MONOGRAFÍA DEL PRODUCTO

SIMDAX®

orion pharma 2012

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Monografía del producto

SIMDAX®

©2012 Orion Corporation, Espoo, Finlandia

Se han reproducido las figuras y tablas originales

con el amable permiso de las revistas correspondientes.

ISBN 978-952-9839-34-6

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ÍndiceAbreviaturas ...........................................................................4

Acrónimos de ensayos .............................................................4

Levosimendan - puntos clave .................................................5Resumen .......................................................................................5En la insuficiencia cardiaca aguda ...................................................6En otras áreas terapéuticas .............................................................6

Introducción ............................................................................7Insuficiencia cardiaca aguda ...........................................................7Fármacos para la insuficiencia cardiaca aguda ..............................................................................8

Química .................................................................................11

Farmacología ........................................................................12Triple mecanismo de acción .........................................................12Farmacocinética ...........................................................................16Farmacodinamia ...........................................................................19

Principales ensayos clínicos ..................................................21Ensayos ........................................................................................21Hemodinámica ............................................................................24Síntomas ......................................................................................28Criterio de valoración compuesto .................................................29Neurohormonas ...........................................................................30Mortalidad ...................................................................................32Hospitalización ............................................................................37Seguridad ....................................................................................38

Otros ensayos clínicos ..........................................................39Cirugía cardiaca ...........................................................................39Insuficiencia cardiaca crónica avanzada ........................................48Insuficiencia cardíaca derecha ......................................................52Choque cardiogénico ....................................................................53Choque séptico ............................................................................55Otros usos terapéuticos potenciales .............................................56

Datos farmacoeconómicos ....................................................56Análisis económicos ......................................................................57Criterios de valoración clínicos y uso de los recursos hospitalarios ..............................................................57Análisis de la relación coste-efectividad basado en un modelo de supervivencia global ..............................................60

Conclusiones y guía para el uso clínico ................................61

Lista de referencias ...............................................................64

Ficha técnica o resumen de las características del producto .........................................................................72

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abreviaturas ICAD Insuficiencia cardíaca agudamente descompensadaABC Área bajo la curvaBNP Péptido natriurético cerebralAMPc Adenosín monofosfato cíclicoCABG Derivación aortocoronariaDCP Derivación cardiopulmonarIC Intervalo de confianza / Índice cardiacoESC Sociedad europea de cardiologíaBCIA Balón de contrapulsación intraaórticaUCI Unidad de cuidado intensivoKATP Canal de potasio dependiente de ATPSBGC Síndrome de bajo gasto cardiacoLVAD Dispositivo de asistencia ventricular izquierdoFEVI Fracción de eyección ventricular izquierdaNYHA Asociación de Cardiología de Nueva YorkPDE FosfodiesterasaFT Ficha Técnica (Resumen de las Características del

Producto)

acrónimos de ensayosALARM-HF Acute Heart Failure Global Survey of Standard Treatment

(Estudio global sobre tratamiento convencional de la insuficiencia cardiaca aguda)

ASCEND-HF Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Subjects with Decompensated Heart Failure (Estudio agudo de la eficacia clínica de nesiritida en sujetos con descompensación de insuficiencia cardiaca)

CONSENSUS Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (Estudio Cooperativo del Norte de Escandinavia sobre supervivencia con enalapril)

COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomized Cumulative SurvivalFIRST Flolan International Randomised Survival TrialLID Levosimendan Infusion versus DobutamineLevoRep Randomised trial investigating the efficacy and safety of

pulsed infusions of levosimendan in outpatients with advanced heart failure

OPTIME-HF Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations - Heart Failure trial

REVIVE I and II

Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy trials I and II

RUSSLAN Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure after an Acute Myocardial Infarct SURVIVE Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support

SURVIVE Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support

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Levosimendan - puntos clave

rESUmEn

Levosimendan (SIMDAX®) es un sensibilizador del calcio desarrollado para el uso intravenoso en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca agudamente descompensada (ICAD). SIMDAX® ha demostra-do ser eficiente y bien tolerado en ensayos clínicos a larga escala de pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca. Más de 500.000 pacientes en todo el mundo han sido tratados con SIMDAX®.

Los datos clínicos de los pacientes con insuficiencia cardiaca mostraron que SIMDAX® ofrece: • Mejora de la hemodinámica1-3 sin un aumento significativo en el

consumo de oxígeno.4, 5

• Reducción de los síntomas de la insuficiencia cardiaca aguda.1, 2, 6, 7

• Efecto beneficioso sobre los niveles de neurohormonas.7, 8

• Eficacia sostenida gracias a la formación de un metabolito activo.8, 9

• Otros beneficios en pacientes tratados con betabloqueantes.1, 10

SIMDAX® es bien tolerado y no se han notificado interacciones impor-tantes con los medicamentos concomitantes usados normalmente en la insuficiencia cardiaca. Ventajas de SIMDAX®: • Un perfil de seguridad bueno y predecible.1-3, 7

• No deteriora la función diastólica.11, 12

• No desarrolla tolerancia.9

• No tiene efectos adversos sobre la supervivencia.1, 7, 13-16

Los efectos de SIMDAX® vienen mediados por: • Contractilidad cardiaca incrementada por la sensibilización al calcio

de la troponina C.17-20

• Vasodilatación mediante la apertura de los canales de potasio.21-24

• Cardioprotección y efecto antiapoptótico mediante la apertura de los canales mitocondriales de potasio.25-28

Los análisis de fármaco-económicos de los datos clínicos han mostrado que SIMDAX® es eficiente en términos de costes en los pacientes con ICAD.6, 29, 30

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En La inSUFiCiEnCia CarDiaCa aGUDa

SIMDAX® (levosimendan) está indicado en el tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica grave en situaciones donde el tratamiento convencional no es suficiente, y en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico. Consulte la Ficha Técnica (FT) actual del producto, en la página 71, si desea más detalles.

En oTraS ÁrEaS TErapÉUTiCaS

Cirugía cardiaca El levosimendan ha sido estudiado en cuatro ensayos clínicos patroci-nados por Orion y en numerosos estudios iniciados por investigadores en relación con la cirugía cardiaca. Los resultados de estos estudios han mostrado beneficios hemodinámicos y efectos cardioprotectores que sugieren un efecto de resultados favorables.

Administración repetitiva en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada Varios estudios iniciados por investigadores y casos clínicos con adminis-traciones repetitivas de levosimendan han mostrado efectos beneficio-sos sobre la hemodinámica, los niveles de neurohormonas y los sínto-mas en pacientes que padecen insuficiencia cardiaca crónica avanzada.

Otros El levosimendan también ha mostrado efectos positivos preliminares (especialmente en estudios a pequeña escala iniciados por el investiga-dor) en la insuficiencia cardíaca derecha, choque cardiogénico, choque séptico y en otros estados que requieran soporte inotrópico.

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introducción

Esta monografía se centra en los estudios regulatorios realizados con levosimendan intravenoso (SIMDAX®). La mayoría de los estudios han sido realizados en pacientes con una descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica y, en menor medida, en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda debida a infarto de miocardio agudo, cirugía cardiaca u otros usos terapéuticos. El programa clínico ha inclui-do a casi 3500 pacientes.

Además, el levosimendan ha sido evaluado en numerosos estudios clíni-cos por investigadores independientes de todo el mundo. Estos estudios iniciados por el investigador se han centrado últimamente en el uso de levosimendan en un entorno quirúrgico y en las administraciones repe-titivas de levosimendan en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada. Asimismo, se han publicado estudios a menor escala en otros entornos clínicos. Los resultados de estos estudios también se presentan en esta monografía.

La primera autorización de comercialización para SIMDAX® se concedió en 2000 en Suecia. Actualmente, SIMDAX® tiene la autorización de comercialización en más de 50 países en todo el mundo y se estima que para diciembre de 2011, más 500.000 pacientes habrán estado expues-tos a persufiones de SIMDAX® en la práctica clínica cotidiana.

inSUFiCiEnCia CarDiaCa aGUDa

Según las directrices de la Sociedad europea de cardiología (ESC),31 un paciente con insuficiencia cardiaca aguda presenta las siguientes condiciones:

• Empeoramiento o descompensación de l a insuficiencia cardiaca crónica

• Edema pulmonar • Insuficiencia cardiaca aguda hipertensiva • Choque cardiogénico • Insuficiencia cardiaca relacionada con síndromes coronarios agudos • Insuficiencia cardiaca derecha aislada

Estas afecciones se solapan con frecuencia. La mortalidad hospitalaria varía entre categorías de insuficiencia cardiaca aguda y llega al 40-60% en pacientes con choque cardiogénico31 pero es menos del 10% en otras categorías.32 No se puede recomendar ningún protocolo de trata-miento único ni simple para la insuficiencia cardiaca aguda debido a la amplia variedad de problemas subyacentes al episodio de descompen-sación. Se están utilizando múltiples agentes para tratar la insuficiencia cardiaca aguda, pero hay escasos datos de estudios clínico y su uso es en buena parte empírico.33

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FÁrmaCoS para La inSUFiCiEnCia CarDiaCa aGUDa

Diuréticos y vasodilatadores intravenosos Por lo general se puede obtener un alivio rápido de los síntomas con morfina por vía intravenosa seguida de diuréticos del asa en bolo o perfusión intravenosa. La mejoría inicial en los síntomas congestivos se puede acelerar mediante vasodilatadores intravenosos como la nitrogli-cerina o el nitroprusiato de sodio.31 No se han llevado a cabo ensayos a gran escala para comparar la eficacia y tolerabilidad de varios tipos de diuréticos34 ni para comparar la eficacia de los diuréticos intraveno-sos con el tratamiento vasodilatador. Sin embargo, unos estudios más pequeños indican que el tratamiento orientado a la vasodilatación es superior a una aproximación orientada a la diuresis.34-38

Los vasodilatadores intravenosos usados con mayor frecuencia son la nitroglicerina y el nitroprusiato de sodio. Las perfusiones prolongadas de lo primero, la nitroglicerina, puede dar lugar al desarrollo de toleran-cia39-42 y las de lo segundo, el nitroprusiato de sodio, a la toxicidad por tiocianato.43, 44

Un agente vasodilatador más nuevo, un péptido natriurético cerebral (BNP) recombinante humano, nesiritida, fue aprobado por la FDA (Ad-ministración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) en 2001 para el tratamiento de la ICAD. En Europa, el fármaco está aprobado para su comercialización solo en Suiza. Recientemente, los resultados prelimina-res de un ensayo a gran escala controlado con placebo, el ASCEND-HF, con más de 7000 pacientes, sugirió que la nesiritida era segura, pero ineficiente en la ICAD.45

Agentes inotrópicos intravenosos La pauta actual de la ESC para el tratamiento de la ICAD recomienda el uso de agentes inotrópicos en pacientes con tensión arterial sistólica baja o un índice cardiaco bajo en presencia de signos de hipoperfusión o congestión. Debido a que se sospecha un efecto perjudicial sobre la supervivencia, su uso está recomendado solo en los casos más graves y se deberán retirar tan pronto como se restablezca la perfusión adecua-da del órgano o cuando se reduzca la congestión.31

Dobutamina La dobutamina, una amina simpaticomimética, es el agente inotrópico intravenoso utilizado con mayor frecuencia en pacientes con insufi-ciencia cardiaca avanzada. Las dosis más bajas dan lugar a un efecto inotrópico positivo y vasodilatación que reduce la impedancia aórtica y la resistencia vascular sistémica.46 No obstante, los efectos adrenérgi-cos de la dobutamina, dan lugar a niveles incrementados de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular y de calcio47 y esto predispone a los pacientes a la arritmia y la isquemia.48 Asimismo, la regulación a la

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baja de los receptores beta-adrenérgicos con la perfusión prolongada de dobutamina49 tiene implicaciones clínicas que llevan al desarrollo de tolerancia.50 Debido a un efecto competitivo sobre los receptores beta, el uso concomitante de dobutamina con los betabloqueantes atenúa el efecto de la dobutamina. Además, la resistencia vascular sistémica pue-de incrementarse en los pacientes tratados con betabloqueantes.51 La semivida de eliminación de la dobutamina es de solo unos minutos,52-54 lo que significa que los efectos de la dobutamina desaparecen rápida-mente cuando se detiene la perfusión.

Los datos sobre el uso de perfusiones intermitentes a largo plazo han indicado que la dobutamina puede tener un efecto adverso sobre la mortalidad.55, 56 En un análisis retrospectivo de los datos del ensayo FIRST, los pacientes tratados con dobutamina tuvieron un incremento de la mortalidad en comparación con los pacientes no tratados con dobutamina.57 Asimismo, un metaanálisis sugirió incremento de la mortalidad con dobutamina, aunque el resultado no era significativo estadísticamente; razón de probabilidades 1,47, intervalo de confianza (IC) 95% 0,98–2,21, p = 0,06.58

Milrinona La milrinona es el inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) III más amplia-mente utilizado. Al inhibir la degradación del AMPc, la milrinona mejora la contractilidad en los miocitos y la relajación en las células musculares lisas.46, 59 En el marco de la insuficiencia cardiaca congestiva de bajo gasto, la milrinona reduce la resistencia vascular sistémica y pulmonar, disminuye la presión de llenado diastólico, y aumenta el volumen sistó-lico y gasto cardiaco. La milrinona también incrementa la adaptabilidad ventricular durante la diástole (efecto lusitrópico). De un modo similar a otros compuestos que incrementan la concentración del AMPc, la milri-nona incrementa el calcio intracelular predisponiendo así a los pacientes a un riesgo incrementado de arritmia.46 Las concentraciones plasmáticas de milrinona incrementan de forma dependiente de la dosis y su semi-vida de eliminación es de aproximadamente 2 horas.60 Debido a esta semivida de eliminación relativamente larga, se recomienda una dosis de carga para lograr una respuesta hemodinámica inmediata.61 La eli-minación se prolonga en la insuficiencia renal y por tanto se debe tener precaución al usar milrinona en pacientes con insuficiencia renal.62, 63

Se han demostrado los efectos hemodinámicos de la milrinona en el gasto cardiaco, presiones ventriculares telediastólicas y resistencia vascular sistémica en los pacientes con insuficiencia cardiaca conges-tiva.64,65 En comparación con la dobutamina, la milrinona produce una mejora similar en el índice cardiaco y ejerce unos efectos vasodilata-dores más fuertes. Un reciente metaanálisis66 sugirió que la milrinona podría incrementar la mortalidad en pacientes adultos sometidos a cirugía cardiaca.

Se realizó un ensayo para evaluar los efectos de la milrinona intravenosa en 951 pacientes ingresados en el hospital con una exacerbación de la

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insuficiencia cardiaca sistólica que no requerían soporte inotrópico en 78 centros estadounidenses (OPTIME-HF).67 Los pacientes tenían sínto-mas de la clase III-IV según la NYHA (Asociación cardiológica de Nueva York) y una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) media del 23%. El ensayo no logró demostrar ningún beneficio en los resultados de la milrinona intravenosa sobre el placebo. Por el contrario, los acon-tecimientos adversos fueron más frecuentes con milrinona. La milrinona por vía oral había demostrado anteriormente mortalidad y morbilidad incrementadas con respecto al placebo.68

Otros agentes inotrópicos intravenosos Hay diversos agentes inotrópicos intravenosos además de la dobuta-mina y la milrinona. Los estimulantes de los betarreceptores incluyen la dopamina y la dopexamina. Su mecanismo de acción y en consecuencia sus efectos clínicos difieren ligeramente del de la dobutamina. Igual que con la dobutamina, los ensayos clínicos realizados con estos agentes son en su mayoría pequeños y sin suficiente potencia para medir los efectos sobre criterios de valoración concretos, como la mortalidad o las hospitalizaciones.69-72

La enarmonar, un inhibidor de la PDE III, tiene efectos hemodinámicos similares a los de la milrinona. A diferencia de los otros inhibidores de la PDE III, la enoximona ha demostrado tener un metabolito activo con farmacocinética no lineal.73-75 Los estudios con enoximona intravenosa han sido demasiado pequeños para arrojar información relevante sobre sus efectos sobre la prognosis.

Los problemas asociados con los agentes inotrópicos intravenosos exis-tentes se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Efectos perjudiciales asociados con los fármacos inotrópicos intravenosos tradicionales.

Clase de medicamento problemas

Catecolaminas (p.ej. dobutamina)

cAMP, Ca2+

Arritmias, isquemia

Desarrollo de tolerancia

El bloqueo beta atenúa los efectos hemodinámicos

Posible efecto perjudicial sobre la mortalidad

Inhibidores de la PDE III(p.ej. milrinona)

cAMP, Ca2+

Arritmias

Hipotensión

Muerte súbita, mortalidad

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Química

Levosimendan, (-)-(R)-[[4-(1,4,5,6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)fenil]-hidrazono]propanodinitrilo, pertenece a una nueva clase de fármacos, los sensibilizadores al calcio. La fórmula estructural del levo-simendan se presenta en la Figura 1. Levosimendan es un fármaco mo-deradamente lipofílico con un peso molecular de 280,3 dalton. Es un ácido débil con un pKa de 6,3. La solubilidad del levosimendan en agua destilada y tampón fosfato (pH 8) es escasa (0,04 mg/ml y 0,9 mg/ml, respectivamente). La solubilidad en etanol es de 7,8 mg/ml y por tanto el levosimendan en su composición farmacéutica (levosimendan 2,5 mg/ml concentrado para perfusión) se diluye en etanol.76

Figura 1. Fórmula estructural del levosimendan.

NHN

H3C

O

H

HN

N

C

N

C

N

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Farmacología

TripLE mECaniSmo DE aCCiÓn

El levosimendan tiene tres mecanismos de acción clave:77, 78 sensibili-zación al calcio 17, 18, 78-80 y apertura de los canales de potasio depen-diente del adenosín trifosfato (KATP) tanto en el sarcolema de las células musculares lisas en la vasculatura 21-24 como en las mitocondrias de los cardiomiocitos. 27, 28, 81

1. La sensibilización al calcio mediante la unión selectiva a la troponina C cardiaca saturada de calcio19, 20, 82-85 incrementa la fuerza contráctil de los miocitos cardiacos79,86-88 sin afectar la relajación.18, 89

2. La apertura de los canales de KATP en las células musculares lisas21, 22

provoca tanto la vasodilatación arterial90 como la venosa22 así como una mejora importante en la circulación de la arteria coronaria.23, 91

3. La apertura de los canales de KATP en las mitocondrias de los cardio-miocitos81 causa un efecto cardioprotector en situaciones en las que el corazón se somete a acontecimientos isquémicos.27, 28, 92-95

A través de la sensibilización al calcio, el levosimendan mejora la contractilidad cardiaca en el corazón deteriorado sin afectar la electro-fisiología muscular.17 Mediante la apertura de los canales de KATP en las células musculares lisas vasculares, el levosimendan mejora el aporte de oxígeno al miocardio.94, 96, 97

Puesto que el levosimendan aumenta las contracciones de las miofi-brillas al incrementar la sensibilidad al calcio en lugar de incrementar el calcio intracelular,98, 99 no está asociado con una mayor demanda de oxígeno del miocardio,4, 97, 100, 101 isquemia,94, 95, 102, 103 ni tolerancia,9 con-diciones que suceden a veces con agentes usados tradicionalmente para tratar la descompensación de la insuficiencia cardiaca.

En resumen, el mecanismo de acción para levosimendan implica tres rasgos clínicamente relevantes que son específicos del sistema cardio-vascular; el levosimendan actúa sobre el aparato contráctil de las células miocárdicas, sobre las células musculares lisas vasculares y sobre las mitocondrias de los cardiomiocitos mediante mecanismos independien-tes pero complementarios.

