Morbus Parkinson – ein Update

Thomas MüllerBerlin

• Pathophysiologie & Diagnose

• Klinik

• Therapie im deutschen Gesundheitswesen

idiopathischer Morbus Parkinson = Erkrankung des ganzen Körpersoxidativer Stress in Peripherie und in Gehirn

Neuronaler Zelltod

Entgiftung insuffizient ?(Methylierung

= Übertragung einer Methylgruppe)

Idiopathische Parkinson Krankheit =

heriditärer Parkinsonismus

Fortgeschritten

Riechstörung

RBD

Opstipation

Angst, Depression

BradykineseRigorTremor(+/- Non-Motor-Symptome)

Motor Komplikationen

Wearing off/Dyskinesie

Gang- und

Gleichgewichtsstörung

Dysphagie

Non-Motor Komplikationen

Demenz, Psychose,

Autonome Dysfunktion,

Schlaf-Wach-Störungen

-10 0 2 5 10 Jahre

Präklinisch Frühbehandelt

Diagnose & Fortschreiten ist heterogen

Kontrollen

M. Parkinson

0

5

10

15

20

25

Dopaminkonzentration(nmol/g)

Nucl. caudatus Putamen G. pallidus S. nigra

Verlust melaninhaltigerdopaminerger Neurone in SNpc

Birkmayer und Riederer 1985

Dopamin-Defizit in verschiedenen Arealen des Gehirns beim idiopathischen Parkinson-Syndrom

1.7

Nandhagopal, R. et al. Neurology 2008;70:1478-1488

Funktionelle Bildgebung:

präsynaptische, dopaminerger Neurone

Kontrolle

PS

• 6-[18F]-fluoro-l-dopa (18FD) = Striatale Aufnahme

• AADC (Aromatische Aminosäuren Decarboxylase) Aktivität und präsynaptische vesikuläre Speicherkapazität;

• 11C-dihydrotetrabenazine (DTBZ) = Vesikulärer Monoamintransporter Typ 2 (= dopaminerge Neurone);

• Wiederaufnahme von Dopamin (DA) aus dem Cytosol in die dopaminergen Terminalen

• 11C-d-threo-methylphenidate (MP) = (ß-CIT) = Dopamin Transporter (DAT)

• Wiederaufnahme von Dopamin (DA) vom synaptischen Spalt in die dopaminergen Terminalen.

Wesentliche motorische Symptome sind:

Rigor

Tremor

Akinese

„Schüttellähmung“

Typen von nicht-motorischen Symptomen

• im Rahmen des Krankheitsprozesses• z B Schmerz als Folge von Rigor• z B reaktiv & endogen (Depression, Apathie)

• iatrogen als Folge von Therapien• z.B. Persönlichkeitsveränderung• Cognitîve Störungen nach THS

Harati A, Müller T. Surgical Neurology International 2013; 4: S443-447

• Impulskontrollstörungen (z.B.: kontinuierliche D2/D3 Rezeptorstimulation schlechter als D1/D2 Rezeptorstimulation mit Rotigotine/Levodopa ?)

Wood M et al. (2015) Rotigotine is a potent agonist at dopamine D1 receptors…..Br J Pharmacol 172:1124-1135

• antidepressive Wirkung von SafinamidCattaneo C, Müller T. et al. J Parkinsons Dis 2017 Aug 4

Psychiatrische Komplikationen/Symptome im Frühstadium

Shiba M et al. Mov Disord. 2000, 15:669-677.

“Angst und depressive Episoden sind frühe nicht motorische Anzeichen des zu grunde liegenden Krankheitsprozesses”

„Morbus Parkinson: zu Beginn ein Kaleidoskop differentialdiagnostischer

Erwägungen“

• Fibromyalgie

• Rheuma

• Arthrose

• Essentieller Tremor

• Hyperthyreose

• fokale Epilepsie

etc

• Depression• Demenz• Psychogene Lähmung

(early onset, juvenile Formen)

• chron. entzündl ZNS-Prozeßetc

Differentialdiagnose (II)

= vaskuläre Läsionen

= Hydrocephalus

Raumforderung: Subduralhämatom

M(ulti)S(ystem)A(trophie):schneller Verlauf

= Hot Cross Bun Zeichen

= Atrophie von Pons, Medulla, Cerebellum+ Erweiterung des IV. Ventrikels (OPCA)

Hyperintenses Putamen

Ätiologie des Parkinson-Syndroms

Idiopathisches Parkinson-Syndromam häufigsten

Parkinson Syndrom vaskulärer Genese (umstritten !)

