testes

LH &FSH

Testosterona

Prostata

Atrofia prostaticaMuerte de células

tumorales

EstrogenosGnRHHormona liberadora

gonadotropinas

Gonadotropinas

Cáncer de prostáta hormonorrefractario (CPHR)

A pesar de la respuesta inicial del 80-90%

la mayoría de pacientes con CaP avanzado

desarrollan hormorresistencia en 18-24

meses.

Las células del CPHR pueden crecer en

ausencia de andrógenos.

El comportamiento del CPHR difiere entre

distintos pacientes.

Even Huggins ya publico: “It is certain

that, in many cases, regression of the

neoplasm is not complete.”

Andrógeno-

dependencia

Andrógeno-

sensibilidad

Andrógeno-

independencia

Transición de las células tumorales prostáticas bajo tratamiento hormonal

CPHR: Adaptación o Selección?

Células prostáticas andrógeno-sensibles

Células prostáticas andrógeno-insensibles

Tumor hormono-dependiente

Tumor hormono-

independiente

Adaptación: Cambios genéticos y proteicos crean células andrógeno-insensibles.

Regresión

tumoral

Deprivación hormonal

Selección de células pre-existentes andrógeno-insensibles

Deprivación hormonal

Gelmann JCO 2002; 20(13): 3001-15.

DHT y RA

Testosterona

DHT

5a-R

Prostate Cell

RA (Inactivo)

RA con DHT Ligand (Dimeros)

RA activado entra en núcleo y se une a DNA

Androgen Response Element (ARE)

Expresión de Genes

Hsp 90

Hsp 70

RNA Polymerasa

RA se une a los ARE

CBP/p300p160

Transcripcióngenética

Androgen Response Element (ARE)

TATA Box

Promotor

DNA

Genes de proliferación celular

1. Ciclinas y CDK

2. Factores crecimiento (IGF, FGF, EGF)

Genes de supervivencia celular

1. TGF-beta

1. PSA

2. hK2

COFACTORES

Amplificación del gen RA

• Aparece un 30% de CaP

hormonorrefractarios.

• Supone mayor activación del

RA a niveles bajos de

andrógenos.

• Sólo aparece en pacientes

previamente tratados.

• Si existe amplificación existe

mejor respuesta a tratamientos

hormonales de 2ª línea.

Mutación del RA

• Sólo en un 10% de pacientes

hormonorrefractarios. En 30% de M1

en pacientes hormonorrefractarios.

• Permite la activación del RA por

estrógenos o anti-andrógenos.

• Su traducción clínica es el síndrome

de retirada del antiandrógeno.

• Podrían beneficiarse de

oligonucleótidos antisense.

Hiperreactividad del RA

• Los genes andrógeno-dependientes se activan a pesar del bajo nivel de

andrógenos.

• In vitro la concentración de DHT necasaria para activar al RA en tumores

hormonorresistentes es 4 veces menor que en tumores hormonosensibles.

• Producción intracelular de DHT a partir de andrógenos adrenales.

Cambios en los cofactores

1. Alterar especificidad por el ligando del RA (ARA70, CBP)

2. Activar RA en ausencia de ligando ( SRC-1, TIF-2)

3. Permitir translocación nuclear de RA (STAT3)

Activación alternativa por

factores crecimiento

Activación del RA por factores de crecimiento

DIANAS TERAPÉUTICAS

Proliferación por vías que “bypasean” al RA

• Vías alternativas como MAPK, AKT, PI3K actúan independientemente

del RA.

• Sobreexpresion de Bcl-2, Bcl-xL, clusterina: Resistencia a la apoptosis.

• Sobreexpresión de Hsp-27.DIANAS TERAPÉUTICAS