Sensibilización al calcio El músculo cardiaco consta de miocitos cardiacos que muestran una estructura subcelular estriada: cada célula contiene miofibrillas con filamentos de actina y miosina, que forman el aparato contráctil. Los filamentos de actina se asocian con las proteínas reguladoras tropomio-sina y troponina, esta última formada por un complejo de tres proteínas más pequeñas (TnC, TnL y TnT) (Figura 2).

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Cuando la concentración intracelular de Ca2+ aumenta, la troponina C se convierte en Ca2+ saturada, lo que desencadena la contracción. Cuando se elimina el calcio del citosol, la troponina C, ahora libre de calcio, desencadena la relajación del sarcómero.

El levosimendan se une de forma selectiva a la troponina C cardiaca saturada de calcio (Figura 3)..

19, 20, 82-85, 104

Figura 2. Papel de la troponina C en el mecanismo de contracción.

Levosimendan

Figura 3. El levosimendan se une de forma selectiva a la troponina C cardiaca saturada de calcio.

AlunirsealatroponinaCyestablecerelcomplejotroponinaC•Ca2+, el levosimendan potencia la sensibilidad del miofilamento y facilita la formación de un puente actina-miosina.18, 19, 78 El efecto de sensibiliza-ción al calcio del levosimendan se ha mostrado en muchos modelos in vitro de fibras desnudas (desprovistas de la membrana) en corazones

rELaJaCiÓn ConTraCCiÓn

TnC Tnl TnT

Ca2+

Complejo troponinaActinaTropomiosina

MiosinaCabeza de la miosina

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aislados.17, 23, 79, 86, 88, 98-100, 104-107 El levosimendan tiene efectos inotrópicos positivos en modelos de corazón normal108, 109 y de insuficiencia cardia-ca.110, 111

LaformacióndelcomplejotroponinaC•Ca2+-levosimendan es de-pendiente del calcio17, 18, 104 y la sensibilidad al calcio se fomenta solo cuando se eleva la concentración de calcio intracelular. Como resultado de esta propiedad única, el levosimendan incrementa la fuerza contrác-til durante la sístole cuando se incrementa la concentración de calcio intracelular. Es importante mencionar que el levosimendan no deteriora la relajación durante la diástole cuando disminuye la concentración de calcio intracelular18, 105 o incluso mejora la relajación.89 El levosimendan ha mostrado incrementar la contractilidad considerablemente con solo un modesto incremento en el calcio intracelular, incluso en las bandas de músculo ventricular de corazones humanos deteriorados en estadio final.78, 99 Este hallazgo es significativo en relación con el efecto clínico en que el levosimendan no incrementa el consumo de energía5, 97, 100, 112,

113 y el riesgo de acontecimientos proarrítmicos es bajo.92, 102, 114 Otros agentes que han demostrado mejorar el gasto cardiaco, como la milri-nona, tienen mecanismos de acción distintos al de levosimendan.18 De hecho, la milrinona incrementa la contractilidad cardiaca, pero lo hace afectando las concentraciones de calcio intracelular, incrementando así el consumo de energía y el potencial de arritmia.115, 116

La sensibilización al calcio con levosimendan ofrece una contractilidad cardiaca incrementada• sin incrementar el calcio intracelular.98, 99

• sin incrementar el consumo de oxígeno.5, 97, 100, 112, 113

• sin afectar el ritmo cardiaco92, 102, 114 y la relajación.18, 105, 117

Apertura de los canales de KATP en las células musculares lisas vasculares La vasodilatación con levosimendan es resultado de la apertura de los canales de KATP; reduce la precarga y poscarga, y mejora el aporte de oxígeno al miocardio. La vasodilatación con levosimendan se ha comprobado tanto en los lechos vasculares arteriales21 como venosos22 y en las arterias coronarias.23 La apertura de los canales de KATP se ha observado también en los miocitos ventriculares - un efecto que puede ayudar a proteger el miocardio isquémico.118

La apertura de los canales de KATP por el levosimendan se ha demostra-do tanto de forma electrofisiológica21 como farmacológica23 en prepa-raciones arteriales y venosas y en arterias coronarias.119 También se ha demostrado que el efecto venodilatador del levosimendan sobre la vena porta humana constreñida con norepinefrina22 o la vena safena humana constreñida por serotonina120 está también mediada por la apertura de los canales de KATP. Además, algunos hallazgos farmacológicos indican que el levosimendan puede abrir los canales de potasio dependientes

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del calcio en arterias y venas120 así como los canales de potasio depen-dientes del voltaje en arterias coronarias.121

A la luz de los estudios arriba mencionados, parece que el levosimen-dan puede estimular de forma preferente los canales de KATP en vasos de pequeña resistencia.24 En vasos de gran conductancia la vasodilata-ción parece estar mediada por la apertura de canales de potasio depen-dientes tanto del voltaje como del potasio.

Apertura de canales de KATP en las mitocondrias de los cardiomiocitos Al abrir los canales de potasio mitocondrial dependiente del adenosín trifosfato (mitoKATP),

81 el levosimendan protege el corazón contra lesio-nes de reperfusión isquémica.27, 28, 92-94, 114 El hecho de que el levosimen-dan puede evitar o limitar la apoptosis miocítica mediante la activación de los canales de mitoKATP proporciona un mecanismo potencial por el cual este agente podría proteger los miocitos cardiacos durante episo-dios de insuficiencia cardiaca aguda27, 122-127 así como en una situación de insuficiencia cardiaca crónica.26, 128

Otros resultados de estudios in vitroEstudios in vitro indican que el levosimendan es un inhibidor de la PDE III altamente selectivo comparado con otros isoenzimas de la PDE.79 La inhibición de la PDE III sola no es suficiente para incrementar el nivel intracelular de AMPc.99 Por tanto, este mecanismo de acción no contri-buye de forma significativa a los efectos de mejora de la contractilidad y vasodilatadores de levosimendan en el corazón aislado de un cobaya78,

88, 129 y, por lo tanto, probablemente tampoco en la práctica clínica. Se ha demostrado que el efecto inotrópico del levosimendan no puede ser bloqueado por un inhibidor de la proteína quinasa88 conocido por evitar la actividad de los fármacos inhibidores de la PDE. La inhibición simultánea tanto de la PDE III y la PDE IV es necesaria para incrementar

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el AMPc y el calcio intracelular, lo que se observa con inhibidores de la PDE no selectivos129 (como la enoximona y milrinona).

FarmaCoCinÉTiCa

Farmacocinética general El levosimendan se metaboliza de forma extensiva antes de su excreción a la orina y las heces. La principal vía es la conjugación con glutatión para formar metabolitos inactivos. La vía menor (aproximadamente el 6% de la dosis total de levosimendan) es la reducción en el intestino a un metabolito intermedio (OR-1855), que posteriormente es acetilado al metabolito activo, OR-1896.130 El levosimendan se excreta en forma de conjugados por la orina y las heces y solo se encuentran trazas de levo-simendan no modificado en animales experimentales y en el hombre.131,

132 El metabolismo del levosimendan se ilustra en la Figura 4.

El metabolito OR-1896 ha demostrado tener propiedades hemodiná-micas y farmacológicas similares a las del fármaco original en modelos preclínicos.24 79, 109, 133, 134

La semivida de eliminación terminal (t) del levosimendan es de alrede-dor de 1 hora (t1/2el) tanto en voluntarios sanos como en pacientes con insuficiencia cardiaca (Tabla 2) y desaparece rápidamente de la circula-ción tras detener la perfusión (Figura 5). El levosimendan muestra una

H2N

HNN

H

HN

NH N

H

NH

S

S

ON

N

N

N

NN

N

N

O

O

O

CO COOHCO

OC

HNNO

H

HN

HOOCCH2

H3C

H3C

NN

HO

O

NN

N

NS

NH

N

N

N NO

O

O

NH

NHN

C

N

OR-1420 (producto hidratado)

Cisteína conjugada

H2NN

O

HN

HN

OR-1855

HN

NO

OR-1896

HN

NH

NH

S

NN

N

N

O

O

COOHCO

HH3C

Acetilcisteína conjugada

Acetilcisteinglicina conjugada

Cisteinglicina conjugada

Vía principal

Vía secundaria

(Glutatión conjugado)

Reducción

LEVOSIMENDAN

+ GSH

Desacetilación Acetilación

+ H2O

Figura 4. Metabolismo de levosimendan.

17

alta unión a las proteínas plasmáticas (97-98%).132, 135 Las concentracio-nes plasmáticas de levosimendan incrementan de forma proporcional a la dosis.136, 137

Los valores medios de la semivida de eliminación para el metabolito OR-1896 del levosimendan es de aproximadamente 80 horas y su unión a la proteína plasmática es de alrededor del 40% (Tabla 2).137, 138

Tabla 2. Variables farmacocinéticas del levosimendan y su metabolito activo OR-1896 en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV NYHA.137-139

Variable Levosimendan metabolito or-1896

t1/2el (h) 1,1 – 1,4 77,4 – 81,3

CLtot (l/h/kg) 0,18 – 0,22 n.e.

Vc (l/kg) 0,33 – 0,39 n.e.

Unión a proteínas (%) 97 42

t1/2el= semivida de eliminación terminal, CLtot = depuración total, Vc= volumen de distribu-ción basado en el área bajo la curva (ABC), n.e. = no evaluado

Se conoce que la actividad de la enzima responsable de la acetilación, la N-acetil transferasa, difiere de manera considerable en el hombre. La mayoría de poblaciones blancas de Europa y América del Norte tienen un porcentaje de acetiladores lentos del 40% al 70%, mientras que la mayoría de poblaciones asiáticas tienen solo del 10% al 30% de ace-tiladores lentos.140 El estado acetilador de un paciente afecta la farma-cocinética de los metabolitos del levosimendan, pero no la del fármaco original. En los acetiladores rápidos, los niveles de OR-1896 fueron significativamente más altos y los de OR-1855 significativamente más bajos; en los acetiladores lentos se observó lo contrario. No obstante,

0 2 4 6 8 10 12 14

Tiempo (días)

Levosimendan

OR-1896

OR-1855C

on

cen

trac

ión

(m

g/m

l)

0,1

1,0

10,0

100,0

Figura 5. Curvas medias de concentración plasmática respecto al tiempo del levosimendan, OR-1855 y OR-1896 tras una perfusión de 24 horas de 0,2 µg/kg/min en pacientes con insuficiencia cardiaca de clase III-IV según la NYHA.8

18

los efectos hemodinámicos sobre la frecuencia cardiaca, tensión arterial, presión capilar pulmonar y gasto cardiaco fueron similares para los dos tipos de acetilador. Estos hallazgos se podrían explicar bien mediante la asunción de que ambos metabolitos están activos en el hombre o bien por el hecho de que las diferencias en los niveles de OR-1896 observa-das en el estudio eran demasiado pequeñas para producir respuestas hemodinámicas distintas.141

Farmacocinética en poblaciones especiales Los análisis farmacocinéticos de la población no han mostrado efectos de la edad, el origen étnico (blancos o negros) o el sexo en la farmaco-cinética del levosimendan.142

El perfil farmacocinético del levosimendan en pacientes pediátricos con cardiopatía congénita fue similar al de los pacientes adultos tras una única perfusión intravenosa de levosimendan (12 μg/kg).143 La farmaco-cinética del metabolito activo no se ha investigado en los niños.

La farmacocinética del levosimendan en pacientes con insuficiencia renal grave o sometidos a hemodiálisis reveló que la eliminación del me-tabolito OR-1896 se prolongó 1,5 veces en comparación con los sujetos sanos y la exposición a los metabolitos (área bajo la curva [ABC]) fue hasta un 170% más alta.144 Sin embargo, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del fármaco original. Los metabolitos eran dializables, pero el fármaco original no parecía transfe-rirse al dializado. La explicación probable es una menor unión de los metabolitos a las proteínas plasmáticas en comparación con el fármaco original.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada la eliminación del metabolito OR-1896 también se prolongó 1,5 veces, pero la exposición a los metabolitos no se vio alterada significativamente.145 De un modo similar a la insuficiencia renal, la farmacocinética del propio levosimen-dan no se vio alterada en la insuficiencia hepática.

En pacientes que se someten a cirugía cardiaca, la formación de los metabolitos OR-1855 y OR-1896 fue retardada en comparación con los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. En la insuficiencia cardiaca crónica, las concentraciones máximas de los metabolitos se observa-ron de 2-4 días tras el inicio de la perfusión,138 en comparación con 6 días146 en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. La razón no se conoce bien, pero puede estar relacionada con el inicio del tratamiento tras un estado de ayuno y el uso de antibióticos de amplio espectro. Estas condiciones reducen las poblaciones de bacterias intestinales implicadas en la acetilación del levosimendan, llevando a una formación reducida/retardada de los metabolitos OR-1855 y OR-1896. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del fármaco original fueron algo más bajas en los pacientes de cirugía cardiaca que en los pacientes de

19

insuficiencia cardiaca crónica, con el ABC un 14% más baja con dosis similares (aproximadamente 1200 frente a 1400 h × ng/ml, respectiva-mente).146

Interacciones Los hallazgos preclínicos sugieren que las enzimas del citocromo P450 (CYP) no tienen ningún papel en el metabolismo del levosimendan o de OR-1896.Datos de archivo

Se han realizado varios estudios de interacción clínica con el levosimen-dan. En los estudios de interacción farmacocinética entre el levosimen-dan intravenoso u oral y el itraconazol,135 la warfarina,147 el captopril,148

el mononitrato de isosorbida149 o el alcohol,150 no se encontraron efectos clínicamente significativos de la administración concomitante sobre la farmacocinética del levosimendan. Asimismo, estudios con felodipino151 y carvedilol152 no han revelado interacciones farmacocinéticas ni hemo-dinámicas relevantes.

FarmaCoDinamia

Hemodinámica Los efectos hemodinámicos del levosimendan se presentan de forma detallada en las páginas 24-27. En resumen, el levosimendan produce incrementos dependientes de la dosis del gasto cardiaco, el volumen sistólico y frecuencia cardiaca, así como descensos en la presión capilar pulmonar, presión arterial media, presión media de la arteria pulmonar, presión media de la aurícula derecha y resistencia periférica total.3 Los efectos se ven en cuestión de minutos si se utiliza una dosis de carga.153 No hay signos de desarrollo de tolerancia incluso con una perfusión prolongada hasta las 48 horas.9 Debido a la formación de un meta-bolito activo, los efectos hemodinámicos se mantienen durante varios días tras detener la perfusión de levosimendan.8

Figura 6. Consumo miocárdico de oxígeno en pacientes postoperatorios.5

0,06

0,08

0,04

0,02

0,00

l/min

Levosimendan

(18 µg/kg en bolo +

0,3 µg/kg min durante 5 h)

Placebo

p = 0,053

20

Consumo de energía y oxígeno del miocardio Los efectos beneficiosos del levosimendan sobre la hemodinámica no están asociados con ningún incremento significativo del consumo de energía del miocardio, como lo demuestran las tomografías por emi-sión de positrones (PET) dinámicas en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca (NYHA III-IV) (Figura 6).5 Se les administró a los pacientes levosimendan (18 µg/kg como dosis de carga seguida de una perfusión continua de 0,3 µg/kg/min durante unas 5 horas) y placebo en un diseño cruzado. A pesar de los incrementos en el gasto cardiaco y el volumen sistólico, el consumo miocárdico de oxígeno no se vio alterado por el levosimendan.

De un modo similar, las dosis en bolo de 8 µg/kg o 24 µg/kg no incre-mentaron el consumo miocárdico de oxígeno en pacientes postoperato-rios, aunque la función cardiaca mejoró notablemente.4

Antiaturdimiento El levosimendan también posee efectos antiaturdimiento. Esto se de-mostró en un estudio aleatorizado y doble ciego en pacientes con infar-to de miocardio agudo que se habían sometido a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP).11 Los pacientes recibieron levosimendan 24 µg/kg como dosis en bolo (n=16) o el placebo correspondiente (n=8) 10 minutos tras la finalización con éxito de la ACTP. El estudio demos-tró que el levosimendan mejoraba claramente la función del miocardio aturdido como muestra la reducción sustancial del número de segmen-tos hipocinéticos en la pared del ventrículo izquierdo (-2,4) en compara-ción con el placebo (que mostró un incremento de 0,8, p=0,016).

Función diastólica El mismo estudio también demostró que la función diastólica no empeoraba por el levosimendan; el coeficiente de presión diastólica ter-minal - volumen y la adaptación de la cámara durante la fase final de la diástole cambiaron de forma similar con levosimendan y placebo. Ade-más, el índice de relajación isovolumétrica (Tau) mejoró en el grupo de levosimendan y se deterioró en el grupo de placebo, lo que sugiere una mejora a de la función diastólica. Se observó un hallazgo similar en un estudio que utilizaba perfusiones intracoronarias.12 Diez pacientes con insuficiencia cardiaca recibieron dos dosis intracoronarias de levosimen-dan sin efectos sistémicos (3,75 y 12,5 μg/min y dextrosa [control] como dosis en bolo). En este estudio el Tau mejoró con la dosis más alta, pero no estuvo afectado con la dosis más baja de levosimendan. El levosi-mendan también incrementó la dP/dt máxima del ventrículo izquierdo de forma dependiente de la dosis a varias frecuencias cardiacas, lo que indicaba un efecto de mejora de la contractilidad con levosimendan.

21

principales ensayos clínicos

EnSaYoS

El levosimendan se ha estudiado en casi 3500 pacientes en ensayos clínicos patrocinados. El diseño de los estudios más importantes se des-cribe en las secciones que siguen y se resume en la Tabla 3.

Tabla 3. Ensayos con levosimendan.

Ensayon

(total/ LS)

Dosis (µg/kg/min);

duración de la perfusión con

LS (h)a

ComparadorDiagnosis/ clase nYha

Criterio primario de valoración

Búsqueda de dosis

151/95 0,05 – 0,6; 24Placebo /

dobutIAMnaIC/III

Hemodinámica invasiva

Aumento de la dosis y retirada

146/98 0,1 – 0,4; 24 ó 48 Placebo IC/III-IVHemodinámica

invasiva

LIDO 203/103 0,1 – 0,2; 24 DobutIAMna IC /(III)-IVHemodinámica

invasiva

RUSSLAN 504/402 0,1 – 0,2; 6 Placebo Post IAM/IV Seguridad

REVIVE I 100/51 0,1 – 0,2; 24 Placebo IC/IV Clínica mixta

REVIVE II 600/299 0,1 – 0,2; 24 Placebo IC/IV Clínica mixta

SURVIVE 1327/664 0,1 – 0,2; 24 DobutIAMna IC/IV Mortalidad

a En todos los estudios, una dosis de carga (3-36 µg/kg) precedió a la perfusión c ontinua. LS = levosimendan, IAM = infarto agudo de miocardio, IC = insuficiencia cardiaca congestiva

Estudio de búsqueda de dosis: Se estudió el rango de dosis tera-péutica de levosimendan administrada en un periodo de 24 horas en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y aleatorizado, que incluía a 151 pacientes con insuficiencia cardiaca es-table (principalmente clase III de la NYHA) estable de origen isquémico. Se trató a los pacientes con una perfusión intravenosa de 24 horas de levosimendan a dosis que iban de 0,05 a 0,6 μg/kg/min.3

Estudio de incremento de la dosis: Se estudió el ajuste ascendente de la dosis, mantenimiento y retirada forzados del levosimendan en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y aleatorizado en 146 pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca descompensada (clase III o IV de la NYHA) debida a enfermedad de las arterias coronarias o a cardiomiopatía dilatada. Se trató a los pacientes con una perfusión intravenosa de levosimendan a dosis que iban de 0,01 a 0,4 μg/kg/min. El estudio se dividió en tres fases. Durante las primeras 6 horas, las dosis incrementadas de levosimendan (n=98) se compararon con placebo (n=48). Desde las 6 a las 24 horas, los pacien-tes del grupo de levosimendan continuaron recibiendo la medicación

22

del estudio como perfusión en modalidad abierta. A las 24 horas, los pacientes restantes fueron asignados aleatoriamente para continuar con levosimendan (grupo de continuación con levosimendan) o placebo (grupo de retirada de levosimendan), administrados a doble ciego hasta las 48 horas.2, 9 M

Estudio LiDo: Se comparó levosimendan con dobutamina en un es-tudio doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, en 203 pacientes con insuficiencia cardiaca de bajo gasto, con etiología isquémica o no isquémica, que necesitaron cateterismo cardiaco derecho y tratamien-to con un fármaco inotrópico intravenoso. Los pacientes asignados a levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 24 horas de levosimendan a dosis que iban de 0,01 a 0,2 μg/kg/min.1

Estudio rUSSLan: Se estudió la seguridad de levosimendan en pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con insuficien-cia ventricular izquierda en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y aleatorizado, en 504 pacientes en el plazo de 5 días de un infarto agudo de miocardio.13 Los pacientes asignados a levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 6 horas de levosimendan a dosis que iban de 0,01 a 0,4 μg/kg/min. La hemodiná-mica invasiva no se midió en este estudio.