Postenzephalitisches Parkinson-SyndromFrüher häufig, heute selten

Parkinson-Syndrom bei raumfordernden intrakraniellen Prozessen

Traumatisches Parkinson-Syndromselten, z.B. bei Boxer

Toxisches Parkinson-SyndromKohlenmonoxid, Schwermetallen

Medikamentös bedingtes Parkinson-SyndromNeuroleptika, a-Methyl-DOPA und Rauwolfia-Alkaloiden

Morbus Parkinson & Parkinson Syndrom: zwei Paar Schuhe !

Irgendwann benötigt jeder Parkinson-Patient Levodopa !

Früher: Levodopa-Therapie begann mit Infusionen

Levodopa wird im präsynaptischen Neuron „hergestellt“.

Relating mode of action to clinical practice: Dopaminergic agents in Parkinson’s disease. Riederer P, Gerlach M, Müller T, Reichmann H.

Parkinsonism & Related Disorders 2007; 13(8): 466 – 479.

Aber: Wie kommt Levodopa dorthin ?

„No-Go‘s“ bei Levodopa• Umsetzung des „Wirkstoffprinzips“

– Kurze Halbwertszeit

• Pharmakokinetik

– Metabolismus

– Proteinbindung

– Resorption

• Pharmakodynamik

• 100 mg L-dopa/DDC retard = 75 mg L-dopa/DDC

• Wechsel zwischen verschiedenen Original und Generika

• Wechsel zwischen verschiedenen Generika

Levodopa

Dopamine

3-O-Methyldopa

Catechol-O-Methyltransferase (COMT)

Dopadecarboxylase (DDC)

Mg++

Levodopaabbau in der Peripherie

carbidopa, benserazid

entacapone, tolcapon, opicapon

Es gibt periphere und zentral & peripher wirksame COMT-Hemmer

Relating mode of action to clinical practice: Dopaminergic agents in Parkinson’s disease. Riederer P, Gerlach M, Müller T, Reichmann H.

Parkinsonism & Related Disorders 2007; 13(8): 466 – 479.

Opicapon hemmt die COMT gleichmäßiger.

COMT-Hemmung wird berechenbarer.

COMT-Hemmung wird zur konstanteren Einflussgröße auf die Pharmakokinetik von Levodopa

Time post-dose (hour)

CO

MT

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aselin

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0 4 8 12 16 20 24

0

20

40

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100

120

Placebo

Entacapone

25 mg OPC

50 mg OPC

75 mg OPC

Müller PPT 2016

„No-Go‘s“ bei COMT-Hemmern

• Austausch von COMT-Hemmern untereinander

• Stalevo vs LD/CD/En (Orion®) & vice versa ist okay

• „Orion“®präparate vs „Hexal“®-Generika & vice versa

Langzeitfolgen der Levodopagabe (I)

Motorische Komplikationen

– “on–off” Fluktuationen– vorhersagbar = abhängig von oraler Medikamenteneinnahme

» wearing – off “Patient spürt Ende der Wirkung von z.B. Levodopa”» Early morning Akinese

– nicht vorhersagbar = unabhängig von oraler Medikamenteneinnahme» Ein Problem für Patient & Neurologe”

– Freezing• “Schwierigkeiten beim Loslaufen”• “Patient klebt beim Loslaufen fest”

– Das optische Hindernis als Therapie– Taktvorgabe

Plasma Levodopa Spiegel

Striataler DopamingehaltNicht „physiologische“ Transmission durch starke Schwankungen

time

Postsynaptische Receptor Dysregulation

„priming“

NMDAAdenosineGABAetc.

FreezingDyskinesienMotorischeFluktuationen

Müller, adaptiert von Aquilonius

Ein mit Levodopa behandelter Parkinson-Patient entwickelt motorische Komplikationen

Plasma Levodopa

Striatale DopaminspiegelPhysiologische Transmission

time

Postsynaptische Receptor Dysregulation

„priming“

NMDAAdenosineGABAEtc.

DyskinesienFluktuationen

„Je gleichmäßiger, desto besser“

Kontinuierliche LD Spiegel

first line treatment Second line treatment

Normalisierung

durch:

Istradefylline

Amantadine

Sarizotan

Rilozole

A2A-Antagonisten

NS 2300

Ampa-Rezeptor-Ant.

(E2007).

MAO-B-Inhibition !

Müller, adaptiert von Aquilonius

Fluktuationen sind auch Folge von:

Schwankungen der Levodopaplasmaspiegel

Pharmakokinetischen Faktoren Resorption von LevodopaMetabolismus von Levodopa

Variabilität der Enzymaktivität

Höhe der täglichen notwendigen oralen Levodopadosis

The impact of COMT-inhibition on gastrointestinal levodopa absorption in patients with Parkinson’s disease.Müller T. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010; 2: 155 – 168.