Estudios rEViVE: Los estudios REVIVE I y REVIVE II evaluaron la efica-cia de levosimendan sobre los síntomas de la insuficiencia cardiaca con un nuevo criterio de valoración compuesto. Eran ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, en pacien-tes con ICAD. REVIVE I (n = 100) fue un estudio piloto diseñado para evaluar la idoneidad del criterio de valoración;154 REVIVE II (n = 600) fue el estudio de fase III.6, 155 Los pacientes asignados a levosimendan fueron tratados con una perfusión intravenosa de 24 horas de levosimendan a dosis de 0,1-0,2 μg/kg/min. Ambos estudios se realizaron principal-mente en los EE.UU. El diseño del estudio REVIVE II se muestra en la Figura 7.

Estudio SUrViVE: El estudio SURVIVE fue un estudio doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, en 1327 pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica grave que comparaba los efectos del levosimendan con la dobutamina sobre la mortalidad. Los pacientes asignados a levosimendan se trataron con una perfusión intravenosa de 24 horas de levosimendan a dosis de 0,01-0,2 μg/kg/min.7 El diseño del estudio se muestra en la Figura 8.

23

12 µg/kg(durante 10 min)*

Levosimendan + SOC

Placebo + SOC0,2 µg/kg/min

0,1 µg/kg/min

600 pacientes

Disnea durante el descanso tras diuréticos IV,hospitalizados por empeoramiento de una insuficiencia cardiacaFracción expulsada ≤ 35%

(N=299)

(N=301)

0,1 µg/kg/min (durante 50 min)

0,2 µg/kg/min (durante 23 h)

Asesoramiento principal

Día 51 h 6 h 24 h

Detención de la perfusión

*los pacientes con inotropos IV/vasoditalatores concomitantes recibieron 6 µg/kg

12 µg/kg(durante 10 min) Levosimendan

0,1 µg/kg/min(durante 10 min)0,2 µg/kg/min(durante 23 h)

Dobutamina

5 µg/kg/min pueden titular un máximo de 40 µg/kg/min

24 hs

330 casos(~ 1300 pacientes)

Insuficiencia cardiaca grave que requiere soporte inotrópicoLVEF ≤ 30%

≥ 24 h

24 h

Día 180

Día 180

Detención de la perfusión

• Debe mantenerse al menos durante las primeras 24 horas a un mínimo de 5 µg/kg/min

• Ajustar según necesario desde 5–40 µg/kg/min• Disminución progresiva lenta

Figura 8. Diseño del ensayo SURVIVE.

Figura 7. Diseño del ensayo REVIVE II.

24

hEmoDinÁmiCa

El levosimendan produce incrementos significativos, dependientes de la dosis, del gasto cardiaco (Figura 9), volumen sistólico y frecuencia car-diaca, y disminuciones de la presión capilar pulmonar (Figura 9), presión arterial media, presión media de la arteria pulmonar, presión media de la aurícula derecha y resistencia periférica total.3

El efecto del levosimendan sobre las variables hemodinámicas (gasto cardiaco, volumen sistólico, frecuencia cardiaca y presión capilar pulmo-nar) fue claramente evidente ya al final de una perfusión en bolo de 5 minutos.153 No hay signo de desarrollo de tolerancia ni siquiera con una perfusión prolongada de hasta 48 horas (Figura 10 y Figura 11).9

-1,0

-0,6

-0,2

0,2

0,6

1,0

1,4

1,8

Mantenimiento de la tasa de perfusión (µg/kg/min)

GC

(l/m

in)

p < 0,001 para la tendencia lineal de la dosis

Placebo

Levosimendan

Dobutamina

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

PCP

(mm

Hg

)

Mantenimiento de la tasa de perfusión (µg/kg/min)

0,6

0,6

0,4

0,4

0,2

0,2

0,1

0,1

0,05

0,05

Figura 9. Cambio en el gasto cardiaco (GC) y la presión capilar pulmonar (PCP) 24 horas desde el inicio tras una perfusión de 24 horas de levosimendan, placebo o dobutamina en pacientes con insuficiencia cardiaca estable.3

25

Figura 10. Media de la presión capilar pulmonar (PCP) en el ensayo de aumento de dosis.9

15

20

25

30

p<0.001b

Tiempo (horas)

PCP

(mm

Hg

)

0

a) Levosimendan contra placebo a las 6 horasb) Levosimendan a las 6 horas vs levosimendán a las 24 horasc) Levosimendan continuado vs retirada a las 24 horasd) Levosimendan continuado vs retirada a las 48 horas

Retirada de levosimendán

Continuación con levosimendán

Placebo

Levosimendán (todos)

0 6 12 18 24 24 30 36 42 48

p < 0.001a

NSc

NSd

Figura 11. Frecuencia cardiaca media en el ensayo de aumento de dosis.9

0 6 12 18 240

40

50

60

70

24 30 36 42 48

p<0,001a

NSb

Tiempo (horas)

Vo

lum

en s

istó

lico

(m

l) NSc

NSd

Retirada de levosimendán

Continuación con levosimendán

Placebo

Levosimendan (todos)

a) Levosimendan contra placebo a las 6 horasb) Levosimendan a las 6 horas vs levosimendán a las 24 horasc)  Levosimendan continuado vs retirada a las 24 horasd) Levosimendan continuado vs retirada a las 48 horas

26

Debido a la formación de un metabolito activo, los efectos hemodiná-micos se mantienen varios días tras detener la perfusión de levosimen-dan (Figura 12).8

En comparación con dobutamina, levosimendan produce un incremen-to ligeramente superior en el gasto cardiaco y un descenso profunda-mente superior en la presión capilar pulmonar.1, 156 En contraste con la dobutamina, los efectos hemodinámicos no se atenúan con el uso concomitante de betabloqueantes (Figura 13).1

Figura 12. Diferencias en la ABC de cambios en la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) por ecocardiografía Doppler y en el gasto cardiaca (GC) en levosimendan durante 24 horas (N = 11) vs placebo (N = 11).8

Dif

eren

cias

en

la A

BC

de

GC

y P

CP

Horas Días62 24 2 3 5 7 9 14

-4

-3

-2

1

GC (l/min)

PCP (mmHg)

-1

0

Máx

Máx

Final

Final

Figura 13. Efecto del uso previo de beta-bloqueantes en el gasto cardiaco y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) tras 24 horas de perfusión de levosimendan o dobutamina, 24 horas después de registrar el valor basal (LIDO).1

1.5

1.0

0.5

0

0

-2

-4

-6

-8

ß- sin ß-bloqueantes

ß+ con ß-bloqueantes

Levosimendan Dobutamina

∆ PCP

(mmHg)

∆ GC

(l/min)

ß-

ß-

ß-

ß-

ß+

ß+

ß+

ß+

p = 0,01

p = 0,03

27

Se ha evidenciado también que a las 48 horas tras iniciar la perfusión, una perfusión de 24 horas logra efectos hemodinámicos superiores sobre la perfusión de dobutamina de 48 horas en pacientes con ICAD que usan betabloqueantes (Figura 14).156

Figura 14. Cambio medio desde el valor basal del índice cardiaco (IC) y la presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCP) tras 24 horas de perfusión de levosimendan o 48 horas de perfusión de dobutamina en pacientes en tratamiento con betabloqueantes.156

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

00 10 20 30 40 50

IC (

l/min

/m2 )

,ca

mb

io m

edio

des

de

el in

icio Levosimendan

Dobutamina

0

-1

-4

-6

-8

-10

0 10 20 30 40 50

PCP

(mm

Hg

),ca

mb

io m

edio

des

de

el in

icio

Tiempo (horas)

28

SÍnTomaS

En el estudio de incremento de dosis y retirada, la disnea mejoró en un número significativamente superior de pacientes tratados con levosimendan en comparación con placebo a las 6 horas tras iniciar el tratamiento (Figura 15).2

En el estudio LIDO, los síntomas mejoraron igual de bien en los pacien-tes tratados con levosimendan y dobutamina a las 24 horas tras el inicio de la perfusión. La disnea mejoró en 68% y 59% (p = 0,865) de los pacientes con síntomas iniciales en los grupos de levosimendan y dobu-tamina, respectivamente, mientras que la fatiga mejoró en un 63% y 47% (p = 0,155), respectivamente.1

En el estudio REVIVE II, los síntomas durante el periodo de valoración de 5 días mejoraron de una forma más significativa con levosimendan que con placebo (Figura 16).157 Debe mencionarse que levosimendan

50

40

30

20

10

0

Mej

ora

de

los

sín

tom

as (

%)

Levosimendan (N=89)

Placebo (N=46)

p = 0,037

Disnea Fatigue

p = 0,057

Figura 15. Pacientes que han mostrado síntomas de mejora de infarto 6 horas después de empezar la perfusión con levosimendan o con placebo.2

Figura 16. Mejora de la disnea en el tiempo en REVIVE II.157

Paci

ente

s q

ue

mej

ora

ron

* (%

)

Levosimendan (N=299)

Placebo (N=301)

*Incluye mejora leve, moderada y considerable en una escala de 7 puntos

6 h 24 h 48 h Día 3 Día 5

Modelo lineal generalizado p-valor = 0,018

60

70

80

90

100

29

(o placebo) se administraron además del tratamiento habitual y que en el grupo de placebo la mayoría de pacientes también mejoraron.

CriTErio DE VaLoraCiÓn CompUESTo

En el estudio REVIVE II, el criterio de valoración primario fue uno compuesto formado por las valoraciones subjetivas de los pacientes de los síntomas (a las 6 horas, 24 horas, y los 5 días) y signos de empeora-miento de síntomas (incluyendo la muerte) durante los 5 días tras iniciar una perfusión del fármaco del estudio de 24 horas.

Se observó una mejora con mayor frecuencia (19 frente a 15%) y un empeoramiento con menor frecuencia (19 frente a 27%) en los pacien-tes tratados con levosimendan en comparación con placebo (p = 0,015) (Figura 17).155

La mejora en el criterio de valoración compuesto fue acompañada de una menor necesidad de medicación de reacate en el grupo de levosi-mendan (Figura 18 y Tabla 4).6, 155

Figura 17. El criterio de valoración principal en REVIVE.116, 156

Paci

ente

s (%

)

Levosimendan (N=299)

Placebo (N=301)

Mejora Sin cambio Empeoramiento0

10

20

30

40

50

60

70

p = 0,015

19,414,6

61,258,1

19,4

27,2

Figura 18. Uso de medicación de rescate en REVIVE.116, 155

Paci

ente

s (%

)

Levosimendan + SOC (N=299)

Placebo + SOC (N=301)

Requieren medicación de rescate0

5

10

15

20

25

30

15%

26%

30

Tabla 4. Fármacos utilizado como medicación de rescate en REVIVE. II6, 155

medicación de rescateLevosimendan

(n = 45)placeboa

(n = 79)

Furosemida 23 44

Nesiritida 14 22

Dobutamina 12 19

Milrinona 11 16

Bumetanida 6 3

a Los pacientes recibieron el tratamiento habitual

nEUrohormonaS

Las concentraciones plasmáticas de péptidos natriuréticos son bio-marcadores útiles en el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca y en el manejo de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.158 Los valores de BNP en el momento del alta han demostrado ser potentes predictores de los resultados posteriores en los pacientes ingresados por ICAD.159, 160

Varios estudios indican que levosimendan produce una disminución rápida y sostenida en los péptidos natriuréticos. Lilleberg et al. descu-brieron que una perfusión de 24 horas de levosimendan indujo una disminución del 40% en los niveles plasmáticos del péptido natriurético auricular N-terminal (NT-proANP) y pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) y se estimó que el efecto del tratamiento duraría hasta 16 y 12 días, respectivamente (Figura 19).8

En el estudio SURVIVE, se observó un descenso similar del BNP (Figu-ra 20).7 La duración del efecto no se pudo determinar puesto que el últi-mo momento para la medición del era a los 5 días. En el estudio REVIVE II el efecto fue también evidente hasta el día 5 (Figura 21 y Tabla 5).155

NT-

pro

AN

P, c

amb

io d

esd

e e

l in

icio

(%

)

Horas Días

* p < 0,05

0 62 24 2 3 5 7 9 14-60

-40

-20

20

0

Levosimendan

Placebo

*** *

* *

Figura 19. Cambio medio de los niveles del péptido natriurético auricular N-terminal (TN-proANP) durante 14 días (N = 11 en ambos grupos) en pacientes con fallo cardiaco tratados con levosimendan o placebo durante 24 horas.8

31

Tabla 5. Concentraciones de BNP (pg/ml) a las 24 horas y a los 5 días tras el inicio de la perfusión en REVIVE II.155

Grupo

Tiempo tras el inicio de la

perfu-sión

n

mediana (iQr) Bnp

En el inicio En la visita% de cambio

desde el inicio

Levosimen-dan

24 horas 256 651 (291, 1260) 249 (110; 572) -54,7 (-69,6; -30,6)a

5 días 212 701 (304, 980) 312 (118; 609) -52,6 (-71,3; -22,8)a

Placebo 24 horas 252 639 (347, 1370) 560 (118; 1180) -18,6 (-42,2; 9,9)b

5 días 210 649 (347, 1340) 489 (237; 977) -24,2 (-49,7; 11,2)b

a P < 0,001 (Kruskall-Wallis). b No significativo. IQR = rango intercuartílico.

Cam

bio

med

iod

esd

e el

inic

io (

pg

/ml)

Días desde el inicio de la perfusión

0 21 3 4 5-800

-600

-400

-200

0 Levosimendan

Dobutamina

p < 0,001

Figura 20. Cambios en los niveles de BNP en 5 días tras el inicio de la perfusión en SURVIVE.7

Cam

bio

med

iod

esd

e el

inic

io (

pg

/ml)

Días desde el inicio de la perfusión

p<0,001

0 1 315-400

-300

-200

-100

0 Levosimendan

Placebo

Figura 21. Cambios en los niveles de BNP en 31 días tras la perfusión en REVIVE II.155

32

morTaLiDaD

En el estudio LIDO, se hizo un seguimiento de la mortalidad como cri-terio de valoración secundario durante 31 días. Durante este tiempo, el 8% de los pacientes asignados a levosimendan murió, en comparación con el 17% de los asignados a dobutamina (cociente de riesgo 0,43, p = 0,049). El seguimiento se extendió retrospectivamente a 180 días, punto en el cual las cifras respectivas fueron de 26% para el levosi-mendan y 38% para dobutamina (cociente de riesgo 0,57, p = 0,029) (Figura 22).1

En el estudio RUSSLAN, la mortalidad se siguió de forma prospectiva durante 14 días tras el inicio del tratamiento. La tasa de mortalidad fue del 12% en los pacientes tratados con levosimendan y del 20% en los tratados con placebo (p = 0,031). Hubo una tendencia a mantener este efecto positivo hasta 180 días en un análisis retrospectivo (23 frente a 31%, respectivamente, p = 0,053) (Figura 23).13

Levosimendan

Placebo

0

70

80

90

100

50 100 150 180

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s vi

vos

(%)

Tiempo (días)

Figura 23. Mortalidad en 180 días tras empezar una perfusión de 6 horas de levosimedan o placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca complicando un infarto de miocardio (RUSSLAN).13

0 60 90 120 150 18030

Tiempo (días)

Levosimendan

Dobutamina

Pro

po

rció

n d

e p

acie

nte

s vi

vos

(%)

50

60

70

80

90

100

Figura 22. Mortalidad en 180 días tras empezar una perfusión de 24 horas de levosimendan o dobutamina en pacientes hospitalizados por ICAD (LIDO).1

33

En el estudio REVIVE II, la supervivencia fue más baja, dato significativo numéricamente pero no estadísticamente, en el grupo de levosimen-dan, con 45 (15%) muertes en el grupo de levosimendan y 35 (12%) en el grupo de placebo durante los 90 días del periodo del estudio (cocien-te de riesgo 1,33, p = 0,21).155

En el estudio SURVIVE, no hubo una diferencia significativa en la su-pervivencia entre el levosimendan y la dobutamina. La mortalidad por cualquier causa a los 180 días fue del 26% en el grupo de levosimen-dan y del 28% en el grupo de dobutamina (cociente de riesgo 0,91; IC 95%, 0,74-1,13; p = 0,40), un beneficio neto de 12 muertes menos con levosimendan.7

Los datos agrupados de mortalidad de los estudios patrocinados se pre-sentan en la Figura 24. Tanto en los estudios controlados con placebo como en los controlados con dobutamina, el cociente de riesgo favo-rece al levosimendan, pero el resultado no es estadísticamente signifi-cativo.

Investigadores independientes han publicado sus propios análisis que han incluido (además de los estudios anteriores) datos sobre resulta-dos de estudios aleatorizados iniciados por el investigador. El reciente metaanálisis de Landoni et al. es el metaanálisis más exhaustivo y el más robusto estadísticamente.16 Incluye 45 ensayos clínicos con levosimen-

Figura 24. Análisis de mortalidad acumulada de los principales ensayos con levosimendan..

Ensayo Sucesos Total Sucesos Total RR 95% CI

CONTROLADO CON DOBUTAMINA

Búsqueda de dosis 1 95 1 20 0,21 (0,01; 3,23)

LIDO 8 103 17 100 0,46 (0,21; 1,01)

SURVIVE 79 664 91 663 0,87 (0,65; 1,15)

CONTROLADO CON PLACEBO

Búsqueda de dosis 1 95 0 36 1,15 (0,05; 27,51)

Aumento de dosis y 3 98 3 48 0,49 (0,10; 2,34)

retirada

RUSSLAN 59 402 21 102 0,71 (0,46; 1,12)

REVIVE I 1 51 4 49 0,24 (0,03; 2,07)

REVIVE II 20 299 12 301 1,68 (0,84; 3,37)

Análisis acumulado# 172 1807 149 1319 0,82 (0,67; 1,01)

Levosimendan

Levosimendan

Tendencia

Comparador

Comparador

0,1 0,5 1 2 10

Ratio de riesgo relativo (IC 95%)

# Estadística acumulada utilizando el test de Cochran-Mante-Haenszel, controlando por estudio

34

dan intravenoso con un total de 5480 pacientes (de los cuales 2915 recibieron levosimendan). Los estudios tenían que ser aleatorizados y controlados, y los estudios que carecían de datos sobre la mortalidad se excluyeron. Veintitrés estudios usaron levosimendan en un entorno car-diológico, mientras que 17 estudios lo utilizaron en pacientes de cirugía cardiaca. Los resultados de los estudios en un entorno de cardiología se describen seguidamente.

Los 23 estudios del entorno de cardiología incluyeron a 4100 pacientes (de los cuales 2207 recibieron levosimendan). El levosimendan redujo de forma significativa la mortalidad en esta población en comparación con el grupo de control (20,0% frente a 25,6%, respectivamente; cociente de riesgo 0,67 con un IC del 95% de 0,51 - 0,86).

El beneficio en la supervivencia demostrado de levosimendan contrasta con los resultados previos con inotrópicos convencionales, en los que se ha observado un efecto ligeramente perjudicial.66, 161 El levosimendan es pues el primer agente inotrópico que parece mejorar la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda.

Un estudio de registro, el ALARM-HF, hizo una revisión de los trata-mientos hospitalarios en ocho países.162 Los análisis sin ajustar mos-traron una mortalidad hospitalaria significativamente más alta en los pacientes que recibían inotrópicos intravenosos (25,9%) en compara-ción con aquellos que no los recibían (5,2%) (p < 0,0001). El empare-jamiento basado en la propensión (n = 954 pares) confirmó que el uso de catecolaminas intravenosas se asoció con un aumento de 1,5 veces para la dopamina o la dobutamina y un incremento de > 2,5 veces para el uso de norepinefrina o epinefrina. Se realizó un análisis basado en la propensión para comparar la mortalidad hospitalaria de los pacien-

Figura 25. Efecto de los principales fármacos intravenosos (i.v.) administrados durante las 48 primeras horas en pacientes con fallo cardiaco grave (ICA) sobre la mortalidad en hospitalización en el ensayo ALARM-HF, presentado por el Dr. E.Knobel en ESICM 2009.161, 163

60

5 10 15 20 25 300

50

40

30

20

10

0

Epinefrina

Norepinefrina

Dopamina

Dobutamina

DiuréticosCohorte entera

Levosimendan

Vasodilatadores

Días

Mo

rtal

idad

en

ho

spit

aliz

ació

n (

%)

35

tes tratados solo con levosimendan intravenoso con aquellos tratados solo con catecolamina en el plazo de las 24 h del inicio de la terapia. El emparejamiento según índice de propensión produjo 104 parejas y mostró que el uso de levosimendan generó una reducción significativa en el riesgo de mortalidad hospitalaria (cociente de riesgo de 0,25, IC del 95%: 0,07-0,85) (Figura 25).

Análisis de subgrupo de los datos de REVIVE II y SURVIVE

Presión arterial inicial en REVIVE II Los datos de REVIVE II mostraron que el levosimendan disminuyó de forma significativa la presión arterial en comparación con el placebo. En consecuencia, la información de la Ficha técnica y de etiquetado actual sugiere que se use el levosimendan con precaución en pacientes con presión arterial sistólica o diastólica inicial baja o en aquellos con riesgo de un episodio de hipotensión.

Los análisis post-hoc identificaron la presión arterial sistólica <100 mmHg o diastólica <60 mmHg al inicio como un factor que incre-mentaba el riesgo de mortalidad.6, 155 En pacientes con baja presión ar-terial al inicio, la mortalidad fue del 27% para el levosimendan frente al 16% para el placebo. Por el contrario, en pacientes con presión arterial más alta al inicio (sistólica ≥100 mmHg y diastólica ≥60 mmHg), la mor-talidad fue del 8% para levosimendan y del 9% con placebo (cociente de riesgo de 0,92, p=0,81). Es importante el hecho de que el criterio de valoración principal fue aún positivo en el subgrupo con presión arterial inicial más alta (Tabla 6).

Tabla 6. Resultados principales y secundarios de REVIVE II divididos por presión arterial inicial.

resultados del ensayo

Todos los pacientes de rEViVE ii

pacientes según Ficha Técnica actual

(Bp >1 00/60 mmhg)Levosimendan

(n=299)placebo (n=301)

Levosimendan (n=190)

placebo (n=197)

primario (n, %) P = 0,015 P = 0,036

Mejora 58 (19,4%) 44 (14,6%) 39 (20,5%) 29 (14,7%)

Sin cambio 183 (61,2%) 175 (58,1%) 118 (62,1%) 119 (60,4%)

Empeoramiento 58 (19,4%) 82 (27,2%) 33 (17,4%) 49 (24,9%)

Secundario (n, %)

Muerte durante la admisión índice

15 (5,0%) 6 (2,0%) 3 (1,6%) 5 (2,5%)

Muerte durante el seguimiento

29 (9,7%) 29 (9,6%) 12 (6,3%) 13 (6,6%)

Muertes totales 44 (14,7%) 35 (11,6%) 15 (7,9%) 18 (9,1%)

36

Análisis de subgrupos de la mortalidad en SURVIVE El principal criterio de valoración del estudio fue la mortalidad a los 180 días y no se observó ninguna diferencia significativa entre levo-simendan y placebo.7 No obstante, se observó un beneficio neto no significativo a favor del levosimendan al principio durante el curso del estudio (Figura 26).10

Una mayoría (88%) de los pacientes tenía antecedentes de ICAD. En estos pacientes, el levosimendan superó en beneficios a la dobuta-mina. En el subgrupo de pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, la mortalidad fue significativamente (p = 0,046) más baja con levosimendan, con un beneficio neto de 19 muertes menos hasta los 31 días.10

En el subgrupo de pacientes con un betabloqueante concomitante, la mortalidad fue significativamente más baja con el levosimendan (Figura 27).10

Figura 26. Ratios de riesgo de todas las causas de mortalidad durante los 31 días tras la terapia con levosimendan y dobutamina (SURVIVE).

0,1 0,5 1 2 10

Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)

DíaLevosimendan Dobutamina Levosimendan Dobutamina

Tendencias Muertes, N (%)P-valor

0–5

0–14

0–31

29

59

79

(4,4)

(8,9)

(11,9)

40

69

91

(6,0)

(0,4)

(13,7)

0,17

0,33

0,29

Figura 27. Ratios de riesgo de todas las causas de mortalidad durante los 31 días tras la terapia con levosimendan y dobutamina (SURVIVE) estratificadas por uso de betabloqueantes al inicio del ensayo.

0,1 0,5 1 2 10

Cociente de riesgos instantáneos (IC 95%)

0–5 Yes No

0–14 Yes No

0–31 Yes No

524

1544

2455

(1,5)(7,3)

(4,5)(13,4)

(7,1)(16,8)

1723

2544

3160

(5,1)(7,0)

(7,5)(13,3)

(9,3)(18,2)

0,010,87

0,101,00

0,290,62

0,03

0,16

0,55

DíaUso de

ß-bloqueantes Levosimendan Dobutamina Levosimendan Dobutamina

Tendencias Muertes, N (%) P-valor

Interacción HR

37

hoSpiTaLiZaCiÓn

Una forma de considerar el efecto de una medicación sobre la mor-talidad y la morbilidad es evaluar el número de días que un paciente está vivo y fuera del hospital durante el periodo de seguimiento. En el estudio LIDO, los pacientes del grupo de levosimendan pasaron un número significativamente mayor de días vivos y fuera del hospital que los pacientes tratados con dobutamina en un análisis de segui-miento retrospectivo de 180 días (mediana de 157 frente a 133 días para levosimendan y dobutamina, respectivamente; p = 0,027).1 En el estudio RUSSLAN, el riesgo combinado de muerte y empeoramiento de la insuficiencia cardiaca fue significativamente más bajo en pacien-tes tratados con levosimendan que en pacientes tratados con placebo, tanto durante el periodo de la perfusión (2 frente a 6%, respectivamen-te; p = 0,033) como a las 24 horas (4 frente a 9%, respectivamente; p = 0,044).13

En el estudio REVIVE II, la duración media de la hospitalización inicial fue casi 2 días más corta en el grupo de levosimendan (7,0 días) que en el grupo de placebo (8,9 días). Significativamente más pacientes tratados con levosimendan salieron en el plazo de 5 días y menos tuvie-ron hospitalizaciones prolongadas (p = 0,008).6, 155 En la línea de estos resultados, en el metaanálisis mencionado anteriormente de Landoni et al., la estancia media en el hospital fue 1,59 (IC del 95% 0,85-2,33) días más corta en los pacientes tratados con levosimendan en el entorno de cardiología (p < 0,0001).16

En un estudio reciente en un único centro164 sobre una población de pa-cientes con insuficiencia cardiaca aguda (147 tratados con levosimendan y 147 con el tratamiento habitual), la duración media de la hospitaliza-ción fue de 12,1 y 13,6 días en los grupos de levosimendan y control, respectivamente (p < 0,05). Las tasas de re-hospitalización fueron más

Figura 28. Duración media de la hospitalización inicial dividida por tiempo pasado en la UCI y en hospitalización general en REVIVE II.

0

2

4

6

8

10 Días en cuidados habituales

Días en la UCI

Placebo(N=301)

Levosimendan(N=299)

p = 0,008

Día

s

p = 0,021

p = 0.63

38

bajas en el grupo de levosimendan a los 12 meses (7,6 frente a 14,3%; p < 0,05), y la tasa de mortalidad a 1 mes fue del 2,1% frente al 6,9%.

SEGUriDaD

Acontecimientos adversos La perfusión de levosimendan ha sido por lo general bastante bien to-lerada en esta población de pacientes muy enfermos. En función de los datos de los dos mayores estudios realizados hasta el momento, REVIVE II y SURVIVE, la hipotensión se observó con mayor frecuencia con levo-simendan en comparación con el placebo, pero no cuando se comparó con la dobutamina (Tabla 7 y Tabla 8).

El levosimendan estuvo también asociado con una mayor incidencia de fibrilación auricular tanto en comparación con el placebo como con la dobutamina. No obstante, se han presentado resultados contradicto-rios en relación a las arritmias ventriculares. En REVIVE II, se observó una mayor incidencia de taquicardia ventricular con levosimendan en comparación con el placebo. En SURVIVE, se observó la taquicardia ventricular con una frecuencia similar en los grupos de levosimendan y dobutamina.7 En ambos estudios, la insuficiencia cardiaca como acon-tecimiento adverso fue menos frecuente en el grupo de levosimendan, aunque el resultado fue estadísticamente significativo solo en SURVIVE (Tabla 7 y Tabla 8).

Tabla 7. Incidencia (%) de acontecimientos adversos seleccionados en REVIVE II.

acontecimientos adversos

Levosimendan (n=292)

placeboa (n=294)

p-valor

Hipotensión 50,2 36,4 <0,001

Taquicardia ventricular 24,6 17,3 0,031

Insuficiencia cardiaca 22,9 27,2 0,225

Fibrilación auricular 8,5 2,0 <0,001

Extrasístoles ventriculares 7,5 2,0 0,002

Muerte súbita 0,3 0,0 NS

Torsade de Pointes 0 0,3 NSa Pacientes que recibieron cuidados estándar, NS = no significativo

Tabla 8. Incidencia (%) de acontecimientos adversos seleccionados en SURVIVE.7

acontecimientos adversos

Levosimendan (n=660)

placebo (n=660)

p-value

Hipotensión 15,5 13,9 NS

Taquicardia ventricular 7,9 7,3 NS

Insuficiencia cardiaca 12,3 17,0 0,019

Fibrilación auricular 9,1 6,1 0,048

Extrasístoles ventriculares 6,1 3,6 NS

Extrasístoles ventriculares 1,5 0,9 NS

Torsade de Pointes 0,6 0,8 NS

39

Valores analíticos de seguridad

Los cambios en las variables analíticas de seguridad han sido modestos en los estudios de levosimendan. Se han observado descensos clínica-mente insignificantes en los recuentos de hemoglobina, leucocitos y hematíes. También se han visto descensos en los niveles de potasio con levosimendan con mayor frecuencia que con los comparadores.

otros ensayos clínicos

CirUGÍa CarDiaCa

Introducción La disfunción cardiovascular aguda ocurre de forma perioperatoria en más del 20% de pacientes que se someten a cirugía cardiaca; pero la clasificación actual de insuficiencia cardiaca aguda31 no se aplica a este periodo. Los indicadores de riesgo perioperatorio mayor incluyen sín-dromes coronarios inestables, arritmias significativas y valvulopatía. Los factores de riesgo clínico incluyen antecedentes de cardiopatía, insufi-ciencia cardiaca compensada, enfermedad cerebrovascular, presencia de diabetes mellitus, insuficiencia renal y cirugía de alto riesgo.165

Preservar la función cardiaca durante la cirugía cardiaca, con las me-didas agresivas necesarias, es un objetivo importante. El objetivo de la monitorización es detectar y valorar los mecanismos subyacentes a la disfunción cardiovascular perioperatoria con anticipación. El estado volumétrico debe ser evaluado mediante mediciones dinámicas de los parámetros hemodinámicos incluida la ecocardiografía Doppler y el catéter de arteria pulmonar (especialmente en la disfunción cardiaca derecha) y se deben administrar cristaloides y coloides para lograr la euvolemia. En la hipotensión inducida por vasoplejía, la norepinefrina es el fármaco elegido para el mantenimiento de una presión de perfusión adecuada. Los agentes inotrópicos se utilizan para tratar la disfunción miocárdica. Las elecciones tradicionales son, bien por sí solas o en com-binación, dosis de bajas a moderadas de dobutamina y epinefrina y mil-rinona. En la disfunción cardiaca con sospecha de hipoperfusión coro-naria, se recomienda el balón de contrapulsación intraaórtica (BCIA). Se debe considerar el uso de un dispositivo de asistencia ventricular antes de que se haga evidente la disfunción de órgano final. La oxigenación por la membrana extracorpórea es una solución racional como puente hasta la recuperación o la toma de una decisión.165

El uso perioperatorio óptimo de inotrópicos y vasopresores en la car-diocirugía sigue siendo controvertido, y son necesarios más estudios extensos multinacionales. Además, el uso de un BCIA está asociado con una morbilidad sustancial, incluidas lesión arterial, perforación aórtica,

40

trombosis de la arteria aórtica, embolización periférica, canulación de la vena femoral, isquemia de las extremidades e isquemia visceral.166 Cheng et al. compararon los dispositivos de asistencia ventricular iz-quierdo (LVAD) más nuevos con el BCIA en un metaanálisis en pacientes de choque cardiogénico.167 Aunque el uso del LVAD produjo un mejor perfil hemodinámico en comparación con el BCIA, el uso de LVAD se asoció a una mayor morbilidad (incremento de isquemia en la pierna, hemorragia relacionada con el dispositivo), sin mejora en la superviven-cia a los 30 días.

Los inconvenientes relacionados con las opciones de tratamiento actua-les justifican nuevas alternativas en el arsenal de tratamientos. El levo-simendan, debido a sus efectos cardioprotectores, es un nuevo agente prometedor en este campo. Los datos comparativos actuales sobre el levosimendan con los agentes inotrópicos tradicionales, sugieren que el fármaco tiene potencial para convertirse en el fármaco elegido entre los agentes con propiedades inotrópicas.

Levosimendan en la cirugía cardiaca Orion ha realizado cuatro estudios con levosimendan en la cirugía cardiaca. Además, se han llevado a cabo numerosos estudios iniciados por el investigador. Estos estudios han demostrado que el levosimen-dan protege el miocardio y mejora la perfusión tisular, al tiempo que minimiza el daño tisular durante la cirugía cardiaca y los periodos de reperfusión.

Los datos actuales sugieren que el levosimendan es superior a los ino-trópicos tradicionales (dobutamina, inhibidores de la PDE) puesto que logra: • Mejora hemodinámica sostenida. • Lesión miocárdica disminuida. • Mejor resultado y menos días de hospitalización.

Se deben utilizar vasopresores de modo concomitante con el levosimen-dan (como con otros inodilatadores), pero hay una mayor necesidad de vasopresores con los inhibidores de la PDE.

Los datos sugieren además que el inicio del levosimendan debería hacerse preferiblemente de forma temprana (preoperatorio) que más tarde (postoperatorio), aunque ambas opciones han demostrado tener efectos positivos.

Estudios patrocinados por Orion En uno de los primeros estudios, el levosimendan fue administrado como dosis de carga de 18 µg/kg seguida de 0,2 µg/kg/min durante 6 horas, o 36 µg/kg seguida de 0,3 µg/kg/min tras la derivación cardio-pulmonar (DCP) en 18 pacientes con función cardiaca preoperatoria normal en un estudio controlado con placebo.168 Ambas dosis incre-mentaron el gasto cardiaco y el volumen sistólico de forma significativa

41

y redujeron la resistencia vascular periférica. El levosimendan no afectó la oxigenación arterial y fue bien tolerado y sin efectos arritmogénicos. La dosis más baja de levosimendan fue tan eficaz como la dosis más alta, pero estuvo asociada con menos hipotensión y taquicardia.

Otro estudio controlado con placebo con dos dosis en bolo de levosi-mendan (8 y 24 µg/kg) en 23 pacientes tras DCP mostraron que el levo-simendan incrementaba de forma temporal el gasto cardiaco y reducía las resistencias vasculares y pulmonares, sin afectar de forma adversa el metabolismo miocárdico.4

Un estudio abierto que usaba solo una dosis en bolo de 24 µg/kg en pacientes tras la DCP mostró que el levosimendan incrementaba tempo-ralmente el gasto cardiaco y el volumen sistólico, y reducía la resistencia vascular sistémica. El levosimendan no deterioró la relajación isovolumé-trica. Se observó un incremento del flujo del injerto coronario.169

Se comparó el levosimendan con un placebo en un estudio aleato-rizado doble ciego de 60 pacientes con enfermedad coronaria de 3 vasos y una FEVI < 50%.146 El levosimendan con un bolo de 12 μg/kg se inició inmediatamente tras la inducción de la anestesia, seguido de una perfusión de 0,2 μg/kg/min durante 24 horas. La desconexión de la derivación cardiopulmonar, el criterio de valoración principal, tuvo éxito en 22 pacientes (73%) del grupo de levosimendan y en 10 pacientes (33%) del grupo de placebo (p = 0,002). La razón de probabilidades de fallo en la desconexión primaria fue de 0,182 (IC del 95%, 0,060 a 0,552) (Figura 29). Cuatro pacientes del grupo de placebo no superaron la segunda desconexión y se sometieron al BCIA, en comparación con ninguno en el grupo de levosimendan (p = 0,112).

Figura 29. Desconexión de la derivación cardiopulmonar (DCP) en pacientes cardiacos intervenidos quirúrgicamente tratados con levosimendan (12 μg/kg en bolo seguido de una perfusión de 0,2 μg/kg/min durante 24 horas) o placebo. La epinefrina se añadió en el segundo intento de desconexión.146

Des

con

exió

n d

e la

der

ivac

ión

ca

rdio

pu

lmo

nar

(D

CP)

(%

)

Levosimendan

Placebo

1ª desconexióncon éxito

2ª desconexióncon éxito*

Fallo en la desconexión**

0

20

40

60

80

100

p = 0,002

73%

33%27%

53%

0% 13%

*Dos pacientes de levosimendan fueron desconectados en un primer intento aunque no llegaron a cumplir los principales criterios hemodinámicos de valoración.**El fallo en la desconexión derivó en el uso del BCIA

42

El tratamiento con levosimendan estuvo asociado con niveles más bajos de lactato, que indicaban una mejor perfusión tisular (Figura 30) y niveles menores de troponina T, que indicaban menor daño miocárdico (Figura 31). Fueron necesarios menos agentes inotrópicos, pero más vasoconstrictores, en los pacientes tratados con levosimendan.

1,0

0,4

0,2

0,6

0,8

0

Tro

po

nin

a T

(μg

/l)

Levosimendan

Placebo

Inicio 24 horas 48 horasFin de la

intervención

Figura 31. Niveles de troponina T hasta 48 horas en pacientes tratados con levosimendan (12 µg/kg en bolo seguidos de una perfusión de 0,2 µg/kg/min durante 24 horas) o placebo.146

Figura 30. Índice cardiaco y niveles de lactato (media ± SEM) en pacientes con enfermedad coronaria tratados con levosimendan (12 µg/kg en bolo seguidos de una perfusión de 0,2 µg/kg/min durante 24 horas) o placebo.146

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

Índ

ice

card

iaco

(l/m

in/m

2 )

InicioO + 10 min trasel primer

intento de desconexión

Fin de la inter-vención

+ 4 rstras retirada del

pinzamiento aórtico

+ 6 hs + 8 hs O El inicio se define tras inducción de la anestesia

* p < 0,05 para levosimendan vs. placebo

Levosimendan

Placebo*

**

0,0

0,8

1,6

2,4

3,2

4,0

S-la

ctat

o (

mm

ol/l

)

InicioO + 10 min trasel primer

intento de desconexión

Fin de la inter-vención

+ 4 rstras retirada del

pinzamiento aórtico

+ 6 hs + 8 hs O El inicio se define tras inducción de la anestesia

* p < 0,05 para levosimendan vs. placebo

Levosimendan

Placebo

**

43

Estudios iniciados por investigadores Los estudios iniciados por investigadores más importantes y los me-taanálisis más recientes se describen a continuación.

El levosimendan se comparó con la milrinona en un estudio aleatoriza-do, ciego, en pacientes que se iban a someter a cirugía cardiaca electiva con DCP. En este estudio, 30 pacientes con FEVI preoperatoria < 30% fueron asignados aleatoriamente a milrinona (media de 0,5 µg/kg/min durante 83 horas, n = 15) o a levosimendan (media de 0,1 µg/kg/min durante 19 horas, n = 15).170 Los fármacos del estudio se iniciaron inmediatamente tras la retirada del pinzamiento transversal de la aorta y todos los pacientes recibieron adicionalmente dobutamina a 5 µg/kg/min. El levosimendan mostró efectos hemodinámicos similares a los de la milrinona sobre el volumen sistólico durante las primeras horas tras el inicio de la cirugía, inmediatamente tras el final de la DCP, y un efecto significativamente más pronunciado a las 12, 24 y 48 horas tras la llega-da a la UCI (Figura 32).

Se informó de un uso de dobutamina y norepinefrina significativamente más alto y un tiempo significativamente más prolongado con el BCIA y tiempo de intubación traqueal en el grupo de milrinona. La mortalidad fue más alta numéricamente en los pacientes tratados con milrinona. Este estudio demostró la eficacia del levosimendan administrado a una dosis baja de perfusión (0,1 µg/kg/min) sin bolo.

Levin et al. realizaron un estudio abierto y aleatorizado en pacientes de cirugía cardiaca que desarrollaron síndrome de bajo gasto cardiaco (SBGC) postoperatorio.171 Se inició el levosimendan (10 μg/kg durante 1 hora seguido de 0,1 μg/kg/ min durante 24 horas) o la dobutamina (5-12,5 μg/kg/min) para tratar el SBGC. El diagnóstico de SBGC se realizó en el plazo de 6 horas tras la operación con los siguientes criterios:

Figura 32. Índice del volumen sistólico (IVS) (media ± SD) en pacientes cardiacos tratados con levosimendan o milrinona al administrárseles al final de la DCP.170

* * *

10

20

30

40

50

IVS

(ml/m

2 )

Milrinona (n=15)

Levosimendan (n=15)

* p < 0,05

Inicio PostDCP

Fin de la inter-

vención

0 6 12 24 48Tiempo (horas)

44

presión capilar pulmonar ≥ 16 mmHg, índice cardiaco < 2,2 l/min/m2 y saturación venosa mixta < 60%. En total, se evaluaron 1004 cirugías cardiacas consecutivas. En 137 pacientes (13,6%) se detectó SBGC y 69 pacientes fueron asignados aleatoriamente a levosimendan y 68 a dobutamina. El levosimendan mostró un efecto superior sobre el índice cardiaco (Figura 33) y la saturación venosa mixta (Figura 34), menor necesidad de un fármaco inotrópico adicional (8,7 frente al 36,8%; p < 0,05), necesidad de un vasopresor (11,6 frente a 30,9%; p < 0,05), o necesidad de balón de contrapulsación (2,9 frente a 14,7%; p < 0,05). Lo que es más importante, los efectos sobre los resultados estuvieron a favor del levosimendan; de forma estadísticamente significativa, se observaron menos infartos de miocardio perioperatorios, insuficiencias renales crónicas, arritmias ventriculares, ventilación asistida prologada y sepsis en el grupo de levosimendan. También la mortalidad (8,7 frente a 25%) y la duración de la estancia en la UCI (66 frente a 158 h) fueron significativamente (p < 0,05) más bajas en los pacientes tratados con levosimendan.

0 1 2 3 4 5

Inicio Tiempo (h)

*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada como media [DE] y calculada mediante el test t de Student).

Índ

ice

card

iaco

med

io (

min

/m2 )

Levosimendan (N=69)

Dobutamina (N=68)

*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada como media [DE] y calculada mediante el test t de Student),

0Inicio

1 2 3Tiempo (horas)

4 5

0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5*

* * **

Figura 33. Índice cardiaco medio en pacientes de cirugía cardiaca que desarrollan síndrome de bajo gasto cardiaco tras la operación.171

45

Tritapepe et al. realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego, contro-lado con placebo en 106 pacientes sometidos a derivación aortocoro-naria (CABG) multivaso electiva.125 Se administró levosimendan, en un único bolo (24 μg/kg durante 10 minutos) o placebo antes de iniciar la DCP. Se observaron unos valores postoperatorios significativamente más altos de presión arterial media, índice cardiaco e índice de potencia cardiaca y menor resistencia vascular sistémica en el grupo de levosi-mendan. Los incrementos de la troponina I fueron significativamente más bajos con levosimendan. La necesidad de agentes inotrópicos fue mayor; el tiempo en ventilación asistida y la duración de la estancia en la UCI fueron mayores en el grupo de placebo.

Lahtinen et al. informaron de un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 20 pacientes asignados a someterse a cirugía de las válvulas cardiacas o combinación de cirugía de las válvulas cardiacas y CABG.172 Se administró levosimendan como perfusión de 24 horas iniciada en la inducción de la anestesia con un bolo de 24 µg/kg durante 30 min y a partir de entonces a una dosis de 0,2 µg/kg/min. La medida principal de los resultados era la insuficiencia cardiaca, definida como un índice cardiaco < 2,0 l/ min/m2 o el fallo de la des-conexión de la DCP con necesidad de administración de inotrópicos durante al menos 2 horas postoperatorias tras la DCP. La insuficiencia cardiaca fue menos frecuente en el grupo de levosimendan en com-paración con el de placebo: un 15% en el grupo de levosimendan

Levosimendan (N=69)

Placebo (N=68)

** * *

*

0Inicio

1 2 3Tiempo (horas)

4 5

*diferencia entre grupos estadísticamente significativa (expresada como media [DE] y calculada mediante el test t de Student).

0

20

40

60

80

Satu

raci

ón

ven

osa

mix

ta m

edia

(%

)

Figura 34. Saturación venosa mixta media en pacientes de cirugía cardiaca que desarrollan síndrome de bajo gasto cardiaco tras la operación.171

46

y un 58% en el grupo de placebo, p < 0,001. En la misma línea, un inotrópico de rescate, epinefrina, se necesitó con menor frecuencia en el grupo de levosimendan (razón de riesgo 0,11; IC 95% 0,01-0,89), y se utilizó un BCIA en un paciente (1%) en el grupo de levosimendan y en nueve pacientes (9%) del grupo de placebo (razón de riesgo 0,11; IC 95% 0,01-0,87). Las enzimas cardiacas (masa de isoenzima MB de la creatina quinasa) que indican lesión miocárdica fueron más bajas en el grupo de levosimendan el primer día postoperatorio, p=0,011. El grupo de levosimendan tuvo más hipotensión y necesitó norepinefrina con más frecuencia; 83 frente a 52 pacientes, p<0,001. No se observaron diferencias en la mortalidad hospitalaria y a los 6 meses (el 12% de los pacientes murió en ambos grupos).

En un metaanálisis de Zangrillo et al. de 139 pacientes de cirugía cardia-ca de 5 estudios aleatorizados y controlados, el levosimendan se asoció con menores incrementos del nivel de troponina tras la cirugía en comparación con los tratamientos de control, lo que indicaba un efecto cardioprotector.124

En otro metaanálisis de Landoni et al. de 440 pacientes sometidos a cirugía cardiaca, el levosimendan mostró una mortalidad más baja estadísticamente significativa que los pacientes de control (5 frente a 13%, p = 0,003).14 También ocurrieron con menor frecuencia estadísti-camente significativa el infarto de miocardio (1 frente a 6%), fibrilación auricular (23 frente a 31%) e insuficiencia renal aguda (7 frente a 24%) en los pacientes tratados con levosimendan que en los controles.

Maharaj y Metaxa han realizado posteriormente un metaanálisis similar con un número mayor de pacientes con resultados similares.173 El me-taanálisis incluyó a 729 pacientes de 17 estudios. El levosimendan estu-

Figura 35. Fallo cardiaco postoperatorio, uso de BCIA y necesidad de tratamiento vasoactivo.172

0Fallo cardiaco Dobu-

taminaEpinefrina Milrinona Nor-

epinefrinaBCIA

Placebo (N=101) Levosimendan (N=99)

20

40

60

80

100

Nº

de

pac

ien

tes

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,019 p < 0,007p < 0,018

47

vo asociado con una reducción de la mortalidad tras la revascularización coronaria, (19/386 en el grupo de levosimendan frente a 39/343 en el grupo de control) razón de probabilidades 0,40 (IC 95% 0,21-0,76, p = 0,005). El levosimendan tuvo también un efecto favorable en el índice cardiaco (diferencia media 1,63, IC 95% 1,43-1,83, p < 0,00001), duración de la estancia en la UCI (diferencia media -26 horas, IC 95% 46-6, p = 0,01), reducciones en la tasa de fibrilación auricular (razón de probabilidades 0,54, IC 95% 0,36-0,82, p = 0,004, y niveles de tropo-nina I (diferencia media -1,59, IC 95% 1,78-1,40, p < 0,00001).

El metaanálisis más reciente y exhaustivo de Landoni et al. sobre la mortalidad con levosimendan intravenoso identificó 17 estudios en pacientes de cirugía cardiaca.16 Estos estudios incluyeron 1233 pacientes (de los cuales 635 recibieron levosimendan). El levosimendan redujo la mortalidad en comparación con el grupo de control significativamente en pacientes de cirugía cardiaca (un 5,8% en el grupo de levosimendan frente al 12,9% en el grupo de control; cociente de riesgo 0,52 con un IC del 95% de 0,35-0,76) (Figura 36).

Es de subrayar que el levosimendan parece mejorar la supervivencia tanto en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda (véase la página 34) así como en pacientes sometidos a cirugía cardiaca.16

Total (I-cuadrado) = 0,0%, p = 0,622

Alvarez J 2006

Alvarez J 2005

Eriksson HI 2009

Levin R 2008

Barisin S 2004

Levin R 2008

Ensayo

Nijhawan N 1999

Husedzinovic I 2005

Levin R 2008

Lahtinen P 2009

Jarvela K 2008

Al-Shawaf E 2006

De Hert SG 2007

Levin R 2009

Tritapepe L 2006

Tritapepe L 2009

De Hert SG 2008

0,52 (0,35, 0,76)

1,00 (0,07, 15,12)

2,00 (0,07, 55,24)

0,25 (0,01, 5,32)

0,22 (0,05, 0,93)

0,48 (0,01, 22,31)

0,12 (0,02, 0,93)

0,50 (0,01, 22,25)

1,08 (0,02, 50,43)

0,35 (0,15, 0,83)

1,01 (0,48, 2,14)

3,00 (0,36, 24,92)

1,14 (0,08, 16,63)

0,25 (0,01, 5,10)

0,45 (0,21, 0,94)

1,00 (0,02, 46,40)

1,00 (0,02, 49,47)

0,13 (0,01, 1,05)

100,00

1,95

1,30

1,54

6,74

0,97

3,48

1,00

0,97

19,05

25,38

3,20

2,00

1,58

25,73

0,98

0,94

3,18

CR (IC 95%) % Peso

10,0102 1 98,4

Figura 36. Árbol de puntos del riesgo de mortalidad comparando levosimendan versus control en pacientes de cirugía cardiaca.16

48

inSUFiCiEnCia CarDiaCa CrÓniCa aVanZaDa

Introducción La mayoría de pacientes con insuficiencia cardiaca debida a una FEVI reducida responden de forma favorable a tratamientos farmacológi-cos y no farmacológicos y disfrutan de una buena calidad de vida y super vivencia mejorada. Sin embargo, algunos pacientes no mejoran o experimentan una recurrencia rápida de los síntomas a pesar de recibir el tratamiento médico óptimo. Dichos pacientes tienen característi-camente síntomas en reposo o con un esfuerzo mínimo (clase NYHA III-IV), incluyendo la fatiga profunda; no pueden realizar la mayoría de las actividades de la vida diaria; tienen con frecuencia evidencia de caquexia cardiaca; y típicamente necesitan hospitalizaciones repetidas o prolongadas para un tratamiento intensivo. Estos pacientes representan el estadio más avanzado de la insuficiencia cardiaca y deben ser consi-derados para estrategias de tratamiento especializado, como asistencia circulatoria mecánica, tratamiento intravenoso continuo de inotrópicos positivos, derivación para trasplante cardiaco o a un centro de cuidados paliativos. Para que se pueda considerar que un paciente tiene insufi-ciencia cardiaca resistente, los médicos deben confirmar la precisión del diagnóstico, identificar las condiciones que contribuyen a la misma, y asegurarse de que se han utilizado de forma óptima todas las estrate-gias médicas convencionales.

Los pacientes con insuficiencia cardiaca resistente son hospitalizados con frecuencia por el deterioro clínico, y durante estos ingresos, es habitual que reciban perfusiones tanto de agentes inotrópicos positivos (dobutamina, dopamina o milrinona) y fármacos vasodilatadores en un esfuerzo por mejorar el rendimiento cardiaco, facilitar la diuresis y favorecer la estabilidad clínica.174

A pesar de la favorable mejora hemodinámica y sintomática en estudios clínicos pequeños, han surgido preocupaciones por la seguridad del tratamiento inotrópico intermitente o continuo. Tanto la dobutamina como la milrinona incrementan la demanda de oxígeno miocárdico y la concentración de calcio intracelular, incrementando de esta forma la susceptibilidad a los acontecimientos arrítmicos y posiblemente una excesiva mortalidad.175, 176 Las ventajas teóricas del levosimendan sobre estos agentes incluyen: • No se da incremento en la concentración de calcio intracelular ni la

demanda de oxígeno miocárdico. • Efecto prolongado mediante la formación de un metabolito activo. • Efectos hemodinámicos (presión capilar pulmonar y gasto cardiaco),

neurohormonales (péptidos natriuréticos) y sintomáticos beneficio-sos.

• No se da la atenuación de los efectos en los pacientes que usan betabloqueantes.

• Efecto beneficioso en la función renal y la perfusión de órganos periféricos.

49

• Un metaanálisis sobre insuficiencia cardiaca descompensada ha mos-trado un efecto superior sobre la mortalidad en comparación con el placebo y la dobutamina.

El levosimendan en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada Se ha informado de varios estudios iniciados por investigadores a pequeña escala en los que se ha administrado levosimendan repeti-damente a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica avanzada, y se describen brevemente a continuación. Los resultados se pueden resumir como sigue: • Mejoras en la hemodinámica, las neurohormonas y los resultados. • Datos globales más favorables que para ningún otro fármaco con

propiedades inotrópicas. • Pauta posológica óptima no establecida.

Nanas et al. expusieron a 36 pacientes consecutivos con insuficiencia cardiaca de clase IV de la NYHA, resistentes a una perfusión continua de 24 horas de dobutamina, 1) a una perfusión continua de dobutami-na 10 µg/kg/min durante al menos 48 horas, seguida de perfusiones semanales (o con mayor frecuencia si era necesario) intermitentes de 8 horas (n=18) o 2) tras la perfusión inicial de 24 horas de dobutamina, a una perfusión de 24 horas de levosimendan (0,2 µg/kg/min) seguida de otras perfusiones de 24 horas cada dos semanas a la misma dosis.177 La adición de perfusiones intermitentes de levosimendan se acompañó de una supervivencia prolongada (tasas de supervivencia a los 45 días de 6 frente a 61%; p=0,0002).

Mavrogeni et al. realizaron un estudio abierto prospectivo en 50 pa-cientes con insuficiencia cardiaca avanzada (clase II o IV de la NYHA).178 La mitad de los pacientes recibieron perfusiones de 24 horas de levosimendan (0,1 - 0,2 µg/kg/min con una dosis de carga de 6 µg/kg) cada mes durante 6 meses además del tratamiento habitual y la mitad de pacientes recibieron el tratamiento habitual. Al final del estudio, la proporción de pacientes que notificaron mejora de los síntomas de insuficiencia cardiaca en el grupo de levosimendan que en el grupo de control (65 frente a 20%; p<0,01). Tras 6 meses, el grupo de levosi-mendan tuvo un incremento significativo en la FEVI media (28 ± 7%; p = 0,003 frente a los controles, 21 ± 4%). No hubo diferencias signifi-cativas en los resultados de los registros Holter de las 24 horas entre los dos grupos (Tabla 9).

Dos pacientes del grupo de levosimendan murieron durante el perio-do de seguimiento de 6 meses, en comparación con 8 pacientes en el grupo de control (p < 0,05).

Parle et al. informaron de su experiencia con 44 pacientes consecu-tivos con insuficiencia cardiaca con deterioro sistólico, que recibieron perfusiones repetidas de levosimendan.179 El número de perfusiones

50

por paciente varió entre 2 y 26, y el número total de administraciones de levosimendan fue de 156. La dosis en bolo se omitió en el 65% de las administraciones y la perfusión máxima de mantenimiento fue de 0,2 µg/kg/min en el 60% de los pacientes. La interpretación de la eficacia y seguridad se ve obstaculizada por la ausencia de un grupo de control. No obstante, se observó un descenso significativo en los niveles de BNP y la clase de la NYHA y en general las perfusiones fueron bien toleradas.

Parissis et al. realizaron un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo en 25 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descom-pensada.180 Se administraron cinco perfusiones de levosimendan, cada una durante 24 horas (bolo de 6 mg/kg/10 min, luego 0,1 µg/kg/min) cada 3 semanas (n = 17) o placebo (n = 8). El tratamiento de levosimen-dan fue acompañado de reducciones significativas en las dimensiones telesistólica, telediastólica y los índices de volumen cardíaco (p < 0,01 frente al inicio). La FEVI mejoró de forma significativa y se redujo la presión parietal telesistólica del ventrículo izquierdo. Se observaron r educciones significativas de NT-proBNP (p < 0,01), proteína C reactiva de alta sensibilidad (p < 0,01) e IL-6 plasmática (p = 0.05) en el grupo de levosimendan. El número de pacientes troponina T positiva (≥ 0,01 ng/ml) no difería entre los dos grupos al inicio, pero fue significativa-mente más alto en el grupo tratado con placebo durante la evaluación final (p < 0,05). En el grupo de placebo, no se observaron mejoras signi-ficantes estadísticamente en ninguna de las variables.

Tabla 9. Parámetros ecocardiográficos y Holter en pacientes tratados con levosimendan y controles en el momento de la inclusión y tras 6 meses de tratamiento.178

VariableLevosimendan Controls

Valor pa

inclusión 6 meses inclusión 6 meses

FA (%) 12 ± 3 15 ± 3 12±3 11±3 0.006

FEVI (%) 22 ± 6 28 ± 7 22±5 21±4 0.003

VFD (ml/m2) 138 ± 20 120 ± 20 145 ± 30 157 ± 25 0.0001

VFS (ml/m2) 98 ± 25 82 ± 20 99 ± 28 107 ± 21 0.044

RM GRADO 2.4 ± 1.0 1.5 ± 0.8 2.5 ± 0.6 2.7 ± 0.6 0.0001

PSVD (mmHg) 61 ± 16 50 ± 13 61 ± 14 63 ± 14 0.052

FC Media (bpm) 78 ± 13 79 ± 6 80 ± 13 82 ± 10 NS

TSV 393 ± 115 358 ± 63 402 ± 120 415 ± 180 NS

LPV 1535 ± 1256 2010 ± 1188 1610 ± 1150 1710 ± 1190 NS

Duplas 89 ± 57 104 ± 88 95 ± 40 100 ± 45 NS

TVNS 8 ± 5 12 ± 6 10 ± 7 13 ± 6 NS

a Valor P para el análisis de la variancia de medidas repetidas (inclusión vs. 6 meses) entre levosi-mendan y los controles.

FA = fracción de acortamiento del ventriculo izquierdo; VFD = volumen de fin de diástole del ventriculo izquierdo; VFS = volumen de fin de sístole del ventriculo izquierdo, RM = regur-gitación mitral; PSVD = presión sistólica del ventrículo derecho; FC = frecuencia cardiaca; TSV = taquicardia supraventricular; LVP = latidos ventriculares prematuros ; TVNS = taquicardia ventricular no sostenida

51

Los efectos del tratamiento intermitente a largo plazo de levosimendan, dobutamina, y la combinación de levosimendan con dobutamina sobre el resultado han sido estudiados recientemente en 63 pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada en estadio terminal. Tres grupos, cada uno de los 21 pacientes fueron asignados a dobutamina 10 µg/kg/min, a levosimendan 0,3 µg/kg/ min, o a dobutamina 10 µg/kg/min y levosimendan concomitante 0,2 μg/kg/min. La duración de las perfu-siones fue de 6 horas, y los fármacos se administraron semanalmente durante 6 meses. Se les administró a todos los pacientes amiodarona oral (400 mg/día). La supervivencia a los 6 meses fue del 80% en el grupo de solo levosimendan, 48% en el grupo de solo dobutamina y 43% en el grupo combinado. El índice cardiaco se incrementó de forma significativa y la presión capilar pulmonar descendió significativamente solo en el grupo de levosimendan.181

Se realizó un estudio patrocinado por Orion en 28 pacientes con hipertensión pulmonar de varias etiologías (incluida la secundaria a la insuficiencia cardiaca izquierda).182 Se asignó aleatoriamente a los pacientes en una proporción 2:1 a levosimendan y placebo y recibieron en total cinco perfusiones del fármaco del estudio. La perfusión inicial de 24 horas de levosimendan (bolo de 12 mg/kg seguido de la per-fusión de mantenimiento de 0,1-0.2 µg/kg/min) produjo un descenso significativo en la resistencia vascular pulmonar (Figura 37). A partir de entonces, se administró levosimendan cada 2 semanas como perfusión de 6 horas con un ritmo de perfusión de 0,2 µg/kg/min. Se encontró que estas administraciones repetidas eran seguras y aún se observó una eficacia similar en la resistencia vascular pulmonar con la última perfu-sión (Figura 37).

Figura 37. Media ± SEM del cambio en la resistencia vascular pulmonar durante perfusiones de 24 horas y 6 horas de levosimendan a pacientes con hipertensión pulmonar en el día 0 y la semana 8, respectivamente.182

∆ R

VP

(%)

Tiempo (horas)

Inicio Día 0 Semana 81 2 4 6 1 2 4 612 24

60

40

20

0

-20

-40

-60

80

Levosimendan

Placebo

52

El mayor estudio con dosis repetidas de levosimendan es un estudio en curso de Altenberger et al.183 Han publicado el diseño de su estu-dio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en insuficiencia cardiaca crónica avanzada, el estudio LevoRep. Se administra el levo-simendan como perfusión de 6 horas con un ritmo de perfusión de 0,2 µg/kg/min cada 2 semanas durante 8 semanas (4 perfusiones por paciente). En total, se inscribirán 120 pacientes y el criterio de valoración principal compuesto consta de la prueba de caminar durante 6 minutos y la calidad de vida usando el instrumento Kansas QoL.

inSUFiCiEnCia CarDÍaCa DErECha

Introducción La insuficiencia cardiaca derecha está relacionada muy habitualmente con la insuficiencia ventricular izquierda. La insuficiencia biventricular tiene uno resultado peor que la insuficiencia puramente del ventrí-culo izquierdo. En la insuficiencia ventricular derecha aislada existe el síndrome de bajo gasto cardiaco en ausencia de congestión pulmonar, con una presión venosa yugular elevada, con o sin congestión hepática y una baja presión de llenado ventricular izquierdo.31 La insuficiencia ventricular izquierda puede venir causada por la isquemia miocárdica, sobrecarga de volumen o de presión.31 Las ventajas teóricas del levosi-mendan en la insuficiencia ventricular son: • Contractilidad ventricular derecha (e izquierda) mejorada mediante la

sensibilización al calcio. • Poscarga ventricular derecha (e izquierda) disminuida mediante la

apertura de los canales de KATP. • Efectos antiisquémicos mediante los canales de potasio mitocondrial. • No hay incremento en el consumo miocárdico de oxígeno.5, 97,100,112,113

• No hay deterioro de la función diastólica ventricular derecha (o izquierda).

• Efecto prolongado mediante la formación del metabolito activo.

Levosimendan en la insuficiencia cardíaca derecha Se han realizado unos cuantos estudios iniciados por los investigadores en pacientes con insuficiencia ventricular derecha. En estos estudios, el levosimendan ha demostrado: • Reducir la poscarga ventricular derecha aumentada. • Mejorar la contractilidad ventricular derecha. • Mejorar la función diastólica del ventrículo derecho.

Parissis et al. mostraron en un estudio controlado con placebo en 54 pacientes con insuficiencia cardiaca derecha avanzada (clases III-IV de la NYHA, FEVI < 35%) que el levosimendan (0,1-0,2 μg/kg/min durante 24 horas) mejoró los marcadores ecográficos Doppler de la función ventri-cular derecha sistólica y diastólica.184

53

Poelzl et al. administraron levosimendan en diseño abierto (6-12 μg/kg + 0,075-0,2 μg/kg/min durante 24 horas a 18 pacientes con insuficien-cia cardiaca aguda (FEVI ≤ 30%, índice cardiaco ≤ 2,5 l/min/m2, presión auricular derecha ≥10 mmHg, presión capilar pulmonar ≥ 15 mmHg).185 El levosimendan mejoró la contractilidad ventricular derecha pero no afectó la poscarga ventricular derecha.

Russ et al. evaluaron la función ventricular derecha en 25 pacientes con-secutivos con infarto de miocardio agudo con choque cardiogénico que no respondían de forma suficiente al tratamiento convencional.186 Una perfusión de 24 horas de levosimendan (bolo de 12 μg/kg + 0,1-0,2 μg/kg/min) disminuyó la resistencia vascular pulmonar y mejoró el índice de potencia cardiaca (incluidos tanto el ventrículo derecho como el izquier-do), lo que indicaba una disminución de la poscarga ventricular derecha y mejora de la contractilidad ventricular derecha.

Morelli et al. estudiaron a 35 pacientes con ventilación mecánica con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) relacionado con el choque séptico.187 Los pacientes fueron tratados con una perfusión de 24 horas de levosimendan (0,2 μg/kg/min, n = 18) o placebo (n = 17). El levosimendan disminuyó las presiones pulmonares elevadas (RVP y mPAP) y mejoró el índice cardiaco y la saturación de oxígeno venosa mixta.

ChoQUE CarDioGÉniCo

Introducción El choque cardiogénico es una complicación rara pero con frecuencia mortal del síndrome coronario agudo, típicamente del infarto de mio-cardio con elevación del ST (IMEST). La patofisiología subyacente es una profunda depresión de la contractilidad miocárdica y el estado se puede definir como un gasto cardiaco disminuido y evidencia de hipoxia tisular en presencia del volumen intravascular adecuado.188

Los criterios hemodinámicos para el choque cardiogénico son: • Hipotensión sostenida (presión arterial sistólica < 90 mmHg

> 30 minutos). • Hipoperfusión del órgano final (extremidades frías o un gasto

urinario de < 30 ml/h). • Índice cardiaco reducido (< 2,2 l/min/m2). • Presión capilar pulmonar elevada (> 15 mmHg).

El tratamiento habitual consiste en intervención coronaria percutánea primaria para el IMEST, terapia de fluidos, vasopresores, inotrópicos y contrapulsación por BCIA.31 El levosimendan puede mejorar la contrac-tilidad del corazón deteriorado y preservar el miocardio isquémico en este contexto.189, 190

54

Levosimendan en el choque cardiogénico Los datos con levosimendan en el choque cardiogénico son aún esca-sos, con pocos estudios iniciados por los investigadores. Añadir levosi-mendan al tratamiento habitual en el choque cardiogénico parece ser seguro y mejora la hemodinámica. Los estudios actuales son demasiado pequeños para sacar conclusiones sobre los efectos sobre la superviven-cia.

En un estudio no aleatorizado en 22 pacientes, los efectos hemodiná-micos de levosimendan (bolo de 12 µg/kg intravenoso, seguido por per-fusión continua de 0,1 µg/kg/min durante 24 h se compararon de forma favorable con los observados tras la colocación de un BCIA en pacientes con choque cardiogénico. A las 24 horas, los tratamientos indujeron efectos hemodinámicos similares, pero los de levosimendan se observa-ron antes; tras 3 horas de tratamiento, el índice cardiaco y la resistencia vascular sistémica habían mejorado de forma significativa en los pacien-tes tratados con levosimendan pero no en el grupo del BCIA.189

Fuhrmann et al. realizaron un estudio abierto prospectivo y aleatorizado que comparaba el levosimendan y la enoximona, un inhibidor de la PDE III, en infarto agudo de miocardio resistente complicado con choque cardiogénico.190 El tratamiento habitual consistía en la revascularización inmediata mediante intervención coronaria percutánea; BCIA, reanima-ción con líquidos e inotrópicos convencionales. Se asignó aleatoriamen-te a treinta y dos pacientes para recibir o bien levosimendan (dosis de carga de 12 µg/kg seguida de perfusión de 0,1 µg/kg/min durante 23 horas o enoximona (dosis de carga de 0,5 µg/kg seguida de perfusión de 2-10 µg/kg/min). Aunque no se notaron diferencias significativas en los parámetros hemodinámicos invasivos, la tasa de supervivencia a los 30 días fue significativamente más alta en el grupo tratado con levosi-mendan (69 frente a 37%, p = 0,023). Hubo una dosis acumulativa más baja de catecolamina en los pacientes tratados con levosimendan a las 72 horas. La inflamación sistémica evaluada por la fiebre y la leucocito-sis fue más frecuente en el grupo de enoximona, lo que podría deberse a los efectos antiinflamatorios de levosimendan.

Se comparó en 22 pacientes con choque cardiogénico el levosimen-dan (bolo de 24 µg/ kg intravenoso, seguido de perfusión continua de 0,1 µg/kg/min durante 24 horas) o dobutamina (5 µg/kg/min durante 24 horas). El levosimendan mejoró la hemodinámica invasiva (índice cardiaco, índice de potencia cardiaca y presión capilar pulmonar) y las medidas de ecografía Doppler de la función sistólica (FEVI) y la función diastólica (tiempo de relajación isovolumétrica, cociente E/A) significati-vamente más que la dobutamina, pero 3 de los pacientes del grupo de levosimendan frente a 1 en el grupo de dobutamina murieron durante el seguimiento de 1 año (ns).184, 191

Omerovic et al. no encontraron diferencia en los resultados en cuanto al choque cardiogénico entre pacientes tratados con levosimendan y los que no.192 Es de observar que este estudio fue una experiencia no

55

aleatorizada de un solo centro en 46 pacientes tratados con levosi-mendan en 2004-2005 seguido por 48 pacientes sin levosimendan en 2005-2006.

ChoQUE SÉpTiCo

Introducción La sepsis y el choque séptico están entre las principales causas de muer-te en las unidades de cuidado intensivo (UCI) con una mortalidad de hasta el 70%. La sepsis causa depresión miocárdica de ambos ventrí-culos por la respuesta deteriorada de los receptores beta a las cateco-laminas endógenas y exógenas y mediante la sensibilidad disminuida de los miofilamentos contráctiles al calcio. El levosimendan es por tanto teóricamente un agente beneficioso para apoyar el corazón deteriorado en el choque séptico.193

Levosimendan en el choque séptico Hasta la fecha, solo se han realizado unos pocos estudios iniciados por investigadores con levosimendan en el choque séptico. Los resultados de estos ensayos sugieren que el levosimendan podría tener algunos efectos beneficiosos en esta población altamente vulnerable.

Morelli et al. expusieron de forma aleatoria a 28 pacientes sépticos con disfunción del ventrículo izquierdo persistente tras 48 horas de tratamiento convencional a recibir una perfusión de 24 horas de bien levosimendan (0,2 µg/kg/min, n = 15) o dobutamina (5 µg/kg/min, n = 13).194Además de la mejora hemodinámica, el levosimendan incre-mentó el flujo de la mucosa gástrica, la depuración de creatinina y el gasto urinario y disminuyó los niveles de lactato, sin afectar de forma negativa la presión arterial media (Tabla 10).

Tabla 10. Parámetros hemodinámicos y analíticos en pacientes sépticos con disfunción del ventrículo izquierdo que recibieron o levosimendan o dobutamina.194

VariableLevosimendan Dobutamina

inicio 24 h inicio 24 h

IC (l min-1 m-2) 4,1 ± 0,2 4,5 ± 0,2* 4,2 ± 0,3 4,2 ± 0,1

PAPm (mmHg) 26,2 ± 2,4 23,1 ± 2,4*,*** 26,7 ± 1,0 26,6 ± 1,1

PCP (mmHg) 16,8 ± 1,2** 12,0 ± 0,6*,*** 13,9 ± 0,6 14,4 ± 0,7*

PAM (mmHg) 76,2 ± 2,8 75,0 ± 3,3 74,7 ± 2,4 73,9 ± 1,7

FEVI (%) 37,1 ± 3,0 45,4 ± 8,4* 37,3 ± 2,6 40,8 ± 11,3

PMG (%) - 55,3 ± 20,1*** - 2,5 ± 4,7

Lactato arterial (mmol l-1) 4,9 ± 1,2 3,7 ± 0,7*,*** 5,2 ± 1,1 5,2 ± 1,0

Depuración de creatinina (ml min-1)

43,9 ± 12,8 72,1 ± 16,2*,*** 51,2 ± 17,0 51,3 ± 13,3

P < 0,05 inicial frente a 24 h, **p < 0,05 levosimendan frente a dobutamina al inicio, *** p < 0,05 para levosimendan frente a dobutamina tras 24 h

IC = índice cardiaco; PAPm = presión arterial pulmonar media; PCP = presión capilar pulmonar; PAM = presión arterial media, FEVI = fracción de eyección ventricular izqui-erda; PMG = perfusión de la mucosa gástrica

56

En otro estudio de Morelli et al., 35 pacientes con ventilación mecánica con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA) relacionada con el choque séptico fueron tratados con una perfusión de 24 horas de levosimendan (0,2 µg/kg/ min, n = 18) o placebo (n = 17).187 El levosi-mendan disminuyó las presiones pulmonares elevadas (PVR y MPAP) y mejoró el índice cardiaco y la fracción de eyección ventricular derecha y la saturación de oxígeno en sangre venosa mixta.

En un estudio mecanicista, Morelli et al. mostraron que el levosimendan mejoraba la microcirculación sublingual en los pacientes con choque séptico.195 El resultado puede explicar el efecto beneficioso del levo-simendan sobre, por ejemplo, la función renal y el flujo de la mucosa gástrica194 ya que el deterioro de la función de los microvasos se asocia típicamente con la disfunción del órgano final.

oTroS USoS TErapÉUTiCoS poTEnCiaLES

Se han publicado casos clínicos, estudios comparativos no controlados en pequeñas series o a pequeña escala con levosimendan, p. ej., en cirugía no cardiaca, periparto y cardiomiopatía de Takotsubo, pacien-tes pediátricos y en pacientes con dificultad para desconectarse de la ventilación mecánica.196-208

Los resultados han sido favorables para el levosimendan, pero la inter-pretación se ve dificultada por, entre otras cosas, la falta de un compa-rador o las pequeñas muestras de pacientes; por lo tanto son necesarios estudios comparativos más extensos para verificar los posibles benefi-cios.

Datos farmacoeconómicos

La insuficiencia cardiaca constituye un grave problema sanitario por su alta prevalencia y repercusión en la morbimortalidad, en la calidad de vida y el coste de la atención sanitaria. Las estancias prolongadas en el hospital y el alto índice de reingresos hospitalarios convierten a la insuficiencia cardiaca aguda en uno de los grupos relacionados con el diagnóstico de gestión más costosa para los sistemas hospitalarios. Se-ría deseable encontrar opciones terapéuticas rentables que permitieran acortar las estancias en el hospital, reducir el índice de rehospitalizacio-nes y la mortalidad en el hospital.

Diversos ensayos clínicos que han utilizado técnicas de modelización farmacoeconómica ya consolidadas han demostrado la influencia del le-vosimendan sobre el uso de los recursos y costes hospitalarios, así como la rentabilidad del levosimendan frente a los tratamientos habituales. A continuación, se resumen los resultados de estos análisis.

57

anÁLiSiS EConÓmiCoS

Los análisis económicos de los ensayos LIDO, SURVIVE y REVIVE II se basan en dos tipos principales de datos:• El uso real de la medicación del estudio y la duración real de la hospi-

talización durante el periodo del estudio, es decir, el primer «índice» o estancia inicial en el hospital, cuando se administró el tratamiento del estudio por primera vez y un periodo de seguimiento de 180 días.

• La supervivencia real por grupo de tratamiento del estudio hasta el final del periodo de seguimiento de 180 días.

El segundo tipo de datos consta de la supervivencia real por grupo del estudio, tal como se ha extrapolado para pacientes vivos a los 180 días, a partir de la supervivencia a largo plazo de una población semejante en los ensayos CONSENSUS y COPERNICUS.