Psychische & motorische Fluktuationen (%)

––9436Hyperaktivität

3268–38Depression

2971–42Mattigkeit

14–7642Euphorie

991–44Rückzug

25254649Halluzinationen

888452Reizbarkeit

775456Müdigkeit

988–66Unruhe

Unabhängig v. motorischen Status

OffOnHäufigkeitSymptom

nach Witjas T et al., Neurology 2002

MAO-B-Hemmer vermindern den striatalen Dopaminabbau.In höheren Dosen hemmen Sie auch die MAO-A.

Auch wegen der fixen Dosis sind sie begrenzt wirksam.

Relating mode of action to clinical practice: Dopaminergic agents in Parkinson’s disease. Riederer P, Gerlach M, Müller T, Reichmann H.

Parkinsonism & Related Disorders 2007; 13(8): 466 – 479.

Therapiekonzepte

Dopaminagonisten haben eine lange Halbwertszeit und werden mehr gleichmäßig und dosisabhängig dem Gehirn zur Verfügung gestellt.

Selegiline

Amphetamine N- Desmethyl-selegiline

Neurotoxisch an dopaminergen NeuronenKardiotoxizität ?

Psychose ?

neuroprotektiv

CYP 450 System

Rasagilin

Aminoindan

CYP 450 System

(MAO-B-Hemmer)

(kein MAO-B-Hemmer !)

• Dopamin-Modulation

– Selektiver, reversibler MAO-B-Inhibitor

– Hemmt die Dopamin-Wiederaufnahme

• NMDA-Hemmung

– Inhibiert die abnomale Glutamat-Freisetzung

– Hemmt spannungs- und nutzungsabhängige Na+ Kanäle

– Moduliert N-Typ-Ca2+ Kanäle

Safinamide: Struktur

(S)-(+)-2-[ 4-(3-Fluorobenzyloxy Benzylamino) Propanamid]

FO

H

N

O

NH2

S

OH

O O

NO-Go‘s bei MAO-B-Hemmern

• Austausch von Selegiline vs Rasagiline– „passiert nicht“

• nur beim GBA bei Preisdiskussionen

• Übertriebene Nebenwirkungsdiskussion– „Cheese effekt“

– Kombination mit SSRI ist sicher

• Wirksame Kombinationen sind auch: – Safinamide plus Dopaminagonist

– Rasagiline plus Dopaminagonist

– Selegiline plus Dopaminagonist

Angriffspunkte von NMDA-Antagonisten

10

4

2

6

8

Akinese/RigorDyskinesie

Dyskinesien unter Gabe von Amantadin

0

Plazebo + Levodopa (erste Studie)

Amantadin + Levodopa (erste Studie)

Amantadin + Levodopa (1 Jahr Kontroll-Studie)

nach Verhagen Metman et al., 1999

* *

*p < 0,005

Score

NO-Go‘s bei NMDA-Antagonisten

• Austausch: Amantadinsulfat vs -hydrochlorid

cm

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Sulfat Hydrochlorid0

100

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5

10

15

Therapie mit Amantadinsalzen. Müller T, Kuhn W, Przuntek H. In: Oertel WH (ed) Pharmakotherapie der Parkinson-Krankheit.

11. Frankfurter Symposion 12.-14.03.1998. Stuttgart: Schattauer; Basel; Grenzach–Wyhlen: Editiones Roche, 1999: 123 – 130

Nicht mehr „Was“, sondern auch „Wie“ ist entscheidend !

Dopaminagonisten mit

• langer Halbwertszeit &

• hoher Rezeptoraffinität

zögern motorische Komplikationen hinaus.

„Wenn Levodopa addiert wird, kommt es auch innerhalb einer gewissen Latenz zu motorischen Komplikationen.“

Warum:Controlled Release Formulierungen

& Pflaster für Dopaminagonisten ?

Gabe einmal täglich Compliance ↑

einfachere Titration

verbesserte Verträglichkeit durch sanfteren Dosisanstieg, bzw. Umgehung des Magen-Darmtrakts

Bessere Umsetzung des Konzepts der “kontinuierlichen dopaminergen Stimulation (KDS)”

Dopaminagonisten I. Wahl

• Non Ergot Derivate

PramipexolPiribedilRopinirolRotigotin (5-HT)

• Ergotderivate

Bromocriptine (5-HT)Lisurid (5-HT2B-Antagonist !)Cabergoline (5-HT)Pergolide (5-HT)

Dopaminagonisten II. Wahl

Check:

Fibrosen

aber: individuell unterschiedliche Verträglichkeit und Wirkung !

NO-Go‘s bei Dopaminagonisten

• Austausch unretardierte gegen retardierte

Dopaminagonisten

• Wechsel zwischen Generika bzw.

Generika vs Originalpräparate

• Erlaubt ist: Neupro® vs Leganto®

– „Comarketing“

Tiefe Hirnstimulation Apomorphin®pumpeDuodopa®pumpe

?