209, 210

CriTErioS DE VaLoraCiÓn CLÍniCoS Y USo DE LoS rECUrSoS hoSpiTaLarioS

En el ensayo LIDO, considerado un ensayo a pequeña escala, participa-ron 203 pacientes. Después de recibir el alta tras un periodo inicial de hospitalización, se recogieron los datos retrospectivos de hasta 180 días referentes a la mortalidad de los pacientes, así como del número de días en el hospital. En el ensayo LIDO, la supervivencia de los pacientes fue mayor, sin ningún aumento de los días de hospitalización (Figura 38). De hecho, el levosimendan aumentó el tiempo de supervivencia y el tiempo fuera del hospital.

En el ensayo LIDO, realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca gra-ve de bajo gasto, hubo un 11% más de pacientes vivos en el grupo del levosimendan a los seis meses de seguimiento y por lo tanto, también con un mayor riesgo de ser hospitalizados durante más tiempo. A pesar

Figura 38. Tiempo de supervivencia y tiempo fuera del hospital tras la primera alta en el ensayo LIDO - media (intervalo).29

Días de supervivencia y tiempo fuera del hospital

133(43,5–169)

157(101–173)

p = 0,027

0 50 100 150 200

Dobutamina (N=100)

Levosimendan (N=103)

58

de ello, no se observó ningún aumento del tiempo (días) de hospitaliza-ción en el grupo de tratamiento con levosimendan.

A partir de una extrapolación a largo plazo de la supervivencia global, el coste adicional del levosimendan por año de vida salvado (3205 €/AVS) es relativamente bajo en comparación con otras intervenciones cardiológicas ya arraigadas.

Conforme a la ficha técnica del producto (FT), el levosimendan debe usarse con precaución en pacientes con valores basales bajos de la presión arterial sistólica o diastólica. Este es uno de los aspectos que resaltan los análisis económicos de los ensayos SURVIVE y REVIVE II

6, 30.

Se analizó la duración de la hospitalización y los costes asociados, tanto con respecto a «todos los pacientes tratados» como para el «subgrupo conforme a la ficha técnica» (es decir, subgrupo en el que se excluye a los pacientes con valores basales de la presión arterial sistólica < 100 mmHg o presión arterial diastólica < 60 mmHg).

En el ensayo SURVIVE, se observó una ligera ventaja numérica en la supervivencia a favor del levosimendan en la población global del estu-dio. Sin embargo, en el ensayo REVIVE II hubo un número algo inferior de muertes en el grupo del levosimendan en los 180 días. Ninguno de los resultados citado arriba es estadísticamente significativo. Los análisis retrospectivos (post-hoc) de los datos clínicos indicaron que el ligero incremento en la mortalidad fue específico de los pacientes con un valor basal bajo de la presión arterial. En un subgrupo de pacientes que excluía aquellos con valores basales bajos de la presión arterial, se observó una supervivencia superior en el grupo del levosimendan (ns).

Diferencias en el tiempo de hospitalización durante el periodo de segui-miento del estudio

Las diferencias en el ingreso inicial (índice) son claramente relevantes para el inicio del tratamiento inotrópico en el hospital. Según el estu-dio y la población evaluada, el tiempo medio de ingreso se redujo en 7-46 horas con el levosimendan en comparación con el tratamiento de referencia.

En la práctica, esto representa de uno a casi seis turnos de 8 horas del personal de enfermería. En el estudio REVIVE II la estancia en la UCI en el grupo del levosimendan fue de 8 horas, es decir, representó una reducción de un turno de trabajo (Figura 39).

La duración media de la estancia total en el hospital durante los 180 días de seguimiento fue de 12 a 22 horas menor con el levosimendan (de 1a 3 turnos de trabajo).

59

Diferencias en el coste asistencial durante el seguimiento del estudioPara calcular los costes de la unidad de cuidados intensivos o de la unidad coronaria y la estancia global en el hospital por grupo de cada estudio, se utilizaron los siguientes datos: • Estimación del coste específico del país por tipo de o estancia en el

hospital (LIDO). • Promedio de costes por unidad en Alemania, Francia y RU (SURVIVE). • Costes unitarios específicos de los EE.UU. (REVIVE Il).

El coste de 600 a 700 €/vial de levosimendan, utilizado como base para los tres análisis, prácticamente coincide con el coste actual y real del levosimendan en la mayoría de países europeos.

En los casos en los que se tuvo en cuenta a todos los pacientes del estudio, los costes totales de la asistencia hospitalaria en el grupo del levosimendan fueron solo un poco mayores en los estudios LIDO y SURVIVE. En el estudio REVIVE II, los costes fueron significativamente menores en el grupo del levosimendan en comparación con el grupo del tratamiento de referencia (Tabla 11).

Tabla 11. Coste total de la asistencia hospitalaria (todos los pacientes).

Ensayoperiodo total de seguimiento (todos los pacientes tratados)

Levosimendan Tratamiento estándar

LIDO, € 12853 12728

SURVIVE, € 5396 5275

REVIVE II, $ 23073 26068

Datos basados en la publicación de Lissovoy et al.6, 30

y en la figura 39.

Figura 39. Duración (horas) de la estancia hospitalaria inicial en los ensayos SURVIVE y REVIVE II (todos los pacientes).6,30

250

200

150

100

50

0

Ho

ras

Levosimendan

SOC

SURVIVE REVIVE II

60

anÁLiSiS DE La rELaCiÓn CoSTE-EFECTiViDaD BaSaDo En Un moDELo DE SUpErViVEnCia GLoBaL

En el ensayo LIDO29

el beneficio real del levosimendan en la supervi-vencia a los seis meses fue de 0,0265 años de vida ganados (AVG). El parámetro de los AVG global previsto fue aproximadamente de 0,35, lo que se traduce en unos 4,5 meses. Por lo tanto, el coste adicional del levosimendan fue de 3205 €/ AVG, lo que se encuentra dentro de los límites aceptados en general.

Dos metanálisis recientes sugirieron la reducción de la duración de a hospitalización para los pacientes tratados con el levosimendan. Ma-haraj y Metaxa

173 analizaron ocho estudios en los que se utilizó levosi-

mendan tras una revascularización coronaria y demostró producir una reducción considerable de la duración de la estancia en el hospital que fue de 26 horas frente al tratamiento control o de referencia. Landoni et al.

16 demostraron una disminución de la duración de la hospitaliza-

ción en el grupo del levosimendan (diferencia media ponderada = -1,31 días, p = 0,007) cuando se incluyeron los 17 estudios en los que se notificó este resultado. Esta reducción de la estancia hospitalaria quedó confirmada en el ámbito de la cardiología (diferencia media ponderada = -1,59 días, p < 0,0001) con ocho estudios incluidos.

Un grupo de investigación italiano analizó una población de estudio de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda de un registro observacional italiano de un solo centro (147 tratados con levosimendan y 147 con el tratamiento de referencia).

164 La duración media de la hospitalización

fue de 12,1 y 13,6 días en los grupos del levosimendan y control, res-pectivamente (p < 0,05). Los índices de rehospitaliazación fueron me-nores en el grupo del levosimendan a los 12 meses (7,6 frente al 14,3%; p < 0,05) y la mortalidad a un (1) mes fue del 2,1% frente al 6,9% en el grupo del levosimendan y control, respectivamente (p < 0,05). El coste del tratamiento per capita con levosimendan fue 79 € más caro que con el tratamiento de referencia durante la primera hospitalización, pero 280 € menor cuando se consideró también el índice de reingreso hospitalario.

El levosimendan se utiliza ampliamente en la indicación de la descom-pensación aguda de la insuficiencia cardiaca por sus beneficiosos efec-tos hemodinámicos. En conclusión, los estudios farmacoeconómicos sobre el levosimendan indican que este tratamiento es rentable y por lo tanto, una alternativa recomendable al tratamiento de referencia en pacientes con descompensación de la insuficiencia cardiaca.

61

Conclusiones y guía para el uso clínico

El programa clínico en el que participaron unos 3500 pacientes co-rrobora la conclusión general de que el levosimendan es eficaz y bien tolerado. Los ensayos se llevaron a cabo en diversos ámbitos hospita-larios compatibles con la práctica clínica, convirtiendo al levosimendan en uno de los tratamientos más estudiados para el tratamiento de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca. Además, desde su lanzamiento en el año 2000, se han tratado con este fármaco más de 500.000 pacientes en todo el mundo.

La perfusión de levosimendan ha demostrado sistemáticamente aumen-tar el rendimiento ventricular izquierdo y reducir la presión de llenado del ventrículo izquierdo, así como la concentración plasmática del pépti-do natriurético cerebral, sin aumentar el consumo de oxígeno miocárdi-co. Ni la edad ni el sexo influyeron en la respuesta al levosimendan.

Tras una perfusión de 24 horas de levosimendan, los metabolitos activos formados y eliminados lentamente alcanzan una concentración plasmática farmacológicamente activa, produciendo un efecto hemo-dinámico prolongado. Después de la perfusión de 24 horas, los efectos persisten durante un mínimo de 7 días. No se han observado indicios de desarrollo de tolerancia (que es uno de los problemas con los agonistas β) al levosimendan, incluso en casos de administraciones prolongadas.

La mejora hemodinámica y neurohumoral está asociada al beneficio sintomático, que es sostenido y superior al del placebo. A diferencia de la dobutamina, los efectos del levosimendan no se atenúan con el uso simultáneo de bloqueantes β.

En dos estudios previos de fase III, se observó un notable beneficio del levosimendan en comparación con placebo (RUSSLAN) y con la dobu-tamina (LIDO) con respecto a la mortalidad. Sin embargo, estos resulta-dos favorables no se confirmaron en dos estudios a mayor escala en los que se comparaba el levosimendan con placebo (REVIVE II) y dobuta-mina (SURVIVE). Los análisis de subgrupos del estudio SURVIVE indican que el levosimendan supera a la dobutamina en pacientes tratados con bloqueantes β y en pacientes con una descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca crónica existente. Recientes metanálisis indepen-dientes sobre el efecto del levosimendan sobre la mortalidad sugieren un beneficio de este fármaco en la supervivencia con respecto a place-bo y a la dobutamina. Se observó una tendencia hacia un resultado más favorable con dosis más bajas de levosimendan (≤ 0,1 µg/kg/min).

16

La perfusión de levosimendan es mejor tolerada, por lo general, en la población muy enferma. A partir de los datos de los dos mayores estudios llevados a cabo hasta la fecha, los estudios REVIVE II y SURVI-

62

VE, se observó con mayor frecuencia la incidencia de hipotensión que con placebo pero no con respecto a la dobutamina. El levosimendan también se asoció a una mayor incidencia de fibrilación auricular tanto con respecto a placebo como a la dobutamina.

La tabla 12 resume las características hemodinámicas y otras caracterís-ticas clínicas del levosimendan.

Las propiedades farmacológicas y farmacodinámicas del levosimendan lo diferencian de otros inótropos. No debe olvidarse que además de aumentar la contractibilidad, el levosimendan produce fuertes efectos vasodilatadores. En consecuencia, la guía vigente de la ESC

31 recomien-

da el uso del levosimendan, no solo para pacientes con descompensa-ción aguda de la insuficiencia cardiaca que reciben tratamiento con los inótropos tradicionales (p. ej., dobutamina), si no también para aquellos que reciben normalmente tratamiento con vasodilatadores. La guía también resalta el hecho de que el levosimendan es una alternativa para pacientes en tratamiento con bloqueantes β. Los estudios clínicos han indicado que el levosimendan debe administrarse con precaución en pacientes con presión arterial baja, en especial en casos de hipovo-lemia. En estos pacientes debe considerarse bajas tasas de perfusión sin la dosis de carga. En conformidad con ello, la guía de la ESC recomien-da no utilizar ninguna dosis de carga en pacientes con presión arterial sistólica < 100 mmHg.

A partir de los conocimientos actuales, una orientación de posología para la administración de SIMDAX

® en la indicación de descompensa-

ción aguda de la insuficiencia cardiaca puede ser la siguiente: • Dosis de carga (6-12 µg/kg durante 10 minutos) solo en caso de ser

preciso un efecto inmediato y cuando la presión arterial sistólica sea > 100 mmHg.

Tabla 12. Efectos clínicos del levosimendan.

Efectos hemodinámicos y neurohormonales

Otros efectos clínicos

Presión capilar pulmonar Alivio de los síntomas de insuficiencia cardiaca

Gasto cardiaco (índice) Efectos mantenidos también con beta bloqueantes

Volumen sistólico Efectos sostenidos debido a un metabolito activo

Resistencia vascular sistémica Ausencia de desarrollo de tolerancia

Resistencia vascular pulmonar Ausencia de aumento del consumo de oxígenos por el miocardio

Niveles de péptido natriurético Efecto anti-isquémico

Ausencia de deterioro de la función diastólica

= disminución, = aumento

63

• Tasa de perfusión de mantenimiento: 0,05-0,2 µg/kg/minuto con una pauta posológica individualizada.

• Duración de la perfusión hasta 24 horas. • Debe evitarse la hipovolemia antes y durante el tratamiento (repo-

sición de líquidos según sea necesario; diuréticos intravenosos con precaución).

En caso de sobredosis no intencionada, pueden esperarse efectos hemodinámicas pronunciados, principalmente hipotensión y aumento de la frecuencia cardiaca o arritmias. La hipotensión debe tratarse con reposición de líquidos (cristaloides o coloides) y vasoconstrictores según se necesiten. Las arritmias pueden requerir, por ejemplo, la administra-ción intravenosa de un bloqueante β o de amiodarona (si lo permite la presión arterial). Debido a la formación de metabolitos activos, debe prolongarse el seguimiento si la dosis total administrada es importante.

Los datos clínicos actuales con levosimendan están centrados en la indicación de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca y prestan menos atención a otros posibles usos del fármaco.

Sin embargo, se han llevado a cabo varios estudios a escala piloto, por parte del promotor y por investigadores independientes, en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. Los datos sugieren que el levosimendan puede ser superior a los inótropos tradicionales (dobutamina, milrinona) al presentar efectos hemodinámicos sostenidos, causar menos lesiones en el miocardio, estar asociado a mejores resultados y a estancias en la UCI de menor duración. Si se utiliza el levosimendan en estos pacientes, el médico debe prestar atención a los efectos vasodilatadores del fár-maco y preparase para intervenir con una reposición de líquidos (crista-loides o coloides) y vasoconstrictores (p. ej., norepinefrina) a demanda.

Otro campo de investigación en curso es la administración de levosi-mendan a dosis repetidas en la insuficiencia cardiaca crónica avanzada.

64

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Ficha técnica o resumen de las características del producto 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTOSIMDAX 2,5 mg/ml de concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVACada ml de concentrado contiene 2,5 mg de levosimendan.

Un vial de 5 ml contiene 12,5 mg de levosimendan.

Un vial de 10 ml contiene 25 mg de levosimendan.

Para consultar lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICAConcentrado para solución para perfusión.

El concentrado es una solución clara, de color amarillo o naranja, para dilución antes de su administración.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasSimdax está indicado para el tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda severa de la insuficiencia cardiaca crónica en situaciones donde el tratamiento convencio-nal no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administraciónSimdax es sólo de uso hospitalario. Se debe administrar en una unidad de hospitaliza-ción donde existan instalaciones de monitorización y experiencia con el uso de agentes inotrópicos.

Forma de administraciónSimdax se debe diluir antes de su administración (ver sección 6.6).

La perfusión debe realizarse exclusivamente por vía intravenosa, tanto por vía periférica como por vía central.

PosologíaLa dosis y la duración de la terapia deben ser individualizadas de acuerdo con la situación clínica y la respuesta del paciente.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg perfundida durante 10 minutos y se debe continuar con una perfusión continua de 0,1 microgramos/kg/min (ver sección 5.1). La dosis de carga mínima recomendada es de 6 microgramos/kg, en pacientes sometidos a tratamientos concomitantes con vasodilatadores intravenosos, inotropos o ambos al comienzo de la perfusión. Dentro de este rango, dosis de carga superiores producirían una respuesta hemodinámica más intensa pero que puede estar asociada con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. Se debe de evaluar la respuesta del paciente a la dosis de carga o en el plazo de 30 a 60 minutos tras el ajuste de la dosis y tal y como esté indicado clínicamente. Si la respuesta se conside-rase excesiva (hipotensión, taquicardia), se debe disminuir la velocidad de perfusión a 0,05 microgramos/kg/min o suspenderla (ver sección 4.4). Si la dosis inicial es tolerada y se necesita un mayor efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 0,2 microgramos/kg/min.

La duración de la perfusión que se recomienda a pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni efecto rebote después de suspender la perfusión de Simdax. Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y se pueden observar durante 9 días después de suspender una perfusión de 24 horas (ver sección 4.4).

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia de uso simultáneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxi-na) es limitada. En el programa REVIVE, se administró la dosis de carga inferior (6 micro-gramos/kg) simultáneamente con agentes vasoactivos (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1)

Monitorización del tratamientoDe acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar el electrocardiograma, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, así como realizar una cuan-

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tificación de la diuresis. Es recomendable hacer una monitorización de estos parámetros durante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable (ver sección 4.4). En pacientes con daño renal o hepático leve a moderado, se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.

AncianosNo se requiere ajuste de dosis en ancianos.

Insuficiencia renalSimdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o mode-rada. Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepáticaSimdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, a pesar de no ser necesario un ajuste de dosis. Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

NiñosSimdax no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años (ver secciones 4.4 y 5.2).

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para las dosis de carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,05 mg/ml:

Tabla 1:

Peso del paciente (kg)

La dosis de carga se da para la perfu-sión durante 10 min con la velocidad

(ml/h) indicada abajo.Velocidad de perfusión continua (ml/h)

Dosis de carga 6

microgramos/kgDosis de carga 12 microgramos/kg

0,05 microgramos/

kg/min

0,1 microgra-

mos/kg/min

0,2 microgramos/

kg/min40 29 58 2 5 1050 36 72 3 6 1260 43 86 4 7 1470 50 101 4 8 1780 58 115 5 10 1990 65 130 5 11 22100 72 144 6 12 24110 79 158 7 13 26120 86 173 7 14 29

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para dosis de carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,025 mg/ml:

Tabla 2:

Peso del paciente (kg)

La dosis de carga se da para la perfusión durante 10 min con la velocidad (ml/h) indicada abajo.

Velocidad de perfusión continua (ml/h)

Dosis de carga 6

microgramos/kgDosis de carga 12 microgramos/kg

0,05 microgramos/

kg/min

0,05 microgra-

mos/kg/min

0,05 microgramos/

kg/min40 58 115 5 10 1950 72 144 6 12 2460 86 173 7 14 2970 101 202 8 17 3480 115 230 10 19 3890 130 259 11 22 43100 144 288 12 24 48110 158 317 13 26 53120 173 346 14 29 58

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipientes.

Hipotensión grave y taquicardia (ver secciones 4.4 y 5.1). Obstrucciones mecánicas sig-nificativas que afecten al llenado o al vaciado ventricular o a ambos. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) e insuficiencia hepática grave. Historia de Torsades de Pointes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoUn descenso en la tensión arterial sistólica y diastólica puede ser un efecto hemodiná-mico inicial del levosimendan, por lo tanto levosimendan debe usarse con precaución en pacientes con tensión arterial sistólica y diastólica basal baja, o en aquellos en riesgos de

74

episodios hipotensivos. Para estos pacientes se recomienda un régimen de dosificación más conservador. El médico debe adaptar la dosis y duración del tratamiento a las condi-ciones y la respuesta del paciente (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

La hipovolemia severa debe corregirse antes de la perfusión con Levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la tensión arterial o en la frecuencia cardiaca, se debe reducir o suspender la perfusión.

No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin em-bargo, los efectos hemodinámicos generalmente duran de 7 a 10 días. Esto es debido en parte a la presencia de metabolitos activos, que alcanzan sus concentraciones plasmáti-cas máximas alrededor de 48 horas después de detener la perfusión. Se recomienda la monitorización no invasiva durante al menos 4-5 días después del final de la perfusión. Se recomienda continuar con la monitorización hasta que la reducción de la presión san-guínea haya alcanzado su máximo y la presión sanguínea comience a aumentar otra vez y puede tener que durar más de 5 días si hay algún signo de la disminución de tensión arterial persistente, pero puede reacortar a menos de 5 días si el paciente se encuentra clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada puede necesitarse periodo de monitorización más prolongado.

Simdax se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o modera-da. Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes con la función renal dañada. El daño en la función renal puede llevar a un incremento de las concentraciones de los metabolitos activos, que puede resultar en un efecto hemodi-námico más pronunciado y prolongado (ver sección 5.2).

Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. La eliminación del metabolito activo se ha investigado en pacientes con afectación de la función hepática. El daño en la función hepática puede llevar a una ex-posición prolongada a los metabolitos, que puede resultar en un efecto hemodinámico más prolongado y pronunciado (ver sección 5.2). La perfusión de Simdax puede producir una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones bajas de potasio sérico deben corregirse antes de la administración de Simdax y, durante el tratamiento se debe monitorizar el potasio sérico. Como con otros medicamentos que se utilizan en el fallo cardiaco, las perfusiones de Simdax pueden ir acompañadas de descensos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia coincidentes.

La perfusión con Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con taquicardia, o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmente morta-les.

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia del uso simultaneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto con digoxina), es limitada. Se debe evaluar el beneficio y el riesgo de forma individualizada para cada paciente.

Simdax se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorización electrocardio-gráfica en pacientes con isquemia coronaria en curso, con alargamiento del intervalo QT independientemente de su etiología, o cuando se administra junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.9).

No se ha estudiado el uso de levosimendan en el shock cardiogénico. No hay informa-ción disponible sobre el uso de Simdax en las siguientes patologías: miocardiopatía res-trictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral grave, rotura miocárdica, taponamiento cardiaco e infarto de ventrículo derecho.

Simdax no debe ser administrado en niños, ya que la experiencia de uso en niños y adolescentes menores de 18 años es muy limitada (ver sección 5.2).

Sólo hay una experiencia limitada con el uso de Simdax en pacientes con fallo cardiaco después de cirugía, y fallo cardiaco grave en pacientes en espera de transplante cardíaco.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDe acuerdo con la práctica médica actual, levosimendan debe usarse con precaución cuando se administre con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido a un potencial incremento del riesgo de hipotensión (ver sección 4.4).

No se han visto interacciones farmacocinéticas en el análisis de pacientes que recibieron digoxina y perfusión de Simdax. Se puede utilizar la perfusión de Simdax en pacien-tes que reciban agentes beta-bloqueantes, sin pérdida de eficacia. La administración conjunta de mononitrato de isosorbide y levosimendan en voluntarios sanos, dio como resultado una potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática.

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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen datos suficientes sobre la utilización de levosimendan en mujeres embaraza-das. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Por lo tanto, sólo se debe utilizar levosimendan en mujeres embarazadas si el beneficio para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

LactanciaSe desconoce si levosimendan es excretado a la leche humana. Los estudios realizados en ratas muestran que levosimendan se excreta en la leche, por lo que las mujeres que estén recibiendo levosimendan no deben amamantar a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinasNo aplicable.

4.8. Reacciones adversasEn ensayos clínicos controlados con placebo para descompensación aguda de la insu-ficiencia cardiaca (programa REVIVE), el 53% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un ensayo clínico controlado con dobutamina para descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca (SURVIVE), el 18% de los pacientes presentaron reacciones adver-sas. Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe los efectos adversos observados en un 1% o más de los pacientes durante los ensayos clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024. En los casos en los que la incidencia de un evento particular en un ensayo individual fue superior a la obtenida en los otros ensayos, la incidencia mostrada en la tabla es la más alta.

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con levosimendan se presentan por clase de órgano o sistema y frecuencia según la siguiente clasificación: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Tabla 3

Resumen de los efectos adversos

Estudio Clínico SURVIVE, Programa REVIVE, y combinación de los estudios clínicos LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Órgano o Sistema Frecuencia Término preferente

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Frecuente Hipocaliemia

Trastornos Psiquiátricos Frecuente Insomnio

Trastornos del Sistema Nervioso Muy frecuente

Frecuente

Cefalea

Mareo

Trastornos cardiacos Muy frecuente Taquicardia ventricular

Frecuente Fibrilación auricular

Taquicardia

Extrasístoles ventricular

Insuficiencia cardiaca

Isquemia miocárdica

Extrasístoles

Trastornos Vasculares Muy frecuente Hipotensión

Trastornos Gastrointestinales Frecuente Nauseas.

Estreñimiento

Diarrea

Vómitos

Exploraciones Complementarias Frecuente Disminución de la hemoglobina

Reacciones adversas postcomercialización:

En la experiencia postcomercialización se ha notificado fibrilación ventricular en pacien-tes que estaban siendo tratados con Simdax.

76

4.9. SobredosisUna sobredosis de Simdax puede provocar hipotensión y taquicardia. En los ensayos clínicos con Simdax, la hipotensión fue tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo dopamina en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y adrenalina en pacientes tras cirugía cardiaca). Descensos excesivos en las presiones de llenado cardiacas pueden limitar la respuesta a Simdax y pueden tratarse con fluidos parenterales. Dosis altas (hasta o por encima de 0,4 microgramos/kg/min) y perfusiones de más de 24 horas, aumentan la frecuencia cardiaca y a veces están asociadas con prolongaciones del intervalo QT. En caso de una sobredosis de Simdax, se debe llevar a cabo una continua monitorización electrocardiográfica, repetidas determinaciones de los electrolitos séricos y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis por Simdax conlleva un aumento de las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, que puede dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca requiriendo la corres-pondiente extensión del periodo de observación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: otros estimulantes cardiacos (sensibilizadores del calcio), código ATC: C01CX08

Efectos farmacodinámicosLevosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la unión a la troponina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Levosimendan aumenta la fuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, levosimendan abre los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coro-narios, así como los vasos venosos sistémicos de capacidad. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con fallo cardiaco, las acciones inotrópica po-sitiva y vasodilatadora de levosimendan producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción, tanto de la precarga como de la postcarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes que han sufrido angioplastia coronaria transluminal percutánea o trombolisis.

Los estudios hemodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insu-ficiencia cardiaca estable e inestable, han mostrado un efecto dosis-dependiente de levosimendan administrado por vía intravenosa con una dosis de carga (3 microgramos/kg a 24 microgramos/kg) seguida de una perfusión continua (0.05 a 2 microgramos/kg/min). Comparado con placebo, levosimendan aumenta el gasto cardiaco, volumen de eyección, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y reduce la tensión arterial sistólica, la tensión arterial diastólica, la presión capilar pulmonar de enclavamiento, presión de la aurícula derecha y resistencia vascular periférica.

La perfusión de Simdax aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se recuperan de una operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con fallo cardiaco. Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de oxígeno del miocardio. El tratamiento con perfusión de Simdax disminuye significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. A las velocidades de perfusión recomendadas no se produce un aumento los niveles de catecolaminas plasmáticas.

Ensayos clínicosSimdax ha sido evaluado en ensayos clínicos que incluían 2800 pacientes con insuficien-cia cardiaca. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de Simdax para el tratamiento de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca en los siguientes ensayos clínicos, aleatorizados, doble-ciego, multinacionales.

Programa REVIVE:

REVIVE I

En un estudio piloto doble-ciego controlado con placebo, 100 pacientes con descom-pensación aguda de insuficiencia cardiaca recibieron una perfusión de Simdax durante 24 horas. Se observó una respuesta beneficiosa valorada por el objetivo compuesto del estudio en los pacientes tratados con Simdax frente a los pacientes tratados con placebo junto con el tratamiento estándar.

REVIVE II

En el estudio pivotal doble-ciego controlado con placebo, se administró a 600 pacientes una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg durante 10 minutos, seguido de un protoco-

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lo especifico de dosificación escalonada de levosimendan de 0.05-2 microgramos/kg/minuto, proporcionando una mejora en el estado clínico de los pacientes con descom-pensación aguda de la insuficiencia cardiaca que continuaban disneicos tras ser tratados con diuréticos intravenosos.

El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la eficacia de levosimendan más tratamiento estándar frente a placebo más tratamiento estándar, en el tratamiento de descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca.

Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual a 35% dentro de los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todos los tratamientos basales, con la excepción de milrinona intravenosa. Como criterios de exclusión se incluyeron obstrucciones severas del tracto de salida ventricular, shock car-diogénico, tensión arterial sistólica ≤ 90 mmHg o frecuencia cardiaca ≥ 120 latidos por minuto (persistente como mínimo durante 5 minutos), o requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados del objetivo primario demostraron que una proporción mayor de pacien-tes se consideraron como mejoría respecto a una proporción menor de pacientes que empeoraron (valor p 0.015) reflejando beneficios sustanciales de su estado clínico en tres tiempos: 6 horas, 24 horas y durante 5 días. El péptido natriurético tipo-B disminuyó de forma significativa frente placebo y tratamiento estándar a las 24 horas, y durante 5 días (valor p = 0.001).

La tasa de mortalidad en el grupo del Simdax fue ligeramente mayor, aunque en compa-ración con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%), esta diferencia no fue estadísti-camente significativa. Los análisis realizados a posteriori identificaron como factores que incrementan el riesgo de mortalidad a los valores basales de la tensión arterial sistólica < 100 mmHg o de la tensión arterial diastólica < 60 mmHg.

SURVIVE

Se realizó un estudio multicéntrico doble-ciego, doble-enmascararado con grupos para-lelos de tratamiento comparando levosimendan frente a Dobutamina evaluando la mor-talidad tras 180 días en 1327 pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca que requerían tratamientos adicionales después de una respuesta inadecuada a diuréticos intravenosos o vasodilatadores. Los pacientes fueron, en términos generales similares a los del estudio REVIVE II, aunque se incluyeron pacientes sin historia previa de insuficiencia cardiaca (por ejemplo infarto agudo de miocardio) y pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes entraron en el estudio debido a disnea en reposo.

Los resultados del SURVIVE no demostraron diferencias estadísticamente significativas entre levosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días {Hazard ratio = 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] valor p 0.401)}, aunque había una ventaja numérica en cuanto a la mortalidad en el día 5 (4% levosimendan frente a 6% dobuta-mina) para levosimendan. Esta diferencia persistió durante el periodo de 31 días (12% le-vosimendan frente a 14% dobutamina) y fue más importante en aquellos individuos que habían recibido un tratamiento de partida con beta-bloqueantes. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con una tensión arterial sanguínea basal baja experimentaron mayores tasas de mortalidad que aquellos que tenían una mayor tensión arterial basal.

LIDO

Levosimendan ha demostrado dar lugar a un incremento dosis-dependiente del gasto cardiaco y de la fuerza de eyección y a una disminución dosis-dependiente de la presión capilar pulmonar de enclavamiento, la presión arterial media y la resistencia periférica total.

En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, 203 pacientes con fallo cardiaco grave asociado a bajo gasto (fracción de eyección < 0,35, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2, pre-sión capilar pulmonar de enclavamiento (PCWP) > 15 mmHG) y con necesidad de sopor-te inotrópico, recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 microgramos/kg durante 10 minutos seguidos de perfusión continua de 0,1-0,2 microgramos/kg/min) o dobutamina (5-10 microgramos/kg/min) durante 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca era isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tenían una miocardiopatía dilatada idiopática. El 76% de los pacientes tenían disnea en reposo. Los criterios mayores de ex-clusión fueron presión sistólica sanguínea por debajo de 90 mmHg y frecuencia cardiaca por encima de 120 latidos minuto. La variable principal de valoración fue el aumento del gasto cardiaco ≥ 30% y el descenso simultaneo de PCWP > 25% a las 24 horas. Esto se alcanzó en el 28% de los pacientes tratados con levosimendan, comparado con el 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p = 0,025). El 68% de los pacientes sintomáticos tuvieron una mejoría en su disnea después del tratamiento con levosimen-

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dan, comparado con el 59% después del tratamiento con dobutamina. La mejoría en los parámetros de fatiga fue del 63% y 47% después del tratamiento con levosimendan y dobutamina, respectivamente. La mortalidad por cualquier causa a los 31 días fue del 7,8% para levosimendan y del 17% para el grupo tratado con dobutamina.

RUSSLAN

En otro ensayo multicéntrico doble-ciego, que se llevó a cabo principalmente para evaluar la seguridad, se trataron con levosimendan o placebo durante 6 horas, 504 pacientes con descompensación cardiaca tras infarto agudo de miocardio, en los que se determinó que requerían soporte inotrópico. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento.

En un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos LIDO y RUSSLAN no se observaron efectos adversos sobre la supervivencia durante el periodo evaluado de 6 meses.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

GeneralLa farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango terapéutico de dosis 0,05-0,2 microgramos/kg/min.

DistribuciónEl volumen de distribución de levosimendan (Vss) es aproximadamente 0,2 l/kg. Levosi-mendan se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a albúmina. Para OR-1855 y OR-1896, los valores medios de unión a proteínas son del 39% y del 42% respectivamente.

MetabolismoLevosimendan se metaboliza completamente y cantidades insignificantes de producto se eliminan en la orina o heces sin modificar. Levosimendan se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o de N-acetilado cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino por reducción a ami-nofenilpiridazinona (OR-1855), que después de la reabsorción se metaboliza por la N-acetiltransferasa hasta el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación se determina genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son visiblemente mayores que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implica-ciones en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica los únicos metabolitos detectables de forma significativa tras la administración de levosimendan son OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos in vivo alcanzan el equilibrio a consecuencia de las vías metabólicas acetilación y de-acetilación, que son dirigidas por una enzima polimórfica, la N-acetyl transferase-2. En los sujetos acetiladores lentos, predomina el metabolito OR-1855 mientras que en los acetiladores rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de las exposiciones para los dos metabolitos es similar entre acetiladores lentos y rápidos, y no hay ninguna diferencia en los efectos hemodinámicos de los dos grupos. Los efectos hemodinámicos prolongados (los que duran hasta 7-9 días después de la interrupción de una infusión de Simdax de 24 horas) son atribuidos a estos metabolitos.

Estudios in vitro han demostrado que levosimendan, OR-1855 y OR-1896 no inhiben a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2PE1, o CYP3A4 a las concentraciones conseguidas con las dosis recomendadas. Además levosimendan no inhibe CYP1A1 y ni OR-1855 ni OR-1896 inhiben CYP2C9. Los resultados de los estudios de interacción del medicamento con warfarina, felodipina e itraconazol, realizados en humanos, confirma-ron que levosimendan no inhibe CYP3A4 ni CYP2C9, y el metabolismo de levosimendan no se ve afectado por los inhibidores de CYP3A.

Eliminación y excreciónEl aclaramiento es de unos 3,0 ml/min/kg y la semivida de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más del 95% de la dosis se elimina en 1 semana. Cantidades insignificantes (< 0,05% de la dosis) se eliminan como levosimendan intacto en orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcan-zan aproximadamente 2 días después de terminar la perfusión con levosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproximadamente de 75-80 horas. Los metabolitos activos de levosimendan, OR-1855 y OR-1896, sufren conjugación y filtración renal, y se excretan principalmente por la orina.

Poblaciones especiales

Niños: No se debe administrar levosimendan en niños (ver sección 4.4).

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Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan después de una dosis única en niños (entre 3 meses – 6 años de edad) es similar a la de los adultos. No se ha investigado la farmacocinética del metabolito activo en niños.

Insuficiencia renal: Se ha estudiado la farmacocinética de levosimendan en sujetos con grados variables de insuficiencia renal que no han sufrido insuficiencia cardiaca. La expo-sición a levosimendan fue similar en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada que en sujetos sometidos a hemodialisis, mientras que pudo ser ligeramente menor en pacientes con insuficiencia renal grave.

En comparación con sujetos sanos, la fracción desligada de levosimendan aparecía ligeramente incrementada, y las AUCs de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fueron un 170% superiores en sujetos con insuficiencia renal grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos de la insuficiencia renal de leve a moderada en la farmacocinética de OR-1855 y OR-1896 sea menor que la insuficiencia renal grave.

Levosimendan no es dializable. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, el aclara-miento en diálisis es bajo (aproximadamente 8-23 ml/min) y el efecto neto de una sesión de 4 horas de diálisis en la exposición global a estos metabolitos es bajo.

Insuficiencia hepática: No se han encontrado diferencias en la farmacocinética o en la unión a proteínas de levosimendan en sujetos con cirrosis de leve a moderada frente a sujetos sanos. La farmacocinética de levosimendan, OR-1855 y OR-1896 es similar en su-jetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh clase B), con una excepción, la vida media de eliminación de OR-1855 y OR-1896 se prolonga ligeramente en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

Los análisis de población han demostrado que ni la edad, ni la raza, ni el sexo influyen en la farmacocinética de levosimendan. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no han revelado un peligro especial para humanos en el uso a corto plazo.

En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero causó una reducción generalizada en el grado de osificación en fetos de rata y conejo con desarrollo anormal del hueso supraoccipital en el conejo. Cuando se administra antes o durante las primeras etapas del embarazo, levosimendan redujo la fertilidad (disminuyó el número de cuerpos lúteos y de implantaciones) y mostró toxicidad en el desarrollo (disminuyó las crías por camada y aumentó el número de resorciones tempranas y pérdidas post implantación) en ratas hembras. Los efectos se vieron a niveles de exposición clínicos.

En estudios en animales, levosimendan se excretó a través de la leche materna.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesPovidona

Ácido cítrico, anhidro

Etanol, anhidro

6.2. IncompatibilidadesEste medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos o diluyentes, excepto los indicados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez3 años

Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las con-diciones antes de su uso, son responsabilidad del que lo utiliza y normalmente no será mayor de 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas controladas y validadas. El almacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución no debe exceder nunca las 24 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

El color del concentrado puede cambiar a naranja durante el almacenamiento, pero no hay una pérdida de potencia y si se siguen las instrucciones de almacenamiento, el producto se puede utilizar hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.

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Para las condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase- Vial de vidrio tipo I, de 8 ó 10 ml.

- Cierre de goma clorobutilo o bromobutilo con cubierta de fluoropolimero

Presentaciones

- 1, 4, 10 viales de 5 ml

- 1, 4, 10 viales de 10 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesEl concentrado de Simdax 2,5 mg/ml para solución para perfusión está diseñado exclusi-vamente para uso único.

Como con otros productos parenterales hay que inspeccionar la solución diluida para ver si hay partículas y decoloración antes de su administración.

Para preparar una perfusión de 0,025 mg/ml, mezclar 5 ml de concentrado Simdax 2,5 mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.

Para preparar una perfusión de 0,05 mg/ml, mezclar 10 ml de concentrado Simdax 2,5 mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.

Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Simdax en líneas intravenosas conectadas: - Furosemida 10 mg/ml - Digoxina 0,25 mg/ml - Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNOrion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finlandia

8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN64.154

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZA-

CIÓN10-04-2001 / 22-09-2010

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO: 11-06-2010

Orion Corporation, Orion Pharma Orionintie 1, P.O. Box 65, FI-02101 Espoo, Finland +358 10 42 61 | www.orionpharma.com

ISBN 978-952-9839-34-6