Effekte der Tiefenhirnstimulation (THS)

Besserung von:

• Rigor

• Tremor

• Akinese

• Dopamin induzierte unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien)

Keine Besserung von:•nicht L-Dopa-sensitiven Störungen, z.B.:

kognitiven Störungenvegetativen Störungenpsychiatrischen StörungenSprechstörungen (Besserung ist variabel)

von der medikamentösen Therapie hin zur Tiefenhirnstimulation ?

• „Neurochemisch betrachtet: Tiefenhirnstimulation bewirkt eine kontinuierliche Stimulation der Synthese & Freisetzung von biogenen Aminen (z.B. Dopamin, Serotonin etc)

• Aber: Persönlichkeitsveränderungen & Gedächtnisstörungen.“Müller 2015; Harati & Müller 2013; Figee et al. 2014

*

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Kurzzeitgedächtnis, Vigilanz, Konzentration, Arbeitsgedächtnis, Motivation

Kurzzeitgedächtnis, Aufmerksamkeit, Konzentration, Arbeitsgedächtnis,

automatisiertes Lernen, visuell-räumliches Vorstellungsvermögen

Apomorphin

Apomorphin meist in Kombination mit anderen Parkinsonmedikamenten

Pumpe

OFF-Phase

Subkutane Applikation mit der Pumpe

Streng subkutane LageTupfer unter die Nadel

Massage des Gebietes nach Beendigung der Infusion in diesem Gebiet

Duodopa®

Vorübergehende DuodenalsondeUm die klinische Wirksamkeit zu überprüfen

Die ideale Levodopagabe unter dem Aspekt der CDS

Permanenter Katheter im Duodenum mittels PEG

patient age sex HYS II before II after III before III after decrease of dyskinesia (%) decrease of OFF time (%)

1 70 male IV 16 12 66 54 25 25

2 70 male III 11 7 57 51 25 50

3 65 female III 14 9 54 43 25 25

4 70 male IV 16 13 61 54 25 25

5 80 female III 13 7 49 37 50 25

6 67 female V 18 17 72 60 0 25

2008

3 Strategien

• Hinauszögern der Levodopatherapie

– bei Patienten mit einer noch vermutlich langen Behandlungsdauer

• Individuelle Anpassung an Bedürfnisse & Verträglichkeit

• Möglichst gleichmäßige Stimulation des dopaminergen System

Therapie des Morbus ParkinsonNicht nur motorische Symptome, sondern auch nicht-motorische Symptome sind wichtig.

Verringerung nicht motorischer Symptome durch Verbesserung motorischer Symptome & vice versa.

Nicht motorische Symptome beeinträchtigen erheblich Lebensqualität.

Motorische Fluktuationen gehen einher mit nicht motorischen Fluktuationen.

-20 -10 10 20 30 40 50 60

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NMS

difference: total UPDRS score

dif

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NM

S t

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B49Z: Komplexbehandlung ParkinsonDifferenz der Verbesserung in der UPDRS korreliert mit der Differenz der Verbesserung in der NMS

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Müller et al., JNT 2017 Epub

„jeder Parkinson-Patient ist anders“• Heterogene Krankheitsentität

• Ganzkörpererkrankung mit individueller Symptomausprägung

– vorwiegend neurologisch & psychiatrisch

• Individuelle Resorption & Wirkung von Medikamenten

Aut-idem ?oder

jedes Wirkstoff wirkt gleich ? oder

Pharmakokinetik/-dynamik oder Galenik keine Rolle ?

Levopar = Pk-Levo = Madopar ?

Amantadin HCL = Amantadinsulfat ?

Pharmakokinetik & Pharmakodynamik sind Fremdwörter bei der „Obsession für billigere Generika“

„Die bei der Entlassung empfohlenen Medikamente ergeben ……. vorhandenen Arzneimittelangebot.

Diese können …durch andere ersetzt werden, die den gleichen Wirkstoff aufweisen und ggf. preiswerter sind.“

Leitlinien & „Evidence-based Medicine“ & „AMNOG“ oder lieber (?):

„wir Ärzte brauchen wieder unsere Therapiehoheit für eine personalisierte Medizin und Zeit für den Patienten“

„Integration von individueller klinischer Erfahrung mit den besten zur Verfügung

stehenden Nachweisen aus der systematischen (klinisch epidemiologischen) Forschung“

D. Sacket 1996

Wenn ein sehr erfahrener, anerkannter Parkinson-Spezialist eine Therapie einsetzt, weil sie im Einzelfall indiziert ist und nichts dagegen spricht, sollte dies auch akzeptiert werden. ……In der klinischen Arbeit sind wir Ärzte anderen überlegen und dies wird auch so bleiben. Hier zählen Wissen und Erfahrung. Wir brauchen unsere Therapiefreiheit und viele klinische Studien, aber wir brauchen wieder mehr Respekt, von außen wie von innen.

Jost, DNP 2016; 17 (2)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit