MORFOPATOLOGIE

Conf. Dr. Doina Butcovan

Editura UNIVERITAS XXI

Iasi 2010

CUPRINS

PREFAŢĂ

CUPRINS

ABREVIERI

Partea I MORFOPATOLOGIE GENERALĂ

INTRODUCERE 1

1. LEZIUNI CELULARE ŞI EXTRACELULARE 6

2. INFLAMA ŢIA 23

3. NEOPLAZIA 41

4. TULBURĂRI HEMODINAMICE 69

Partea a II-a MORFOPATOLOGIE SPECIALA

5. PATOLOGIA SISTEMULUI CARDIO-VASCULAR 80

6. PATOLOGIA SISTEMULUI RESPIRATOR 107

7. PATOLOGIA SISTEMULUI URINAR 122

8. PATOLOGIA SISTEMULUI DIGESTIV 139

9. PATOLOGIA SISTEMULUI HEMATOPOIETIC ŞI LIMFOID 173

10. PATOLOGIA SISTEMULUI GENITAL FEMININ 184

11. PATOLOGIA ODONŢIULUI 199

12. PATOLOGIA PERIODONŢIULUI 209

13. PATOLOGIA CAVITATII ORALE 216

14. PATOLOGIA GLANDELOR SALIVARE 223

15. MORFOPATOLOGIA MAXILARELOR 232

Atlas de microscopie 239 Bibliografie 320

ABREVIERI

AA - aminoacizi AB – astm bronşic Ac – anticorpi ACD – artera coronară dreaptă ACS – artera coronară stângâ ADC – adenocarcinom Ag - antigen AH – anemie hemolitică AI – autoimun AP - abces pulmonar AR – artrită reumatoidă ARDS - sindrom de distress respirator acut AT - atelectazia pulmonară BAI – boli autoimune BAV – bloc atrioventricular BC - bronşita cronică BCO - bronşită cronică obstructivă BD – bine diferenţiat BGN – bacterie gram negativ BGP – bacterie gram pozitiv BE – bronşiectazie Bg - benign BH – boala Hodgkin BMH - boala membranelor hialine BP - bronhopneumonie BPOC – boala pulmonară obstructivă cronică BRD – bloc de ramură dreaptă CA – colecistita acută CAS – cale aeriană superioară CBP - carcinom bronhopulmonar CC- colecistita cronică CCR - carcinom colo-rectal CE – celule epitelioide CG – celule gigante CH – ciroză hepatică CHC – carcinom hepatocelular CI – cardiopatia ischemică CID – coagulare intravasculară diseminată CIN – neoplazia intraepitelială cervicală CIS – carcinom in situ CMD – cardiomiopatie dilatativă CMH – cardiomiopatie hipertrofică CMN – celulă musculară netedă CMP - cardiomiopatie

CMR – cardiomiopatie restrictivă CMV – virus citomegalic CO – oxid de carbon CPC – cord pulmonar cronic CR - cardita reumatismală CRZ - cromozom CSC – carcinom scuamocelular CSN - citosteatonecroză CT – colesterol CV - cardiovascular CVB - carcinomul veziculei biliare DAS – dilatare atrială stângă DH – degenerescenţa hidropică DP – displazie DT - dilatare DZ – diabet zaharat EBM – endobiopsie miocardică EGF – factor de creştere pentru eozinofile EI – endocardită infecţioasă Eoz - eozinofile EP - emfizem pulmonar F – fibroză fa – fibrilaţie atrială Fb - fibroblaste FC- factori de creştere FD - factori determinanţi Fe – fier FI – factor intrinsec FF- factori favorizanţi FR – factor de risc GN - glomerulonefrita GNC – glomerulonefrita cronică GP - glicoproteine GS – glomeruloscleroză H - hemoragie HA – hepatită acută Hb - hemoglobină HC – hepatită cronică HDS – hemoragie digestivă superioară HE – hematoxilin eozină HFM – histiocitom fibros malign HIV – virusul imunodeficienţei umane HH - Hernia hiatală HHV - virus herpes human HP - hiperplazie HPV – virus papilloma uman HT - hipertrofie

HTA – hipertensiune arterială HTP – hipertensiune pulmonară HS – hipersensibilizare HSV – virus herpes simplu ICD - insuficienţă cardiacă dreaptă ICS - insuficienţă cardiacă stângă ID - imunodeficienţă Ig - imunoglobuline IMA - infarct miocardic acut IMF - imunofluorescenţă IMH - imunohistochimie IO – icter obstructiv IS – intestin subţire IR - imunoreactivitate IRA - insuficienţa renală IRC - insuficienţa renală LA – leucemii acute LAP - limfoadenopatie LB – litiaza biliară LC - leucemii cronice LEC - lipide extracelulare LES – lupus eritematos sistemic LIC – lipide intracelulare LLA – leucemie limfoblastică acută LLC – şeucemie limfocitică cronică LMA – leucemie mieloblastică acută LM – limfom LMC – leucemie mieloidă cronică LMS - leiomiosarcom LNH – limfom non-Hodgkin LP - lipoproteine Ly – limfocite MA - molecule de adeziune MB - membrană bazală MBG – membrană bazală glomerulară MD – moderat diferenţiat Mf - macrofage ME - microscopie electronică MEC – matrice extracelulară Mg - malign M.O. - microscopie optică m.o. – măduvă osoasă MM – melanom malign MMP- metaloproteinaze MNI – mononucleoza infecţioasă MP - metaplazie MPC – moarte programată celular MS – moarte subită MSC– moarte subită cardiacă N - necroză

NI – necroză ischemică n.n. – nou născut NP – nefropatii NR – noduli de regenerare NTA - necroza tubulară acută NTI - nefropatii tubulo-interstiţiale OM - osteomielită OS – osteosarcom PA – pancreatita acută PAN- panarterita nodoasă PBH – puncţie bioptică hepatică PC – pancreatita cronică PCO – presiune coloid osmotică PCR – proteina C reactivă PD – puţin diferenţiat PG - prostaglandine PH – presiune hidrostatică Pl – plasmocite PMN – polimorfonucleare neutrofile PNA - pielonefrită acută PNC - pielonefrită cronică PVM – prolaps de valvă mitrală R - receptor RCUH – rectocolita ulcerohemoragică RE - reticul endoplasmatic RI – răspuns imun RIMC - reacţieimună mediată celular RIMU – reacţie imună mediată umoral RS – rata de supravieţuire SA – spondilită ankilopoetică SAR – stenoza arterei renale SD - sclerodermie SDR - sindrom SI – sistem imun SIV – sept interventricular SK - sarcom Kaposi Sn – sindrom nefritic SN – sindrom nefrotic SNC – sistem nervos central SNP – sistem nervos periferic SPB – spaţii portobiliare SR – Sternberg Reed TB – tumoră benignă TBC - tuberculoza pulmonară TEB – tumoră epitelială benignă TEM - tumoră epitelială malignă TCB – tumoră conjunctivă benignă TCM - tumoră conjunctivă malignă TG - trigliceride TGI – tract gastrointestinal

TM – tumoră malignă TRS– tract respirator superior TRI – tract respirator inferior TUI – tract urinar inferior ţ.c.v.n. – ţesut conjunctiv vascular de neoformaţie UD – ulcer duodenal UG – ulcer gastric UPC – ulcer peptic cronic VB – veziculă biliară VC – vasoconstricţie VD - vasodilataţie VCL – vena centrolobulară VEB - virusul Ebstein Barr VHA, B, C, D – virus hepatitic A, B, C, D VP – vena portă Zn - zinc

PREFAŢĂ

Am scris această carte la solicitarea studenţilor, a unor colegi de breaslă şi din

necesitatea de a reactualiza lucrările practice la disciplina Morfopatologie, Facultatea de

Medicină si Medicină dentară.

Această carte este un ghid si atlas de microscopie adresat nu numai studenţilor în

medicină, dar şi medicilor rezidenţi de anatomie patologică, însuşirea noţiunilor de

morfopatologie fiind o componentă esenţială în studiul medicinii.

Morfopatologia, ştiinţă fundamentală în învăţământul medical, are ca obiectiv

principal evidenţierea modificărilor morfologice ale principalelor procese patologice. Cartea

este structurată în 2 părţi, ce corespund morfopatologiei generale şi speciale. În

morfopatologia generală sunt prezentate leziunile morfologice elementare, necesare în

înţelegerea diferitelor procese ale bolii, iar în morfopatologia specială este relevat substratul

morfologic al bolilor, grupate pe aparate şi sisteme.

În primele 4 capitole de morfopatologie generală sunt prezentate procesele de bază

privind leziunile celulare şi extracelulare, morfologia tulburărilor hemodinamice şi

morfologia inflamaţiei şi neoplasmelor. În următoarele 11 capitole de morfopatologie specială

sunt prezentate modificările morfologice ale principalelor afecţiuni, grupate pe aparate şi

sisteme, în care am urmărit corelarea substratului morfologic al bolii cu etiopatogenia şi

factorii prognostici, elemete esenţiale în stabilirea diagnosticului şi conduitei terapeutice.

Cartea constituie un ghid în stabilirea diagnosticului pe baze morfologice,

morfopatologia fiind astăzi un instrument indispensabil clinicianului, mai ales în stabilirea

unei conduite terapeutice corecte. O carte pe care o recomand cu căldură atât studenţilor,

rezidenţilor, morfopatologilor, cât şi medicilor clinicieni interesaţi de domeniul vast al

patologiei.

Autorul INTRODUCERE

Obiectul de studiu al morfopatologiei Metode de studiu

Necropsia anatomoclinică

Diagnosticul histopatologic Citodiagnosticul Tehnici speciale de diagnostic

MORFOPATOLOGIA

Pentru înţelegerea procesului de boală este esenţial ca medicii să recunoască, să diagnosticheze şi să trateze bolile cu acurateţe şi competenţă. Morfopatologia are ca obiect studiul leziunilor care se produc în organism în cadrul bolilor, cauzele şi mecanismele de producere, precum şi evoluţia leziunilor. Morfopatologia este astfel o componentă vitală a educaţiei medicale pentru toţii medicii, asistenţii şi toţi participanţii la îngrijirea nedicală.

Morfopatologia utilizează metode specifice de lucru pentru evidenţierea leziunilor, cum ar fi necropsia anatomo-clinică, diagnosticul histopatologic, citodiagnosticul, precum şi tehnici speciale de diagnostic. I. NECROPSIA ANATOMOCLINICĂ

Investigarea bolii nu se termină cu decesul pacientului. Examenul morfologic trebuie continuat post-mortem pentru a confirma şi stabili substratul morfologic al bolii, a nota efectul sau insuficienţa oricărui tratament instituit în timpul vieţii, şi de a stabili ceea ce este mai important, cauza morţii şi înregistrarea cu acurateţe a tuturor condiţiior prezente în momentul decesului. Astfel, studiul post mortem este o componentă vitală de control clinic, dar care din nefericire este neglijat în multe servicii rezultând o inadecvată înregistrare a incidenţei bolii şi a cauzei de deces. Deci, necropsia anatomoclinică, este investigarea postmortem, care presupune cercetarea directă a modificărilor patologice macro şi microscopice, în diferite ţesuturi şi organe, permite recoltarea de produse pentru diagnosticul citologic şi histopatologic. Necropsia anatomoclinică stabileşte diagnosticul de boală în cazuri incerte, verifică corectidunea diagnosticului clinic, şi cercetează cauzele şi mecanismele bolii (cercetarea ştiinţifică medicală). II. CITODIAGNOSTICUL

Citodiagnosticul reprezintă diagnosticul stabilit prin studiul microscopic al modificărilor morfologice ale celulelor izolate pe frotiuri obţinute din diferite produse patologice etalate pe lame. Examenul celulelor izolate în frotiuri este baza citologiei diagnosticului modern. Produsul patologic necesar obţinerii frotiurilor poate fi obţinut în diferite moduri:

Tabel 1.1. Metode de obţinere a celulelor pentru examen citologic 1. Celulele pot fi recoltate din arii unde ele exfoliază normal (ex. vagin şi col uterin). Celulele scuamoase pot prezenta modificări reactive inflamatorii, grade variate de displazie, sau carcinom. 2. Celulele pot fi obţinute din arii unde ele descuamează normal dar unde rămân mult timp (ex, spută şi urină).

3. Celulele pot fi exfoliate prin metode de spălare (ex. spălare bronhică şi a vezicii urinare). 4. Celulele pot fi obţinute din leziuni prin periaj, fie direct (ex. din leziuni orale) sau prin mijloace endoscopice (ex. din leziuni bronhice) 5. Celulele pot fi aspirate din leziuni proliferative, cum ar fi glanda mamară, noduli

tiroidieni, şi ganglioni măriţi. 6. Celulele pot fi aspirate din revărsate (ex. revărsate pleurale ce însoţesc pneumonii şi tumori pulmonare primare şi secundare). 7. Puncţia aspiraţie cu ac fin este o metodă de a recolta celulele prin utilizarea unui ac fin cu presiune negativă asigurată prin seringă ataşată. Este larg utilizată în: (a) aspirarea tumorilor mamare superficiale; (b) în timpul laparatomiei, pentru explorarea pancreasului sau nodulilor hepatici superficiali; (c) organele profunde pot fi explorate prin biopsie cutanată.

Produsul patologic ce conţine celule va fi însoţit de o fişă ce cuprinde date despre

bolnav, diagnosticul clinic, precizarea produsului din care s-au efectuat frotiurile şi numărul de frotiuri.

Serviciul medical în care s-a efectuat recoltarea ................................. Data recoltării................. Către Laboratorul de citodiagnostic Numele şi prenumele pacientului ..... Vârsta ..............Profesia ................... Domiciliul ........................................................ Diagnostic clinic ……………….......................... Antecedente fiziologice şi patologice .................. Tratamente efectuate............................................ Felul produsului din care s-au efectuat frotiurile ......................................................... Numărul frotiurilor ............................................... Semnătura şi parafa medicului care a afectuat recoltarea

Examenul citologic este indicat în diagnosticul unor boli benigne sau maligne: (a) Citologia frotiurilor cervicale poate identifica boli virale cum ar fi herpes. La pacienţii cu AIDS, citologia sputei este o metodă rapidă şi de acurateţe în diagnosticul pneumoniei cu pneumocystis carinii şi scuteşte bolnavul de biopsii costisitoare şi riscante. (b) Diagnosticul citologic în detecţia modernă a cancerului prin examenul microscopic al frotiurilor obţinute din leziuni minim invazive (grataj, periaj) permite un diagnostic precoce al cancerului bronhic, esofagian, gastric, colic şi cu alte localizări.

Această metodă este larg utilizată în acţiunile de screening ale unor localizări tumorale, deoarece: (1) nu este traumatizantă, (2) este puţin costisitoare, şi (3) poate fi repetată.

Examenul citologic va fi concluzionat într-un buletin ce va cuprinde descrierea modificărilor citologice observate, un diagnostic sintetic şi recomandările medicului citologist.

Laboratorul care a efectuat citodiagnosticul................................. Numărul de înregistrare .............................. Data examinării................. Către (Unitatea care a solicitat citodiagnosticul) Numele şi prenumele pacientului ....................... Vârsta .............. Diagnostic clinic ……………….......................... Diagnostic citologic (descrierea modificărilor găsite la examenul microscopic) ............................................................................................................................. Concluzii (Diagnostic sintetic)............................................ Recomandări......................................................... Semnătura şi parafa medicului citolog

După diagnosticul citopatologic de suspiciune, diagnosticul de certitudine va fi obţinut prin biopsie şi examen histopatologic.

III. DIAGNOSTICUL HISTOPATOLOGIC

Diagnosticul histopatologic reprezintă identificarea substratului morfologic al bolilor prin studiul microscopic al modificarilor tisulare. Materialul histologic poate fi obţinut în mai multe moduri: (1) fragmente biopsice, (2) piese de exereză chirurgicală, şi (3) ţesuturi sau organe recoltate în timpul efectuării necropsiei.

Tabel 1.2. Metode pentru obţinerea eşantioanelor biopsice 1. Biopsia cu ac fin. Puncţia biopsie este efectuată în leziuni profunde. Prin puncţionarea organului afectat se extrage un miez mic de ţesut, care este trimis pentru examnul histologic.

2. Endobiopsia. Endobiopsia este executată în cursul endoscopiei, prin utilizarea de forcepsuri fine, care sunt trecute prin canalul endoscopului. Examenul se utilizează pentru explorarea TGI superior şi inferior, cât şi TRS şi TRI, şi TU inferior.

3. Biopsia incizională. Biopsia prin incizie, este recomandată, atunci când este neadecvat sau imposibil de a exciza întreaga arie lezională. Prin incizie este îndepărtat un fragment, care reprezintă o cantitate substanţială de ţesut destinat examenului microscopic.

4. Biopsia excizională. Biopsia prin excizie, se aplică când o întreagă arie lezională este excizată şi supusă examenului microscopic. Acest procedeu are scop diagnostic şi curativ. Ex., excizia unui polip neoplazic colic.

Piesele pentru prelucrare histologică vor fi trimise la laborator însoţite de o fişă care cuprinde: date generale de identificare a pacientului, tipul de biopsie, fixatorul utilizat, date clinice şi paraclinice importante, diagnostic clinic.

După examinarea microscopică a materialului histologic biopsic, medicul patologist va redacta un buletin ce va cuprinde descrierea în detaliu a modificărilor constatate şi diagnosticul histopatologic sintetic.

Unitatea (Laboratorulde anatomie patologică).............................. Numărul curent.............................. Data................. BULETIN ANATOMO-PATOLOGIC Numele şi prenumele pacientului ....................... Vârsta .............. Unitatea la care este internat bolnavul ........................................... Diagnostic clinic ............................................................................ Diagnostic histopatologic (descrierea modificărilor constate la examenul microscopic) ......................................................................................................................................... Concluzii finale (Diagnostic sintetic)............................................ Recomandări.................................................................................. Semnătura şi parafa medicului anatomo-patolog

IV. TEHNICI SPECIALE DE DIAGNOSTIC Tehnicile speciale, utilizate în diagnostic sau în cercetare, sunt numeroase, din care

amintim histoenzimologia, microscopia electronică, imunohistochimia, tehnici de biologie moleculară (citometria în flux pentru analiza ADN, hibridizare in situ-HIS şi studii ADN de rearanjare a genelor).

Citogenetică. Sunt efectuate culturi de celule pentru analiza cromozomială. În felul acesta pot fi detectate anomalii de număr şi structură utile în analiza anomaliilor congenitale şia anumitor tumori.

Microscopie elctronică. ME este utilizată ca o analiză suplimentară la MO, permiţând studiul ultrastructural al leziunilor celulare şi tisulare. Este valabilă în special în evaluarea biopsiilor renale în caz de GN pentru detectarea localizării complexelor imune. Este utilizată în diagnosticul tumorilor prin cercetarea detaliilor fine ale diferenţierii celulare. Deasemeni este necasară în studiul miopatiilor pe biopsii musculare. Şi afecţiunile virale pot fi diagnosticate prin ME prin analiza particulelor virale caracteristice. În acest scop, fragmentele foarte mici de ţesut (1-2 mm) recoltate sunt puse imediat în glutaraldehidă pentru a fi fixate adecvat.

Histoenzimologia. Această tehnică este utilizată pentru a demonstra localizarea unor enzime specifice în anumite structuri tisulare (evidenţierea enzimelor tisulare). Este utilizată în particular pentru analiza biopsiilor musculare scheletice.

Imunofluorescenţa. Tehnica de imunofluorescenţă (IMF) este utilizată pentru colorarea secţiunilor histologice (SH) cu scopul de a detecta prezenţa de proteine specifice sau Ag tisulare. Astfel, un Ac, direcţionat către un Ag tisular, este aplicat pe SH şi detectat printr-un

colorant fluorescent. SH trebuie să fie vizualizate la un microscop special cu fluorescenţă. IMF este utilizată în diagnosticul bolilor renale şi cutanate care sunt determinate de reacţii autoimune sau complexe imune.

Imunohistochimia. Iimunohistochimia (IMH) reprezintă combinaţia dintre 2 ştiinţe: imunologia şi histochimia, având ca scop identificarea unor markeri celulari (substanţe Ag) într-un ţesut utilizând Ac primari mono şi policlonali (seruri polireactive). Vizualizarea substantelor antigenice se poate face atât la nivel tisular, cât şi la nivel celular şi subcelular, pe preparate la gheaţă sau parafină, prin reacţie de culoare. În reacţia cu imunoperoxidază, rezultă o reacţie brună, generată prin detectarea de enzime marker. Această tehnică este utilizată de rutină, în anumite laboratoare, şi permite identificarea specifică de tipuri celulare şi marker tumorali.

Tabel 1.3. Panelul minim de Ac necesar • Citokeratina • Vimentina • Desmina / actina • Neurofilamente • Gliofibrile (GFAP)

• CLA - L26 / UCHL1 • S-100 • F VIII, CD31, CD34 • TB-01 • Ki-67 / PCNA/ p53

CAPITOLUL I - LEZIUNI CELULARE ŞI EXTRACELULARE Leziuni celulare • Reversibile acute: degenerescenţa hidropică • Ireversibile: necroza şi apoptoza • Reversibile cronice:

o Adaptări celulare ale creşterii şi diferenţierii: HP, HT, AT, MP o Acumulări intracelulare: de lipide, proteine, glicogen o Acumulări intracelulare de pigmenţi o Calcificarea patologică: distrofică şi metastatică

Leziuni extracelulare • Hialinoza • Amiloidoza

NOŢIUNEA DE LEZIUNE Leziunea reprezintă ansamblul modificărilor din ţesuturi sau organe determinate de acţiunea unor variaţi agenţi etiologici: fizici, chimici sau biotici. Leziunile pot interesa organismul în totalitate, organe, ţesuturi, un singur tip celular sau un singur constituent celular sau molecular. Din acest punct de vedere leziunile pot fi divizate în leziuni tisulare, celulare, ultrastructurale şi moleculare.

Leziuni celulare Leziunea celulară se caracterizează prin modificări celulare morfologice şi funcţionale determinate de acţiunea unor agenţi patogeni variaţi.

Tipuri de agenţi patogeni:

• Genetici: defecte genetice • Nutriţionali: deficit sau exces de substanţe nutritive (Fe, vitamine) • Imuni: alterări ale sistemului imun - boli autoimune • Endocrini: activitate hormonală în exces sau redusă • Agenţi fizici: traume mecanice, modificări termice, iradiere • Agenţi chimici: intoxicaţii cu metale grele, medicamente • Agenţi infecţioşi: infecţii virale, bacteriene, parazitare, fungice • Anoxici: funcţie respiratorie şi circulatorie anormală

Răspunsul celular la acţiunea agenţilor patogeni depinde de: (a) tipul de ţesut, şi (b) durata şi intensitatea agentului patogen. a) tipuri celulare în raport cu capacitatea de diviziune a celulelor:

• celule labile: celule cu capacitate de diviziune mare; diviziunea se face pe seama celulelor suşă şi celulelor de rezervă. Ex. epiderm (celula bazală), ţesut hematopoietic (celula stem).

• celule stabile: celule cu capacitate de regenerare lentă; se pot multiplica în diferite condiţii. Ex. toate glandele şi parenchimele glandulare (ficat, rinichi), ţesutul osos în anumite condiţii (fractură).

• celule permanente: celule înalt specializate, fără capacitate de diviziune; ex. muşchi scheletic şi cardiac, celule nervoase.

b) în raport cu intensitatea agentului patogen se produc răspunsuri celulare variate: • agent de intensitate uşoară: răspuns celular mediat de proteine de stress • agent de intensitate medie (subletal, persistent cronic): determină un răspuns variat în

funcţie de tipul de ţesut: hipertrofia, hiperplazia, atrofia, involuţia şi metaplazia. • agent de intensitate severă: duce la moarte celulară instantanee (necroză).

Deci, răspunsul celular la stimuli lezionali depinde atât de tipul agentului patogen, cât şi de durata şi severitatea lui. TIPURI DE LEZIUNI CELULARE Din punct de vedere al intensităţii agentului patogen se produc leziuni celulare variate, grupate ca leziuni celulare reversibile acute, leziuni celulare ireversibile şi leziuni celulare cronice reversibile. Sunt recunoscute 2 tipuri de leziuni reversibile: tumefierea celulară şi transformarea grasă sau steatoza.

2.1. LEZIUNILE CELULARE REVERSIBILE ACUTE

Degenerescenţa hidropică Degenerescenţa hidropică sau tumefierea celulară, este o leziune celulară reversibilă, care reprezintă prima manifestare lezională care apare aproape în toate tipurile de agresiune celulară, de intensitate mică.

Degenerescenţa hidropică (DH) sau edemul celular este o leziune celulară caracterizată prin hiperhidratare celulară ce survine sub acţiunea unor agenţi patogeni variaţi (anoxie, toxine, virusuri). DH se produce când celula nu mai poate menţine echilibrul hidro-ionic, prin alterarea pompei de Na-K de la nivelul membranei celulare, care va avea ca efect pătrunderea Na şi apei în celulă şi ieşirea K. DH este evidentă în organe parenchimatoase, respectiv, în ficat, rinichi, miocard etc. Macroscopic, organul afectat este mărit de volum, palid, de consistenţă friabilă şi cu aspect de carne fiartă.

Microscopic, hiperhidratarea celulară determină balonizarea şi mărirea de volum a celulei, iar aspectul citoplasmei variază de la o vacuolizare fină (degenerescenţă vacuolară) până la grade extreme, în care citoplasma este complet necolorată pe secţiune microscopică (degenerescenţă clară). Nucleul celulei are aspect normal şi îşi păstreză poziţia centrală. În microscopia electronică se evidenţiază la nivel celular modificări ultrastructurale variate: (1) alterări ale membranei plasmatice, cum ar fi extensii de suprafaţă sau depresiuni, distorsiuni ale microvililor şi pierderea ataşamentelor intercelulare; (2) modificări mitocondriale, caracterizate prin tumefiere, rarefacţie, şi apariţia de densităţi mici amorfe bogate în fosfolipide; (3) dilatarea cisternelor RER cu detaşarea ribozomilor; şi (4) alterări nucleare.

2.2. LEZIUNI CELULARE IREVERSIBILE - NECROZA Necroza este un spectru de modificări morfologice celulare care duc la moartea unui grup de celule într-un organism viu sub acţiunea unor agenţi de intensitate mare şi de etiologie variată (toxică, virali, anoxie). Morfologia necrozei. Aspectul morfologic al necrozei este rezultatul a 2 procese concurente esenţiale, denaturarea proteinelor şi digestia enzimatică a celulei. Manifestarea cea mai obişnuită a morţii celulare corespunde necrozei de coagulare, caracterizată microscopic prin denaturarea proteinelor citoplasmatice, fragmentarea organitelor celulare şi tumefierea celulei. Enzimele litice sunt derivate fie din lizozomii celulelor moarte, în care digestia enzimatică duce la autoliză, sau din lizozomii leucocitelor imigrante, ce determină heteroliză. Pentru evidenţierea acestor procese sunt necesare ore. Astfel, cel mai devreme IMA devine evident la 4-12 ore, dar pierderea enzimelor specifice cordului poate fi detectată în sânge în primele 2 ore după infarct. a. Alterări precoce celulare Modific ări citoplasmatice

În microscopia electronică, celulele necrozate prezintă discontinuităţi ale membranei plasmatice şi ale membranelor organitelor, dilatarea marcată a mitocondriilor, cu aspect de densităţi mari amorfe, figuri mielinice intracitoplasmatice şi agregate de material ce reprezintă proteine denaturate. În microscopia optică, celulele necrozate sunt intens eozinofile, prin pierderea bazofiliei normale dată de ARN citoplasmatic şi în parte de legarea crescută la eozină a proteinelor intracitoplasmatice denaturate. Celula poate avea un aspect mai omogen, sticlos faţă de celulele normale, în principal ca urmare a pierderii particulelor de glicogen. Când enzimele au digerat organitele citoplasmatice, citoplasma devine vacuolată şi apare ca mâncată de molii. În final, se poate produce calcificarea celulelor moarte. Modific ări nucleare Modificările nucleare apar sub 3 forme: • Picnoza este caracterizată prin zbârcire nucleară şi bazofilie crescută prin condensarea

ADN. Prin retracţia nucleului şi aglutinarea cromatinei, nucleul devine punctiform, dens şi hipercromatic (aspect similar în apoptoză).

• Kariorexis constă în fragmentarea nucleului picnotic în particule fine. • Karioloza reflectă liza nucleului (nucleul dispare în 1-2 zile). b. Tipuri de necroză După modificările precoce descrise, masa celulelor necrozate poate prezenta tipuri morfologice variate în raport cu tipul de ţesut afectat şi cu agentul etiologic: Necroza de coagulare

Necroza de coagulare presupune prezervarea arhitecturii tisulare în general şi se caracterizează prin predominanţa fenomenului de coagulare a proteinelor plasmatice, fiind cauzată de ischemia acută bruscă şi anoxia în teritoriu. Infarctul de miocard este exemplul tipic, în care celulele anucleate, coagulate, acidofile persistă câteva săptămani. Macroscopic, teritoriul de necroză este palid, ferm şi cu limite distincte. Microscopic, citoplasma are aspect omogen, este intens eozinofilă, nucleul este picnotic sau fragmentat şi limitele celulare sunt păstrate mult timp. În final, celulele miocardice necrozate sunt îndepărtate prin fragmentarea şi fagocitoza resturilor celulare de către leucocite şi macrofage, prin acţiunea enzimelor lizozomale proteolitice aduse de fagocitele imigrante. Necroza de lichefiere Necroza de lichefiere se caracterizează prin predominanţa fenomenului de liză a celulelor, cu digestie enzimatică prin enzime lizozomale proprii celulare (autoliză), sau prin enzime lizozomale leucocitare (heteroliză). Necroza de lichefiere este caracteristică infarctului cerebral şi necrozei proteolitice din inflamaţia purulentă (abces).

Necroza hemoragică

Necroza hemoragică este o formă de necroză ischemică care se produce în organe cu structură laxă şi dublă circulaţie (ex. pulmon), ca urmare a infiltrării teritoriului necrozat cu sânge, care determină culoarea roşie a acestuia (ex. infarct roşu pulmonar).

Necroza cazeoasă

Necroza cazeoasă este o formă distinctă de necroză de coagulare, ce se produce prin mecanism imun, întâlnită în infecţia tuberculoasă. Termenul de cazeos este derivat din aspectul macroscopic al ariei de necroză (alb şi brânzos). La examenul microscopic, focarul de necroză conţine resturi granulare amorfe compuse din celule fragmentate delimitate de o margine distinctă cunoscută ca reacţie granulomatoasă. Spre deosebire de necroza de coagulare, arhitectura tisulară este complet alterată. Fig Necroza grasă Necroza grasă este o necroza de tip enzimatic ce survine in arii focale de distrucţie a ţesutului adipos, ce se produc ca rezultat al eliberării lipazelor pancreatice activate în interstiţiul pancreasului şi cavitatea peritoneală. Necroza grasă are loc în pancreatita acută, care este o urgenţă abdominală. Enzimele pancreatice activate scapă din celule acinare şi ducte. Ele clivează trigliceridele conţinute în celulele adipoase. Acizii graşi eliberaţi se combină cu sarurile de calciu cu producerea de arii alb-cretoase (saponificarea grăsimilor), evidenţiabile macroscopic. La examenul histologic, focarele de necroză au aspect de umbre de celule grase necrozate, delimitate de membrane, cu depozite de calciu bazofile, şi înconjurate de o reacţie inflamatorie. Necroza gangrenoasă Deşi necroza gangrenoasă nu este un tip distinct de moarte celulară, termenul este obişnuit utilizat în practica clinică chirurgicală. El este aplicat necrozei de coagulare de la membrele inferioare, care au pierdut circulaţia sanguină (gangrenă uscată). Când se supraadaugă infecţia bacteriană, necroza de coagulare este modificată de acţiunea de lichefiere a bacteriilor şi leucocitelor (gangrenă umedă).

2.3. LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE CRONICE 2.3.1. REACŢII DE ADAPTARE CELULAR Ă

Reacţiile de adaptare celulară sunt adaptări ale creşterii celulare la diferite condiţii fiziologice şi patologice. Ele reprezintă un status celular intermediar între celula normală şi cea lezată.

Celulele expuse la stimuli fiziologici sau patologici se adaptează prin, (a) modificări în metabolismul celular sau (b) modificări în tipul de creştere celulară:

a) modificări în metabolismul fiziologic celular: lipsa relativă de calciu prin mobilizarea calciului din matricea osoasă sub acţiunea parathormonului nu reflectă modificări structurale detectabile.

b) modificări în tipul normal de creştere: se reflectă prin modificări structurale uşor detectabile:

� activitate celulară crescută: creşterea în număr şi mărime a celulelor (suprasolicitare funcţională şi stimulare hormonală)

� activitate celulară redusă: reducerea în număr şi mărime a celulelor (reducerea funcţiei şi stimulării hormonale)

� alterări morfologice celulare sau modificări ale diferenţierii celulare Modific ări în tipul cre şterii celulare:

a. modificări în mărimea celulelor:

- atrofia celulelor – micşorarea mărimii celulei

- hipertrofia celulelor – creşterea mărimii celulei

b. modificări în numărul celulelor:

- involuţia – reducerea numărului celulelor

- hiperplazia – creşterea numărului celulelor

c. modificări în diferenţierea celulară

- metaplazia – transformarea unui tip celular matur în alt tip celular matur

Tipuri de reacţie de adaptare celulară: hipertrofia, hiperplazia, atrofia şi metaplazia. A. Modific ări ce determină creşterea masei tisulare: hiperplazia şi hipertrofia 2.3.1.1. Hiperplazia Hiperplazia (HP) este o reacţie de adaptare celulară caracterizată prin mărirea de volum a unui ţesut sau organ prin multiplicarea numărului de celule componente.

Deşi hiperplazia şi hipertrofia sunt 2 procese distincte, adesea ele se produc împreună, şi pot fi declanşate de acelaşi mecanism. Astfel, creşterea indusă de estrogeni în uter implică atât sinteza ADN crescută cât şi mărirea CMN.

Hiperplazia interesează celulele labile (capabile de multiplicare permanentă) şi stabile. În celulele care nu se divid (ex. fibrele miocardice) se produce numai hipertrofie.

Hiperplazia se produce sub acţiunea:

a) factorului de creştere (FC) în excess;

b) stimulului hormonal (endocrin) în excess;

Tipuri de hiperplazie:

1. fiziologică: • hiperplazia celulară se produce când o porţiune de ficat este îndepărtată

(hepatoctomie parţială). • hiperplazia ţesutului conjunctiv în repararea plăgilor, implică proliferarea

fibroblastelor şi vaselor de sânge. • hiperplazia endometrului şi miometrului sub acţiunea stimulului hormonal în sarcină.

2. patologică: cele mai multe forme de HP patologică sunt cauzate de stimularea hormonală excesivă sau efectul factorilor de creştere pe celula ţintă.

• hiperplazia epidermului în infecţii cu virusul papilloma este responsabilă de apariţia verucilor cutanate şi a leziunilor mucoase compuse din mase de epiteliu hiperplazic;

• hiperplazia endometrului sub acţiunea unui stimul estrogenic excesiv (în tumori ovariene prin mecanism de receptor).

• hiperplazia nodulară de prostată este o hiperplazie neuniformă, cu formare de noduli, prin creşteri excesive celulare separate de arii normale; se produc ca răspuns la stimul hormonal în exces.

Morfologie

Hiperplazia nodulară de prostată este cauzată de un dezechilibru în raportul androgeni/estrogeni cu producerea unei hiperstimulări estrogenice a prostatei. Prostata mărită de volum determină un obstacol în calea eliminării urinii prin comprimarea uretrei prostatice. Pe măsură ce obstacolul în calea eliminării urinii devine progresiv, hiperplazia de prostată produce 2 modificări morfologice succesive la nivelul vezicii urinare.

Macroscopic, când obstacol urinar este incomplet, se constată hipertrofia musculaturii vezicii urinare, pereţii vezicali sunt îngroşaţi iar colonetele musculare sunt relifate. În obstacolul vezical complet (glob vezical), vezica urinară este mult dilatată (acumularea şi retenţia urinii în cavitatea vezicii urinare), iar pereţii vezicali sunt subţiaţi (atrofiaţi prin compresiune).

2.3.1.2. Hipertrofia Hipertrofia este o reacţie de adaptare celulară caracterizată prin mărirea de volum a ţesutului sau organului determinată de o creştere în mărime a celulelor componente, prin sinteza de mai multe elemente structurale.

Sunt interesate celulele permanente (care nu se pot multiplica). Ex.: muşchi scheletic, muşchi cardiac (activitate metabolică crescută, creşterea sintezei proteice).

Hipertrofia se produce în condiţii de: (a) suprasolicitare funcţională; (b) stimul hormonal intens (endocrin).

Tipuri de hipertrofie:

1) hipertrofia fiziologică: • activitate celulară crescută. Ex.: hipertrofia musculaturii scheletice şi cardiace la sportivii

de performanţă, ca răspuns la exerciţiu susţinut şi cerere metabolică crescută. • stimul hormonal intens. Ex. hipertrofia musculaturii uterine în sarcină; hipertrofia celulară

este stimulată de hormoni estrogenici prin receptori estrogeni ai celulelor musculare netede, care permit interacţiuni ale hormonilor cu ADN-ul nuclear, ce are ca efect o sinteză crescută de proteine ale celulei musculare netede (CMN). Similar, estrogenul şi prolactina determină hipertrofia sânilor în timpul lacaţiei.

2) hipertrofia patologică: se produce în organe cavitare cu perete muscular în condiţiile unui obstacol patologic. Celulele musculare se adaptează prin hipertrofie şi creşterea activităţii funcţionale. Ex.: hipertrofia concentrică a ventriculului stâng în hipertensiunea arterială esenţială (se produce ca răspuns la suprasolicitarea funcţională a muşchiului cardiac ca urmare a unui obstacol în ejecţia sângelui din VS.

Morfologie - Hipertrofia concentrică a ventriculului stâng

Macroscopic, cordul este mărit de volum, iar greutatea poate atinge 800 g (normal, 350 g). Pe secţiune transversală, grosimea peretelui ventriculului stâng este mult crescută, concentric, depăşind 2 – 2,5 cm (normal = 1,5 cm), iar cavitatea ventriculului stâng este micşorată.

Microscopic, pe secţiune transversală prin miocard, se constată hipertrofia fibrelor miocardice:

• diametrul transversal al fibrelor miocardice este mărit; • nucleu are aspect caracteristic: mărit, hipercromatic, şi cu margini neregulate;

Ultrastructural, fibra musculară cardiacă hipertrofiată prezintă un număr crescut de miofibrile, mitocondrii gigante şi un reticul endosplamatic proieminent.

B. Modificări ce determină reducerea masei tisulare:

• atrofia: scăderea volumului celular, prin reducerea metabolismului celular şi sinteză proteică scăzută.

• apoptoza (moarte celulară programată genetic): un proces fiziologic ce poate fi indus şi patologic, prin activare de gene specifice ce determină disoluţie şi reducere numerică celulară. Involuţia este o formă de atrofie fiziologică ce implică apoptoza celulară. Cauze ce determină reducerea masei tisulare:

• solicitare funcţională redusă (inactivitate, compresiune): reducerea mărimii celulare redusă (atrofie);

• aport nutritiv redus (îmbătrânire, compresiune): reducerea mărimii celulare redusă (atrofie);

• stimul hormonal insuficient: reducerea numărului de celule (involuţie); • tulburări neurotrofice (influx nervos blocat): atrofie şi involuţie; • circulaţie sanguină redusă: atrofie şi involuţie; • îmbătranire celulară: atrofie şi involuţie;

2.3.1.3.Atrofia Atrofia este o reacţie de a adaptare celulară caracterizată prin micşorarea de volum a unui ţesut sau organ prin scăderea de volum a celulelor componente, prin scăderea activităţii metabolice.

Trebuie diferenţiată de hipoplazie, care este insuficienţa parţială a dezvoltării unui organ. Atrofia apare în organe dezvoltate anterior normal.

ME: Atrofia celulară şi autofagia: prin reducerea metabolismului celular răman organite celulare în surplus, care formează corpi autofagici, înveliţi în membrane proveniţi din RE; corpii autofagici fuzionează cu veziculele ce conţin hidrolaze lizozomale, cu formarea de vacuole autofagice, în care are loc degradarea organitelor sub acţiunea hidrolazelor. Corpii reziduali astfel formaţi, de aspect tubular sau vezicular (corpi tubulo-veziculari), pot conţine un material celular lamelar bogat în lipide (lipofuscină sau material de uzură), ce rezultă din fragmentarea membranei celulare şi a organitelor.

MO: Celula atrofiată are volum redus, organite mai puţine şi numeroşi corpi reziduali. Ex.: atrofia cordului la caşectici.

Tipuri de atrofie:

(1) fiziologică se produce în cursul dezvoltării precoce

• fetală: unele structuri embrionare suferă atrofie în timpul dezvoltării fetale (involuţia canalului tireoglos).

• postnatală: involuţia timusului. • adultă: (a) uterul scade în mărime după sarcină (secreţie endocrină redusă); (b) atrofia

senilă generalizată la vârstnici: prin activitate funcţională şi secreţie endocrină insuficientă.

(2) patologică are cauze variate şi poate fi localizată sau generalizată:

• atrofia ischemică se produce prin reducerea circulaţiei arteriale într-un ţesut (ischemie cronică) cu pierdere celulară consecutivă. Ex.: atrofia parenchimului renal în HTA.

• atrofia de inactivitate rezultă prin suprimarea activităţii funcţionale a unui ţesut. Ex.: atrofia musculaturii unui segment imobilizat în aparat gipsat. În imobilizarea de lungă durată se produce nu numai reducerea mărimii celulare, dar şi reducerea numerică a fibrelor musculare scheletale, acompaniată de rezorbţie osoasă crescută, ce duce la osteoporoză de inactivitate.

• nutri ţia inadecvată, prin malnutriţie protein-calorică semnificativă, poate duce la utilizarea rezervelor adipoase şi a masei musculare scheletice ca sursă de energie cu pierderea marcată a masei musculare.

• atrofia neurogenă sau de denervare (trofică) rezultă prin întreruperea influxului nervos trofic la muşchi. Ex.: atrofia musculaturii membrelor inferioare în poliomielită, deservită de rădăcin nervoasă medulară distrusă postinfecţios.

• atrofia endocrină se produce ca urmare a pierderii a stimulului endocrin. Ex. atrofia glandei suprarenale prin ablaţia chirurgicală a hipofizei cu lipsa stimului ACTH. Similar, pierderea stimulării estrogenice după menopauză duce la atrofie endometrială şi mamară.

• atrofia prin compresiune este o formă de atrofie ischemică ce rezultă prin compresiunea patologică a unui organ asupra ţesuturilor vecine. Ex.: hidronefroza şi hidrocefalia (se manifestată prin pseudohipertrofie).

Morfologie

Hidronefroza. Hidronefroza este dilatarea sistemului pielocaliceal prin acumularea urinii cauzată de un obstacol în calea drenajului urinar.

Macroscopic, pe o secţiune sagitală prin rinichi se pot evidenţia calicele şi pelvisul renal mult dilatate. Pelvisul renal poate conţine un calcul coraliform, care este cel mai frecvent obstacol în calea eliminarii urinii.

Hidrocefalia. Hidrocefalia este acumularea de LCR în sistemul ventricular cerebral determinată de un obstacol în calea denajului LCR.

Macroscopic, pe o secţiune longitudinală sau transversală prin creier se evidenţiază ventriculul IV mult dilatat şi parenchimul cerebral atrofiat, subţiat, prin compresiunea exercitată de acumularea semnificativă de LCR.

2.3.1.4. Metaplazia

Metaplazia este o reacţie de adaptare celulară caracterizată prin transformarea unui tip de ţesut matur în alt tip de ţesut matur sub acţiunea unui stimul de lungă durată ce acţionează pe celule specializate, determinând diferenţiere celulară spre un alt tip de ţesut adult care este capabil să reziste la stressul cronic.

Tipuri de metaplazie

1. Metaplazie epitelială: • Metaplazie epidermoidă

o În bronsii, sub influienţa iritaţiei cronice (fum de ţigară), epiteliul cilindric ciliat bronsic este înlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

o În epiteliul cervical, sub influienţa iritaţiei cronice (inflamaţie cronică), epiteliul cilindric normal este înlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

o În vezica urinară, sub influienţa iritaţiei cronice (calcul, inflamaţie cronică), epiteliul tranziţional normal este înlocuit printr-un epiteliu scuamocelular.

• Metaplazie intestinală o În stomac, mucoasa gastrică sub influienţa iritaţiei cronice (inflamaţia cronică

din gastrita cronică atrofică), epiteliul gastric mucosecretor este înlocuit printr-un epiteliu intestinal cu celule caliciforme (risc de ADC).

o În esofag, sub influienţa iritaţiei cronice (reflux gastric), epiteliul scuamocelular esofagian este înlocuit printr-un epiteliu intestinal - esofag Barrett (risc de producere a ADC-lui).

2. Metaplazie conjunctivă se produce la vârstnici datorită circulaţiei insuficiente (nu este o stare precanceroasă) prin formarea de ţesut cartilaginos, osos şi adipos în ţesuturi fibroase normale care nu conţin aceste elemente. Sub acţiunea unor factori de mediu fibroblastele se diferenţiază în:

o osteoblaste ce secretă oseină (metaplazie osoasă). Ex. formarea posttraumatică în muşchi de arii osoase (miozita osifiantă).

o condroblaste ce secretă condrină (metaplazie cartilaginoasă). Ex metaplazia cartilaginoasă valvulară.

Metaplazia se consideră că rezultă prin reprogramarea celulelor stem, care există în multe ţesuturi epiteliale (numite celule de rezervă), sau a celulelor mezenchimale nediferenţiate prezente în ţesutul conjunctiv. În transformarea metaplazică, aceste celule precursoare se diferenţiază de-a lungul a noi căi.

2.3.2. ACUMUL ĂRI INTRACELULARE DE METABOLI ŢI CELULARI Acumulările intracelulare, de cantităţi variate de substanţe diferite, reflectă tulburări ale metabolismului celular. Substanţele care intră în această categorie sunt de 3 tipuri:

- acumulări în exces de constituienţi celulari normali (lipide, proteine şi carbohidraţi). Ex.: acumulări intracelulare de TG, rebsorbţie de picături proteice în tubii renali.

- acumulări de pigmenţi exogeni (carbon, Si) şi endogeni (Hb). - acumulări ale unor substanţe anormale, fie exogene (substanţe minerale sau produşi

ale unor agenţi infecţioşi), fie endogene (produşi de sinteză anormală sau de metabolism).

Aceste substanţe se pot acumula fie tranzitor sau permanent, şi ele pot fi în general inofensive celulei, dar uneori, ele pot fi sever toxice.

2.3.2.1. Acumulări intracelulare de lipide (tulbur ări în metabolismul lipidic)

Lipidele în organism sunt de trei categorii: trigliceride sau lipide neutre (steatoză, obezitate, adipozitate), colesterol sau esteri de colesterol, şi fosfolipide. Pe lângă acestea, se acumulează intracelular diferite complexe anormale de lipide şi carbohidrate ducând la boli de stocaj lizozomal. a) Trigliceride. Trigliceridele sunt elemente energetice esenţiale ale metabolismului celular. Steatoza

Steatoza reprezintă acumularea excesivă de trigliceride în celulele parenchimale, ce conţin în mod normal acest metabolit sub formă mascată. Steatoza se produce frecvent în ficat, care este organul major implicat în metabolismul lipidic, dar şi, în rinichi, cord şi muşchi. Cauzele transformării grase sunt variate: hipoxia cronică, substanţele toxice (alcool, CHCl3), malnutriţia, supra-alimentaţia, şi diabetul zaharat etc. Mecanismele producerii steatozei sunt diferite. (1) Normal, acizii graşi liberi din alimentele ingerate sau din depozite sunt transportaţi în hepatocite. Unii acizi graşi liberi sunt sintetizaţi din acetat. (2) În ficat, acizii graşi sunt esterificaţi la TG, care sunt convertite la colesterol sau fosfolipide, sau oxidate la corpi cetonici. (3) Eliberarea de TG din hepatocite necesită asocierea cu apoproteine pentru a forma LP, care pot traversa circulaţia. Acumularea în exces de TG în hepatocite poate rezulta din defecte ale fiecărei secvenţe matabolice menţionate, de la preluarea acizilor graşi de către ficat până la eliberarea LP din ficat:

• Anoxia inhibă oxidarea acizilor graşi • Substanţele toxice (alcoolul) alterează funcţiile mitocondriale şi microzomale. • CC4 şi malnutriţia proteică acţionează prin scăderea sintezei de apoproteine • Înfometarea creşte mobilizarea acizilor graşi din depozite periferice • DZ acţionează prin alterarea metabolismului carbohidraţilor şi eliberarea excesivă de

acizi graşi din depozite Morfologie. Steatoza se produce cel mai adesea în ficat. Semnificaţia steatozei depinde de cauza şi severitatea acumulării TG. Acumulările uşoare pot să nu afecteze funcţiile celulare. Acumulările mai severe pot afecta funcţia celulară, dacă nu şi unele procese vitale intracelulare care pot fi ireversibil afectate (ex. CCl4, otrăvuri). Steatoza hepatică. Macroscopic, în funcţie de gradul acumulării lipidice se produc aspecte diferite: steatoza uşoară nu afectează aspectul macroscopic al ficatului. Dacă acumularea este progresivă, ficatul devine mare şi galben, iar în cazuri extreme, ficatul poate ajunge la 3-6 kg, având aspect galben-strălucitor, moale, şi unsuros. Microscopic, iniţial, citoplasma hepatocitelor conţine vacuole optic goale mici cu limite distincte, situate în jurul nucleului (microvezicule). Dacă procesul progresează, vacuolele fuzionează, rezultănd spaţii clare (macrovezicule) care ocupă toată celula (aspect de adipocit). Ocazional, prin ruptura membranelor celulare adiacente şi fuzionarea conţinutului lor lipidic se formează chisturi lipidice. Aspectul vacuolar citoplasmatic este un aspect întâlnit şi în acumulările intracelulare de apă şi polizaharide (ex. glicogen). Pentru distincţie, sunt necesare tehnici histologice speciale. Pentru identificarea grăsimilor, este necesară utilizarea de coloraţii speciale (ex.: Sudan Negru) pe secţiuni obţinute la criostat, în care lipidele se colorează în negru. Reacţia PAS este folosită pentru a evidenţia glicogenul. Dacă nu pot fi demonstrate, nici acumulările de lipide şi nici cele de polizaharide, se presupune existenţa unui conţinut apos al vacuolelor clare intracitoplasmatice. b) Colesterolul şi esterii de colesterol. Multe celule utilizează colesterolul pentru sinteza membranelor celulare fără să se producă o acumulare intracelulară de colesterol sau esteri de colesteroli. Acumulările intracelulare de CT sunt prezente în unele procese patologice, fiind manifestate histologic prin vacuole intracitoplasmatice (aspect spumos).

Ateroscleroza. În plăcile aterosclerotice, celulele musculare netede şi macrofagele din intima aortei şi arterelor mari conţin vacuole de lipide, în majoritate colesterol şi esteri de colesterol. Aceste celule au un aspect spumos (celule spumoase), şi agregatele de celule spumoase intimale produc ateroame de culoare galbenă.

Colesteroloza. Colesteroloza se referă la acumulările focale de macrofage încărcate cu colesterol (celule xantice) în lamina propria a veziculei biliare. Acestor agregate de celule

xantice le corespund macroscopic nişte granulaţii numeroase de culoare galbenă, denumite achene, care contrastează cu fondul roşu congestiv al mucoasei, aspect asemănător fragilor (vezicula fragă).

2.3.2.2 . Acumulări intracelulare de proteine

Excesul de proteine din celule, de diferite cauze, determină acumulări vizibile morfologic. Ele apar sub formă de picături rotunde eozinofile, sau agregate în citoplasmă. Cauzele acumulării intracelulare de proteine, depozite care depăşesc capacitatea de metabolizare rapidă, sunt variate:

• Picături proteice reabsorbite în tubii renali proximali . Aceastea se produc în boli renale asociate cu proteinurie masivă, şi reabsorbţie crescută de proteine. Aceste vezicule de pinocitoză fuzionează cu lizozomii, cu producerea de fagolizozomi, care apar ca picături hialine eozinofile în citoplasma celulelor tubulare. Procesul este reversibil şi dacă proteinuria diminuă, picăturile de proteine sunt metabolizate şi dispar.

• Acumularea de proteine, care rezultă din degradarea citoscheletului hepatocitelor, apare sub formă de agregate eozinofile neregulate perinucleare, numite corpi hialini alcoolici, în hepatita alcoolică. 2.3.2.3. Acumulări intracelulare de glicogen

Glicogenul este rezerva energetică imediată care este prezentă în citoplasmă. Depozite intracelulare excesive de glicogen sunt văzute la pacienţi cu anomalii în metabolismul glucozei sau glicogenului.

Microscopic, masele de glicogen apar ca vacuole clare intracitoplasmatice. Glicogenul este cel mai bine conservat în fixativi ne-apoşi şi pentru identificarea lui ţesuturile sunt fixate în alcool absolut şi colorate cu Best carmin sau PAS (glicogenul apare colorat în nuanţe de roz la violet).

Diabetul este o boală caracterizată prin afectarea metabolismului glucozei. În DZ, glicogenul este prezent în celulele epiteliale ale tubilor contorţi proximali, în hepatocite, în celulele beta ale insulelor Langerhans, şi miocitele cardiace.

2.3.3. ACUMULĂRI INTRACELULARE DE PIGMEN ŢI

Pigmenţii sunt substanţe colorate, endogene (sintetizate în organism) sau exogene (prezente în afara organismului). Pigmenţii exogeni. Cel mai obişnuit pigment exogen este carbonul, care este ubiquitar în aerul poluant. Când este inhalat, el este preluat de macrofagele din alveole şi apoi transportat prin vasele limfatice în ganglionii regionali din regiunea traheobronsică. Acumulările acestui pigment înnegresc pulmonii (antracoză) şi ganglionii limfatici implicaţi. În minele de cărbuni, agregatele macrofagice încărcate cu particule de carbon pot induce reacţie fibroblastică şi determină o boală pulmonară, numită pneumoconioza din minele de cărbuni. Pigmenţii endogeni sunt substanţe colorate de origine endogenă. a.Hemosiderina Hemosiderina este un pigment endogen ce conţine fier, ce rezultă din degradarea hemoglobinei (Hb). Hemosiderina este o formă de stocare a fierului în celulele sistemului fagocitelor mononucleare din ţesuturi. Microscopic, în coloraţia HE, hemosiderina apare ca un pigment granular galben brun. Utilizând reacţii speciale de identificare a fierului, coloraţia albastru de Prusia (reacţia Perls), hemosiderina se colorează în albastru. Acumulările intracelulare în exces de hemosiderină duc la alterare celulară prin efectul toxic al Fe asupra celulei. Celulele lezate eliberează pigmentul

extracelular, de unde este captat de macrofage, care sintetizează citokine ce stimulează fibroza, prin proliferarea fibroblastelor. Macroscopic, organele în care se acumulează hemosiderina în exces au tentă brună. Hemosideroza este acumularea în exces a hemosiderinei în ţesuturi şi organe, şi apare sub 2 forme, localizată şi generalizată:

• hemosideroza localizată o se evidenţiază la periferia focarului hemoragic o se constituie în organele de stază venoasă cronică (ex. congestie pasivă

pulmonară); • hemosideroza generalizată se produce în circumstanţe variate:

o absorbţie crescută de fier prin dietă; o transfuzii repetate; o în anemia hemolitică, când hemosiderina se acumulează în splină, ficat, splină,

ganglion, măduvă osoasă etc. În hemosideroza localizată din congestia pasivă pulmonară cronică, macroscopic, pulmonul este de culoare brun-închis şi de consistenţă crescută. Microscopic, peretele alveolar este îngroşat prin dilatarea capilarelor parieto-alveolare, iar în lumenul alveolar sunt prezente hematii şi siderofage (Mf încărcate cu hemosiderină).

În hemosideroza sistemică, pigmentul nu alterează celulele parenchimale şi funcţia organului. Totuşi, când acumularea de hemosiderită este marcată, se produce lezarea celulelor. Astfel, acumularea cea mai severă de Fe are loc în hemocromatoză. Hemocromatoza este o boală cu caracter familial caracterizată prin absorbţia crescută a Fe la nivel intestinal, care va duce în timp la alterare hepatică şi pancreatică, urmată de fibroză hepatică, insuficienţă cardiacă şi diabet zaharat. b.Bilirubina Bilirubina este un pigment endogen fără fier care rezultă din degradarea hemoglobinei (Hb). Normal, distrugerea hematiilor îmbătrânite are loc în sistemul fagocitelor mononucleate, din splină, ficat şi măduva osoasă. Bilirubina formată în afara ficatului este legată la albuminele serice, şi este solubilă în plasmă, iar o mică parte, ne-legată de proteinele din plasmă, este insolubilă în plasmă. Bilirubina este procesată la nivelul ficatului, unde are loc conjugarea cu acid glucuronic, iar bilirubina conjugată (solubilă în plasmă) este excretată în bilă. Ambele forme de bilirubină, neconjugată (bilirubină indirectă sau pre-hepatică) şi conjugată (bilirubină directă sau hepatică), produse în exces pot să determine sdr. icterice.

Tabel 1.1. Tipuri de icter

Icter cu predominanţa bilirubinei neconjugate

• distrucţie crescută de hematii (ex., anemie hemolitică, eritropoieză ineficientă);

• aport hepatic redus (ex.. interferenţă medicamentoasă cu sistemele membranare-rimfampicina);

• afectarea conjugării bilirubinei (ex. icter fiziologic al nou-născutului şi afecţiuni hepatocelulare difuze, cum ar fi hepatită virală şi medicamentoasă).

Icter cu predominanţa bilirubinei nconjugate

• excreţia scăzută hepatică a bilirubinei conjugate (leziuni hepatocitare: hepatita virală sau indusă medicamentos);

• flux biliar intrahepatic scăzut (disfuncţia inflamatorie a canalulelor biliare intrahepatice: ciroză biliară primară,);

• obstrucţia căilor biliare extrahepatice (prin calculi, carcinom de cap de pancreas etc.)

Icterul reprezintă acumularea în exces de pigment biliar în celule şi ţesuturi şi survine când nivelul bilirubinei serice creşte peste 2-2,5 mg/dl. Între cele 2 tipuri de bilirubină există diferenţe structurale şi fiziopatologice: bilirubina neconjugată este insolubilă în plasmă şi nu poate fi excretată prin urină, în timp ce bilirubina conjugată este solubilă în plasmă şi poate fi excretată prin urină, aspect reflectat de tabloul clinic al sdr. icterice. După tipul de bilirubină care predomină în plasmă, se descriu 2 tipuri majore de icter: cu predominanţa bilirubinei neconjugate sau predominanţa bilirubinei conjugate (tabel 1.1.). Morfologie. În icter, tegumentele, sclerele şi viscerele sunt galben-verzui (icterice). Culoarea icterică virează în verde datorită oxidării bilirubinei în biliverdină; rămân necolorate ţesutul elastic, cartilajul şi encefalul. Microscopic, în toate tipurile de icter, bilirubina în exces apare sub formă de pigment intrahepatocitar (citoplasma hepatocitelor conţine granule mici brun-verzui de bilirubină). În cazul icterului obstructiv, bilirubina în exces apare sub formă trombi biliari (canale biliare mici, destinse, conţin mase condensate de bilă, de culoare brun-verzuie). Macroscopic, ficatul icteric este colorat difuz, galben-verzui.

2.3. 4. LEZIUNI PRIN TULBUR ĂRI ÎN METABOLISMUL CALCIULUI

Calcificarea patologică

Calcificarea patologică implică depozitarea anormală de săruri de calciu, împreună cu mici cantităţi de Fe, Mg. şi alte săruri minerale. Aceste procese se produc în diverse condiţii patologice. Există 2 forme de calcificare patologică:

• calcificarea distrofică, care se produce cănd depozitarea calciului are loc în organe neviabile sau moarte, în condiţii de concentraţii serice normale de calciului şi în absenţa tulburărilor în metabolismul calciului. • calcificarea metastatică, care constă în depozitarea calciului în organe viabile, în condiţii de concentraţii serice crescute de calciului şi în prezenţa tulburărilor în metabolismul calciului. a) Calcificare distrofică

Calcificarea distrofică este întalnită în arii de necroză de diferite tipuri: necroză de coagulare, cazeoasă, sau lichefiere, şi în focare de necroză grasă. Calcificarea este aproape inevitabilă în ateroamele din ateroscleroza avansată. Se produce de asemeni în valve cardiace alterate sau senile. Uneori, ganglionul tuberculos eeste convertit în piatră.

Macroscopic, oricare ar fi locul de depozitare, sărurile de calciu apar sub formă de granule albe, fine, adesea cu aspect nisipos.

Histologic, în coloraţie HE, sărurile de calciu au un aspect granular amorf bazofilic, uneori cu aspect grunjos. Ele pot fi localizate intracelular, extracelular, sau în ambele locuri.

Patogenie. În calcificarea distrofică calea finală comună este formarea de cristale de fosfat de calciu sub forma apatitei similare hidroxiapatitei osului. Procesul are 2 faze majore: iniţierea (nuclearea) şi propagarea; ambele evenimente se pot produce intracelular sau extracelular. Iniţierea calcificării intracelulare se produce în mitocondrii sau celulele moarte care acumulează calciu. Propagarea formării cristalelor depinde de concentraţia de calciu şi fosfat.

Deşi calcificarea distrofică poate sugera o leziune celulară anterioară, ea este adesea o cauză de disfuncţie organică, cum ar fi cazul bolilor valvulare calcificate şi aterosclerozei.

b) Calcificare metastatică

Calcificarea metastatică se produce în ţesuturi normale în condiţii de hipercalcemie. Sunt 4 cauze principale de hipercalcemie:

• secreţia crescută de hormon paratiroidian, cu rezorbţia consecutivă a osului (ex. hiperparatiroidismul cauzat de tumori paratiroidiene).

• distrucţia ţesutului osos, care se produce în tumori primare ale măduvii osoase (ex., mielom multiplu) sau metastaze scheletice difuze (ex., cancer de sân).

• dezordini legate de vitamina D (ex. intoxicaţii cu vitamina D). • insuficienţa renală, ce cauzează retenţia de fosfat, ce duce la hiperparatiroidism

secundar. Calcificarea metastatică se produce oriunde în organism, dar afectează în principal ţesuturile interstiţiale ale mucoasei gastrice, rinichilor, pulmonilor, arterelor sistemice şi venelor pulmonare. Toate aceste ţesuturi, cu localizare diferită, au pierdut acid şi astfel au devenit un compartiment alcalin care predispune la calcificări metastatice.

Morfologic, în toate aceste localizări, depozitele de săruri de calciu se aseamănă cu acelea descrise la calcificarea distrofică. Astfel, ele apar ca depozite amorfe ne-cristaline, sau sub formă de cristale de hidroxiapatită. În general, sărurile minerale nu cauzează disfuncţii clinice, dar, ocazional, implicarea masivă a pulmonilor produce disfuncţii respiratorii. Depozitele masive în rinichi (nefrocalcinoză) pot cauza în timp alterarea funcţiei renale.

LEZIUNI EXTRACELULARE

1. HIALINOZA Hialinoza este depozitarea tisulară de hialin. Hialinul este un termen histologic descriptiv, care descrie fie o leziune intracelulară sau o alterare a spaţiului extracelular, care are un aspect omogen, roz, sticlos pe secţiuni histologice colorate cu hematoxilin eozină (HE). Hialinoza intracelulară (HIC) a fost menţionată când am discutat despre acumulările intracelulare de proteine. Exemple de depozite intracelulare hialine:

• Corpii Russell: sunt Ig acumulate în RE al plasmocitelor, care apar intracelular sub formă de structuri rotunde, omogene eozinofile sau hialine.

• Corpii Mallory (hialin alcoolic): sunt structuri eozinofile neregulate, situate perinuclear în hepatocite; ele au rezultat prin alterarea filamentelor intermediare de citokeratină sub acţiunea toxică a metaboliţilor alcoolului.

Hialinoza extracelulară (HEC). Hialinul extracelular este mai dificil de analizat, şi se produce în diferite condiţii:

• În HTA de lungă durată şi DZ, pereţii arteriolelor, în special în rinichi, devin hialinizaţi permiţând depozitarea proteinelor plasmatice, extravazate din lumen, în pereţii arteriolari sau membranele bazale; ulterior şi glomerulii devin hialinizaţi (hialinarterioloscleroza şi nefroangioscleroza).

• Ţesutul fibros colagenic în cicatrici vechi poate apare hialinizat. • Transformarea hialină a diferitelor structuri la persoanele vârstnice: foliculi ovarieni

hialini (corpii progestativi devin corpi atrezici hialinizaţi). • În procese inflamatorii cronice în splină se produce hialinizarea capsulei splenice:

splina are aspect glazurat (capsulă groasă fibroasă, albă, ca o glazură). În coloraţie HE, şi grupul de proteine de tip amiloid are acelaşi aspect. Totuşi, amiloidul are o structură fibrilară specifică cu o compoziţie biochimică caracteristică. De asemenea, amiloidul poate fi identificat prin coloraţii speciale, tip roşu de Congo, în care apare roşu în microscopia optică şi dă birefringenţă verde în lumina polarizată. 2. AMILOIDOZA Amiloidoza este o boală caracterizată printr-o acumulare extracelulară de amiloid (proteine fibrilare anormale) în ţesuturi şi organe într-o varietate de condiţii patologice.

Amiloidul (derivat din precursori peptidici) este o substanţă proteinacee cu structură fibrilară, β plisată. Depozitele de amiloid dau reacţie cu amidonul, de unde numele de amiloid. Macroscopic, depozitele de amiloid se evidenţiază prin reacţia Virchoff, care constă în badijonarea suprafeţei organului afectat cu soluţie Lugol (depozitele de amiloid se colorează în brun-roşcat; la aplicarea de acid clorhideic diluat, culoarea virează în verde-albastru murdar). Microscopic, pe coloraţii tisulare standard, amiloidul apare ca o substanţă extracelulară, amorfă, eozinofilă, hialină, care în acumulările progresive, produce atrofia prin compresiune a celulelor adiacente. Pentru a diferenţia amiloidul de alte depozite hialine (ex., colagen, fibrină) sunt utilizate o varietate de tehnici histochimice, cea mai utilizată fiind coloraţia roşu de Congo, în care amiloidul se colorează în roşu-cărămiziu şi dă birefringenţă verde la microscopul cu polarizare (dicroism). Alte coloraţii speciale utilizate sunt coloraţiile cu violet de metil, violet de crezol, şi albastru de tolouidină. În aceste coloraţii nuanţa de fond este ortocromat sau violet şi amiloidul este roşu (metacromazie). Structura fizică a amiloidului: În ME, amiloidul apare sub formă de filamente de proteine sau fibrile groase neramificate, de lungimi indefinite şi cu un diametru de aproximativ 7,5 la 10 nm, dispuse în fascicule în planuri paralele (aspect de reţea). Această configuraţie fibrilară, β plisată este responsabilă pentru colorarea distinctivă şi birefringenţa amiloidului colorat cu Roşu de Congo, în lumina polarizată. Natura chimică a amiloidului:

- aproximativ 95% din materialul amiloid constă din proteine fibrilare - restul de 5% este reprezentat de componenta P (glicoproteine: amiloid seric,

proteoglicani şi glicozaminoglicani sulfataţi). 1. Proteine fibrilare amiloid Din cele 15 forme distincte biochimic de proteine amiloid, 3 proteine fibrilare sunt mai comune:

• Amiloid AL (amyloid light chain) este derivat din plasmocite (imunocite) şi conţine lanţuri uşoare de Ig.

• Amiloid AA (associate amyloid protein) este o proteină unică non-Ig sintetizată de ficat.

• Amiloid A β este găsit în leziunile cerebrale ale bolii Alzheimer. Alte proteine, distincte biochimic, care au fost găsite în depozitele amiloid sunt:

- Transthyretin (TTR) este o proteină serică normală care leagă şi transportă tiroxina şi retinolul, (trans-thy-retin). O formă mutantă de TTR este identificată în polineuropatiile familiale. De asemenea, amiloidul tip TTR este depozitat în cord la vârstnici, în amiloidoza sistemică senilă.

- β 2-microglobulin, o proteină serică normală, a fost identificată în amiloidoza care complică hemodializa de lungă durată.

- β - amiloid protein (A β), constituie miezul plăcii cerebrale din boala Alzheimer, ca şi amiloidul depozitat în pereţii vaselor cerebrale în Alzheimer. Proteina amiloid β este derivată dintr-o glicoproteină transmembranară mai mare, numită amyloid precursor protein (APP).

- amiloid derivat din precursori diverşi, cum ar fi: hormoni (procalcitonină) şi keratină.

2. Componenta P Componenta P este o glicoproteină, distinctă de fibrilele de amiloid, care este strâns asociată cu ele în toate formele de amiloidoză. Ea are o structură omologă cu proteina C reactivă, un bine cunoscut reactant de fază activă. Componenta P serică (PAS+) are afinitate pentru

fibrilele amiloid, şi poate fi necesară pentru depozitarea tisulară. Componenta P amiloid este utilă în detectarea IMH a amiloidului în ţesuturi. Amiloidoza poate fi o boală sistemică sau generalizată şi localizată cănd depozitele sunt limitate la un singur organ. Morfologie Rinichi Macroscopic, în boala avansată, rinichiul este de consistenţă elastică, de cauciuc, mărit de volum şi palid (ischemie prin îngustarea vasculară indusă de depozitarea de amiloid în pereţii arteriali şi arteriolari), neted şi translucid. Histologic, amiloidul este depozitat: (a) pe membrana bazala (MB) a capilarelor glomerulare şi în mezangiul glomerular, rezultănd noduli ce cresc progresiv în mărime, cu obliterarea glomerulilor; (b) pe MB a endoteliului arteriolelor renale; (c) pe MB a tubilor renali. Tabloul clinic depinde de magnitutidinea depozitelor. Amiloidoza renală se prezintă cu proteinurie sau sdr. nefrotic şi este o cauză majoră de moarte. În stadiile avansate se manifestă cu insuficienţă renală şi uremie. Ficat În ficat, depozitele de amiloid pot fi inaparente macroscopic sau pot cauza hepatomegalie moderată spre marcată. Ficatul este neted şi palid. Histologic, amiloidul se depune pe MB a sinusoidelor şi comprimă hepatocitele care devin atrofiate. Funcţia hepatică este obişnuit păstrată în ciuda implicării severe a ficatului. Splina Amiloidoza splenică poate fi inaparentă macroscopic, sau poate cauza splenomegalie moderată sau marcată (peste 800 mg). Histologic, depozitele de amiloid în splină pot fi de tip nodular sau difuz:

• În tipul nodular, depozitele sunt limitate la foliculii limfoizi splenici, şi dau un aspect granular la inspecţia macroscopică, aspect denumit splină sago.

• În tipul difuz, amiloidul implică pereţii sinusoidelor splenice de la nivelul pulpei roşii. Fuziunea depozitelor de amiloid dă un aspect albicios, slăninos, difuz, aspect denumit splina lardacee.

Inima Amiloidoza cardiacă se poate produce în orice formă de amiloidoză sistemică, fiind mult mai obişnuită în bolile imunocitului. Cordul, este deasemeni organul major implicat în amiloidoza sistemică senilă. Inima poate fi mărită şi fermă, dar cel mai adesea nu arată modificări semnificative pe suprafaţa de secţiune a miocardului. Histologic, depozitele încep ca acumulări subendocardice şi între fibrele miocardice. În cele mai multe cazuri, depozitele sunt separate şi larg distribuite. Depozitele subendocardice afectează sistemul de conducere rezultând anomalii electrocardiografice. Amiloidoza cardiacă se poate manifesta ca IC congestivă insidioasă sau poate determina tulburări de conducere şi aritmii fatale. Ocazional, amiloidoza cardiacă poate produce un tip restrictiv de CMP, ce se poate manifesta ca pericardită constrictivă cronică. Diagnosticul de amiloidoză depinde de demonstrarea amiloidului în ţesuturi. Biopsiile sunt obişnuit executate în rinichi (manifestări renale prezente), ficat, rectal sau gingival la pacienţi suspectaţi de amiloidoză sistemică. Locul obişnuit pentru biopsie este mucoasa rectală, în care amiloidul este detectat în vasele submucoasei în 60-70% din cazurile de amiloidoză generalizată.

CAPITOLUL II. INFLAMA ŢIA

I. Inflamaţia II. Inflamaţia acută exudativă

1. Modificări în focarul inflamator 2. Tipuri de inflamaţii acute

III. Inflamaţia cronică 1. Caracteristicile histologice ale focarului inflamator cronic 2. Tipuri de inflamaţie cronică 3. Clasificarea etiologică a granuloamelor

IV. Vindecarea leziunilor din focarul inflamator

1. Regenerarea 2. Repararea conjunctivă 3. Organizarea şi încapsularea

I.INFLAMA ŢIA Inflamaţia este răspunsul complex al ţesuturilor vii la acţiunea unor diverşi agenţi patogeni (fizici, chimici, biologici) şi implică modificări vasculare, umorale şi celulare. Inflamaţia se poate produce ca reacţie la orice agent ce alterează ţesuturile:

• Agenţi fizici: traume, electricitate, iradiere • Agenţi chimici: toxici • Microorganisme şi produsele lor biologice • Răspunsuri imune (HS), complexe imune, sau reacţii AI

În focarul inflamator, răspunsurile vasculare şi celulare sunt mediate de factori chimici derivaţi din plasmă sau celule şi declanşate de agentul inflamator, care frecvent este de natură infecţioasă. Astfel de mediatori ce acţionează individual, în combinaţie sau secvenţial, amplifică răspunsul inflamator şi influienţează evoluţia lui. Şi celulele necrozate pot declanşa elaborarea de mediatori inflamatori. Inflamaţia se termină când agentul alterativ este îndepărtat şi mediatorii sunt dispersaţi sau inhibaţi. Caracteristicile proceselor inflamatorii:

• inflamaţia acută (IA): stadiul iniţial al oricărei inflamaţii; durată scurtă de acţiune (minute, ore, zile, maxim 2 săptămâni); se caracterizează prin răspuns rapid tisular (vascular, exudativ (extravazare plasmatică) şi celular: PMN, Mf;) vindecarea se face frecvent cu restabilirea completă a ţesutului.

• inflamaţia cronică (IC): survine în evoluţia unei inflamaţii acute sau este cronică de la început; durată lungă de acţiune: săptămâni sau luni; se caracterizează morfologic prin: răspuns celular (Mf, Ly), formare de noi capilare, formare de ţesut conjunctiv nou şi distrucţii tisulare semnificative; vindecarea se face prin organizare conjunctivă (sechele).

II. INFLAMA ŢIA ACUT Ă EXUDATIV Ă Inflamaţia acută este răspunsul inflamator imediat şi precoce la acţiunea unui agent patogen. Tabloul morfoclinic în inflamaţia acută include semnele de rubor, tumor, calor, dolor şi funcţio laesa. Aceste semne sunt explicate de modificările vasculare, circulatorii şi celulare ce se produc în focarul inflamator, în teritoriul microcirculaţiei şi a ţesutului conjunctiv adiacent. 1. Modificări în focarul inflamator Inflamaţia acută are 3 componente majore:

• Modificări ale calibrului vascular ce duce la creşterea fluxului sanguin • Modificări circulatorii care permit exudarea de proteine plasmatice • Modificări celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaţie în focarul inflamator

a. Modificări vasculo-circulatorii

Modificările vasculare în focarul lezional încep aproape imediat după acţiunea agentului cauzal. Vasoconstricţia (VC) este reacţia iniţială de răspuns a vaselor de sânge mici. Această reacţie este de scurtă durată (durează de la secunde la minute) şi se produce prin mecanism neurogen. Vasodilataţia arteriolar ă şi capilară (VD) semnificativă urmează vasoconstricţiei în aria lezată. Se produce VD venulelor postcapilare ce permite un flux sanguin crescut (hiperemie), care este reflactată clinic prin căldură locală şi eritem. Dacă presiunea hidrostatică depăşeşte presiunea tisulară a patului capilar, rezultă mişcarea fluidului în ţesut rezultând edemul. Lichidul extravazat este un transudat caracterizat prin conţinutul scăzut în proteine plasmatice cu GM mică. Creşterea permeabilităţii vasculare are loc prin contracţia celulelor endoteliale sub acţiunea mediatorilor vasoactivi, cu lărgirea joncţiunilor intercelulare, şi cu trecerea plasmei în ţesut. Aceste evenimente conduc în continuare la edem şi stază vasculară. Creşterea permiabilităţii vasculare are ca efect formarea exudatului, care este un lichid extravazat cu o greutate specifică mai mare (prin conţinutul în proteine plasmatice cu GM mare şi leucocite) decât transudatul, format anterior în focarul inflamator. Exudarea lichidului din capilare în aria lezată ajută la diluţia toxicului sau agentului iritant şi aduce anticorpi, complement, leucocite, şi substanţe chemotactice în focarul inflamator. Încetinirea circulaţiei sângelui, rezultată prin pierderea plasmei prin permiabilitate vasculară crescută, duce la stază vasculară şi la deplasarea încetinită a hematiilor în microcirculaţie. Un

alt efect al încetinirii circulaţiei sanguine este redistribuţia celulelor sanguine şi marginaţia leucocitară (pavimentarea). b. Modificări celulare

Modificările celulare duc la migrarea din microcirculaţie a leucocitelor şi monocitelor sub acţiunea unui factor chemotactic din focarul inflamator (ex.: produşi bacterieni). Elementele celulare ale inflamaţiei acute sunt neutrofilele (PMN) şi macrofagele (Mf), care au funcţie fagocitară. Secvenţa evenimentelor în cursul extravazării celulare parcurge următorii paşi:

• În lumen: marginaţia, rularea şi adeziunea leucocitelor la endoteliu • Migrarea transendotelială a leucocitelor (diapedeza) • Migrarea interstiţială a leucocitelor dictată de stimulul inflamator

Migrarea intersti ţială a leucocitelor în focarul inflamator este dictată de factori chemotactici. Factorii chemotactici pot fi substante exogene (produşi bacterieni) şi substanţe endogene (componente ale sistemului complement, în special C5a, produşi ai căii lipooxigenazei, mai ales leucotrienele B4, şi citokine, în particular IL-8). Factorii chemotactici sunt implicaţi nu numai în mişcarea direcţionată a leucocitelor dar şi activarea lor. Fagocitoza Fagocitoza este procesul prin care fagocitele recunosc, ingeră şi degradează un material străin. Fagocitoza are 3 etape: (a) recunoaşterea şi ataşarea leucocitului la particula străină; (b) ingestia particulei străine cu formarea vacuolei fagocitice; şi (c) degradarea materialului ingerat. - Recunoaşterea şi ataşarea particulei străine se face pe baza receptorilor de suprafaţă leucocitari care se ataşează la opsoninele care învelesc particula străină. - Ingestia particulei se face prin emiterea de pseudopode în jurul materialului străin (proces de internalizare), cu formarea unui fagozom, vacuolă intracelulară digestivă care va fuziona cu lizozomul, din care se descarcă conţinutul lizozomal (enzime digestive-hidrolaze acide). În cursul acestui proces neutrofilul este degranulat progresiv. - Degradarea materialului ingerat este ultima etapă a fagocitozei, care implică mecanisme oxigen dependente şi mecanisme oxigen independente. Neutrofilul (PMN) este elementul celular caracteristic în inflamaţia acută. Are nucleul polilobat (multisegmentat) şi granule neutre în citoplasmă. PMN-le reprezintă primele elemente celulare care apar în focarul inflamator, au o durată de viaţă de 1-3 zile şi se distrug prin eliberarea enzimelor lizozomale. Macrofagul (Mf) este o celulă mare cu cu nucleu reniform şi numeroase granule secretorii în citoplasmă, care conţin enzime lizozomale mai active metabolic şi cu abilitate mai mare de a fagocita şi distruge microbi. Macrofagul succede PMN-lui în focarul inflamator şi are o durată de viaţă mai mare, de câteva luni, şi nu se distruge prin eliberarea enzimelor lizozomale. În focarul inflamator se constituie un exudat inflamator Macroscopic, exudatul inflamator este un lichid gălbui (se aseamănă cu serul sanguin) bogat în proteine cu densitatea > 1018 (reacţia Rivalta pozitivă). Microscopic, exudatul inflamator este un lichid colorat intens eozinofil (cantitate crescută de proteine). Compoziţia exudatului inflamator:

• lichid plasmatic, care este bogat în proteine, albumine, globuline şi fibrinogen; • celule: PMN, Mf; • detritus tisular; agent cauzal;

În funcţie de severitatea şi durata de acţiune a agentului cauzal există variaţii în compoziţia exudatului cu producerea de tipuri variate de exudate inflamatorii care reprezintă substratul morfologic în diferite tipuri de inflamaţie acută. Varietăţi de exudate inflamatorii:

• seros: se produce în inflamaţia acută seroasă; • fibrinos: este caracteristic inflamaţiei acute fibrinoase; • purulent: se constituie în inflamaţia acută purulentă; • cataral sau mucos: este caracteristic inflamaţiei catarale • hemoragic: se produce în inflamaţia hemoragică

2. Tipuri de inflamaţii acute (IA): 1. Inflamaţia seroasă

• agentul cauzal este frecvent viral; • exudatul seros are o componentă lichidiană crescută şi un conţinut bogat în proteine

(albumine, globuline); • localizări:

o la nivelul tegumentelor şi mucoaselor; ex.: arsuri de gr.II; herpes; o cavităţi seroase; ex.: pleurezia seroasă virală; o microcavităţi; ex.: alveolită seroasă

2. Inflamaţia fibrinoasă

• agentul cauzal cel mai frecvent implicat este micobacterium tuberculosis; • exudatul fibrinos este bogat în fibrină şi sărac în plasmă şi PMN; • localizări:

o suprafeţe mucoase: � laringita pseudo-membranoasă (difterie); � colita pseudo-membranoasă (dizenterie);

o cavităţi seroase: � pleurezia fibrinoasă (tuberculoasă); � pericardita fibrinoasă (IMA, reumatism, uremie, tuberculoasă);

o microcavităţi; ex. alveolita fibrinoasă (stadiul II din pneumonia lobară - faza dehepatizaţie roşie);

a. Pericardita fibrinoasă Macroscopic: pericard opac, îngroşat, acoperit cu depozite galben-cenuşii, cu aspect de tartină cu unt. Microscopic: (a) suprafaţa epicardului este acoperită cu un exudat fibrinos eozinofil cu aspect vilos sau în reţea în care se găsesc PMN şi Mf; (b) în ţesutul epicardic se constată congestie capilară şi infiltrat inflamator cu PMN. b. Colita pseudomembranoasă

Macroscopic: mucoasa intestinală este îngroşată prin edem, congestie şi este acoperită de plăci albe (pseudomembrane); prin detaşarea lor rămân ulceraţii sângerânde. Microscopic: membranele sunt alcătuite din epiteliu superficial necrozat şi exudat fibrino-leucocitar. 3. Inflamaţia purulentă

• agentul cauzal este reprezentat de variate bacterii piogene; • exudatul purulent este constituit din :

o PMN integre şi alterate; floră microbiană; o Componentă lichidiană şi fibrină o Detritus tisular

• clasificare (2 forme): o localizată - abcesul; o difuză - leptomeningita purulentă;

a. Abcesul. Abcesul este inflamaţia purulentă localizată. Tipuri de abces:

• în funcţie de vechime: o acut: abcesul recent este o arie localizată de exudat purulent delimitată de o

reţea de fibrină; o cronic: abcesul cronic este o cavitate purulentă care este delimitată de ţesut

conjunctiv vascular de neoformaţie (membrană piogenă) care este infiltrat cu PMN.

• În funcţie de mărime: o Abcese mici: diametru de 2-3 mm; ex. abcese pioemice în septicemii o Abcese mari: diametru de 10 cm; ex. abces pulmonar

• În funcţie de localizare: o Abcese hepatice:

� Abces colangitic – infecţie a căilor biliare ce se extinde la ficat cu formarea de abcese neregulate ce conţin exudat purulent şi bilă

� Abces pileflebitic – inflamaţia VP ce se extinde la ficat (abces hepatic post apendicită purulentă)

o Abcese renale � Descendente (pioemice) – colecţii purulente cu diametru de 2-3 mm,

delimitate de o arie congestivă şi conţinut purulent în tensiune; rezultă prin diseminarea hematogenă a infecţiei

� Ascendente (PNA) – inflamaţia purulentă a mucoasei pielocaliceale, colecţii purulente radiare în medulară şi colecţii purulente corticale cu aspect neregulat; rezultă prin diseminarea ascendentă a infecţieie de la nivelul căilor urinare inferioare

o Abcese pulmonare: recente şi cronice Abcesul pulmonar recent şi cronic

Aspectul macroscopic al abceselor diferă după cum acestea sunt recente sau cronice. Abcesul recent apare sub forma unei ramoliri focale (10-15 cm), rău delimitată, de culoare gălbuie, de consistenţă scazută datorită conţinutului purulent; peretele este anfractuos şi delimitează o cavitate cu conţinut purulent. Complică o pneumonie lobară sau bronhopneumonie.

Abcesul cronic este constituit dintr-un perete şi un conţinut purulent. Peretele abcesului este gros, de culoare alb cenuşie, rezultatul organizării conjunctive a membranei piogene ce se formează la periferia leziunii. Peretele, iniţial anfractuos, devine ulterior neted datorită fibrozei. Prin eliminarea prin bronhie a conţinutului purulent se constituie o cavitate. b. Inflamaţia purulentă difuză: leptomeningita purulentă Leptomeningita purulentă este infecţia determinată de meningococ, haemophilus cu localizare în spaţiul subarahnoidian. Macroscopie: meninge îngroşat difuz, opac prin exudat purulent cremos dispus de-a lungul vaselor meningiene. Microscopie:

• leptomeninge îngroşat prin congestie vasculară şi dispersia exudatului purulent în spaţiul subarahnoidian; vasele meningiene sunt dilatate;

• exudatul purulent este constituit din numeroase PMN, lichid de edem, reţea de fibrină; 4.Inflamaţia catarală Inflamaţia catarală este inflamaţia acută ce se dezvoltă pe membrane mucoase, cu producerea unui exudat mucos (bogat în mucus); ex.: rinita catarală;

5. Inflamaţia hemoragică În inflamaţia hemoragică agentul cauzal acţionează asupra vasului şi determină microhemoragii, cu producerea unui exudat inflamator bogat în eritrocite; ex.: gripa. Evoluţia inflamaţiei acute:

• rezoluţia urmează după distrugerea bacteriei; vindecarea se face cu restaurarea completă a ţesutului;

• supuraţia este produsă de bacterii piogene; • organizarea conjunctivă cu producerea de fibroză; • inflamaţia cronică (prin persistenţa agentului cauzal);

IV. INFLAMA ŢIA CRONIC Ă Inflamaţia cronică (IC) este o inflamaţie prelungită (săptămâni, luni), în care are loc simultan inflamaţie activă, distrucţie tisulară şi încercare de reparare. IC poate urma unei IA, dar frecvent, IC începe insidios. Se produce în următoarele circumstanţe:

• Infecţii persistente: Inflamaţia cronică (IC) este determinată de persistenţa agentului patogen în focarul inflamator. Ex.: Myc. tbc., treponema palidum, anumiţi fungi (aceşti agenţi determină o RI de HS întârziată la care răspunsul inflamator este o reacţie granulomatoasă).

• Expunere prelungită la anumiţi agenţi potenţiali toxici, exogeni (particule de siliciu, material negedradabil care atunci când este inhalat mult timp determină o boală pulmonară cronică numită silicoză) sau endogeni (ateroscleroza este un proces inflamator cronic al peretelui arterial indus de componente lipidice plasmatice toxice endogene).

• Autoimunitatea (BAI): în anumite condiţii se produc reacţii imune îndreptate asupra unor ţesuturi proprii, în care auto Ag determină o reacţie imună perpetuă cu produerea unei boli inflamatorii cronice, cum ar fi AR, LES, etc.

1. Caracteristicile histologice ale focarului inflamator cronic În contrast cu IA, manifestată prin modificări vasculare, edem, şi infiltrat neutrofilic extensiv, IC este caracterizată prin: (a) Infiltrat inflamator mononuclear constituit din monocite-macrofage, limfocite şi plasmocite, care reflectă o reacţie persistentă cronică. (b) Distrucţii tisulare importante (necroză) produse sub acţiunea celulelor inflamatorii. (c) Repararea leziunilor se face prin organizare conjunctivă (angiogeneză şi fibroză). Ţesutul de granulaţie se formează din muguri capilari şi este însoţit de o proliferare de fibroblaste cu formarea de grade variate depozite de colagen. În inflamaţia cronică de lungă durată, ţesutul fibros nou format tinde să înlocuiască ţesutul funcţional. (d) Vindecarea şi cicatrizarea tisulară pot fi concurente. (e) IC poate coexista cu IA, ca în episoadele repetate de colecistită acută, osteomielită, etc. Infiltratul mononuclear Elementele celulare caracteristice inflamaţiei conice sunt: (a) macrofagul; (b) limfocitul; (c) plasmocitul; (d) eozinofilul, care predomină în inflamaţii parazitare. Macrofagul (Mf). Mf este elementul celular caracteristic în inflamaţia cronică, derivat din monocitul sanguin. Monocitul are ca precursor celula stem din măduva osoasă. În focarul inflamator, monocitele încep să migreze precoce, şi după 48 de ore, ele devin tipul celular predominant. Când monocitele ajung în ţesutul extravascular, ele devin macrofage, care sunt celule fagocitice mai mari. Pe lângă fagocitoză, macrofagele au potenţial de a fi activate, un proces care duce la mărirea celulei, ce are un număr crescut de enzime lizozomale, metabolism mai activ, şi abilitate mai mare de a fagocita şi distruge microbii

ingeraţi. După activare, macrofagele secretă o varietate mare de produşi activi biologici, care pot duce la leziuni tisulare şi fibroză caracteristică IC. Leziunile tisulare sunt produse prin acţiunea: metaboliţilor oxigen toxici, proteazelor, factorilor chemotactici pentru neutrofile, etc. Fibroza este indusă sub acţiunea factorilor de creştere (PDGF, FGF, TGFβ), a citokinelor fibrogenice, factorilor angiogenezici (FGF), colagenazelor de remodelare. În IC de scurtă durată, dacă agentul iritativ este eliminat, Mf dispar pe cale limfatică sau mor. În IC de lungă durată, acumularea de Mf persistă, şi este mediată de 3 mecanisme diferite, fiecare predominând în diferite tipuri de reacţii:

1. Recrutarea continuă de monocite din circulaţie are la bază expresia fermă de molecule de adeziune şi factori chemotactici. Aceasta este sursa cea mai importantă pentru Mf.

2. Proliferarea locală de Mf după migrarea lor din sânge. Deşi considerată a fi un eveniment neobişnuit, proliferarea de Mf se produce proieminant în plăcile ateromatoase.

3. Imobilizarea de Mf la locul inflamaţiei: anumite citokine (factor de inhibare a Mf) pot cauza imobilizarea.

Mf reprezintă precursorul celulelor epitelioide (CE) şi celulelor gigante multinucleate (CG) din inflamaţia granulomatoasă. Mf este figura centrală în IC datorită numărului mare de substanţe pe care Mf activat le poate produce. Unele sunt toxice pentru celule (ex. O2 şi metaboliţi NO) şi matricea extracelulară (proteaze), altele atrag unele tipuri celulare (ex. citokine, factori chemotactici), şi altele determină proliferarea fibroblastelor, depozitarea de colagen, şi angiogeneză (ex. factori de creştere). Astfel, macrofagul este cel mai puternic aliat împotriva microbilor, dar el poate induce şi distrucţie tisulară considerabilă, care este una din mărcile IC. Alte celule implicate în IC sunt: limfocitul, plasmocitul, mastocitul şi eozinofilul, care predomină în inflamaţii parazitare. Deşi neutrofilele sunt marca inflamaţiei acute, multe forme de IC persistente continuă să prezinte un număr mare de neutrofile, induse fie de bacterii persistente sau de mediatori produşi de macrofage sau celule necrozate. 2. Tipuri de inflamaţie cronică: a. Inflamaţia cronică nespecifică se caracterizează printr-un infiltrat difuz sau focal alcătuit din celule mononucleate, cum este inflamaţia de la baza ulcerului. Un ulcer este un defect local al suprafeţei unui ţesut sau organ produs prin eliminarea ţesutului necrozat infiltrat cu celule inflamatorii. El este adesea întâlnit în:. UPC gastric sau duodenal sau ulcerul varicos.

În timpul stadiului acut, există un infiltrat intens cu PMN şi congestie vasculară la marginile defectului. Prin cronicizare, la baza şi marginile ulcerului se acumulează Ly, Mf şi plasmocite şi se dezvoltă o proliferare fibroblastică, cu formarea unei cicatrici fibroase care tipic înlocuieşte ţesutul funcţional normal. b. Inflamaţia cronică specifică: inflamaţia cronică granulomatoasă (ICG)

Inflama ţia cronică granulomatoasă este un tip distinct de reacţie IC în care tipul predominant celular este Mf activat cu aspect epitelioid. Geneza ICG este strâns legată de dezvoltarea unei reacţii imune. ICG are ca substrat morfologic granulomul. Granulomul este o leziune micronodulară constituită dintr-un agregat de Mf modificate (CE şi CG) înconjurat de celule mononucleare, în principal limfocite (Ly) şi ocazional plasmocite. Granuloamele mai vechi dezvoltă o margine de fibroblaste şi ţesut conjunctiv fibros. În coloraţia HE, CE au o citoplasmă palidă fi granulară cu margini celulare indistincte, adesea părând a se continua una cu alta. Nucleul este mai puţin dens şi alungit. Frecvent, CE fuzionează pentru a forma CG la periferia sau centrul granuloamelor. Aceste CG pot atinge diametre de 40 la 50 de µm. Ele conţin

citoplasmă abundentă şi 20 sau mai mulţi nuclei mici aranjaţi fie periferic (CG tip Langhans) sau întâmplător (CG tip corp străin). Clasificarea granuloamelor pe baza mecanismului de producere:

• de tip imun (se formează prin mecanism imun): o cazeos: ex. tuberculoza; o ne-cazeos: ex. sarcoidoza

• de tip neimun (granulom de corp străin) Deci, sunt două tipuri de granuloame care diferă prin patogenia lor: granuloamele imune şi granuloamele de corp străin. 3. Clasificarea etiologică a granuloamelor:

I. Granulom infecţios

• bacilul Koch (tuberculoza) • treponema pallidum (sifilis) • bacterii gram pozitiv – BGP: actinomyces israeli (actinomicoza) • bacterii gram negativ – BGN: boala zgărieturii de pisică • agent parazitar: toxoplasma gondi (toxoplasmoza) • fungi: candida albicans (candidiaza)

II. Granulom de corp străin

III: Granulom de etiologie necunoscută

• Sarcoidoza • Boala Crohn

3.1.Inflamaţia tuberculoasă Inflamaţia tuberculoasă (tbc) este o inflamaţie cronică granulomatoasă cauzată de Mycobacterium tuberculosis. Leziunea caracteristică este granulomul tuberculos care este compus din 3 tipuri de celule şi conţine o arie centrală de necroză cazeoasă:

• celule gigante (CG) - rezultă prin fuzionarea Mf activate o CG este localizată în centrul granulomului; o este o celulă mare, cu citoplasmă eozinofilă şi numeroşi nuclei dispuşi la

periferie în potcoavă sau in cerc (celulă tip Langhans); o are activitate fagocitară şi rol secretor;

• celule epitelioide (CE) – Mf modificate sau activate: o se denumesc astfel datorită aranjamentului şi asemănării cu celulele epiteliale;

au dispoziţie în placard în jurul CG; o sunt celule alungite, cu margini celulare neclare, citoplasmă abundentă, palidă

şi nucleu veziculos, alungit; o au doar funcţie secretorie;

• limfocite (Ly) specific sensibilizate o sunt dispuse în coroană la periferia granulomului;

Granulomul tbc prezintă 2 caractere specifice: • tendinţa la confluare care asigură extensia leziunii • tendinţa la cazeificare: necroza de cazeificare debutează în centrul granulomului

Necroza de cazeificare Microscopic, în aria de necroză cazeoasă dispar limitele celulare (necroză nestructurată), rezultând o arie omogenă, intens eozinofilă în care pot persista resturi nucleare

hematoxilinofile. Histologic, inflamaţia tbc are acelaşi aspect morfologic indiferent de localizarea leziunii (Ex. ganglion, pulmon, rinichi, etc.). Fibroza, ce survine în evoluţia leziunilor tuberculoase, conduce în cele mai multe cazuri la vindecarea acestora. Astfel, în limfadenita tuberculoasă (tuberculoza ganglionară) ganglionul prezintă o structură parţial păstrată (persistă capsula şi foliculi limfoizi) şi arii extinse de necroză cazeoasă delimitate de granuloame tbc izolate sau fuzionate. Macroscopic, necroza cazeoasă apare ca o substanţă alb-cenuşie sau cenuşiu-gălbuie, untoasă la palpare datorită conţinutului crescut în lipide (aspect brânzos, sau cazeos). Tipuri macroscopice de leziuni tuberculoase:

I. Leziuni nodulare (tuberculi) Tuberculi miliari . Tuberculii miliari sunt substratul morfologic în tuberculoza miliară acută. Ei rezultă prin diseminarea sanguină a bacilului Koch cu producerea de noduli mici, 1-2 mm (milium), centraţi de cazeum, separaţi de parenchim pulmonar normal. Tuberculi policiclici . Tuberculii policiclici sunt substratul morfologic în bronhopneumonia tuberculoasă. Ei rezultă prin diseminarea bronhică a bacilului Koch rezultând noduli mai mari, multiplii, cu margini neregulate, centraţi de bronhii şi separaţi de parenchim pulmonar normal. Nodul simplu tuberculos. Nodulul simplu tbc. are ca prototip focarul Ghon, care este leziunea iniţială a primoinfecţiei tuberculoase, sau focarul Assmann, care este leziunea de debut a infecţiei tuberculoase secundare; este o leziune nodulară, cu diametru de 1-2 cm, galben-cenuşie cu centru cazeificat. Tuberculom. Tuberculomul este o leziune nodulară încapsulată cu diametrul de 3-4 cm, ce conţine cazeum stratificat şi calcificat. Este o leziune cronică cu aspect pseudotumoral (tuberculom).

II. Leziuni tuberculoase difuze

Leziunile tbc difuze se prezintă diferit după localizare: • în organe parenchimatoase: (Ex. infiltratul apical, pneumonia cazeoasă). Pneumonia

cazeoasă apare ca o arie extinsă de necroză cazeoasă ce afectează un lob pulmonar în întregime (dispare pigmentul de antracoză).

• în cavităţi seroase: (Ex. revărsatele seroase din cavităţi pleurale, pericardice şi leptomeminge). În peritonita tuberculoasă se produce un exudat bogat în fibrină şi se găsesc tuberculi miliari diseminaţi pe suprafeţele seroase.

III. Leziuni ulcerate

Leziunile ulcerate se formează prin eliminarea materialului cazeos, rezultând:

• caverne în organe parenchimatoase (pulmon, rinichi, os); • ulceraţii pe suprafeţe cutanate sau mucoase;

A. Caverne. Cavernele tuberculoase au aspect variat după cum sunt: • recente – pierdere de substanţă cu pereţi subţiri, acoperiţi de cazeum; • vechi – pierdere de substanţă mare cu pereţi groşi, fibroşi, cu suprafaţa curată rezultată

prin eliminarea completă a cazeumului;

B. Ulceraţii

Laziunile tbc. ulcerate cutanate sau mucoase apar ca pierderi de substanţă cu margini neregulate şi baza acoperită cu depozite gălbui de cazeum. Ex. ileita tbc. Căile de diseminare ale infecţiei tuberculoase:

• extensie din aproape în aproape; • limfatică: cale specifică primoinfecţiei tuberculoase; • hematogenă (bacilul Koch pătrunde în sânge); • endocanaliculară sau bronhică;

3.2. Inflamaţia sifilitic ă Sifilisul este o boală cu transmitere sexuală, produsă de Treponema pallidum. În funcţie de momentul infectării sunt 2 tipuri de sifilis: (a) sifilis congenital: treponema pallidum transmisă de la mamă transplacentar; (b) sifilis dobândit, în timpul vieţii. Sifilisul dobândit Sifilisul dobândit evoluează în 3 stadii (primar, secundar şi terţiar). Stadiul I: apare la 3 săptămâni de la contactul infecţios şi are ca elemente caracteristice şancrul sifilitic şi adenopatia regională. Macroscopie: • şancrul sifilitic este leziunea caracteristică localizată la poarta de intrare, cu aspect de

ulceraţie cu diametrul de 1 cm, cu baza dură acoperită de un exudat seros, cu aspect lăcuit (în care la examenul direct la microscopul cu fond întunecat se evidenţiază treponema pallidum);

• ganglionii inghinali bilaterali sunt inegal măriţi de volum (cloşca cu pui), mobili, elastici, şi nedureroşi;

Evidenţierea treponemei pallidum în serozitatea de la nivelul şancrului de inoculare are rol diagnostic. În evoluţie, leziunea se vindecă spontan în curs de câteva săptămâni cu formarea unei cicatrici fibroase, iar adenopatia inghinală dispare.

Stadiul II : apare la 2-3 luni după dispariţia leziunii primare, ca urmare a diseminării hematogene a Treponemei pallidum şi are ca elemente caracteristice leziunile cutaneo-mucoase sifilitice.

Leziunile cutanate au aspect macular, papular, crustos: � Rozeolele sifilitice sunt macule de culoare roz-palid, rău delimitate, cu dimensiuni de

0,5 cm situate predominant la nivelul toracelui (+ rash palmar şi plantar). � Sifilidele sunt papule (leziuni uşor reliefate):

(1) care pot prezenta cruste – sifilide crustoase (2) se pot suprainfecta – sifilide pustuloase (3) pot avea aspect hipertrofic – condyloma lata

Leziunile mucoase au aspect ulcerat: plăcile mucoase sunt iniţial formaţiuni uşor reliefate, albicioase, care se pot ulcera şi se acoperă cu o secreţie foarte contagioasă ce conţine treponeme. Diagnosticul este serologic. Se vindecă în decurs de câteva luni fără cicatrizare, cu sau fără tratament. Microscopie: în stadiul II, leziunile cutanate şi mucoase au ca trăsătură caracteristică alterările vasculare: se constituie o inflamaţie ly-pl, cu caracter perivascular sub formă de manşon şi o endotelită sifilitic ă (T.p. diseminează pe cale sanguină aderă la endoteliul vascular, care se tumefiază, proliferează, şi obstruiază vasul, rezultând o endotelită obliterativă). Stadiul III apare la 5-10-15 ani de la vindecarea leziunilor secundare, cu afectarea pieliim mucoaselor şi organelor profunde (ficat, creier, os, cord şi vase), şi are ca leziune caracteristică, goma, care este o arie localizată de necroză, înconjurată de elemente inflamatorii caracteristice inflamaţiei sifilitice.

Goma se poate manifesta ca macrogomă (nodul palpabil) sau microgomă (leziune vizibilă microscopic). Macroscopic, goma este o leziune nodulară, unică sau multiplă, cu evoluţie stadială: (1) goma crudă este un nodul de consistenţă fermă, ca miezul de castană. (2) goma ramolită corespunde producerii necrozei de tip sifilitic care se lichefiază şi are aspect asemănător gumei arabice brute. (3) goma ulcerată rezultă prin eliminarea ariei de necroză lichefiată, rezultând o ulceraţie crateriformă acoperită cu necroză gomoasă. (4) goma cicatricială, ce rezultă prin organizarea ariei lezate, cu producerea unei cicatrici retractile mutilante. Leziunile sifilitice determină distrucţii importante. Prin vindecare rămân cicatrici mutilante. Microscopic, goma are ca substrat morfologic granulomul sifilitic, care este format din CE, rare CG, coroană de ly-pl şi necroză gomoasă centrală, nestructurată (arie de necroză de tip ischemic înconjurată de un strat conjunctiv infiltrat predominat cu plasmocite). Manifestări clinice caracteristice:

� Cerebrale (neurosifilis) o Meningo-vascular: se caracterizează prin meningită şi afectarea vaselor

meningelui o Parenchimatos:

� Tabes dorsal: se produce prin afectarea rădăcinii posterioare a măduvii spinării care determină pierderea sensibilităţii proprioceptive la membrele inferioare

� Pareza generalizată (paralizie progresivă generalizată) este rezultatul distrucţiilor severe ale ţesutului cerebral

� Cardiovasculare o Mezoaortită (determină anevrisme şi regurgitaţie aortică) se produce prin

ischemia cronică a mediei aortei, determinată de endotelita obliterantă a vasei vasorum adventiceale, ce duce la producerea unei cicatrici mediale şi distrucţia tesutului elastic parietal; consecutiv se produce un anevrism aortic şi incompetenţa inelului aortic (regurgitaţie aortică).

o Stenoza orificiului coronarian (endotelită obliterantă la nivelul ostiumului coronarian) şi ischemie miocardică secundară.

� Alte localizări ale gomelor sifilitice: subcutanat, ficat, os, testicul o Subcutanat: leziune nodulară, unică sau multiplă, palpabilă o Ficat: ficat lobat (hepar lobatum)

Sifilisul congenital Sifilisul congenital rezultă prin transmiterea transplacentară a treponemelor şi are următoarele consecinţe:

� avortul spontan datorită leziunilor severe care afectează toate organele fătului � sifilisul perinatal (rash, osteocondrită, periostită, fibroză hepatică şi pulmonară)

o rash cutanat palmar, plantar o nasul în formă de şa, prin prăbuşirea piramidei nazale-gome osoase o tibie în formă de iatagan o fibroză difuză în ficat şi pulmon (pneumonie albă)

� sifilisul congenital tardiv o triada Hutchinson (keratită interstiţială, surditate, malformaţii dentare -

marginea incisivilor superiori cu aspect de semilună). 3.3. Actinomicoza Actinomicoza (A) este inflamaţia produsă de actinomyces israeli, bacterie gram pozitiv (BGP), anaerobă, filamentoasă, saprofită în cavitatea orală şi cec. Bacteria intră în ţesuturile

moi adiacente, printr-o soluţie de continuitate, şi produce o inflamaţie cronică purulentă fistulizantă. Macroscopie: A. se localizează frecvent la nivel cervico-facial, unde se produce tumefierea ţesuturilor, congestie şi numeroase fistule prin care se scurge un puroi galben, grunjos, de culoarea florii de sulf. Microscopic, actinomicoza este o supuraţie cronică, cu formarea de abcese multiple ce conţin colonii microbiene, cu aspect granular. Pe o secţiune histologică prin grunjul de puroi se relevă un exudat purulent, constituit din numeroase PMN, integre şi alterate, şi colonii microbiene intens bazofile. 3.4.Inflamaţia determinată de helmimţi Inflamaţia determinată de helminţi este reacţia faţă de grefarea în ţesuturi sau organe a larvelor unor paraziţi: • larvele de trichinella spiralis (boala-trichineloza), se localizează în fibre musculare striate. • cisticercul (boala-cisticercoza), larva teniei solium, se localizează în ţesuturi moi,

perischeletic, în creier. • chistul hidatic (boala-hidatidoză), larvă a echinococcus granulosus, care se localizează în

ficat, pulmoni, cord, rinichi, os. Trichinella spiralis. Microscopic, inflamaţia se manifestă prin infiltrat inflamator predominant cu eozinofile la locul de fixare a larvei (T. spiralis se închistează în muşchii scheletici striaţi); inflamaţia cronică este asociată cu fibroză determină devitalizarea larvei şi degradarea ei. Cisticerc. Macroscopic, cisticercul, adesea localizat în creier, este o leziune chistică, de dimensiuni mici (1,5 cm), cu un perete alb-opalescent şi conţinut lichidian clar. Când chiştii degenerează, se produce o inflamaţie cronică, urmată de o cicatrice focală şi calcificări.

Chistul hidatic. Macroscopic, chistul hidatic este o leziune chistică, cu dimensiuni variabile (5-10 cm), format dintr-o capsulă fibroasă externă, un perete intern, din care ia naştere stratul germinal (membrana proligeră), şi un conţinut lichidian cu nisip hidatic, reprezentat de vezicule hidatice. Microscopic, chistul hidatic este alcătuit dintr-un strat extern-acelular, laminar, gelatinos şi un strat intern celularizat-germinativ. În jurul chistului hidatic se dezvoltă un infiltrat inflamator cu celule mononucleate, eozinofile, CG, şi Fb care generează o capsulă fibroasă.

IV. VINDECAREA LEZIUNILOR DIN FOCARUL INFLAMATOR Evoluţia unui proces patologic depinde de gradul de extindere al leziunii, de durata

agresiunii şi de abilitatea de regenerare a ţesutului afectat. Vindecarea leziunilor din focarul inflamator are la bază 2 tipuri de procese: regenerare şi reparare.

1. REGENERAREA Regenerarea semnifică refacerea morfologică şi funcţională a ţesutului lezat prin acelaşi tip de ţesut. Se produce în ţesuturi lezate care au păstrat capacitatea de diviziune celulară. Abilitatea regenerativă a celulelor poate fi variată la diferite tipuri celulare. Se disting, după capacitatea de diviziune celulară, 3 tipuri celulare distincte: Celulele labile posedă o capacitate constantă de regenerare sau de multiplicare continuă şi de a înlocui celulele vechi care s-au eliminat în activităţi fiziologice normale. Ex.: epiderm, mucoase de înveliş. Astfel, epidermul se regenerează prin celulele stratului bazal; epiteliul de înveliş (TGI) se regenerează prin celulele de rezervă. Celulele stabile au o capacitate de regenerare limitată. Ele pot suferi suferi diviziune celulară cu scopul de a înlocui celulele moarte, dar normal nu se multiplică activ. Pentru a se produce restaurarea structurală normală membrana bazală (MB) trebuie să fie în contact cu stroma de susţinere a organului. Ex.: glande endocrine, epiteliul tubilor renali, ficat. În ficat, dacă nu se alterează reţeaua fibrelor de reticulină atunci regenerarea se produce pe seama hepatocitelor

normale restante, de-a lungul reţelei de reticulină; dacă reţeaua de reticulină este alterată se produce o regenerare patologică sub formă de noduli de regenerare. Celulele permanente nu au abilitatea de diviziune. Celulele permanente, care au pierdut capacitatea de regenerare sunt reprezentate de neuroni şi miocite cardiace. Astfel, în miocard: • în alterarea unor celule musculare individuale regenerarea este posibilă. Ex. miocardul se

reface complet după efectele toxinei difterice sau infecţiei virale. • distrucţiile musculare mari se vindecă prin organizare şi cicatrizare: cicatrizarea IMA (la

locul leziunii rămâne o cicatrice). 2. REPARAREA CONJUNCTIV Ă

Repararea conjunctivă intervine în distrucţii tisulare mari prin procese patologice variate (inflamaţii, necroze, etc.), care produc alterări parenchimale şi a matricei conjunctive de vecinătate. În procesul de reparare are loc înlocuirea parenchimului ne-regenerat prin ţesut conjunctiv vascular de neoformaţie sau ţesut de granulaţie, cu formarea unei cicatrici fibroase.

În procesul de vindecare, care începe în timpul stadiului activităţii macrofagice, la 36 de ore după distrucţia tisulară, succesiunea evenimentelor este creşterea neocapilară (cu formarea de muguri de CE proliferate) şi proliferarea fibroblastică. Fibroblastele sintetizează colagen şi substanţă fundamentală (glucozaminoglicani). Ţesutul fibros format (cicatricea fibroasă) ocupă defectul lăsat dedistrucţia tisulară. Evenimente celulare în vindecarea prin reparare Sunt 4 evenimente cheie în organizare şi reparare: angiogeneză, fibrogeneză, sinteza MEC, şi remodelare. A. Angiogeneză (formarea de noi vase de sânge). Sub acţiunea FC angiogenici, celulele endoteliale, din vasele locale pre-existente, sunt stimulate la proliferare, formează muguri vasculari, care ulterior se tunelizează cu transformarea acestora în canale vasculare noi formate. În final, se vor recruta pericite pentru vasele mici şi celule musculare netede pentru vasele mai mari. Din aceste vase cu permiabilitate crescută, proteinele plasmatice (fibrinogen, fibronectină) trec în MEC şi formează o reţea temporară care facilitează migrarea celulelor endoteliale şi a fibroblastelor.

B. Fibrogeneză (proliferarea fibroblastelor şi secreţia de colagen). Celulele de susţinere locale se divid pentru a forma Fb şi mio-Fb (mitogeneză), migrează către aria ţesutului alterat (chemotaxie şi motilitate), secretă colagen şi produc enzime de degradare a colagenului (remodelare). Deci, fibrocitele, din jurul capilarelor şi din ţesutul conjunctiv lax, se măresc şi devin Fb active, prin stimul polipeptidic derivat din celule alterate în conjuncţie cu Mf. Fb activate au activitate crescută de sinteză proteică.

C. Sinteza şi depozitarea MEC. MEC este produsă de către fibroblaste, fiind iniţial bogată în proteoglicani, apoi predominând colagenul. Fb activate sintetizează şi substanţe matriceale, GP adezive şi fibronectin, care contribuie la progresia procesului de reparare.

D. Remodelare (maturarea şi organizarea ţesutului fibros). Colagenul, secretat sub formă de procolagen, suferă maturare, ceea ce implică degradare prin secreţia de metaloproteinaze de către celulele de susţinere. Colagenul secretat precoce în ţesutul de granulaţie este colagen tip III, care este ulterior înlocuit prin degradarea şi secreţia colagenului tip I.

3. Organizarea şi repararea leziunilor în inflamaţia acută:

Procesul de înlocuire a exudatului inflamator prin ţesut de granulaţie se numeşte organizarea exudatului. Procesul de înlocuire a ţesutului de granulaţie prin ţesut fibros se numeşte reparare fibroasă.

Succesiunea evenimentelor în vindecarea leziunilor din focarul inflamator prin organizare şi reparare fibroasă urmează scenariul prezentat anterior. Când există o alterare structurală substanţială a stromei tisulare, vindecarea nu se produce prin rezoluţia exudatului, ci prin prin organizare şi reparare, care duc la o formarea unei cicatrici. Secvenţa modificărilor este următoarea: 1. Îndepărtarea resturilor tisulare de către Mf . Aria alterată este infiltrată de macrofage, Fb, şi mio-Fb. Mf fagocitează exudatul inflamator şi ţesutul mort şi secretă factori angiogenici şi fibrogenici, cu proliferarea celulelor endoteliale şi a fibroblastelor şi formarea ţesutului de granulaţie la 3-5 zile de la debutul inflamaţiei. 2. Formarea ţesutului de granulaţie vascular. Capilarele pre-existente, din ţesutul nealterat, formează prin înmugurire noi capilare, care cresc în aria alterată şi formează o reţea. Ţesutul de granulaţie vascular nou format este un complex fragil de capilare interconectate, Mf şi celule de susţinere, ce înlocuiesc aria tisulară afectată. 3. Formarea ţesutului de granulaţie fibro-vascular. Canalele vasculare conectează aria tisulară alterată la aria tisulară normală din jur, şi aduce nutrienţi pentru Fb. În aria alterată se produce proliferarea Fb şi mio-Fb. Defectul tisular este umplut cu o reţea capilară complexă, Fb proliferate, şi câteva Mf reziduale. Unele din vasele persistente dobândesc CMN în pereţi, şi rămân ca venule funcţionale şi arteriole. 4. Formarea ţesutului de granulaţie fibros. Pentru formarea ţesutului de granulaţie fibros, progresiv, spaţiile dintre vase devin pline cu Fb ce sintetizează colagen. Fb se aliniază, proliferează şi încep să depoziteze colagen într-un mod uniform, orientat după direcţia maximă a liniilor de forţă. Contracţia ţesutului de granulaţie fibros se produce prin efectul contractil al mio-Fb, şi astfel se reduce mărimea ariei alterate. Paralel cu proliferarea de Fb şi sinteza activă de colagen, are loc regresarea unor capilare până când rămâne un număr de mic de canale vasculare. O dată ce Fb au sintetizat suficient colagen pentru a umple defectul, ele trec într-o stare de repaus, în care ele au citoplasmă redusă şi nucleu alungit. Aceste Fb inactive sunt cunoscute ca fibrocite. Formarea unei cicatrice colagene presupune producerea de colagen dens de către fibroblaste. Morfologia ţesutului de granulaţie sau ţesutului conjunctiv vascular de neoformaţie Macroscopic, ţesutul de granulaţie are aspect de burjon cărnos. Microscopic, ţesutul de granulaţie vascular este alcătuit din: (a) numeroase capilare de neoformaţie cu membrană bazală groasă şi endoteliu tumefiat, care permite trecerea lichidului de edem şi diapedeza leucocitelor; (b) celule inflamatorii: PMN, Mf, Ly; (c) număr redus de fibroblaşti. Prin maturare, rezultă un ţesut de granulaţie fibro-vascular, care este caracterizat prin: (a) reducerea numărului de capilare care au aspect matur (lumen larg şi endoteliu plat); (b) reducerea numărului de celule inflamatorii (Ly, Pl, Mf); (c) prezenţa de numeroase fibroblaste ce sintetizează colagen. În final se constituie un ţesut fibros care va înlocui ţesutul lezat. Ţesutul fibros conţine: (a) rare vase; (b) fibrocite; (c) numeroase fibre de colagen dispuse in fascicule. Rolul ţesutului de granulaţie Ţesutul de granulaţie intervine în:

• organizarea conjunctivă a leziunilor: infarct de miocard, a exudat fibrinos pleural (rezultă simfiza pleurală);

• încapsularea conjunctivă a leziunilor extensive (abces cronic); • vindecarea plăgilor chirurgicale şi traumatice;

Organizarea şi încapsularea

Organizarea conjunctivă a trombului obliterant. Trombul ocluziv este înlocuit prin ţesut de granulaţie. Reluarea circulaţiei se face prin: (a) recanalizarea a trombului prin vase dilatate; (b) contracţia ţesutului de granulaţie – rezultă un tromb parietal. Organizarea conjunctivă a exudatului fibrinos intra-alveolar – carnificaţie. În pneumonia lobară, exudatul fibrino-purulent intra-alveolar este înlocuit de ţesut de granulaţie, ce duce la densificare şi lipsa aeraţiei ariei pulmonare afectate, care ia aspect de masă de carne (carnificaţie). Organizarea conjunctivă a exudatului fibrino-purulent intrapleural – simfiză. Înlocuirea exudatului fibrino-purulent intrapleural cu ţesut de granulaţie duce la crearea de aderenţe intrapleurale şi îngroşarea pleurelor (simfiză). Organizarea conjunctivă a infarctului miocardic. Organizarea conjunctivă a infarctului miocardic presupune înlocuirea ariei de necroză a miocardului cu ţesut conjunctiv vascular de neoformaţie, care prin maturare devine o cicatrice fibroasă, alb-sidefie. Incapsularea conjunctivă a leziunilor extensive. Se produce în cazul leziunilor extinse care nu pot fi reparate prin organizarea conjunctivă. La periferia acestor zone (abcese, hematoame) apare un ţesut conjunctiv vascular de neoformaţie care prin maturare formează o capsulă conjunctivă ce delimitează definitiv zona afectată de ţesutul înconjurător.

CAPITOLUL III - NEOPLAZIA A. Caracteristici generale ale neoplasmelor

1. Definiţie 2. Tipuri de meoplasme 3. Terminologia bolilor neoplazice 4. Morfologia neoplasmelor

• Caracteristici morfologice • Căi de metastazare • Diagnosticul morfologic • Gradul şi stadiul tumorii

5. Clasificarea şi nomenclatura tumorilor

B. Tumori epiteliale benigne

I. Papilomul II. Adenomul

C. Tumori epiteliale maligne (carcinoame)

I. Carcinoame epidermoide (scuamocelulare)

II. Adenocarcinom (adc) D. Tumori conjunctive benigne

E. Tumori conjunctive maligne

I. Tumori ale ţesutului adipos I1. Tumori ale ţesutului fibros III. Tumori ale ţesutului muscular neted IV. Tumori ale ţesutului muscular striat V. Tumori vasculare VI: Tumori cartilaginoase VII: Tumori osoase

F. Tumori derivate din melanocite -tumori melanocitare I. Nevii II. Melanomul malign

G. Teratoame A. Caracteristici generale ale neoplasmelor 1. Definiţie Neoplasmul este o proliferare tisulară anormală, autonomă, persistentă, necoordonată cu ţesuturile din jur, care creşte continuu şi după încetarea stimulului care a determinat proliferarea. Neoplasmele nu răspund la mecanisme normale de control ce guvernează creşterea. 2. Tipuri de meoplasme Există 2 tipuri principale ale creşterii neoplazice, care corespund neoplasmului benign şi malign: (a) neoplasmul benign este o tumoră cu margini bine definite, creşte lent, local (nu invadează ţesuturile învecinate şi nu diseminează în alte locuri) şi are un prognostic bun; (b) neoplasmul malign, obişnuit numit cancer, este o tumoră cu margini rău definite, creşte rapid, infiltrează şi distruge ariile învecinate, poate disemina (metastaza) în alte ţesuturi şi organe, şi are prognosticrezervat, fiind cauză de deces. 3. Terminologia bolilor neoplazice Tumora este o masă celulară neoplazică (termenul latin reflectă că tumora reprezintă o tumefiere tisulară). Se recomandă utilizarea termenului de neoplasm pentru definirea tumorilor benigne şi tumorilor maligne. Pentru definirea tumorilor maligne se utilizează şi

termenul de cancer sau neoplasm malign (termenul latin este crab, care înseamnă infiltrarea ţesuturilor adiacente). Deci, neoplasmul este compus din celule care cresc necontrolat, în care creşterea celulară este puţin reglată sau controlată. Celulele neoplazice proliferează şi cresc în absenţa unui stimul extern continuu. În masa neoplazică există o insufucienţă a mecanismelor normale care controlează proliferarea şi maturarea celulară. 4. Morfologia neoplasmelor Orice tumoră benignă (TB) sau tumoră malignă (TM) are 2 componente: parenchim şi stromă: (a) Parenchimul tumoral este masa celulelor neoplazice alterate genetic. (b) Stroma tumorală este constituită din ţesutul conjunctiv de susţinere şi vasele asociate cu rol nutritiv care asigură dezvoltarea celulelor tumorale. Celulele tumorale interacţionează cu celulele de susţinere (la locul de origine) şi induc dezvoltarea stromei vascularizate, prin secreţia de factori angiogenici (FbFG). În tumorile bine diferenţiate, inducţia stromei este bine dezvoltată şi celulele neoplazice cresc fără probleme. În tumorile puţin diferenţiate, inducţia stromei este săracă, astfel încât în paralel cu proliferarea tumorală se produce moartea celulelor în centrul masei tumorale. Macroscopic, tumorile cu stromă redusă au aspect cărnos. Anumite tumori induc un răspuns stromal exagerat faţă de numărul celulelor tumorale (tumori desmoplazice). Macroscopic, aceste tumori au aspect dur, pietros (schir). Vascularizaţia. Factorii proteici ai angiogenezei tumorale stimulează mitoza celulelor endoteliale şi creşterea noilor vase în tumoră. Deci, creşterea neoplazică necesită dezvoltarea neovascularizaţiei care să asigure nutriţia neoplasmului. Fără acest suport nutritiv neoplasmele nu pot creşte. Caracteristicile morfologice distinctive dintre TB şi TM

• Diferenţierea şi anaplazia • Rata de creştere • Invazia locală • Metastazarea

4.1. Diferenţierea Diferenţierea este asemănarea morfologică şi funcţională a celulelor neoplazice cu celulele de origine. TB sunt tumori bine diferenţiate. TM sunt mai mult sau mai puţin diferenţiate, prezentând diferite grade de diferenţiere care variază de la forme bine diferenţiate (BD) la forme nediferenţiate (ND) sau anaplazice. Gradele de diferenţiere ale TM:

• Bine diferenţiate (BD) – 90% din celulele tumorale sunt diferenţiate • Moderat diferenţiate (MD) – 75% din celulele tumorale sunt diferenţiate • Puţin diferenţiate (PD) – 50% din celulele tumorale sunt diferenţiate • Nediferenţiate (ND) – 25% din celulele tumorale sunt diferenţiate

Anaplazia sau atipia este pierderea asemănării morfologice şi funcţionale a celulelor neoplazice cu celulele de origine. Insuficienţa diferenţierii celulare, caracteristică anaplaziei, este o trăsătură particulară a neoplasmelor maligne. Exemplificarea insuficienţei diferenţierii celulare la nivelul epiteliului colic: Normal, diferenţierea celulară, ce urmează diviziunii celulei precursor (celulă stem), presupune dezvoltarea unor structuri specializate cu funcţii specifice (secreţie de mucină). În neoplasme, pierderea reglării creşterii celulare duce la pierderea diferenţierii celulei (absenţa secreţiei de mucină). Deci, în neoplasmele maligne BD colice, celulele neoplazice se aseamănă bine cu celulele normale, în neoplasmele maligne PD colice, celulele neoplazice se aseamănă puţin cu celulele normale, iar în neoplasmele maligne anaplazice colice, nu se pot identifica celulele de origine, prin pierderea funcţiei specifice mucosecretoare.

Celulele care au pierdut diferenţierea se numesc celule anaplazice sau atipice. Celulele atipice prezintă o serie de modificări citologice caracteristice: (a) pleomorfism celular şi nuclear, (b) hipercromazia cromatinei, (c) raport N/C crescut: 1/1, şi (d) un număr crescut de mitoze (activitate proliferativă crescută). 4.2. Rata creşterii În general, TB au ritm lent de creştere, iar TM cresc rapid. Rata creşterii tumorii se corelează cu gradul lor de diferenţiere: TM-BD cresc mai lent, în timp ce TM-PD cresc rapid. Rata creşterii (RC) celulelor tumorale depinde de numeroşi factori: (a) ciclul celular, (b) rata morţii celulare programate genetic sau apoptoza, (c) nutriţia adecvată. 4.3. Invazia locală. TB cresc sub formă de mase coezive, expansive care rămân la locul de origine. TB cresc local şi determină compresiunea ţesuturilor adiacente (blocajul lumenului). Deoarece ele cresc lent, ele dezvoltă o margine de ţesut conjunctiv, numită capsulă fibroasă, care separă TB de ţesutul gazdă şi permite enuclearea chirurgicală. Nu toate TB sunt încapsulate, dar sunt bine delimitate şi separate printr-un spaţiu de clivaj de ţesuturile adiacente. Nu toate tumorile benigne sunt bine delimitate, excepţie face hemangiomul. TM . Creşterea tumorilor maligne nu este limitată la locul de origine al tumorii primare. TM cresc rapid şi invadează ţesuturile adiacente, determinând distrucţia lor. În general, TM sunt rău demarcate de ţesutul normal din jur. Excepţie face carcinomul renal cu celule clare, care creşte lent şi care dezvoltă o capsulă fibroasă aparentă, prin comprimarea pe front larg a ţesuturilor adiacente. Examenul microscopic demonstrează că celulele tumorale infiltrează capsula şi invadează ţesuturile adiacente. Invazia este o trăsătură de malignitate. 4.4. Metastazarea Metastazele sunt elemente marker pentru TM. Metastazele sunt implante tumorale la distanţă de tumora primară. Celulele tumorale penetrează vasele de sânge şi cavităţile seroase şi diseminează (metastazare) în alte părţi ale corpului, cu producerea de noi mase tumorale (tumori secundare sau metastaze). Metastazele cresc şi determină la locul de implantare distrucţia ţesuturilor adiacente. Deci, caracteristica majoră a cancerului este capacitatea lui de a metastaza. Dacă o clonă neoplazică suferă mutaţii, subpopulaţiile mai agresive selectate tind să fie acelea cu potenţial metastazant. Aceste subpopulaţii pot circula pe cale sanguină şi limfatică, la distanţă de focarul iniţial tumoral, şi deasemeni, pot creşte în alte organe decât organele lor de origine. Fiecare neoplasm tinde să aibă locuri de predilecţie pentru metastazare:

• Unele din aceste tipuri de metastaze sunt determinate de consideraţii pur anatomice, patul capilar pulmonar fiind primul filtru vascular care reţine celulele tumorale intravenoase.

• Alte tipuri de metastaze pulmonare sunt explicate ca fiind locuri mai favorabile pentru unele neoplasme particulare.

• Baza biochimică a invaziei şi metastazei implică câţiva factori: o celule neoplazice maligne au aderenţă redusă între ele faţă de celulele

normale: (a) conţinutul de calciu în peretele celulelor maligne este mai mic decât în celulele normale; (b) încărcătura electrică negativă a suprafeţei celulelor maligne este mai mare, şi celulele tumorale tind să se respingă între ele.

o unele neoplasme produc hialuronidază şi alte enzime, care pot facilita invazia prin substanţa fundamentală tisulară.

Tabel 3.1.Trăsăturile histologice de diferenţiere ale neoplasmelor

Comportament Tumora Benignă Tumora Malignă

Rata de creştere

Creşte lent, progresiv; Creşte local, expansiv;

Creşte rapid; Creşte expansiv şi invaziv

Invazia locală Mase coezive şi expansive bine demarcate, care nu invadează ţesuturile normale adiacente.

Mase invazive local, ce infiltrează ţesuturile normale înconjurătoare.

Metastaza Absentă Prezentă. BD-se aseamănă cu celula de origine

Prezintă insuficienţa diferenţierii celulare

Puţine mitoze Multe mitoze, unele anormale Raport N/C – N (1/4) Raport N/C – crescut (1/1)

Diferenţierea citologie

Forma şi mărimea celulelor este uniformă

Pleomorfism celular şi nuclear; anizocitoză.

Căi de metastazare. Neoplasmele maligne diseminează la distanţă de locul TP pe 4 căi: a) Invazie locală: creştere directă în ţesuturile adiacente de-alungul planurilor de clivaj sau a

filetelor nervoase. b) Diseminare limfatică: celulele tumorale diseminează pe calea vaselor limfatice şi

determină metastaze secundare ganglionare. • Metastaza ganglionară. Macroscopic, ganglionii afectaţi sunt măriţi de volum.

Microscopic, celulele tumorale sunt prezente în aria ganglionară în asociere cu HP reactivă ganglionară.

c) Diseminare vasculară: diseminarea celulelor tumorale pe cale venoasă de la o tumoră primară determină metastaze secundare în ficat, pulmon, m.o., SR şi creier.

• Metastazele viscerale. Macroscopic, organul afectat este mărit de volum şi prezintă noduli tumorali multiplii, bine delimitaţi, neîncapsulaţi. Microscopic, aspectul histologic al metastazei este asemănător cu tumora primară sau nu (în tumora anaplazică este dificil de a identifica locul de origine).

d) Diseminare transcelomică: tumorile primare abdominale şi toracice diseminează de-alungul suprafeţelor mezoteliale. Ex. cavităţi peritoneale şi pleurale.

Atributele celulelor neoplazice invazive şi metastazante. Celulele neoplazice prezintă atributele unei creşteri alterate cu scopul de a metastaza. Celulele neoplazice se ancorează la MB prin molecule de adeziune, secretă proteaze ce lizează MB, apoi capătă receptori care le ancorează la MEC şi dezvoltă motilitate. Diagnostic Diagnosticul morfologic al neoplasmelor are la bază examenul histologic al leziunilor. TM necesită şi evaluarea gradului şi stadiului tumoral. a. Aspectul macroscopic: • TB tind să crească prin expansiune, comprimă structurile învecinate, şi adesea produc o

capsulă bine definită. • TM, în contrast, tind să infiltreze ţesuturile adiacente, astfel că marginile leziunii nu sunt

discrete, şi nu se formează o capsulă. b. Aspectul microscopic are importanţă diagnostică majoră: • Marginile leziunii maligne sunt rău demarcate, şi celule neoplazice individuale infiltrează

ţesutul normal înconjurător. • Celule neoplazice invadează vase limfatice şi sanguine • Anaplazia sau lipsa de diferenţiere a celulelor tumorale este un indicator major de

malignitate: o Trăsătura caracteristică a progresiei neoplazice la malignitate este pierderea

arhitecturii ţesutului de origine. o Aspectul histologic al tumorii variază de la forme BD la forme marcat anaplazice.

Dacă aspectul BD poate fi prezent atât în neoplasmele benigne cât şi maligne, anaplazia obişnuit semnifică malignitate. Cu cât o tumoră este mai bine diferenţiată cu atât prognosticul este mai bun.

o Trăsături citologice ale anaplaziei: � Celulele sunt pleomorfe: variază în mărime şi formă; unele celule sunt

gigante. � Nucleii celulari sunt mari, astfel că raportul nucleo/citoplasmatic este mai

mare decât normal. Nucleolii sunt proieminenţi sau multiplii şi cromatina este grunjoasă.

� Figurile mitotice sunt numeroase şi adesea anormale. Analiza kariotipică arată că multe tumori maligne sunt aneupleoide, cu un număr anormal de cromozomi.

c. Gradul sau stadiul tumorilor: Aceştia sunt factori prognostici, care încearcă să exprime gradul de malignitate şi agresitivitate a tumorii, ca o măsură a comportamentului clinic şi a rezultatelor probabile ale terapiei.

• Gradul tumorii descrie gradul de diferenţiere al celulelor tumorale. Gradul de diferenţiere al celulelor tumorale şi numărul de mitoze (evaluarea indexului mitotic) se corelează cu agresivitatea neoplasmului. Astfel, cancerele sunt clasificate în 4 grade (I-IV), care corespund la forme BD, MD, PD, ND sau anaplazia. Gradul tumorii are mai puţină valoare clinică decât stadiul.

• Stadiul tumorii descrie mărimea leziunii primare, extensia diseminării la ganglionii regionali, şi absenţa sau prezenţa metastazelor sanguine, cu producerea metastazelor. Din sistemele de stadiere descrise, sistemul de stadiere TNM are o utilizare largă:

o Sistemul TNM, este o schemă de stadiere internaţională, în care: � (a) nivelul T exprimă mărimea tumorii primare, evaluată de la 1 la 3; � (b) nivelul N exprimă implicarea ganglionilor regionali, evaluată de la

1 la 3; � (c) nivelul M pentru metastaze, în care M1-x exprimă numărul

organelor afectate. Într-un sistem simplificat, se descriu 4 stadii, evaluate de la I la IV, care includ toate informaţiile cerute de sistemul TNM.

Diagnosticul de laborator în cancer Diagnosticul de laborator foloseşte metode histologice, citologice (vezi capitolul introductiv) şi IMH. Prin utilizarea tehnicii IMH pot fi evidenţiaţi markeri tumorali variaţi.

Tabel 3.2. Markeri tumorali Markeri tumorali Cancere asociate Hormoni HCG Tumori trofoblastice Calcitonin Carcinom medular de tiroidă Catecolamine Feocromocitom Hormoni ectopici Sdr paraneoplazice Ag oncofetale AFP CHC, tumori cu celule germinale CEA CC de colon/TGI, CC de pancreas, CBP Izoenzime Fosfataza acid prostatică CC prostatic

Enolaza neuron specifică CBP cu celule mici, neuroblastom Uneori sunt necesare metode adiţionale, de diagnostic molecular (citogenetice, flow cytometria). Deasemeni, detectarea anomaliilor citogenetice în eşantioanele tumorale este utilă în stabilirea diagnosticului sau prognosticului, şi totodată importantă deoarece anomaliile citogenetice sunt legate de expresia genelor anormale. 5. Clasificarea şi nomenclatura tumorilor După criterii morfo-clinice tumorile pot fi: (a) benigne, şi (b) maligne. După criterii histogenetice, tumorile pot avea origini variate, în diferite ţesuturi (tabel 8.6): tumori de origine epitelială (TEB, TEM), tumori de origine mezenchimală sau conjunctivă (TCB, TCM), tumori ale ţesutului hematopoietic şi limfoid, tumori de origine ectodermică, etc. a.Nomenclatura tumorilor TB TB se definesc prin adăugarea sufixului -om la numele celulei sau ţesutului de origine:

� TCB. Pentru TCB această regulă se aplică mai ales la tumorile mezenchimale: fibrom-F, condrom-C, osteom-O, leiomiom-LM, rabdomiom-RM;

� TEB. Pentru TEB, această nomenclatură este mai complexă; unele TEB sunt definite fie pe baza celulelor de origine, fie pe baza arhitecturii microscopice (MI) sau după aspectul macroscopic (MA)

o Papilomul: TEB, care MI şi MA formează proiecţii papilare digitiforme la suprafaţa epiteliului

o Adenomul: TEB cu originea în epiteliu glandular şi care formează glande o Polipul: TEB ce formează MI şi MA proiecţii vizibile la suprafaţa mucoasei şi

care proiemină în lumen (noduli pediculaţi) o Chistadenomul: TEB ce formează mase chistice numite chistadenoame

Tabel 3.3. Clasificarea histogenetică a tumorilor

Ţesut de origine TB TM 1. Tumori epiteliale E. scuamos stratificat • Papilom

scuamocelular • Carcinom

scuamocelular Celulele bazale ale epiteliului cutanat şi anexial

• Carcinom bazocelular

E. glandular • Adenom • Adenocarcinom 2. Tumori mezenchimale Ţesut conjunctiv şi varietăţi ale acestuia

• Fibroblaste • Lipoblaste • Condroblaste • Osteoblaste

• Fibrom • Lipom • Condrom • Osteom

• Fibrosarcom • Liposarcom • Condrosarcom • Osteosarcom

3.Ţesut endotelial • Vase sanguine • Vase limfatice

• Hemangoim • Limfangiom

• Angiosarcom • Limfangiosarcom

4.Ţesut muscular • Muşchi neted • Muşchi striat

• Leiomiom • Rabdomiom

• Leiomiosarcom • Rabdomiosarcom

5.Tumori neuroectodermice

• Nevi

• Melanom

6. Tumori derivate din diferite tipuri celulare cu origine în cele 3 straturi germinale

• Teratom chistic

matur

• Teratom imatur,

teratocarcinom

b. Nomenclatura tumorilor TM

� TCM. TCM se numesc sarcoame: FS, LS, LMS, RMS � TEM. TEM se numesc carcinoame:

o Carcinom epidermoid – origine în epiteliu squamos sau epiderm o ADC – origine în epiteliu glandular

c. Nomenclatura altor tumori. Alte tumori sunt numite în acord cu ţesutul de origine:

� Ţesut limfoid (limfom) � Ţesut melanocitar (melanom)

B. TUMORI EPITELIALE BENIGNE

Tumorile epiteliale benigne (TEB) sunt compuse din ţesuturi epiteliale diferenţiate (epiderm, mucoase epidermoide, epiteliu glandular). Se disting 2 tipuri majore de TEB: papiloame şi adenoame.

I. Papilomul Numele tumorii este dat de arhitectura tumorii, în care proliferarea epiteliului se dispune pe axe conjunctivo – vasculare cu aspect papilar sau digitiform.

Papilomul are origine în epitelii scuamoase sau epidermoide, şi deci, localizări variate:

� epiderm (papilom cutanat) � mucoase epidermoide, bucală, esofagiană, anală, exocol, laringe (papilom laringian) � epiteliul tranziţional sau urotelial (papilom tranziţional) � epiteliul canalelor galactofore (papilom intraductal)

a. Papilomul scuamocelular cutanat Este o proliferare tumorală cu origine in epiderm. Macroscopic, este o tumoră vegetantă, care proiemină la suprafaţa pielii. Tumora are dimensiuni variate (1-2 cm), baza de implantare largă şi suprafaţa neregulată.

Microscopic, tumora vegetantă este compusă din:

• epiteliu scuamocelular proliferat cu structură şi stratificare normală (strat bazal, scuamos, granular, cornos);

• axe conjunctivo-vasculare cu rol de suport şi nutritiv • membrană bazală intactă

Veruca vulgaris este un papilom cutanat, cauzat de virusul papiloma uman (HPV), ce prezintă o hiperkeratoză proieminentă. Tumora are aspect de vegetaţii pigmentate de dimensiuni mici localizate pe regiunea dorsală a mâinii şi degetelor. b. Papilomul mucoaselor epidermoide (condiloma acuminatum). Este un papilom al mucoasei epidermoide localizat la col şi în regiunea perianală, fiind determinat de virusul papiloma uman (HPV). MA, este o tumoră vegetantă, alcătuită din buchete, cu aspect conopidiform. II. Adenomul

Adenomul este o TEB cu origine în epiteliul glandular. El rezultă prin proliferarea epiteliului glandular al organelor cavitare sau parenchimatoase exocrine şi endocrine şi proliferarea epiteliului conductelor. Clasificare. După aspectul macroscopic şi locul în care se produc, se disting 3 tipuri de adenoame:

1. Adenomul dezvoltat în organe cavitare, macroscopic, are aspect de polip (nodul pediculat) sau polip adenomatos (PA).

2. Adenoamele dezvoltate în parenchime glandulare, macroscopic, au aspect de nodul inclus în ţesutul parenchimatos.

3. Adenoamele ovariene au aspect de chist şi se numesc chistadenoame (CA). 1. Polipul adenomatos PA sunt adenoamele dezvoltate la nivelul mucoaselor cavitare şi au multiple localizări: mucoasa gastro-intestinală, mucoasa recto-colică, mucoasa endocervicală şi endometrială. Există 3 subtipuri histologice: (a) polipul adenomatos tubular; (b) polipul vilos; (c) polipul tubulo-vilos. a. Polipul adenomatos tubular MA, PA tubular este o tumoră vegetantă, unică sau multiplă, cu baza scurtă de implantare, pedicul lung şi subţire şi o extremitate nodulară, globuloasă (aspect de limbă de clopot). MI, PA tubular este compus din: (a) pedicul, care este acoperit la suprafaţă de epiteliu normal; (b) extremitatea globuloasă sau nodulul tumoral, este acoperită la suprafaţă de un epiteliu de înveliş proliferat cu secreţie de mucus redusă; în structura nodulului se găsesc glande proliferate într-o stromă conjunctivo-vasculară cu rol de susţinere şi nutritiv. (c) stratul muscular al mucoasei este intact. b. Polipul vilos MA, polipul vilos este o tumoră vegetantă sesilă, cu baza largă de implantare, cu pedicul scurt şi gros şi suprafaţă neregulată, prin prezenţa de numeroşi vili (aspect vilos). MI, polipul vilos: (a) este compus din vili, susţinuţi de un ax conjunctivo-vascular subţire, şi acoperiţi de un epiteliu de suprafaţă proliferat cu aspect normal sau DP, şi secreţie de mucus redusă. (b) stratul muscular al mucoasei este intact. c. Polipul tubulo-vilos MA, polipul tubulovilos este o tumoră vegetantă cu aspect arborescent, compus din vili susţinuţi de un pedicul ramificat. MI, în polipul tubulovilos: (a) fiecare vil este alcătuit dintr-un ax conjunctivo-vascular subţire ce conţine numeroase glande proliferate; (b) stratul muscular al mucoasei este intact. PA pot fi solitari sau multiplii. Polipii multiplii (polipoză) se întâlnesc în mucoasa gastrică şi colică. Numărul polipilor este foarte mare (peste 100). Histologic, au caractere de polip adenomatos, şi rar de polip vilos sau adeno-vilos. In polipoza adenomatoasă colică, boală cu transmitere familială, numărul polipilor este foarte mare (peste 1000). Histologic, polipii au caracter de polipi adenomatoşi tubulari care pot suferi transformare malignă în decurs de 10 ani. 2. Adenoamele parenchimelor glandulare a) Adenoamele glandelor exocrine se dezvoltă frecvent în glanda mamară, glandele salivare, etc. Fibro-adenomul de glandă mamară (FA) este o tumoră mixtă, hormono-dependentă (hiperestrogenism). MA, FA este o tumoră nodulară solidă, dură, încapsulată, de dimensiuni mici (1-2 cm). Deasemeni, şi MI, FA apare ca o tumoră nodulară, încapsulată, inclusă în parenchimul glandular. FA este o tumoră mixtă, compusă din 2 elemente, epiteliale şi conjunctive: (a) componenta epitelială este formată din elemente tubulare căptuşite cu un epiteliu asemănător epiteliului canalelor galactofore; (b) componenta conjunctivă care este compusă din fibroblaste proliferate.

Există 2 subtipuri histologice, care pot co-exista la aceeaşi persoană: � FA pericanalicular: glandele proliferate au lumen larg şi liber, şi sunt înconjurate de

manşoane de fibroblaste proliferate � FA intracanalicular: proliferare activă de fibroblaste ce comprimă şi deformează tubii

(tubi colabaţi cu lumen indistinct) b) Adenoamele glandelor endocrine

Adenoamele glandelor endocrine se însoţesc de sdr. endocrine caracteristice:

� gl. SR o zona glomerulară, ce secretă mineralocorticoizi (sdr. Conn) o zona fasciculată, ce secretă glucocorticoizi (sdr. Cushing) o zona reticulată, ce secretă steroizi sexuali (sdr. adipozo-genital) o medulosuprarenală, ce secretă catecolamine (feocromocitom)

� Tiroidă: exces de tiroxină (tireotoxicoză) � Hipofiză

o Exces de ACTH (sdr. Cushing) o Exces de STH (acromegalie la tineri; gigantism la adulţi)

3. Chistadenoame

Adenoamele ovariene au aspect de chist. Ele au origine in epiteliu celomic care se diferenţiază spre epiteliu de tip seros sau mucos. Se constituie mai multe varietăţi morfoclinice în funcţie de numărul cavităţilor chistice formate şi de tipul morfologic al epiteliului de înveliş. Chisturile pot fi uniloculare sau multiloculare. Ele pot fi căptuşite cu un epiteliu seros sau mucos, simplu sau papilar.

LEZIUNILE PRECANCEROASE Modificările neoplazice iniţiale pot fi recunoscute în stadiul preinvaziv, iar ulterior ele progresează într-o perioadă de timp indefinită. Unii morfopatologi, apreciază că este discutabil, dacă toate neoplasmele maligne debutează ca leziuni benigne care apoi suferă progresie la leziuni maligne, sau dacă unele sunt cu malignitate crescută de la început. Totuşi, toate trec probabil printr-o fază preinvazivă benignă, chiar dacă această fază nu este recunoscută adesea clinic. Morfopatologii experimentaţi recunosc nu numai procesul malign invaziv, dar deasemeni şi leziunile preinvazive, cum ar fi carcinom in situ (CIS):

• CIS, obişnuit, defineşte malignităţi epiteliale, nu şi sarcoame sau limfoame. • În CIS, trăsăturile de malignitate rămân limitate la suprafaţa epitelială sau mucoasă. • Screening-ul cancerului preinvaziv, obişnuit asimptomatic, se face pe baza histologiei

şi citologiei leziunilor; o dată recunoscute aceste leziuni, ele pot fi tratate eficient. Etapele dezvoltării neoplaziei şi progresia DP la neoplazie

• epiteliu normal • epiteliu displazic (DP uşoară, moderată şi severă)

� citologic, DP defineşte trăsături morfologice neoplazice caracterizate prin maturare celulară incompletă şi număr crescut de mitoze

� cauza frecventă este un stimul advers înconjurator (ex. inflamaţie cronică) � în timp, DP poate evolua spre neoplazie

• CIS � Carcinomul in situ reprezintă un stadiu precoce al neoplaziei anterior invaziei � citologic, în CIS sunt prezente trăsături morfologice neoplazice caracterizate

prin pleomorfism şi activitate mitotică crescută � histologic, se constată dezorganizarea arhitecturii normale, MB rămânând

intactă

� CIS poate progresa către neoplazie (ex. epiteliul cervical şi bronsic cu DP-zii severe) ca urmare a invaziei structurilor subjacente

• Carcinomul microinvaziv este rezultatul invaziei celulelor tumorale în stroma subjacentă (diametru –5 mm)

• Carcinomul invaziv corespunde carcinomului avansat, manifest clinic

C. TUMORI EPITELIALE MALIGNE (CARCINOAME)

Tumorile epiteliale maligne (TEM), numite şi carcinoame, sunt tumori derivate din ţesuturi epiteliale. Tumorile epiteliale maligne se caracterizează prin:

• sunt frecvente la adulţi şi vârstnici; • diagnosticul stabilit în stadiul 0 (CIS): vindecare 100% • dau frecvent metastaze pe cale limfatică;

Clasificarea carcinoamelor: I. Epidermoide II. Adenocarcinoame

I. CARCINOAME EPIDERMOIDE (SCUAMOCELULARE)

Origine: se dezvoltă din epiderm, mucoase epidermoide sau arii de metaplazie epidermoidă (epiteliul pluristratificat). Localizare:

� Epiderm: piele � Mucoase epidermoide: buză, limbă, faringe, laringe, exocol, vagin � Mucoase cu leziuni de metaplazie epidermoidă: ex. epiteliul bronşic (fumat); canal

biliar (calculi)

LEZIUNI PRECANCEROASE.

Există 2 tipuri de leziuni displazice: Keratoza actinică sau solară, care se produce mai frecvent la faţă, scalp, faţa dorsală a mâinilor (pielea expusă la soare). MA, are aspect de plăci de aproximativ 1 cm, cu suprafaţa rugoasă, hiperkeratozică. MI, celulele din ½ inferioară a epidermului prezintă atipie şi displazie marcată. Carcinom intraepidermic (carcinom epidermoid in situ) este compus din celulele epiteliale ce prezintă atipii în toate straturile epidermului (mitoze şi pleomorfism). MB este intactă. Macroscopie, au aspect de plăci proieminente roşii-brune, cu ulceraţii focale. Diagnosticul trebuie făcut în stadiul de CIS. 1. a. Carcinom epidermoid (CE) sau carcinom scuamocelular (CSC) cutanat

Macroscopie (MA):

• tumoră vegetantă cu baza largă de implantare şi suprafaţă neregulată cu arii de necroză şi hemoragie; se poate ulcera.

• tumoră ulcerată (ulceraţie crateriformă) cu bază largă de implantare şi margini proeminente, constituite din ţesut tumoral; tumora are caracter infiltrativ local.

Microscopie (MI). Există 3 grade de diferenţiere:

• CE-BD: tumoră invazivă, ce formează cuiburi sau insule de celule poligonale atipice, care sintetizează keratină ce se dispune central, sub formă de lamele concentrice, numite globi cornoşi sau perle keratozice.

• CE-MD: celule poligonale cu atipii nucleare şi keratinizare redusă.

• CE-PD: CE invaziv, compus din celule poligonale cu atipii nucleare marcate, ne-keratinizat;

CE cutanat are potenţial de metastazare, iniţial în ganglionii regionali. Diseminarea limfatică şi metastazele în ganglionii regionali se produc tardiv. CE nu este radiosensibil. 1.b. CE al mucoaselor epidermoide. CE al mucoaselor epidermoide este un CE-MD sau PD. Sunt tumori mai agresive, care dau rapid metasteze în proporţie de 3-10%. 2. Carcinomul bazocelular

Carcinomul bazocelular (CBC) este o formă particulară de carcinom cutanat, localizat frecvent la faţă. CBC are originea în stratul bazal al epidermului, dar şi stratul bazal al foliculilor piloşi, putând fi confundat cu o tumoră a foliculilor piloşi, cunoscută ca tricoepiteliom.

Macroscopie: CBC, este un carcinom ulcerat, cu baza indurată şi margini proeminente, perlate (ulcus rodens).

Microscopie:

• tumoră cu origine în stratul bazal al epidermului şi caracter infiltrativ în dermul subjacent

• tumora este compusă din plaje de celule tumorale atipice separate de o stromă conjunctivă redusă şi infiltrată inflamator;

• plajele tumorale sunt alcătuite din celule tumorale asemănătoare celulelor stratului bazal, cu dispoziţie în palisadă la periferie şi dezordonată central.

Tumora are caracter invaziv local şi nu dă metastaze; CBC este o tumoră radiosensibilă. Tipuri morfologice de CBC (3): 1. CBC nodular. CBC nodular este tipul cel mai obişnuit ce se produce la vârste peste 50 de ani. Se localizează în arii expuse la lumină, cum ar fi faţa şi rar la trunchi sau braţe. MA, nodul proieminent, ferm, ce prezintă o ulceraţie centrală, cu margini proieminete perlate, cu numeroase vase telangiectazice. MI, este compus din cuiburi de celule mici, închise la culoare, care se aseamănă cu acelea din stratul bazal al epidermului. Marginea fiecărui cuib arată un aspect regulat, în palisadă. În leziunile mai mari, apar modificări chistice, centrale. 2. CBC morfeic. CBC morfeic apare ca o îngroşare plană albicioasă sau placă gălbuie, fermă, cu arii focale de ulcerare. În contrast faţă de CBC nodular, CBC morfeic are margini indistincte şi tumora se poate extinde în derm sau în spatele marginilor palpabile, vizibile. MI, este compus din cordoane de celule bazale separate de o stromă fibroasă densă. 3. CBC superficial. CBC superficial, obişnuit este o placă plană, roşie, adesea cu margini neregulate. Se localizează mai frecvent la faţă, trunchi. MA, pe suprafaţa plană a leziunii superficiale pre-existente pot apare arii proieminente reprezentând dezvoltarea unui CBC nodular. MI, există muguri mici de creşteri nodulare de celule bazale din epidermul suprajacent. CBC superficial poate fi multifocal şi se produce după iradierea unei suprafeţe cutanate în radioterapia pentru SA. Tratamentul chirurgical constă în excizia leziunii, dar recidiva locală este o problemă, în particular în tipul morfeea şi superficial, care sunt mai puţin delimitate. CBC neglijate pot produce distrucţia ţesuturilor moi, şi ocazional a oaselor feţei. II. Adenocarcinom Adenocarcinomul (ADC) este o tumoră epitelială malignă ce derivă din epiteliul glandular al mucoaselor cavitare (stomac, colon) sau organelor parenchimatoase (pulmon, ficat).

Macroscopie. Aspectul macroscopic diferă după locul tumorii: o tumora localizată în organe cavitare (stomac, colon) prezintă 3 aspecte macroscopice:

• carcinom vegetant: masă tumorală conopidiformă, cu baza largă, suprafaţă neregulată;

• carcinom ulcerat: ulceraţie crateriformă, cu baza largă şi profundă şi margini reliefate constituite din ţesut tumoral;

• carcinom infiltrativ: tumoră ce infiltrează peretele, determină îngroşarea sa şi micşorarea lumenului (stenoză);

o tumora localizată în organe parenchimatoase (ficat, pulmon) prezintă 2 aspecte macroscopice:

• carcinom nodular: tumoră nodulară, dimensiuni mari, margini neregulate, invazive;

• carcinom infiltrativ: tumoră difuză care înlocuieşte treptat ţesuturile din jur.

Microscopie. Există 3 - 4 grade de diferenţiere majore: 1 ADC BD

� tubular: ADC colic tumora este formată din elemete tubulare, căptuşite de celule epiteliale atipice dispuse pe un strat şi formând un lumen.

� papilar: Carcinom papilar de tiroidă. Papilele tumorale sunt comstituite dintr-un ax conjunctiv pe care sunt dispuse celule atipice.

� vezicular: Carcinom folicular de tiroidă (adc vezicular de tiroidă) � trabecular: CHC este compus din hepatocite tumorale ce formează trabecule.

2. ADC MD � alcătuit din elemente tumorale diferenţiate (tubulare) şi din celulele tumorale atipice

cu dispoziţie anarhică, ce formează mase, cordoane 3. ADC PD

� alcătuit din celulele tumorale atipice ce formează mase aderente între ele, cu caracter epitelial şi fără alte elemente de diferenţiere pentru o anumită arhitectură

4. CARCINOM ND: mase necoezive de celule anaplazice Forme particulare de ADC

� Cordonal o Schiros

� MI: cordoane subţiri de celule tumorale într-o stromă conjunctivă abundentă;

� MA: tumoră de consistenţă fermă, dură ( schir) o Medular

� MI: cordoane sau plaje mari de celule tumorale într-o stromă conjunctivă redusă;

� MA: tumoră de consistenţă moale (aspect encefaloid) � Mucigen

o Coloid � MI: plaje mari de mucus care conţin celule tumorale dispuse individual

sau grupat (tubi, cordoane) ce infiltrează şi disecă straturile organului afectat

� MA: tumoră de aspect gelatinos o Cu celule în inel cu pecete

� MI: celulele tumorale produc, reţin şi secretă mucus; celulele încârcate cu mucus au aspect de celule în inel cu pecete, prin deplasarea nucleului la periferia celulei de mucusul reţinut.

Metastazele carcinomatoase se produc în ganglioni şi viscere

a. Metastazele gamglionare. Macroscopic, ggl. sunt măriţi de volum. Microscopic. celulele tumorale invadează aria ggl + HP reactivă ggl. b. Metastazele viscerale: Macroscopic, organul implicat este mărit de volum; pe SS sunt prezenţi noduli tumorali multiplii, bine delimitaţi, neîncapsulaţi. Histologic, tumora metastazantă se aseamănă sau nu cu tumora primară D. TUMORI CONJUNCTIVE BENIGNE ŞI MALIGNE

Tumorile conjunctive sunt compuse din ţesuturi conjunctive diferenţiate ale corpului: ţesut fibros, adipos, muşchi, os, vase, nervi periferici. Tumorile conjunctive au origine în celule precursoare primitive: celule mezenchimale pluripotente. Clasificare histogenetică:

• în raport cu ţesutul de origine se disting: o Tumori ale ţesutului adipos o Tumori ale ţesutului fibros o Tumori ale ţesutului muscular scheletic şi neted o Tumori ale ţesutului vascular o Tumori ale nervilor periferici o Tumori ale ţesutului cartilaginos o Tumori ale ţesutului osos

• în raport cu evoluţia morfoclinică se disting tumori conjunctive benigne (TCB) şi maligne (TCM):

a. TCB sunt proliferări tisulare care reproduc structura şi funcţia ţesutului de origine. TCB se denumesc prin adăugarea sufixului -om la varietatea de ţesut conjunctiv proliferat. Macroscopic, TCB sunt tumori nodulare, bine delimitate cu sau fără capsulă.

b. TCM sunt proliferări tisulare care au pierdut capacitatea de diferenţiere. TCM se denumesc prin adăugarea sufixului -sarcom la varietatea de ţesut conjunctiv proliferat.

TCM sunt mai puţin frecvente decât carcinoamele, dar mai frecvente la copii şi adulţii tineri. Macroscopic, sarcoamele (gr. sarkoma = cărnos) sunt mase tumorale profunde, de culoare alb-rozie, cu aspect de carne de peşte proaspăt. Tumorile cresc rapid, sunt voluminoase, neîncapsulate, şi prin compresiunea ţesuturilor adiacente dezvoltă o pseudo-capsulă. TCM au localizări variate: ţesuturile profunde ale extremităţilor proximale şi retroperitoneal. Microscopic, TCM sunt tumori hipercelularizate cu diferite grade de diferenţiere ce conţin vase de tip sarcomatos, şi dau precoce metastaze hematogene. Criteriile de malignitate necesare în evaluarea gradului histologic sunt: pleomorfismul celular şi nuclear, activitatea mitotică, şi prezenţa necrozei. Prognosticul se apreciază în raport cu localizarea, stadiul tumorii şi gradul histologic de malignitate. Stadiul tumorii ia în consideraţie mărimea tumorii, invazia locală, şi metastazele hematogene la distanţă. Gradul tumorii apreciază gradul de diferenţiere a celulelor tumorale şi activitatea mitotică. Sarcoamele prezintă 3 grade:

o Grad I sau grad scăzut o Grad II sau grad de malignitate intermediar o Grad III sau grad crescut de malignitate

Prin simplificarea evaluării gradului tumorii rezultă 2 grade tumorale majore: (a) tumori cu grad scăzut de malignitate (tumori diferenţiate) ce includ tumori ce cresc lent, au agresiune locală şi dau rar metastaze;

(b) tumori cu grad crescut de malignitate (tumori MD şi PD) ce includ tumori ce cresc rapid, sunt agresive local şi dau rapid metastaze. I. TUMORI ALE ŢESUTULUI ADIPOS A. Tumori benigne 1. Lipomul Lipomul este o tumoră alcătuită din ţesut adipos matur. Poate prezenta localizări variate:

� superficială – subcutanat (extremităţi proximale, trunchi) � profundă – intramuscular (mase tumorale mari, circumscrise)

Variante tumorale: � lipoblastom – tumoră încapsulată, lobulată, cu recurenţă locală (copii) � hibernom – se aseamănă cu grăsimea brună a animalelor ce hibernează � fibrolipom, angiolipom, sau angiofibrolipom

Macroscpic, apare ca o masă tumorală, cu aspect lobulat, de culoare galbenă. Microscpoic, este o tumoră încapsulată, alcătuită din adipocite mature, traversată de axe conjunctivo-vasculare. B. Tumori maligne 3. Liposarcomul Liposarcoamele (LS) sunt tumori maligne cu diferenţiere spre ţesut adipos. Ele includ un grup heterogen de tumori ce conţin lipoblaste atipice. LS variază de la grade scăzute de malignitate la grade înalte de malignitate. Se întâlnesc la adultul în vârstă de 40-60 de ani şi sunt localizate în ţesuturile profunde ale extremităţilor proximale şi retroperitoneal. Macroscpoic, LS sunt mase tumorale voluminoase, de culoare alb-gălbuie, cu arii de necroză (N) şi (H). Microscpoic, LS are diferite grade de diferenţiere:

� LS bine diferenţiat (BD) se aseamănă cu lipomul. Celulele tumorale cu aspect de lipocit, au atipii puţine; (vezi lipomul atipic - tumoră intermediară)

� LS moderat diferenţiat (MD) sau LS de grad scăzut. Ex. LS mixoid - tumoră hipocelualră cu stromă mixoidă. Tumora este compusă din lipoblaste proliferate (celule grase de tip fetal), aflate în diferite stadii de diferenţiere, şi vase capilare cu dispoziţie plexiformă.

� LS puţin diferenţiat (PD) sau LS cu grad crescut de malignitate. Ex. LS pleomorf - tumoră hipercelulară compusă din celule pleomorfe şi rare celule cu diferenţiere adipoasă; tumoră agresivă care metastazează frecvent.

II. TUMORI ALE ŢESUTULUI FIBROS A. Tumori benigne 1. Fibromul Tumoră rară, compusă din fibroblaste sau miofibroblaste proliferate: fibrom sau fibromiomul. Prezintă diferite variante: Angio-fibromul, fibro-lipomul şi angio-fibro-lipomul. Macroscpoic, apare sub formă de nodul mic, ferm, bine delimitat. Microscpoic, se relevă o proliferare nodulară de celule fuziforme care formează fascicule scurte ce se dispun în jurul unor vase mici; în structura tumorii stroma poate conţine vase, celule adipoase mature, sau ambele. B. Tumori maligne 5. Fibrosarcomul Fibrosarcomul (FS) este o proliferare de fibroblaste atipice cu localizare la extremităţile distale şi retroperitoneal, obişnuit având o mărime de 10 cm anterior apariţiei simptomelor. Este descrisă la grupa de vârstă 30-80 de ani. Macroscopic, este o masă rău circumscrisă, cu

aspect de carne de peşte şi arii de N + H. Histologic, FS este compus dintr-o proliferare de celule fuziforme cu tip de creştere fasciculat cu aspect de os de hering (fascicule intersectate în unghi ascuţit). Celule fuziforme proliferate au citoplasmă redusă, margini indistincte, şi sunt separate de colagen. IMH, dă IR+ pentru vimentin. Microscopic, FS prezintă diferite grade de diferenţiere: • Tumori BD (se aseamănă cu fibromul)

o Proliferare de celule fuziforme cu atipii reduse şi puţine mitoze, ce formează fascicule ce se intersectează în unghiuri ascuţite (os de hering); celulele tumorale produc colagen.

o Tumoră cu caracter agresiv local, recidivează tardiv postchirurgical • Tumori MD (tip fuzocelular)

o Tumoră alcătuită din celule fuziforme, cu atipii moderate, cu dispoziţie relativ fasciculată şi colagen redus.

• Tumori PD (tip pleomorf) o Tumoră hipercelulară, cu pleomorfism celular marcat, numeroase mitoze şi

absenţa colagenului. Stroma conţine vase de tip sarcomatos. Prognostic: tumorile MD şi PD sunt tumori agresive, ce dau metastaze pulmonare rapide şi skeletice axiale. III. TUMORI ALE ŢESUTULUI MUSCULAR a. Tumori ale ţesutului muscular striat A. Tumori benigne 1. Rabdomiom Rabdomiomul (RM) este o tumoră benignă rară, cu localizări variate: muşchi scheletic, limbă, cord. Prezintă variate subtipuri histologice:

• adult o RM este localizat la cap, gât la adulţii de vârstă mijlocie o macroscopic, este o masă profundă, circumscrisă, moale, roşie-brună (sub 5

cm) o microscopic, este compus din celule poligonale, eozinofile, cu citoplasmă

granulară, într-o stromă redusă; coloraţia cu acid fosfotungstic (PTAH) evidenţiază striaţii.

o IMH, dă IR + la desmin şi mioglobin • fetal (rar)

o RM este localizat la cap, gât la copii o microscopic, tumora este compusă în aria centrală din celule mezenchimale

primitive într-o stromă mixoidă; rabdomioblastele sunt prezente la periferia leziunii; absenţa atipiilor şi mitozelor.

• genital o RM este localizat la vagin, cervix, la femeia de vârstă mijlocie o macroscopic, se prezintă ca o tumoră polipoidă (sub 3 cm) o microscopic, în submucoasă sunt prezente rabdomioblaste eozinofile;

absenţa atipiei şi a mitozelor. B. Tumori maligne 2. Rabdomiosarcom Rabdomiosarcomul (RMS) este o tumoră înalt malignă ce creşte rapid; este localizată obişnuit la cap, gât, şi tract genito-urinar. RMS este mai fercvent întâlnit la pacienţii tineri. Citologic, celula caracteristică este rabdomioblastul, o celulă rotundă sau ovală, cu citoplasmă eozinofilă fibrilară (filamente groase şi subţiri cu striaţii transversale). Histologic, RMS este compus din

benzi paralele de celule fuziforme, celule gigante multinucleate, celule în formă de rachetă. Se disting 3 tipuri histologice: RMS embrionar

� Se produce la copii sub 10 ani � Este localizat în regiunea capului şi gâtului (cavitate nazală, periorbitar) � Clasic, tumora este compusă din celule rotunde mici sau ovale şi puţine

rabdomioblaste eozinofile dispersate. Unele celule fuziforme conţin striaţii transversale. Alte celule conţin cantităţi semnificative de glicogen. RMS poate conţine celule vacuolate cu aspect stelat (se aseamănă cu muşchiul în primele 7-10 săptămâni de dezvoltare).

� Subtipul botrioid este o variantă de S. embrionar (66% din RMS e) � Este mai frecvent la fetiţe mici � Este localizat la vezica urinară şi vagin � Macroscopic, este o tumoră cu creştere polipoidă, gelatinoasă cu

aspect de ciorchine de strugure � Microscopic, tumora pleacă din submucoasă, este acoperită de epiteliu

HP şi este compusă din celule musculare aflate în diferite stadii de embriogeneză (celule ovale, rabdomioblaste cu striaţii transversale într-o stromă mixoidă)

RMS alveolar • Mai frecvent la copii mai mari: 10 ani-25 ani • Localizare la musculatura profundă şi extremităţi superioare şi inferioare • Microscopic, prezintă aspect alveolar: tumora este traversată de septuri

fibroase ce delimitează cuiburi celulare cu coeziune slabă; celulele centrale sunt degenerate, se necrozează, iar celulele periferice sunt bine prezervate – aspect de alveolă pulmonară).

RMS pleomorf (RMS de tip adult) � Tumoră ce se produce la adulţii cu vârste de peste 45 de ani � Este localizat în ţesuturile moi profunde ale extremităţilor şi retroperitoneal � Macroscopic, este o masă tumorală, brun-cenuşie infiltrativă � Microscopic, tumora este compusă din celule tumorale eozinofile, pleomorfe,

bizare, gigante multinucleate într-o stromă colagenă. Celulele tumorale conţin glicogen.

� Tumoră agresivă, ce dă metastaze pulmonare rapide b. Tumori ale ţesutului muscular neted A. Tumori benigne 1. Leiomiom Leiomiomul (LM) este o tumoră alcătuită din CMN. LMN, obişnuit este localizat la nivelul uterului, TGI (perete muscular neted al venelor). Macroscopic, este o tumoră nodulară fără capsulă (1-2 cm). Microscopic, tumora este compusă din fascicule de fibre musculare netede cu aspect normal (nucleu alungit, capete tăiate drept) ce se interssectează în unghi drept. În evoluţia tumorii se produce (a) degenerare mixomatoasă; (b) transformare fibroasă (tumoră fibroidă). B. Tumori maligne 2. Leiomiosarcom Leiomiosarcomul (LMS) este mai frecvent la adulţi, mai ales la femei. Prezintă localizări variate: ţesuturi moi profunde ale extremităţilor şi retroperitoneal, uter, TGI. Macroscopic, este o masă tumorală difuză, cu aspect cărnos, cu arii de necroză şi hemoragie.

Microscopie: • Tumora este alcătuită din celule alungite atipice, cu citoplasmă abundentă, cu

nucleu cu aspect de trabuc (capete tăiate drept), celule monstruoase şi mitoze frecvente; fasciculele tumorale se intersectează în unghi drept.

• LMS poate prezenta un grad scăzut sau înalt de malignitate Criterii de malignitate : hipercelularitate, pleomorfism nuclear, cel puţin o figură mitotică pe 10 câmpuri (HPF), prezenţa de celule tumorale gigante şi a focarelor de necroză. Histochimic: Coloraţia Masson evidenţiază miofibrile cu striaţii, coloraţia PAS este pozitivă (glicogen intracitoplasmatic), coloraţia pentru reticulină arată reţeaua fină de reticulină între fibrele musculare. IMH, LMS dă IR + la vimentin, actină musculară netedă şi desmin (70%). În evoluţie, LMS dă metastaze hematogene rapide. IV. TUMORI ALE VASELOR Tumorile vasculare sunt proliferări ale vaselor de sânge sau limfatice. A. Tumori benigne 1. a. Hemangiom

Hemangiomul (H) este format din vase sanguine şi are localizări variate:

o Superficiale: cap, gât, mucoase (bucală) o Profunde: viscerale (ficat, os, creier)

Histologic, se disting 2 subtipuri majore, definite după mărimea vaselorcomponente: hemangiom capilar şi hemangiom cavernos. Hemangiomul capilar:

• Hemangiomul capilar este tumora compusă din vase mici de tip capilar • Tumora este localizată la piele (subcutanat), mucoase, viscere (ficat, rinichi) • Macroscopic, în localizările superficiale, H. capilar este o tumoră plană, uşor

proieminentă, cu dimensiuni variabile, de culoare roşie-închis, şi margini neregulate. • Microscopic, H. are aspect lobulat, fiind compus din numeroase vase capilare (cu

endoteliu normal şi conţinut sanguin) delimitate de ţesut conjunctiv. Hemangiomul cavernos:

• Este o tumoră compusă din canale vasculare mari, dilatate • H. cavernos este localizat la piele (subcutanat), mucoase, viscere (ficat, rinichi, os) • Macroscopic, în localizările superficiale, H. cavernos este o leziune reliefată,

anfractuoasă, iar în localizările profunde, apare ca o masă spongioasă, de culoare roşie închis, cu dimensiuni variabile (1-2 cm sau gigante), şi margini neregulate.

• Microscopic, H. este o tumoră cu aspect lobulat, compusă din spaţii vasculare mari (vasele sunt delimitate de endoteliu normal şi conţin sânge şi trombi) separate prin benzi de ţesut conjunctiv.

Hemangioamele au rată mare de recurenţă locală postoperator. 1. b. Limfangiom Limfangiomul (L) este o proliferare de vase limfatice, cu localizare superficială (cap, gât, mucoase – cavitatea bucală) sau profundă (viscerală - ficat). Limfangiomul prezintă 2 subtipuri histologice, definite după mărimea vaselor proliferate: limfangiom capilar şi limfangiom cavernos. Limfangiomul capilar:

� tumoră compusă din vase limfatice mici: � localizare: cap, gât, axilă � Macroscopic, în localizările superficiale, L. este o tumoră plană, uşor proieminentă,

necolorată.

� Microscopic, tumora are aspect lobulat şi este compusă din vase limfatice mici ce conţin limfă, separate de ţesut conjunctiv ce conţine celule limfoide.

Limfangiomul cavernos � tumoră compusă vase limfatice mari, dilatate � localizare: cap, gât, axilă. Ex. tumora latero-cervicală chistică (hygroma coli) � Macroscopic, în localizările superficiale, L. este o masă tumorală proieminentă,

spongioasă, necolorată, din care la secţionare se elimină limfă. � Microscopic, L. este compus din vase limfatice chistice separate de stromă conjunctivă

cu agregate limfoide Tumori vasculare de grad intermediar - Sarcom Kaposi (SK) Sarcomul Kaposi (SK) este o entitate recent descrisă, în care celula de origine este incertă. Sunt cunoscute 4 forme clinice:

� SK clasic: este frecvent în Europa (plăci şi noduli tumorali) � Endemic: este descris în Africa (limfadenopatii), având aceeaşi distribuţie cu limfomul

Burkitt � Epidemic: este asociat cu AIDS � SK asociat cu transpantul de organe (afectare viscerală)

Forme morfologice evolutive în tipul clasic (3 faze) � Faza de pată: Macroscopic, apare ca o maculă purpurie; Microscopic, este compusă

dintr-o proliferare de vase mici delimitate de celule endoteliale normale; intervascular, există un infiltrat celular Mf, Ly, Pl.

� Faza de placă: Macroscopic, este o placă purpurie sau leziune usor proieminentă cu aspect de papulă. Microscopic, conţine o proliferare de vase delimitate de celule endoteliale normale; intervascular, există o proliferare de celule fuziforme şi infiltrat celular, compus din Mf ce conţin hemosiderină (microhemoragii).

� Faza de nodul: Macroscopic, se constituie un nodul roşu-brun. Microscopic, este compus dintr-o proliferare de vase cu aspect de fantă ce conţin puţine hematii; intervascular, există o proliferare de celule fuziforme cu dispoziţie fasciculară şi infiltrat celular: Mf ce conţin hemosiderină, Ly şi Pl.

Sunt descrise 4 stadii evolutive: � Cutanat � Cutanat + LAP localizate � Cutanat + LAP generalizate � Visceralizare

C. Tumori vasculare maligne 1. Angiosarcom (limfangiosarcomul, hemangioendoteliom malign) Angiosarcomul (AS) este o tumoră rară cu origine în celule endoteliale ale vaselor, cu localizare la piele. Se asociază cu boli profesionale (indivizi ce lucrează cu arsenic, policlorură de vinil). Macroscopic, AS este o tumoră hemoragică şi cu arii de necroză: mase cărnoase infiltrative (cu arii de N şi H); tumora creşte rapid şi dă metastaze în ficat şi pulmon. Microscopic, sunt formate din vase mici anastomozate, tapetate de celule endoteliale fuziforme, atipice, dispuse pe câteva straturi. 2. Hemangiopericitomul Hemangiopericitoamele (HP) sunt tumori cu origine în pericitele perivasculare (miofibroblaste), având localizare la membrele inferioare sau mai frecvent retroperitoneal. Macroscopic, HP apare ca o masă nedureroasă ce creşte lent (4 - 8 cm). Microscopic, este compus din vase mici ramificate (celulele endoteliale sunt normale) înconjurate de mase de celule proliferate fuziforme, stromă mixoidă sau fibroasă. Pe coloraţii pentru reticulină se relevă prezenţa de celule fuziforme dispuse perpendicular pe MB vasculară.

V. TUMORI ALE NERVILOR PERIFERICI A. Tumori benigne 1. Schwanom benign (neurilemom) Schwanomul este o tumoră benignă a tecii nervoase cu origine în celule Schwann. Poate avea localizări variate: derm, submucoasa gastrică. Macroscopic, schwanomul se prezintă ca o tumoră nodulară încapsulată. Microscopic, tumora este formată din: • Arii Antoni A – arii cu celularitate crescută, compusă din celule alungite, cu nucleii

ondulaţi dispuşi în palisadă; celulele fuziforme formează fascicule. • Arii Antoni B – arii hipocelulare şi stromă mixoidă; chişti şi vase cu pereţi groşi • Între ariile A şi B – există arii acelulare, eozinofile (corpi Verakay)

2. Neurofibrom

Neurofibromul (NF) este o proliferarea a celulelor componente ale nervilor periferici: Fb, celule Schwann, şi fibre nervoase. NF poate fi solitar sau multiplu (neurofibromatoză). Când interesează un nerv mare, tumora expansionează nervul în mod fuziform. Histologic, tumora este compusă din fascicule de celule alungite cu nuclei ondulaţi. Tumoră poate fi localizată la:

o Piele: neurofibromatoza cutanată (risc de malignizare redus) � Macroscopic - noduli cu hiperpigmentare suprajacentă � Microscopic – celule fuziforme ondulate cu stromă mixoidă

o Trunchiuri mari ale nervilor periferici: (NF I) sau NF plexiform (risc de transformare malignă) (b. Recklinghausen)

� Macroscopic – mase tumorale infiltrative � Microscopic – celule Schwann, celule fuziforme – Fb, şi celule

inflamatorii B. Tumori maligne 3.Tumora malignă a tecii nervilor periferici: neurofibrosarcom sau schwanom malign Neurofibrosarcomul (NFS) este o tumoră rară, cu grad înalt de malignitate, ce poate fi de novo sau secundară unei neurofibromatoze, unui NF plexiform sau unui schwanom. Macroscopic, se prezintă ca mase tumorale invazive, metastazante. Microscopic, este o tumoră, cu aspect de FS sau HFM, compusă din arii cu celularitate variată: celule fuziforme cu aspect fasciculat şi celule bizare; numeroase de mitoze şi focare de necroză. VI. TUMORI CARTILAGINOASE Tumorile cartilaginoase sunt tumori condrogenice. A. Tumori benigne 1. Condromul Condromul (C) este o tumoră benignă alcătuită din ţesut cartilaginos hialin matur. Se întâlneşte la vârste de 20-40 de ani şi are origine:

� juxtacortical (din resturi de cartilaj de creştere) – la nivelul metafizei oaselor tubulare scurte (mâini, picioare)

� în os (encondrom-cartilaj intraosos) - la nivelul extremităţilor distale (poate fi localizat în orice os, în special la mâini şi picioare).

Condromul poate fi solitar sau multiplu (boala Ollier), sau în asociere cu alte tumori, cum ar fi hemangiom cutanat (sdr. Maffucci). Macroscopic, este o tumoră nodulară, bine circumscrisă, albăstruie, translucidă (diametru 3 cm), cu aspect lobulat.

Microscopic, este o tumoră nodulară, circumscrisă, încapsulată, compusă din matrice condroidă, cenuşiu-albăstruie, lacune şi condrocite benigne şi axe conjunctivo-vasculare. B. Tumori maligne 2. Condrosarcomul Condrosarcomul (CS) este un sarcom ce produce cartilaj neoplazic (sarcom condrogenic). CS se situiază pe locul 2 ca prevalenţă după sarcoamele osului şi se întâlnesc la vârste peste 40 de ani, mai frecvent la bărbaţi. CS pot pleca din leziuni pre-existente (osteocondroame, condroame) sau pot fi primare, cu origine: (a) juxtacorticală sai (b) intramedulară. Are ca localizare frecventă scheletul central: pelvis, umăr (nu extremităţi distale). Macroscopic, este o tumoră voluminoasă, invazivă, dureroasă, alb-cenuşie, cu arii de calcificare focală şi necroză centrală. Microscopic, tumora este compusă dintr-o matrice bazofilă palidă, cu spaţii numite condroplate, ce conţin 1 sau mai multe condrocite atipice. Tumora prezintă diferite grade de diferenţiere:

o LS – BD (grad scăzut): tumoră hipocelulară cu arii de mineralizare; o LS – PD (grad crescut): tumoră hipercelulară, cu pleomorfism crescut, figuri

mitotice numeroase, celule gigante, şi arii de N şi H. VII. TUMORI OSOASE Tumorile osoase sunt tumori osteogenice. A. Tumori benigne 1. Osteomul Osteomul este o tumoră formată din ţesut osos cortical, ce poate fi localizată:

o Subperiostic: craniu, os facial (sinusuri – corn de fildeş, planşeul orbitei – compresiunea globului ocular)

o Endosteal Macroscopic, osteomul este frecvent o tumoră solitară, dură. Uneori, este o tumoră multiplă (sdr. Gardner). Microscopic, tumora este compusă din os compact. 2. Osteom osteoid sau osteoblastom Osteomul osteoid (OO) este o tumoră formată din os spongios. Se întâlneşte la vârsta de 20 de ani (B/F-2/1) şi se localizează adesea la nivelul corpilor vertebrali. Macroscopic, este o tumoră circumscrisă, cu aspect spongios. Microscopic, este compusă din os trabecular delimitat de osteoblaste. 3. Osteocondrom Osteocondromul (OC) se localizează frecvent în cortexul osos (femur, tibie). Macroscopic, este o tumoră exofitică, solitară, circumscrisă, cu aspect spongios. Microscopic, este compus din os spongios acoperită de cartilaj. B. Tumori maligne 2.Osteosarcom Osteosarcomul (OS) este cea mai obişnuită malignitate la copii, ce se produce adesea în decadele 2 şi 3 de viaţă. Este o tumoră bimodalâ (sub 25 ani; vărstnici). Este un sarcom ce formează os tumoral (sarcom osteogenic). OS poate avea origine: (a) periost (OS parosteal); (b) endost (OS central) - în canalul medular OS se localizează frecvent la nivelul metafizelor oaselor lungi: extremitatea distală a femurului şi extremitatea proximală a tibiei. Macroscopic, este o tumoră voluminoasă, alb-cenuşie, cu arii de N şi H. Tumora este acoperită de periost şi îmbracă ca un manşon metafiza osoasă, distruge cortexul suprajacent şi

ţesuturile moi adiacente şi ulterior, invadează canalul medular. OS parosteal are evoluţie mai lentă faţă de OS central, care dă rapid meta hematogene. Microscopic, tumora conţine arii sarcomatoase (plaje de celule tumorale fuziforme atipice), plaje de ţesut osteoid şi arii de os tumoral (lamele osoase mineralizate cu dispoziţie anarhică). Tumora conţine arii de N şi H, şi vase de tip sarcomatos. Alte tipuri de diferenţiere: osteoblastică, condroblastică, fibroblastică. F. TUMORI DERIVATE DIN MELANOCITE -TUMORILE MELANOCITARE Melanocitele sunt celule care sintetizează melanina. Ele au origine în viaţa embrionară în creasta neurală, de unde migrează în viaţa fetală la nivel cutanat, tract uveal, (glob ocular) şi meninge. La nivel cutanat, melanocitele sunt localizate în stratul bazal al epidermului, unde există într-un raport de aproximativ 1 melanocit la 10 celule bazale. Sunt 2 tipuri lezionale melanocitare: nevi şi melanom malign. I. NEVII

Nevii au originea în melanocitele din stratul bazal al epidermului (nevii sunt consideraţi malformaţii hamartomatoase - componente tisulare dezvoltate excesiv în teritoriul în care se dezvoltă normal). Ei pot fi numeroşi la unii indivizi. Există 2 categorii majore de nevi: (a) congenitali: prezenţi la naştere; (b) dobândiţi: apar în cursul vieţii. Macroscopic, nevii se prezintă ca macule pigmentate, cu margini bine definite, uşor reliefate. Se descriu 3 tipuri histologice de nevi:

1. Nev intraepidermic sau joncţional - grupuri de melanocite localizate în stratul bazal şi limitate la epiderm. Clinic, leziunile sunt macule plate pigmentate. Se dezvoltă în copilărie şi adolescenţă.

2. Nevii compuşi sunt leziuni uşor nodulare, brun palide cu suprafaţa neregulată. Ei sunt mai obişnuiţi la adolescenţi şi adulţii tineri. Microscopic, sunt constituiţi din grupuri de melanocite proliferate localizate în epiderm şi dermul superior. Celulele nevice intradermice, pe măsură ce se distanţează de membrana bazală, devin mai mici şi mai mature.

3. Nevii intradermici sunt leziuni netede de culoare brun deschis. Ei sunt mai obişnuiţi la adulţi. Microscopic, sunt alcătuiţi din celule nevice intradermice.

În marea lor majotitate, nevii sunt leziuni benigne, dar uneori pot suferi transformare malignă. Nevii intraepidermici sau mixti au risc de conversie la leziuni maligne.

În evoluţie, aproximativ 20% din nevii joncţionali şi micşti pot maligniza (traume, iradiere). Macroscopic, caracterele de malignitate dobândite de nev sunt:

• Creştere rapidă în volum; • Prezintă variaţii de culoare; • Se poate ulcera.

II. MELANOMUL MALIGN Melanoamele maligne (MM) sunt tumori melanocitare maligne invazive. Leziunile precanceroase melanocitare: (a) nevii displazici şi (b) lentigo malign. a. Nevii displazici

Normal, melancitele joncţionale din nevii benigni sunt aranjate în cuiburi sau sunt dispuse liniar la nivelul stratului bazal (tip lentiginos) şi nu prezintă atipii celulare şi nucleare (pleomorfism sau activitate mitotică).

Nevii displazici sunt nevii cu modificări atipice citologice şi arhitecturale: celulele individuale prezintă pleomorfism nuclear marcat şi numeroase mitoze; atipia arhitecturală constă în pierderea aspectului ordonat sau regulat al cuiburilor celulelor joncţionale care urmează conturul crestelor epidermice. MB este intactă (melanom in situ-MIS).

Macroscopic, nevii displazici au dimensiuni mai mari (peste 1 cm), au marginile, suprafaţa şi pigmentarea neregulate. Aceste modificări într-un nev pre-existent sugerează o modificare malignă precoce şi se recomandă biopsia de excizie chirurgicală. b. Lentigo malign

Lentigo malign reprezintă o proliferare de melanocite atipice localizate la nivel joncţional, în strat continuu. Macroscopic, apar ca pete pigmentate, cu margini neregulate, la nivelul feţei la vârstnici. Microscopic, stratul bazal al epidermului este înlocuit aproape complet, de melanocite atipice proliferate, care uneori se extind parţial spre anexele pielii şi foliculii pilo şi. Melanomul malign Melanomul malign (MM) este o tumoră malignă care se dezvoltă din melanocite transformate. Tumora este întâlnită predominant la adulţi, şi se poate localiza la piele, mucoase (gură, nas) şi glob ocular. a. MM cutanat

� Are origine în componenta joncţională a nevului melanocitar pre-existent (nev displazic şi lentigo malign) sau se poate dezvolta în pielea normală.

� FR cel mai important este expunerea la lumina UV. � Este mai frecvent întâlnit la rasa albă, în localizări cutanate (la picior la femei şi pe

trunchi la bărbat). Macroscopic, MM cutanat este o leziune neregulată, mare (cu un istoric de creştere recentă), cu margini neregulate şi pigmentare variabilă. Ulceraţia poate fi prezentă. Unele forme sunt plane, altele sunt leziuni nodulare proieminete. Se descriu 2 forme majore de crestere a MM cutanat:

1. MM cu creştere superficială sau orizontala: este tipul cel mai frecvent (75% din MM). Este o leziune plană, cu margini neregulate şi pigmentare variabilă.

2. MM nodular sau cu creştere verticală: reprezintă 5% din toate MM. MM nodular este un nodul brun-negru proieminent, ne-precedat de leziune melanocitară benignă.

MM cu creştere superficială poate fi de tip melanom in situ (MIS) sau invaziv. Dacă în MIS, melanocitele atipice sunt limitate la epiderm, în forma invazivă, melanocitele atipice infiltrează dermul.

Prognosticul depinde de adâncimea invaziei (indice Breslow). Cu cât adâncimea invaziei este mai mare cu atât este mai sigură diseminarea limfatică şi hematogenă.

Inducele Clark exprimă adâncimea invaziei tumorii în acord cu nivelele structurale ale pielii:

� Nivel 1 – limitat la epiderm (in situ) � Nivel 2 - invazia dermului papilar (DP) � Nivel 3 – tumora umple dermul papilar; tumora este la interfaţa DP – DR � Nivel 4 – tumora umple dermul reticular (DR) � Nivel 5 - invazia hipodermului (în grăsimea subcutanată)

Diseminare. MM metastazează pe cale: � limfatică în ganglionii regionali şi la distanţă; � hematogenă, cu caracter exploziv în ţesuturi şi organe (ficat, pulmon, pancreas, tract

digestiv şi creier). Mai rar, se produc metastaze viscerale cu localizări bizare (miocard). Ori care ar fi locul diseminării, metastazele au culoare neagră.

b. MM al globului ocular Tumora se dezvoltă din ţesutul pigmentar al GO (retină, coroidă, iris, procese ciliare), are caracter invaziv rapid, ocupă în totalitate globul ocular şi se extinde la orbită. Dă rapid metastaze în ganglioni, creier, ficat, pancreas, TGI. G. TERATOAME

Teratoamele sunt tumori complexe, compuse din elemente celulare, tisulare sau organoide străine de locul în care se dezvoltă. Ele au originea în celulele germinale multipotente. Sunt descrise 2 timuri principale de tumori: (a) benigne - leziuni chistice mature; (b) maligne - leziuni solide imature. Teratoamele sunt localizate: (a) pe linia mediană: regiunea sacro-coccigiană, mediastin, retroperitoneal, gât; (b) paramedian: ovar, testicul. I. Teratoame mature a.Teratoamele mature sunt în majoritate, leziuni chistice (teratom chisticde ovar): Chistul dermoid: are origine în celulele multipotente care prezintă o diferenţiere predominant ectodermică (piele şi anexele pielii, ţesut nervos):

� Macroscopic, este un chist unilocular: o Perete: alb-cenuşiu cu structură de epiderm şi derm; uneori în perete sunt

implantaţi dinţi. o Conţinut: păr, material sebaceu, keratină

� Microscopic, peretele teratomului este constituit din epiteliu scuamos stratificat cu structuri anexiale cutanate (glande sebacee şi foliculi piloşi), şi structuri din alte straturi germinale (epiteliu respirator sau intestinal, cartilaj, os, tiroidă). În evoluţie, 1% suferă transformare malignă (CSC).

b.Rar, teratoamele mature au aspect solid (teratom matur solid de testicul), fiind compuse din colecţii heterogene de structuri organizate cu aspect benign:

� Macroscopic, sunt compuse din ţesuturi variate cu aspect heterogen: arii solide translucide (cartilaj) şi spaţii microchistice.

� Microscopic, sunt alcatuite din structuri derivate din cele 3 straturi germinale: ţesut fibros, cartilaginos, microchişti căptuşiţi cu epiteliu respirator.

Uneori, teratoamele sunt tumori monodermale: teratoame înalt specializate, frecvent unilaterale: (a) struma ovari (ţesut tiroidian matur, hiperfuncţional); (b) carcinoid (origine în celule neuroendocrine ale epiteliu intestinal cilindric); este o tumoră mare, de aproximativ de 7 cm, asociată cu sdr. carcinoid. II. Teratoame imature. Sunt întâlnite adesea la femei tinere (peste 18 ani). Sunt frecvent tumori solide, cu malignitate mare:

� Macroscopic, sunt tumori voluminoase, compuse din structuri predominant solide, cu arii de N+H.

� Microscopic, sunt constituite dintr-o cantitate variabilă de ţesut imatur ce se diferenţiază spre formare de cartilaj, os, nervi, muşchi.

CAPITOLUL IV - TULBUR ĂRI HEMODINAMICE

1. Edemul

2. Hiperemie şi congestie

3. Hemoragia

4. Tromboza

5. Embolia

6. Ischemia

1. EDEMUL Edemul este acumularea în exces de lichide în ţesuturi şi cavităţi seroase ale corpului. Normal, 60% din greutatea corpului este apă, din care 2/3 este intracelulară, iar restul de 1/3, corespunzător compartimentului extracelular, este reprezentat în majoritate de lichidul interstiţial şi numai 5% de plasma sanguină. Condiţii etiopatogenice ale edemelor: Edemele pot apare în condiţii inflamatorii sau neinflamatorii:

• neinflamatorii (transudat): o pH crescută:, insuficienţă cardiacă, obstrucţie venoasă prin tromboză o p.c.o. scăzută: pierdere proteică (SN), sinteză proteică scăzută (CH) o obstrucţie limfatică: inflamaţie, neoplasm, intervenţii chirurgicale o retenţie de sodiu: consum crescut de sare, reabsorbţie tubulară crescută

• inflamatorii (exudat): inflamaţie acută şi cronică, angiogeneză Edemul neinflamator, ce se produce în deranjamente hidrodinamice, este un transudat, sărac în proteine, care are o greutate specifică sub 1.012, în timp ce edemul inflamator, produs prin permiabilitate vasculară crescută, este un exudat cu o greutate specifică peste 1,020. Morfologia edemelor neinflamatorii. Macroscopic, edemul este uşor de recunoscut prin tumefierea ţesuturilor şi mărirea organelor. Microscopic, se produce o tumefiere celulară discretă şi separarea elementelor matricei extracelulare (MEC). Localizarea edemului. Deşi orice ţesut sau organ poate fi implicat, edemul este mai frecvent întâlnit în ţesuturi subcutanate, pulmoni, etc. În funcţie de locul acumulării exceselor lichidiene, în interstiţiul şi cavităţile corpului, se disting forme variate de edem: - tisular: subcutanat, localizat sau difuz. - intracavitar: hidrotorax, hidropericard, hidroperitoneu (ascită), hidrocel şi altele. - generalizat: anasarca, care este un edem sever şi generalizat cu localizare tisulară şi cavitară.

Edemul cardiac. Edemul cardiac se produce în ICD. Este un edem subcutanat localizat în arii cu presiune histrostatică mare, respectiv în ţesuturi subcutanate dependente de gravitaţie (edem dependent): edemul subcutanat maleolar în ortostatism sau sacral în clinostatism, este un edem cald, cianotic, localizat adesea la nivelul membrele inferioare. Edemul renal. Edemul renal se produce în SN sau în disfuncţii renale. Este un edem subcutanat mai sever decât edemul cardiac, are caracter difuz, afectează toate părţile corpului, şi este pufos, alb şi rece. Edemul renal debutează în ţesuturi conjunctive laxe (pleoape) şi determină un edem periorbital. Prin presiunea digitală a ţesuturilor subcutanate edematoase este înlocuit lichidul interstiţial şi rămâne o depresiune la locul compresiunii. Edemul pulmonar. Edemul pulmonar se produce obişnuit în ICS acuta. Macroscopic, pulmonii sunt măriţi, cu o greutate de 2-3 ori mai mare decât normalul, şi palizi. La secţionare se elimină un lichid spumos (conţinut aerian), roziu (prin prezenţa de hematii extravazate). Microscopic, se produce îngroşarea peretelui alveolar prin congestia capilarelor parieto-alveolare şi edem interstiţial septal. Lumenul alveolar este ocupat de un transudat: lichid slab eozinofil ce înlocuieşte conţinutul aerian alveolar. Clinic, edemul cardiac şi renal sunt importante, în primul rând ca semne ale bolii subjacente, iar când edemele sunt semnificative, ele pot compromite funcţiile organelor corespunzătoare. Edemul pulmonar poate produce moarte prin interferarea cu funcţia ventilatorie normală: lichidul alveolar împiedică difuzia oxigenului şi crează un mediu favorabil dezvoltării infecţiilor bacteriene. 2. HIPEREMIE ŞI CONGESTIE Termenul de hiperemie indică creşterea volumului de sânge în teritoriul unui ţesut sau organ prin dilatarea reţelei vasculare. Tipuri de hiperemie. Hiperemia poate fi un proces:

• activ, prin aflux crescut de sânge în teritoriul unui ţesut sau organ prin dilatare arteriolară (ex. în focarul inflamator, etc).

• pasiv (congestie sau stază) prin afectarea dreanjului venos în ţesuturi şi dilatarea patului venos (ex. de cauză sistemică în ICD sau de cauză locală în obstrucţia venoasă).

Congestia pasivă (staza) este creşterea volumului de sânge în teritoriul unui ţesut sau organ prin dilatarea reţelei venoase şi capilare. Cauza frecventă este un defect al drenajului venos într-un teritoriu: (a) congestia localizată, care se produce prin obstrucţia venoasă într-un teritoriu, şi (b) congestia generalizată sau sistemică, care se produce în insuficienţa cardiacă stangă sau dreaptă (ICS sau ICD). Morfologie Congestia pasivă pulmonară (staza pulmonară). Staza pulmonară se produce în ICS cronică, prin stagnarea retrogradă a sângelui venos în pulmon. Cauzele cele mai frecvente de ICS sunt HTA, CI şi SA. Macroscopic, pulmonul este mărit de volum, de culoare roşie închisă (sânge neoxigenat), consistenţă crescută. La secţionare se scurge o cantitate mare de sânge neoxigenat. În staza prelungită, pulmonul devine mic, atrofic, dur (fibroză) şi de culoare brun închisă (acumulări de hemosiderină), aspect de induraţie brună pulmonară. Microscopic, congestia pulmonară recenta se caracterizează prin îngroşarea peretelui alveolelor pulmonare prin dilatarea capilarelor parieto-alveolare, şi microhemoragii alveolare (în lumenul alveolar sunt prezente hematii). În staza pulmonară prelungită se produce îngroşarea peretelui alveolar prin fibroză şi acumularea de siderofage în perete şi în lumen (macrofagele încărcate cu hemosiderină sunt numite şi celule ale insuficienţei cardiace).

Congestia pasivă hepatică (staza hepatică). Staza hepatică se produce în ICD cronică, prin stagnarea retrogradă a sângelui venos în sistemul venelor cave. Cauzele cele mai frecvente de ICD sunt fibrozele pulmonare de diferite etiologii. Macroscopic, ficatul este mărit de volum, de consistenţă crescută, şi de culoare roşie brună. La secţionare se scurge o cantitate mare de sânge neoxigenat. În congestia hepatică pasivă cronică, regiunile centrolubulare sunt de culoare brună şi uşor deprimate (staza) constrastând cu ariile înconjurătoare palide, ce dau un aspect pestriţ (ficat muscad sau ficat cardiac). În staza prelungită, ariile centrolobulare cu necroze hepatocitare sunt înlocuite prin fibroză (ciroză cardiacă). Microscopic, în congestia hepatică recentă se constată dilatarea venei centrolobulare şi capilarelor adiacente (stază centrolobulară) cu atrofia prin compresiune a hepatocitelor centrolobulare. Hepatocitele periportale sunt mai bine oxigenate datorită proximităţii cu arteriolele hepatice şi astfel sunt mai puţin hipoxiate. Hepatocitele mediolobulare, care sunt sever hipoxiate, dezvoltă steatoză. În congestia hepatică pasivă cronică, aspectul muscad al ficatului este datorat stazei centrolobulare, cu necroză hepatocitară şi hemoragie, incluzând prezenţa siderofagelor, ce alternează cu ariile de steatoză. În congestia hepatică de lungă durată (ICD) se dezvoltă cicatrici fibroase evidente (ciroză cardiacă).

3. HEMORAGIA Hemoragia este extravazarea sângelui din cord şi vase în timpul vieţii. Hemoragia se poate produce în circumstanţe variate:

• rupturi capilare care se produc în congestii capilare sau în diateze hemoragice • rupturi arteriale şi venoase care se produc adesea posttraumatic, în ateroscleroza

complicată, etc • rupturi cardiace produse în traumatismele toracice sau în infarctul de miocard

complicat Tipuri de hemoragii. Hemoragiile se divid în 2 categorii majore: (a) hemoragia externă este hemoragia în care sângele extravazat se elimină în mediul extern; (b) hemoragia internă este hemoragia în care sângele extravazat se elimină in mediul intern, cavităţi seroase sau ţesuturi: hemoragii intracavitare (cavităţi seroase) şi hemoragii interstiţiale (în ţesuturi). a. Tipuri de hemoragii externe: � epistaxisul este hemoragia cu origine în mucoasa nazală care se exteriorizează prin

picături; � hemoptizia este hemoragia cu origine în pulmon care se exteriorizează prin expectoraţii; � hematemeza este hemoragia cu origine în TGS ce se exteriorizează prin vărsături; melena

este hemoragia cu origine în TGI care se vede în scaun; � hematuria este hemoragia cu origine în TU care se exteriorizează prin urină; b. Tipuri de hemoragii interne: • Hemoragii intracavitare:

o hemotorax: colecţie de sânge în cavitatea pleurală o hemopericard: colecţie de sâmge în cavitatea pericardică o hemoperitoneu: colecţie de sânge în cavitatea peritoneală o hemartroză: colecţie de sânge în cavitatea articulară

• Hemoragii interstiţiale în raport cu volumul de sânge extravazat: � hemoragii mici, punctiforme de origine capilară:

o hemoragiile mici, numite peteşii (1-2 mm) se pot produce în piele, membrane mucoase, sau suprafeţe seroase. Tipic, survin în trombopenii, deficit ale factorilor de coagulare sau plachetari.

o hemoragiile uşor mai mari, numite purpure (peste 3 mm) pot apare în traume şi vasculite, în caz de fragilitate vasculară crescută.

� hemoragii intratisulare difuze, numite echimoze (peste 1-2 cm), fără deformarea ţesuturilor afectate se produc adesea posttraumatic.

o echimozele cutanate suferă modificări de culoare: hematiile intratisulare (roşu-albastre) sunt fagocitate de Mf şi convertite enzimatic la bilirubină (albastră-verzuie) şi hemosiderină (galben-brună).

o hemoragia subarahnoidiană survine în caz de ruptura anevrismelor congenitale berry (deficit al ţesutului elastic)

� hematomul este o colecţie voluminoasă de sânge, care deformează ţesutul afectat: o hematomul retroperitoneal masiv, produs prin disecţia anevrismului aortic, poate

fi fatal; o hematomul cerebral se produce prin ruptura microanebrismelor Charcot-

Bouchard în HTA. Morfologie Hemoragia cerebrală prin eritrodiapedeză este o hemoragie de tip peteşial, care se produce în crizele hipertensive prin trecerea pasivă a hematiilor din capilarele dilatate în spaţiul extracapilar în cursul crizelor hipertensive. Hemoragia subarahnoidiană. Hemoragia subarahnoidiană se produce prin ruperea arterelor cerebrale cu malformaţii congenitale, berry. Macroscopic, pe suprafaţa externă a emisferelor cerebrale leptomeningele este îngroşat, brun-negricios. Leziunea corespunde unei hemoragii în strat subţire localizată în spaţiul subarahnoidian, care nu interesează ţesutul nervos. Puncţia lombară evidenţiază sânge în l.c.r. Hematomul extradural, adesea de cauză traumatică, se produce în fracturi liniare ale craniului, prin rupturi ale arterelor meningiene mijlocii. Hematomul subdural, frecvent de cauză traumatică, se produce în fracturi ale craniului cu înfundare, prin rupturi ale venelor mici în punţi. Hematomul cerebral. Hematomul cerebral este o complicaţie a HTA ce rezultă prin ruperea unui microanevrism localizat pe artera cerebrală mijlocie (A. Bouchard). Macroscopic, este o colecţie voluminoasă de sânge coagulat, de culoare roşie-brună, care poate distruge peretele ventriculului lateral, cu producerea unei inundaţii ventriculare şi moarte.

4. TROMBOZA Tromboza este un proces patologic de coagulare a sângelui într-un sistem cardiovascular integru în timpul vieţii (prin alterarea echilibrului dintre factorii de coagulare şi factorii anticoagulanţi) cu formarea unui tromb (cheag de sânge). În contrast cu tromboza, hemostaza este coagularea sângelui produsă înafara sistemului cardiovascular lezat, cu formarea unui cheag hemostatic, la locul leziunii vasculare. Patogenic, trombul rezultă din alterarea echilibrului normal dintre factorii procoagulanţi şi anticoagulanţi. Sunt 3 factori principali ce predispun la formarea trombului (triada Virchoff): (a) Lezarea sau disfuncţia endoteliului. Lezarea endoteliului este un factor major în dezvoltarea trombilor arteriali şi cardiaci. Ex.: plăci ATS ulcerate, vasculite, infarct de miocard, etc. Dar, agresiunea endoteliului se poate produce şi în stări de stres hemodinamic asociat cu hipertensiune, endotoxinemie bacterienă, hipercolesterolemie, iradiere, sau produse absorbite din ţigarete. (b) Modificări în circula ţia sângelui. Modificările în circulaţia sângelui implicate în tromboză sunt staza şi turbulenţa. Staza este un factor major în dezvoltarea trombilor venoşi, care permite plachetelor să vină în contact cu endoteliul. Turbulenţa contribuie la tromboză cardiacă şi arterială prin producerea lezării traumatice sau disfuncţiei endoteliale ca şi prin formarea curenţilor şi a buzunarelor locale de stază.

(c) Modificări ale compoziţiei sângelui. Modificări ale compoziţiei sângelui survin în stări de hipercoagulabilitate prin fibrinogen crescut, protrombină crescută, etc. Orice alterare a secvenţei coagulării predispune la formarea trombilor. Deci în formarea trombului, primul eveniment poate fi disfuncţia sau lezarea endoteliului. Lezarea endoteliului duce la expunerea colagenului subendotelial, care mediază aderenţa plachetelor şi eliberarea de adenozin difosfat (ADP) şi tromboxan A2, care stimulează agregarea plachetelor cu formarea dopului plachetar. Factorul 3 plachetar, generat de plachete, este un co-factor vital implicat în activarea cascadei coagulării. Trombina formată în cursul cascadei coagulării, declanşată de factori extrinseci, converteşte fibrinogenul la fibrină, cu formarea trombului fibrino-plachetar. La trombul astfel format se adaugă noi straturi de fibrină şi plachete, ce duc la creşterea în mărime a trombului. Morfologia trombilor Trombii se pot dezvolta oriunde în sistemul cardiovascular: în camerele cardiace, pe valve, în artere, vene şi capilare. Microscopic, trombul este alcătuit din elementele componente ale sângelui: agregate plachetare, fibrină insolubilă (polimerizarea fibrinogenului plasmatic) şi hematii încarcerate. Deci, pe secţiune histologică în coloraţie HE, trombul recent este constituit dintr-o reţea de fibrină eozinofilă în care sunt încarcerate elemente celulare sanguine. Macroscopic, trombul recent este o masă solidă, uscată şi sfărimicioasă ce aderă la locul formării. El trebuie diferenţiat de cheagul de sănge, care este o masă solidă, lucioasă, elastică şi neaderentă la locul formării. Trombii au mărime şi formă variabilă ce depinde de locul de origine şi circumstanţele ce duc la formarea lui. Trombii arteriali pleacă de la locul endoteliului lezat (ex., placă ATS) sau din arii de turbulenţă (bifurcarea vaselor), în timp ce trombii venoşi se produc în arii de stază. Trombii arteriali tind să crească în direcţie retrogradă punctului de ataşare, în timp ce trombii venoşi se extind în direcţia circulaţiei sângelui (ex., către inimă). Coada de propagare, care poate să nu fie bine ataşată la perete, se fragmentează şi formează emboli. Trombii arteriali şi aortici pot prezenta laminaţii, numite liniile lu Zahn, care rezultă prin alternarea de straturi palide de plachete şi fibrină, şi straturi întunecate ce conţin hematii. În vene şi arterele mici, laminaţiile nu sunt aparente. Trombii formaţi în sistemul venos, în condiţii de stază, se aseamănă cu cheagul de sănge static. Dar, evaluarea cu atenţie a trombului relevă laminaţii rău delimitate. Clasificare. Există diferite tipuri de trombi:

• după structură (culoare) sunt 3 categorii de trombi: trombi albi, roşii şi mixti. Trombii albi (trombi fibrino-plachetari) sunt trombi compuşi din fibrină şi plachete; ei se

formează în artere mici. Trombii roşii sunt trombi compuşi din fibrină şi hematii încarcerate; ei se formează în vene mari. Trombii mixti (trombi laminaţi) sunt trombi compuşi din straturi alternative de trombi albi şi roşii (liniile Zahn); ei se formează în cavităţi cardiace şi cavităţi anevrismale. Trombul mixt este compus din 3 segmente: (a) capul de culoare albă (agregate plachetare aderente la locul formării); (b) corpul are aspect vărgat; (c) coada are culoare roşie, lucioasă, asemănătoare cheagului hemostatic. • după relaţia trombului cu endoteliul vascular sunt 2 tipuri de trombi:

o murali sau parietali: trombul aderă parţial la peretele vasului; trombul mural se formează în artere mari, cavităţi cardiace;

o ocluzivi sau obliteranţi: trombul aderă circumferenţial la peretele vasului şi determină obstrucţia circulaţiei sanguine; este localizat în vase mici;

• după localizare sunt descrişi 2 categorii de trombi: cardiaci şi vasculari. Tromboza cardiacă. Tromboza cardiacă se produce în condiţii de contracţie miocardică anormală (aritmii, CMD, sau IMA).

Tromboza atrială este o complicaţie a stazei din atriul stâng, mai ales în stenoza mitrală, favorizată de dilatarea AS în conjuncţie cu fibrilaţia atrială. Trombul format este o masă de sânge coagulată, de culoare roşie-brună, mată, aderentă la peretele atrial. Trombul este friabil şi sursă de trombembolii sistemice. Tromboza ventriculară este o complicaţie a infarctului de miocard transmural. IMA este asociat cu lezarea endocardului şi prezenţa regiunilor miocardice necontractile, care favorizează staza şi formarea trombilor murali. Trombul are un aspect similar cu trombul atrial, fiind aderent la peretele ventricular. Trombul este friabil şi sursă de trombembolii sistemice. Trombii valvulari se formează în endocardita infecţioasă acută şi subacută (trombi fibrino-leucocitari).Vegetaţii sterile valvulare se pot produce în endocardita trombotică nebacteriană care se asociază cu stări de hipercoagulabilitate. Tromboza arterială. Trombii arteriali sunt obişnuiţi ocluzivi. Localizările obişnuite, în ordine descendentă, sunt arterele coronare, cerebrale, şi femurale. Trombul este obişnuit supraadugat unei plăci ATS, deşi pot fi implicate şi alte leziuni vasculare (traume, vasculite). În tromboza arterială, complicaţie frecventă a aterosclerozei arteriale, trombul se constituie adesea la nivelul bifurcaţiei aortei abdominale unde există plăci aterosclerotice ulcerate. Trombii sunt aderenţi ferm la peretele arterial lezat şi sunt compuşi dintr-o reţea de fibrină ce conţine plachete, eritrocite şi leucocite degenerate. Tromboza venoasă. Tromboza venoasă sau flebotromboza este invariabil ocluzivă. Trombul adesea crează un mulaj al lumenului venos. Tromboza venoasă se produce în condiţii de stază prelungită, obişnuit insuficienţa cardiacă dreaptă cu stază sistemică. Deoarece ei sunt formaţi în condiţii de stază, ei conţin mai multe eritrocite, şi sunt cunoscuţi ca trombi roşii sau de stază. Ei sunt fermi, şi au un punct de ataşament la peretele venos. Evoluţia trombului: • disoluţie prin activitate fibrinolitică sau liza enzimatică a trombilor recenţi • propagare: trombul poate creşte prin adăugare de noi straturi de fibrină şi plachete • embolizare: trombii se pot disloca şi deplasa în circulaţia sanguină • organizare conjunctivă şi recanalizare: trombii pot fi înlocuiţi prin ţ.c.v.n şi eventual pot fi

încorporaţi în peretele vascular îngroşat, sau se pot recanaliza, cu restabilirea circulaţiei vasculare: (a) retracţia trombului obliterant duce la formarea trombului parietal; (b) recanalizarea favorizează reluarea circulaţiei săngelui prin capilare mari.

• calcificarea trombului prin împregnare cu calciu (flebolit);

5. EMBOLIA Embolia este un proces patologic caracterizat prin obliterarea bruscă a circulaţiei sanguine prin embol. Embolul este un material anormal, solid, lichid sau gazos, care circulă în torentul sanguin, la distanţă de punctul lui de origine. Embolii pot fi de origine: • endogenă:

o 99%: fragmente de trombi detaşaţi de la locul formării (trombembolism) o material ateromatos eliminat din placa de ATS (emboli de colesterol);

• exogenă: o material solid – corpi străini, bacterii, celule tumorale; o material lichidian – lichid amniotic; o material gazos – bule de gaz (aer, nitrogen);

Embolii se opresc în vase mici care nu permit trecerea lor mai departe, rezultând ocluzia vasculară parţială sau totală. Consecinţa ocluziei este necroza ischemică (infarct) a ţesutului distal de obstrucţie. Tipuri de embolii:

1. Trombembolia. Trombemboliile rezultă prin detaşarea şi deplasarea în circulaţia sângelui de fragmente de trombi cu origine arterială sau venoasă. În funcţie de locul de destinaţie (de oprire) a embolului se disting:

� trombembolia pulmonară o în peste 95% din cazuri trombembolii au origine în venele profunde ale membrelor

inferioare; o trombembolii trec prin cordul drept în circulaţia pulmonară; în funcţie de extensia

obstrucţiei vasculare pulmonare: • Emboliile pulmonare masive (5%) cu blocaj brusc al arterei pulmonare majore,

cu impact la nivelul bifurcaţiei, poate afecta peste 60% din circulaţia pulmonară; poate rezulta MS (ICD) sau colaps CV cu disociere electrico-mecanică a inimii.

• Emboliile pulmonare majore (10%) cu blocaj al arterei pulmonare mijlocii determina hemoragii pulmonare sau hemoptizii şi nu infarcte pulmonare, datorită circulaţiei pulmonare duble, asigurată prin areterele bronhice.

• Emboliile pulmonare minore (85%) determină un blocaj al arterelor pulmonare mici, periferice, care în condiţii de stază pulmonară conduc la infarcte pulmonare mici, multiple. Cei mai mulţi din aceşti emboli pulmonari sunt silenţioşi clinic deoarece ei sunt mici; în unele cazuri, prin organizarea trombembolului rămane o textură fibroasă în punte.

� trombembolia sistemică. Trombembolia sistemică rezultă din circularea trombembolilor în circulaţia arterială. o trombembolii au origini diferite:

• peste 80% sunt trombi murali intracardiaci, din care 2/3 sunt asociaţi cu infarcte VS, iar 1/3 cu DAS, post boală reumatismală valvulară;

• iar restul, au origine în trombi anevrismali aortici, trombi valvulari, şi trombi arteriali aterosclerotici;

o locurile majore ale embolizării arteriale sunt: membrele inferioare (75%), creierul (10%), şi mai rar rinichiul, splina, sau intestinul.

2. Embolia lipidică. Emboliile lipidice: • origine: picături de lipide, ce conţin măduvă osoasă, sunt prezente în circulaţie după

fracturi ale oaselor lungi. • consecinţe: globulele de grăsime din măduva osoasă trec în circulaţia venoasă şi

determină embolii pulmonare şi insuficienţă pulmonară. 3. Embolia amniotică. Emboliile cu lichid amniotic reprezintă o complicaţie neobişnuită, dar gravă, a delivrărilor în perioada postpartum imediată. Este o cauză majoră de mortalitate maternă.

• Origine: embolia amniotică rezultă din ruperea unor vene uterine la naştere • Consecinţe: componente ale lichidului amniotic trec în circulaţia venoasă, rezultând

embolii pulmonare şi insuficienţă respiratorie acută. 4. Embolia gazoasă. Emboliile gazoase reprezintă o formă rară de embolie.

• cauza: obstrucţia circulaţiei venoase cu bule de gaz in cazul injectiilor intravenoase eronate.

• consecinţe: embolii pulmonare, cardiace, cerebrale cu obstrucţia circulaţiei în teritoriul corespunzător şi necroză ischemică secundară

Consecinţele emboliilor: Emboliile determină obstrucţia ramurilor arteriale cu suprimarea circulaţiei sanguine în teritoriul unui ţesut sau organ şi necroză ischemică secundară sau infarct. Emboliile pot fi cauză de deces în caz de embolie masivă a arterei pulmonare, embolia cu lichid amniotic, şi embolia cerebrală.

6. ISCHEMIA Ischemia este insuficienţa circulaţiei sângelui în teritoriul unui ţesut sau organ. Tipuri de ischemie:

a. cronică: reducerea progresivă şi parţială a circulaţiei arteriale • cauze: leziuni arteriale cu caracter stenozant (ATS necomplicată) • consecinţe: atrofie celulară şi fibroză interstiţială (înlocuirea progresivă a ariilor

tisulare atrofiate) b. acută: suprimarea bruscă şi totală a circulaţieie arteriale (infarct)

• cauze: leziuni arteriale cu caracter obstructiv (ATS complicată cu tromboză) • consecinţe: necroză ischemică (NI) în ţesutul de distribuţie

a. Ischemia cronică Ischemia cronică este determinată de leziuni arteriale cu caracter stenozant (ATS necomplicată). Ex. FIM, nefrongioscleroză benignă. Microscopic, ischemia cronică se caracterizează prin (a) atrofia celulelor: modificare adaptativă celulară în condiţie de hipoxie cronică şi (b) fibroză interstiţială: înlocuirea progresivă a ariilor de ţesut care se pierd, cu ţesut fibros. b. Ischemia acută sau infarctul Infarctul este o arie de necroză ischemică (NI) circumscrisă determinată de obstrucţia circulaţiei arteriale sau venoase într-un teritoriu. Cauze: (a) în 99% din cazuri, infarctele se produc prin evenimente trombotice sau embolice; (b) în rest, infarctele sunt cauzate de vasospasm arterial prelungit, hemoragie în placă, compresiune externă, edem, etc.

Tipuri de infarct : infarctele sunt clasificate pe baza culorii lor (ce reflectă cantitatea hemoragiei) şi prezenţa sau absenţa infecţiei microbiene. Astfel, infarctele pot fi: (1) infarcte albe (anemice) şi (2) infarcte roşii (hemoragice).

Infarctul alb se produce: (a) prin obstrucţie arterială; (b) în organe solide (cord, rinichi, splină, creier), care prin soliditatea lor limitează extensia hemoragiei, în aria de necroză ischemică, din vasele capilare de vecinătate; (c) organe cu circulaţie de tip terminal şi anastomotic.

Infarctul ro şu se produce: (a) prin ocluzie venoasă (ex. torsiune ovariană); (b) în ţesuturi cu leziuni de stază; (c) în organe cu dublă circulaţie (pulmn, ficat, intestin), ce permite sângelui din vasele neobstruate să se colecteze în aria de necroză ischemică; (d) organe cu structură laxă ce permite sângelui din vasele de vecinătate să se colecteze în aria de infarct. Morfologia infarctelor a. Infarctul de miocard Infarctul de miocard (IM) este determinat de obstrucţia unui ram al arterei coronaree, şi poate fi cauză de deces. Macroscopic, IM este o arie de NI cu contur policiclic (circulaţie interdigitantă).

• Infarctul recent. În primele 12 ore aria de infarct nu este evidentă (se evidenţiază prin tehnici speciale). Ulterior, între 12-24 de ore aria de infarct este uşor hemoragică, la 24 -72 ore aria de infarct este uşor palidă şi moale, rău delimitată, iar între 72 ore-10 zile aria de infarct este palidă, cu margini hiperemice, prin ţ.c.v.n., şi bine delimitată (infarctul în curs de organizare conjumctivă).

• Infarctul cicatricial . În IM vindecat, aria de infarct este înlocuită printr-o cicatrice fibroasă.

Microscopic, aspectul ariei de infarct diferă în IM de vârste diferite:

• Infarctul recent. În primele 12 ore, aria de NI nu este evidentă (se evidenţiază prin tehnici speciale). Între 12-24 de ore în aria de infarct, necroza celulară devine evidentă (limite celulare păstrate, citoplasmă intens eozinofilă, dispariţia nucleului, edem şi microhemoragie intercelulară). La 24 -72 ore, în aria de infarct necroza de coagulare, structurată este evidentă şi induce un răspuns inflamator acut marginal (PMN, Mf). Între 72 ore-10 zile, aria de NI persistă fiind delimitată de un răspuns reparativ, reprezentat de un ţ.c.v.n.

• Infarctul cicatricial (săptămâni-luni): aria de infarct este înlocuită, prin organizare conjunctivă, cu o cicatrică fibroasă.

b. Infarctul renal şi splenic Frecvent, infarctul renal sau splenic survine în condiţii de embolie arterială sistemică. Macroscopic, se constată aspecte asemănătoare în infarctul renal sau splenic:

• Infarctul renal sau splenic recent. Pe suprafaţa de secţiune, aria de infarct are formă triunghiulară cu baza orientată subcapsular şi vârful spre hil; este o arie palidă, compactă, omogenă, cu baza bombând sub capsulă. La examenul extern, aria de infarct apare ca o arie palidă, delimitată periferic de o zonă de congestie (lizereu congestiv).

• Infarctul renal cicatrizat. Pe suprafaţa de secţiune, aria de infarct este o arie palidă, alb-sidefie (fibroză), cu baza retractată sub capsulă (godeu), iar pe suprafaţa externă apare ca o arie palidă, alb-sidefie, stelată (cicatrice stelată).

Microscopie. Când infarctul renal este recent, în aria de infarct arhitectura renală este păstrată (necroză structurată), dar se constată necroza celulelor epiteliale tubulare şi a celulelor capilarelor glomerulare (dispariţia nucleului). d. Infarctul hemoragic pulmonar

Infarctul hemoragic pulmonar survine pe un plămân de stază find determinat de o trombembolie pulmonară, cu abstrucţia arterelor pulmonare mici, periferice. Infarctul recent

• Macroscopic, ariile de infarct au formă poligonală (triunghiulară), cu baza orientată spre pleură şi vârful spre hil (trombembol). Ariiile de infarct, adesea multiple, sunt ferme, cu limite distincte, de culoare roşie închis (hemoragie).

• Microscopic, aria de infarct este o arie de necroză de coagulare (necroză structurată), în care arhitectura alveolară este păstratâ; în aria de infarct, pereţii alveolari necrozaţi au aspect omogen, eozinofil, fără nuclei, iar lumenul alveolar conţine hematii. În restul pulmonului, aspectul este de pulmon de stază.

În infarctul vechi, aria de infarct organizată este o cicatrice fibroasă împregnată cu hemosiderină.

CAPITOLUL V - PATOLOGIA CARDIO-VASCULAR Ă

A. MORFOPATOLOGIA VASCULARĂ

I. Ateroscleroza II. Anevrisme

1. Anevrisme aterosclerotice 2. Anevrisme sifilitice 3. Anevrisme berry 4. Anevrisme micotice

III. Disecţii arteriale – Disecţia de aortă IV. Anomalii cardiace congenitale

1. ACC iniţial cu şunt stânga-dreapta (ne-cianogene) 2. ACC cu şunt dreapta-stânga (cianogene) 3. ACC fără şunt

B. MORFOPATOLOGIA CORDULUI I. Cardiopatia ischemica

1. Infarct miocardic acut 4. Cardiopatia ischemică cronică

II. Afecţiuni ale endocardului 1. Endocardite 2. Boli valvulare cronice

III. Afecţiuni ale miocardului 1. Miocarditele

IV. Insuficienţa cardiacă

A. MORFOPATOLOGIA VASCULAR Ă I. ARTERIOSCLEROZA

Arterioscleroza este un termen generic pentru 3 tipuri de boli arteriale care produc îngustarea lumenului şi îngroşarea pereţilor arteriali cu pierderea elasticităţii,si include: (1) Arterioloscleroza; (2) Arterioscleroza Mönckeberg; (3) Ateroscleroza. 1. ARTERIOLOSCLEROZA

Arterioloscleroza este o formă de arterioscleroză caracterizată prin proliferare fibromusculară şi îngroşare endotelială a pereţilor arterelor mici şi arteriolelor.

Subtipuri clinicopatologice. Au fost descrise 2 subtipuri: arterioloscleroza hialină şi arterioloscleroza hiperplazică. Ambele forme de arterioloscleroză sunt în relaţie cu HTA. De asemenea, arterioloscleroza hialină este găsită şi la pacienţii diabetici care sunt normotensivi. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL Ă SISTEMICĂ

Hipertensiunea arterială reprezintă creşterea persistentă a presiunii sistolice (>140 mm Hg) şi diastolice (>90 mm Hg) peste valorile normale, cu afectarea funcţiei şi structurii vaselor de rezistenţă, artere musculare mici şi arteriole.

Clasificare. HTA poate fi clasificată în acord cu etiologia sau cu evoluţia şi extensia bolii.

Clasificarea evolutivă: • HTA benignă: este o HTA cronică, cu creşteri lente ale presiunii sanguine, cu valori

moderate (PAD<120); nu este evidentă clinic mult timp, iar tardiv se complică cu ICC, CI şi IMA, nefroscleroză, accident vascular cerebral.

• HTA malignă: este o HTA acută, cu creşteri rapide ale presiunii sanguine, cu valori mari (PAD>120), cu moarte în 1-2 ani prin ICA, uremie, hemoragii retiniene şi edem papilar, encefalopatie, etc. Este o urgenţă medicală, care se poate dezvolta de novo, sau ca o complicaţie a HTA benigne.

Clasificarea etiologică: • HTA primară sau esenţială (90-95%): HTA I este o HTA multifactorială (factori genetici

şi factori de mediu); este o HTA de cauză necunoscută; • HTA secundară (5-10%): HTA II este o HTA de cauză specifică:

o renală: GNC, PNC, SAR o endocrină: sdr. Conn, sdr. Cushing, feocromocitom o CV: coarctaţie de aortă, PAN o Neurologică: stress acut

Morfologie În HTA de lungă durată modificările morfologice semnificative se produc în organele

ţintă: (a) vase mici şi arteriole; (b) cord ; (c) rinichi; (d) encefal. Modific ări vasculare

În HTA se produc leziuni variate ale arterelor mici şi arteriolelor: HTA bg

• artere mici: hiperplazia fibro-elastică o hipertrofia şi îngroşarea mediei musculare o reduplicarea şi îngroşarea lamei elastice o hiperplazia fibro-elastică a intimei

• arteriole: arterioloscleroza hialină o îngroşare hialină a peretelui

HTA mg • artere mici: arterioloscleroza hiperplazică

o media normală

o intimal, hiperplazia CMN care alternează cu straturi fine de colagen cu dispoziţie concentrică (onion skin)

• arteriole: arteriolita necrotizantă (PAS +) o necroză fibrinoidă a peretelui (cu tromboză în lumen)

La nivelul vaselor mari, HTA predispune la dezvoltarea de ateroame severe, favorizează producerea de anevrisme ale aortei abdomionale, şi disecţii de aortă. Modific ări cardiace

Modific ările cardiace în HTA reprezintă răspunsul adaptativ al cordului la supraîncărcarea de presiune indusă de HTA sistemică (cardiopatie hipertensivă):

Macroscopic, se evidenţiază o inimă mărită prin HT concentrică a VS, cu îngroşarea peretelui VS (prin hipertrofia muşchilor papilari şi a trabeculelor) peste 2 cm şi micşorarea cavităţii ventriculare.

Microscopic, se relevă HT fibrelor miocardice (fibre miocardice cu diametru transversal mărit, nuclei măriţi, neregulaţi, hipercromatici).

Hipertrofia concentrică cardiacă poate fi văzută pe ecocardiogramă, ecg, sau radiografia toracică. Când capacitatea cordului este depăşită, se instalează ICS. Modific ări renale În HTA, la nivelul rinichiului, se produc alterări asociate cu leziuni ale arterelor mici şi arteriolelor:

HTA benignă. Nefroangioscleroza benignă este termenul ce defineşte modificările renale în HTA benignă:

Microscopic, leziunile la nivelul rinichiului constau în: (a) arterioloscleroză hialină, cu îngroşarea hialină, omogenă a pereţilor arteriolari, şi îngustarea lumenului arteriolar; (b) scleroza hialină a glomerulilor; (c) atrofia şi dilatarea tubilor.

Macroscopic, rinichii sunt atrofiaţi bilateral, palizi şi zbârciţi, cu suprafaţa externă microgranulară, iar pe suprafaţa se secţiune se observă atrofia cortexului şi HP ţesutului adipos din hil.

HTA malignă. Nefroangioscleroza malignă este termenul ce defineşte modificările renale în HTA malignă:

Microscopic, leziunile la nivelul rinichiului constau în: (a) arterioloscleroza hiperplaziccă, cu îngroşarea concentrică, laminară a pereţilor arteriolari (onion-skin) şi îngustarea lumenului; US-al, laminările constau din HP-CMN, îngroşarea şi reduplicarea MB şi depozite de fibrinoid; (b) arteriolita necrotizanta (necroză fibrinoidă a ghemului de capilare glomerulare, cu microhemoragii şi hematurie consecutivă).

Macroscopic, rinichii sunt de mărime normală şi prezintă pe suprafaţa externă microhemoragii punctiforme (ruptura capilarelor cu NF). 2. ATEROSCLEROZA

Ateroscleroza (ATS) este o boală arterială caracterizeazată prin formarea de leziuni intimale, numite plăci ateromatoase, cu alterarea secundară a tunicii medii şi îngustarea lumenului arterial. Arterele afectate sunt arterele mari de tip elastic (aortă, artere iliace) şi arterele de tip muscular, mari şi medii (arterele coronare, cerebrale, femurale).

Patogenic, teoria lezării endoteliale sau răspunsului la agresiune propune că alterări disfuncţionale ale endoteliului, determinate de factori de risc (FR) variaţi, pot duce la formarea unui răspuns inflamator cronic, specializat care implică atât Mf cât şi anumite subseturi de Ly T (CD4 si CD8). Răspunsul inflamator poate continua atâta timp cât persistă factorii responsabili pentru disfuncţia endoteliului.

Trei procese critice sunt implicate în formarea leziunilor ATS: (a) migrarea, proliferarea, şi acumularea intimală focală de macrofage, Ly T, şi CMN; (b) acumularea de lipide în Mf şi CMN, ca şi în matricea extracelulară (MEC) înconjurătoare; şi (c) formarea de

matrice a ţesutului conjunctiv, incluzând proteine ale fibrelor elastice şi colagen, şi proteoglicani, de către CMN acumulate.

Astfel, alterări disfuncţionale în endoteliu, produse sub acţiunea unor agenţi cronici (HL, TA crescută, substanţe toxice, cx. imune, agenţi infecţioşi-Mycoplasma), determină:

o creşterea permiabilităţii endoteliale şi pătrunderea LDL în intimă cu oxidarea lor; o creşterea adeziunii Mo sanguine, care migrează în intimă unde devin Mf. Mf intimale

se încarcă cu lipide şi devin celule spumoase-monocitare; o creşterea adeziunii plachetelor; Leziunea cea mai precoce detectabilă macroscopic este stria lipidică (SL). SL constă în

acumularea de lipide în macrofage, sau celule spumoase, în intima arterei. Lipidele par să se acumuleze ca rezultat al transportului activ de LDL, modificat de către celulele endoteliale prin oxidare (LDLox), cu depozitarea de LDLox în intimă, atunci când consumul de lipide este mare. Deoarece este toxic pentru celule (CE şi CMN), LDLox poate induce un răspuns reactiv în peretele arterial ce duce la modificări inflamatorii.

LDLox este factor chemotactic şi poate atrage Mo-le sanguine să intre în intimă. Odată Mo intrate în intimă, şi devenite macrofage (Mf), ele preiau LDLox, prin mecanism mediat de receptor, şi devin celule spumoase-monocitare. Dacă un individ rămâne hiperlipidemic, celulele spumoase vor continua să se acumuleze, în număr mare în intima arterială.

Sub acţiunea unor factori de creştere eliberaţi de plachete (PDGF) se produce: migrarea CMN, din medie în intimă, şi multiplicarea CMN intimale, care se încarcă cu lipide devenind celule spumoase-miogene. CMN sintetizează proteoglicani, fibre elastice şi colagen, rezultănd fibroza. Astfel, în hiperlipidemia prelungită, SL progresează spre leziune intermediară, şi ulterior catre leziune fibro-lipidică.

Impreună cu Mo, şi limfocitele T (Ly T) pătrund în peretele arterial. Deoarece în leziunea ATS coexistă un număr mare de Ly T şi Mf, derivate din Mo, este posibil ca aterogeneza să reprezinte atât o reacţie inflamatorie cât şi un răspuns imun. Mf, pot prezenta Ag la Ly T prezente în leziune, deşi natura Ag ramâne neclară. Totuşi, LDLox pare să reprezinte cel puţin o sursă de Ag pentru Ly T. Astfel, deşi imunitatea pare să joace un rol în ATS, natura acestui rol ramâne incertă.

Plăcile ATS rezultate au 3 componente: (a) celule, ce includ CMN, Mf; (b) elemente ale MEC ale ţesutului conjunctiv: colagen, PG; şi (c) depozite de lipide (LIC şi LEC). Morfologie

Microscopie. Leziunea fundamentală în ateroscleroza avansată este placa fibro-lipidică (fibro-ateromatoasă).

Tipic, în structura plăcii fibro-lipidice se evidenţiază (în intimă, sau subendotelial): (a) un cap fibros, superficial, compus din ţesut fibros dens şi CMN, ce prezintă în unghiul extern Mf, Ly T; (b) un miez central ateromatos compus din material lipidic (cristale de CT), celule spumoase ce conţin lipide, resturi celulare, fibrină şi proteine plasmatice. La baza fibroasă a plăcii există o proliferare de vase mici şi infiltrat inflamator cronic, iar media comprimată se atrofiază şi fibrozează.

Variaţia în structura plăcii implică variaţii în cantitatea şi distribuţia colagenului şi lipidelor: astfel, plăcile lipidice sunt constituite în principal din acumularea de LIC şi LEC, iar plăcile fibroase sunt constituite în principal din CMN şi ţesut fibros. De asemenea, în ATS avansată, ateromul poate fi convertit în cicatrice fibroasă.

In clasificarea AHA, leziunile ATS sunt divizate în 6 tipuri: I - puncte lipidice; II - striuri lipidice; III - plăci lipidice (leziune intermediară); IV - plăci ateromatoase; V - plăci fibro-ateromatoase (fibro-lipidice); VI - plăci complicate (calcificate, ulcerate şi trombozate).

Leziunile aterosclerotice frecvent întâlnite şi cu o semnificaţie distinctă în practica clinică sunt stria lipidică şi placa fibro-ateromatoasă: Stria lipidic ă (SL)

SL se produce la vârste tinere fiind determinată de nivele plasmatice crescute de lipoproteine aterogene. Sunt leziuni reversibile. Ele pot sau nu să fie leziuni precursoare ale plăcii ateromatoase. SL a fost evidenţiată: (a) în aorta toracică la copii sub 1 an şi peste 10 ani, indiferent de mediul geografic, vîrstă sau sex; (b) se formează în AC la adolescenţi unde prezintă aceleaşi localizări ca şi plăcile ATS, fiind leziuni precursoare ale plăcii ateromatoase.

Macroscopic, SL debutează ca puncte lipidice, localizate la nivelul intimei arteriale, uşor proieminente, multiple, cu diametru de 1 mm, culoare galbenă, care fuzionează şi formează leziuni proieminente alungite, sub formă de striuri, cu lungime de peste 1 cm şi lăţime de 1-2 mm, de culoare galbenă, paralele cu axul longitudinal al vasului; în evoluţie poate progresa la leziuni avansate.

Microscopic, SL sunt acumulări intimale de lipide predominant intracelulare. Placa fibro-ateromatoasă (placa fibro-lipidic ă)

Placa fibro-lipidică (FL) este leziunea caracteristică a aterosclerozei, care debutează între 15 – 24 de ani şi este de două ori mai frecventă la bărbat. Este localizată în aorta abdominală la punctele de ramificare şi emergenţa colateralelor, în arterele coronare, arterele cerebrale (poligonul Willis), artere carotide, etc.

Macroscopic, apare ca o leziune intimală, proieminentă în lumenul arterei, de culoare alb-gălbuie, ovală, margine bine definită, şi dimensiuni de 1-2 cm; pe suprafaţa de secţiune: partea superficială a leziunii este fermă şi albă (cap fibros); partea profundă a leziunii este moale şi de culoare galbenă ce corespunde miezului ateromului; la început, plăcile FL au distribuţie focală; în boala avansată, ele sunt mai numeroase, confluează şi acoperă întreaga circumferinţă.

Microscopic, placa FL interesează intima şi afectează secundar media care devine din ce în ce mai subţire, fibrozată; peretele arterei este îngroşat la nivelul plăcii; placa fibro-lipidică este compusă din: • subendotelial - un strat compact, acelular, de fibre de colagen; un centru ateromatos -

acumulare de colesterol liber şi colesterol esterificat, lipide neutre, celule spumoase şi fibrină; o bază fibroasă, ce conţine un număr variabil de vase capilare de neoformaţie şi infiltrat inflamator cronic.

• pe măsură ce placa creşte în volum se produce atrofia şi fibroza mediei, cu afectarea elasticităţii şi rezistenţei peretelui.

Complicaţiile plăcii ATS Complicaţiile plăcii ATS sunt calcificarea, ulcerarea urmată de embolie şi tromboză, hemoragia în placă şi anevrismul: 1. Calcificarea focală sau masivă (placa aterosclerotică calcificată). Microscopic, placa

conţine depozite de Ca focale sau difuze. Macroscopic, placa calcificată (aortă) are aspectul şi consistenţa cojii de ou.

2. Hemoragia în placă (hematom în placă). Se produce mai ales în ATS coronariană prin ruptura capului fibros suprajacent sau a capilarelor de neoformaţie cu perete subţire.

3. Ulcerarea plăcii cauzează embolie lipidică. Placa ulcerată are aspectul de pierdere de substanţă cu margini anfractuoase şi depozit granular galben la suprafaţă. Ulcerarea plăcii favorizează eliminarea detritusului lipidic şi antrenarea lui în circulaţie; totodată se poate produce o tromboză parietală.

4. Tromboza supra-adăgată plăcii ulcerate sau fisurate. Placa trombozată-trombii arteriali pot obstrua parţial sau complot lumenul; pot fi încorporaţi în placa intimală prin organizare. Trombii aortici, când se formează, sunt mici, neregulaţi datorită vitezei crescute a sângelui în aortă.

5. Anevrismul arterial aterosclerotic se produce frecvent în ATS abdominală. Deşi placa ATS este iniţial o leziune intimală, în boala avansată, media subjacentă devine atrofiată, pierde ţesutul elastic cu slăbirea peretelui, ceea ce favorizează dilatarea anevrismală.

Localizarea şi consecinţele ATS: 1. Aorta. În ordinea frecvenţei, leziunile ATS aortice se localizează de elecţie în segmentul abdominal al aortei, la bifurcaţia arterelor iliace, în jurul orificilor de emergenţă a colaterelor. În ATS avansată, sunt interesate şi aorta toracică şi crosa aortei. În evolutie, plăcile confluează, astfel că întreg peretele aortic prezintă această leziune. Leziunile au aspect de SL, placă FL, şi plăci complicate prin calcificare, ulcerare, tromboză şi anevrism ATS. Consecinţe: • Ulcerare: din placa ulcerată se elibereată emboli lipidici (de CT) • Tromboză: în placa ulcerată, trombii au dimensiuni mici datorită vitezei crescute a

sângelui. • Anevrism: se dezvoltă ca urmare a pierderii ţesutului elastic. Peretele vascular, sub

acţiunea undei sanguine, se dilată progresiv şi rezultă un anevrism de dimensiuni mari ce conţine trombi (sursă de emboli).

2. Artera coronară (AC). Placa ATS coronară se localizează pe ramurile coronare majore, la 6 cm de originea lor, pe artera descendentă anterioară şi artera circumflexă. Leziunile au aspect de placă F, placă FL, şi placă calcificată.

Macroscopic, pe suprafaţa externă vasele au aspect sinuos şi peretele inegal îngroşat; pe suprafaţa de secţiune, AC au lumen micsorat. Consecinţe:

• Placa ATS coronară necomplicată are caracter stenozant şi generează ischemie cronică, cu apariţia fibrozei ischemice a miocardului

• Placa ATS coronară complicată prin ulcerare, tromboză şi hemoragie în placă, generează ischemie acută şi IMA

o Placa ulcerată: sursă de emboli de CT; se complică cu tromboză. o Hemoragia în placă: prin pătrunderea sângelui din lumen în perete se produce

creşterea de volum a plăcii 3. Artera cerebrală

Ateroscleroza cerebrală se produce la aproximativ 15 ani după debutul leziunilor aterosclerotice. În ATS cerebrală, leziunile interesează artera carotidă internă, artera bazilară, arterele poligonului Willis. Leziunile au aspect de placă F, placă FL, şi placă calcificată.

Macroscopic, vasele cerebrale aterosclerotice au pereţi neregulaţi şi contur sinuos. Pe suprafaţa de secţiune, lumenul vasului rămâne deschis. Consecinţe: • plăcile aterosclerotice cerebrale necomplicate cu caracter stenozant generează ischemie

cronică cerebrală, cu atrofia circumvoluţiilor şi lărgirea scizurilor cerebrale (TC de demenţă senilă sau aterosclerotică)

• plăcile aterosclerotice cerebrale complicate: o tromboză (obstrucţie) cu ischemie acută sau infarct cerebral (hemiplegie) o ruptura vasului: hemoragie cerebrală (favorizată de absenţa LLE) o anevrismul ATS: la nivelul arterei bazilare

II. ANEVRISMELE AORTICE

Anevrismele sunt dilatări anormale ale vaselor de sânge care se produc cel mai frecvent în aortă.

Cauze: sunt determinate de o varietate de procese patologice:(1) Ateroscleroză – A. Aterosclerotic; (2) Sifilis – A. Sifilitic; (3) Infecţii – A. Micotic; (4) Defecte congenitale vasculare – A. Berry. Clasificare: • după formă (saculare, fuziforme);

• A. saculare: leziuni sferice, ce afectează o porţiune a circumferinţei peretelui vascular; au diametru variabil: 5-20 cm; conţin trombi ce umplu sacul anevrismal;

• A. fuziforme: leziuni fuziforme, ce afectează circumferenţial peretele vascular; au diametru de peste 20 cm şi lungime de peste 25 cm; conţin trombi parietali;

• adevărate sau false (pseudoanevrisme); � adevărate: peretele anevrismal este constituit din perete arterial atrofiat. � false: peretele anevrismal este constituit din ţesut fibros;

1. Anevrisme aterosclerotice În general, sunt anevrisme unice, localizate de elecţie între aorta renală şi bifurcarea

aortei abdominale (deasupra bifurcării iliace). Au formă fuziformă sau saculară:

• cel mai adesea este un anevrism fuziform (cilindric), ce afectează întreaga circumferinţă a aortei, şi se poate extinde în arterele iliace distal, sau proximal trunchiului celiac sau chiar de aorta toracică.

• anevrismele saculare sunt brusc demarcate, afectează o porţiune a circumferinţei aortei, şi pot comunica cu lumenul aortic printr-un gât îngust; acestea mai probabil se formează în aorta toracică.

Macroscopic, peretele intern al sacului anevrismal prezintă leziuni de ATS severă (leziuni ulcerative) iar sacul anevrismal conţine trombi laminaţi.

Microscopie: • aorta adiacentă anevrismului prezintă ateroscleroză severă. • peretele anevrismului aortic prezintă atrofia mediei şi fibroză parietală; pot fi

prezente calcificarea şi metaplazia osoasă. • sacul anevrismal conţine un tromb lumenal cu organizare redusă

Complicaţiile includ ruptura, tromboza şi embolizarea, şi compresiunea structurilor adiacente:

� ruptura este o complicaţie a anevrismelor de peste 5 cm (25%); ruptura se produce obişnuit în spaţiul retroperitoneal;.

� tromboza şi embolia: formarea atero-trombilor şi embolizarea unui tromb (ateroembol) poate duce la ocluzia arterelor membrelor inferioare.

� compresiunea structurilor adiacente poate interesa ureterul, şi corpii vertebrali cu eroziunea lor

2.Anevrismul sifilitic Anevrismul sifilitic poate fi cauzat de inflamaţia sifilitică ce afectează sistemul cardio-

vascular în stadiul terţiar, cu precadere a aortei ascendente proximale. Tablou clinic (4):

• aortita sifilitică: perioada de latenţă între sifilisul primar şi aortita sifilitică este în medie între 10-25 de ani

• anevrismul aortic sifilitic, radiografic, apare ca o dilatare a aortei proximale • valvulita aortică sifilitic ă sau regurgitare aortică (66%) • stenoza ostiului coronarian sifilitic (66%)

Macroscopic, anevrismele sunt saculare, afectănd frecvent aorta ascendentă (46%) cu implicarea rădăcinii aortei (aortei proximale). Peretele intern anevrismal are aspect de coajă de copac, ce alternează cu o îngroşare intimală care este albă şi strălucitoare. În stadii tardive, leziunile caracteristice pot fi mascate de ateroscleroză.

Microscopic, aortita sifilitică se caracterizează prin: • endarterită obliterantă şi infiltrat inflamator perivascular cu Ly şi Pl în jurul vasei

vasorum.

• mezo-aortită - prin extensia inflamaţiei în medie, se produce distrucţia mediei, şi cicatrici fibroase, rezultând aspectul macroscopic de coajă de copac

• dilatarea rădăcinii aortei, prin distructia peretelui, determină regurgitaţie aortică • stenoza orificiului coronarian apare secundar endarteritei obliterante de la nivelul

ostiumului coronarian. Complicaţii

• leziuni de ATS supra-adăgate, ce induc o ateromatoză floridă a rădăcinii aortei • insuficienţa aortică-dilatarea inelului valvei aorte şi incompetenţa acesteia • compresiunea pe structuri mediastinale: dificultăţi respiratorii, de înghiţire, tuse

persistentă (cps pe nerv laringian recurent). • alte complicaţii: ruptura anevrismului, tromboză; rar, disecţii. 3. Anevrisme berry

• Cauze : defect congenital în LEI • Localizare: arterele cerebrale • Anevrismul berry este un anevrism sacular, dimensiuni mici, cu aspect de boabă de

strugure. 4. Anevrisme micotice

• Cauze : distrucţia peretelui arterial prin agenţi infecţioşi bacterieni prezenţi în embolii septici

• Localizare: oriunde • Anevrismele micotice sunt anevrisme saculare, dimensiuni mici.

III. DISECŢIA DE AORTĂ

Disecţia de aortă (DA) este disecţia mediei aortei printr-o undă sanguină, cu formarea unui fals lumen (hematom intramural disecant) în peretele aortic (care are un parcurs paralel cu direcţia de circulare a sângelui), şi care se produce secundar unei fisuri intimale-transversale.

Caracteristici epidemiologice. Disecţia de aortă se produce la 2 categorii majore de bolnavi:

• pacienţi, frecvent bărbaţi (2-3/1), vârsta medie este de 40-60 de ani, cu antecedente hipertensive (peste 90%)

• pacienţi tineri cu anomalii locale sau sistemice ale ţesutului conjunctiv (boli congenitale, cum ar fi sdr. Marfan şi Sdr. Ehlers-Danlos).

Macroscopie. Întotdeauna se produce o fisură intimală transversală, de 1-2 cm, neregulată, localizată la 10 cm deasupra valvei aortei, ce se extinde în media aortei ascendente. Disecţia peretelui produce un fals lumen, localizat între 1/3 externă a peretelui aortic (perete subţire extern) şi 2/3 interne a peretelui. Disecţia se poate extinde: (a) proximal către inimă, cu distrugerea aparatului valvular aortic (incompetenţă aortică); disecţia poate implica circulaţia coronariană, obişnuit artera coronariană dreaptă, şi poate produce simptome ischemice; (b) distal, de-alungul aortei pe o distanţă variabilă.

Evoluţie. Frecvent, se produce ruptura peretelui extern subţire a anevrismului şi mai rar se produce o fisură intimală de reintrare, cu formarea unui lumen dublu (în ţeavă de puşcă)

Microscopic, leziunea cea mai frecvent întâlnită în DA, este degenerarea medială a peretelui aortic. Degenerarea medială este caracterizată prin pierderea şi fragmentarea lamelor elastice, medionecroză şi acumularea de substanţă bazofilă. Medionecroza, sau necroza medială, se referă la pierderea celulelor musculare netede cu apoziţie strânsă a lamelelor elastice. Degenerarea medială severă, cu acumulări mari de proteoglicani, este sugestivă pentru sdr. Marfan şi este prezentă în 20% din cazuri (cystic medionecrosis).

IV. ANOMALII CARDIACE CONGENITALE Anomalii congenitale cardiace (ACC) sunt malformaţii congenitale ale cordului şi

vaselor mari prezente la naştere, ca rezultat al dezvoltării anormale embrionare sau fetale. ACC reprezintă cea mai obişnuită formă de boală cardiacă întâlnită la copii, ce se produce la peste 1% din naşteri vii.

Factori predispozanţi. În cursul embriogenezei, factorii materni, asociaţi cu incidenţă crescută de ACC, sunt infecţia rubeolică şi aloolismul cronic. În cele mai multe cazuri, factorii de mediu interacţionează cu predispoziţia genetică pentru a produce anomalia. Defectele pot exista singure sau în conjuncţie cu alte defecte.

Clasificare: ACC pot fi divizate în 3 categorii: • ACC cu şunt stânga-dreapta (ne-cianogene)

o Defect septal atrial o Defect septal ventricular o Persistenţa canalului arterial (PCA)

• ACC cu şunt permanent dreapta-stânga (cianogene) o Trilogia Fallot o Tetralogia Fallot

• ACC fără şunt o Stenoza aortică o Coarctaţia de aortă o Stenoza pulmonară o Transpoziţia vaselor mari

I. ACC ini ţial cu şunt stânga-dreapta (ne-cianogene) Pacienţii cu aceste anomalii, iniţial sunt acianotici. Totuşi, cănd se instalează HTP, se

produce un inversarea şuntului şi cianoză secundară, care apare tardiv. 1. Defectul septal atrial

Defectul septal atrial (DSA) este o comunicare anormală între cele 2 atrii. DSA este o cardiopatie congenitală frecventă. Morfologie, se cunosc 3 tipuri de DSA: • 90% - tip ostium secundum (OS) este o închidere incompletă la nivelul fosei ovale, ce

rezultă prin lipsa de formare a septului membranos ce acoperă foramen ovale (foramen ovale permeabil).

• 5% - tip ostium primum (OP); defectul este localizat adiacent valvulelor AV, şi rezultă prin lipsa de formare a septului membranos şi muscular de la nivelul atriului.

• 5% - tip sinus venos (SV); defectul este localizat în septul atrial mai sus faţă de ostium primum, în vecinătatea orificiului VCS. Patogenic, principala consecinţă hemodinamică în prezenţa unui DSA este trecerea unei

părţi din sângele atrial stâng în atriul drept şi apoi, prin ventriculul drept, în circulaţia pulmonară. Această trecere sau şuntare stânga-dreapta la nivel atrial este favorizată de diferenţa de presiune între AS şi AD. Cantitatea sângelui şuntat prin DSA depinde de mărimea defectului. Şuntul stânga-dreapta produce supraîncărcarea circulatorie atât a cavităţii cardiace drepte cât şi a reţelei vasculare pulmonare, cu creşterea presiunii şi rezistenţei vasculare pulmonare. Dacă presiunea arterială pulmonară o depăşeşte pe cea sistemică, şuntul se inversează şi se produce cianoză periferică, iniţial numai la efort, apoi permanentă.

Clinic, DSA cunoaşte o relativă benignitate până la producerea complicaţiilor: insuficienţă cardiacă dreaptă, hipertensiune pulmonară, trombembolii paradoxale (originea trombului este în sistemul venos, dar se produc embolii sistemice) şi endocardita infecţioasă prin grefarea infecţiei la nivelul DSA (formarea vegetaţiilor în jurul defectului atrial). 2. Defectul septal ventricular

Defectul septal ventricular (DSV) este o comunicare anormală, între cele 2 ventricule,

la nivelul SIV. DSV reprezintă 25-30% din toate ACC. Morfologie. DSV este localizat: (a) 90% din cazuri în porţiunea membranoasă a septului

ventricular, sub valva aortică (maladia Roger); (b) 10% din cazuri în masa musculară a septului ventricular (defect unic sau multiplu).

Patogenic, prin DSV se stabileşte un şunt stânga-dreapta, la nivel ventricular. Ca şi în DSA, datorită supraîncărcării circulatorii pulmonare, malformaţia evoluează spre insuficienţă cardiacă dreaptă, precedată de hipertensiune pulmonară, care diminuează progresiv şuntul prin defect, până la suprimare, cu cianoză periferică secundară. HTP se constituie mai precoce, astfel încât perioada de benignitate clinică este mult mai scurtă.

Clinic, deşi DSV este însoţit de semne clinice semnificative (suflu sistolic parasternal stâng, încărcare arterială pulmonară), diagnosticul se stabileşte prin cateterism cardiac. Evoluţia DSV este asociată cu insuficienţă cardiacă dreaptă, trombembolii paradoxale, endocardita infecţioasă prin grefarea infecţiei la nivelul DSV (poate determina emboli septici). 3. Persistenţa canalului arterial

Persistenţa canalului arterial (PCA) sau canalul arterial permeabil se datoreşte persistenţei postnatale a comunicării între artera pulmonară şi aortă prin canalul arterial Bottallo. PCA se întâlneşte într-o proporţie de 10-15% din toate cardiopatiile congenitale. Se poate prezenta ca o malformaţie solitară sau asociată cu alte ACC.

Persistenţa canalul arterial după naştere, produce un şunt aorto-pulmonar, cu supraîncarcarea reţelei vasculare pulmonare şi creşterea presiunii pulmonare (HTP), suprasolicitarea ventriculului drept şi ICD cu cianoză tardivă. II. ACC cu şunt dreapta-stânga (cianogene)

Defectele cu şunt permanent dreapta-stânga sunt mai rare, dar includ anomalii mai complexe, frecvent asociate. Cianoza şi dispneea sunt trăsături clinice obişnuite. 1. Trilogia Fallot

Trilogia Fallot este o malformaţie cardiacă cianogenă rară compusă din 3 elemente: 1. defect septal atrial 2. stenoza arterei pulmonare 3. hipertrofia ventriculului drept

Cianoza apare la scurt timp postnatal şi se accentuează progresiv. Iinsuficienţa cardiacă dreaptă este o complicaţie precoce. 2. Tetralogia Fallot

Este cea mai obişnuită malformaţie congenitală complexă, ce conţine 4 elemente: 1. Defect septal ventricular 2. Stenoza arterei pulmonare (valvulară şi infundibulară) cu hipoplazi AP 3. Dextropoziţia aortei (aorta pe sept, primeşte sănge din ambele ventricule) 4. Hipertrofia ventriculului drept

Tetralogia Fallot este cea mai frecventă ACC cianogenă. Dat fiind obstacolul pe calea de evacuare a VD, constituit de stenoza pulmonară, presiunea sistolică din VD devine mai mare decât în VS, astfel că prin DSV se constituie un şunt dreapta-stânga, cianozant. Gradul stenozei pulmonare şi dimensiunile DSV determină în mare măsură importanţa şuntului dreapta-stânga, gradul cianozei periferice şi imprimă caracterul de gravitate al malformaţiei.

Boala evoluează spre insuficienţă cardiacă, dacă nu intervine o complicaţie pulmonară sau cerebrală gravă. III. ACC f ără şunt

1. Stenoza aortică

Stenoza aortică (SA) se caracterizează prin îngustarea orificiului aortic la naştere, şi este o anomalie rară, ce reprezintă 5% din toate ACC.

Patogenic, în SA valvulară se produce fie o HVS cu decompensarea VS la sugar, sau SA poate fi silenţioasă până în viaţa adultă când calcificarea distrofică ce urmează fibrozei cuspale duce la rigiditate valvei. 2. Coarctatia aortica

Coarctatia aortica (CA) reprezintă stenoza congenitală a istmului aortic. Există 2 tipuri majore de CA: (1) tip infantil, cu hipoplazia tubulară a arcului aortic localizată proximal de CA deschis la copil; (2) tip adult (cel mai frecvent): cu prezenţa unui diafragm situat distal de CA închis.

Clinic, CA se manifestă prin: (a) HTA în etajul superior al corpului; (b) Hipotensiune arterială în etajul superior al corpului (c) Circulaţia colaterală dezvoltată între segmentul pre şi post-stenotic al aortei, interesând în special artera mamară şi intercostal;

3. Stenoza pulmonară Stenoza pulmonară (SP) reprezintă un orificiu micşorat congenital. SP este prezentă atât

la nivel valvular, cât şi infunibular şi generează hipertrofia şi insuficienţa VD. 4. Transpoziţia vaselor mari

Transpoziţia vaselor mari (TVM) este o malformaţie gravă, incompatibilă cu viaţa, daca nu se intervine chirugical, precoce post-natal.

TVM se caracterizează prin faptul că: � aorta este localizată anterior şi are origine în VD � artera pulmonară este localizată posterior şi are origine în VS

Cele 2 circulaţii, sistemică şi pulmonară, sunt separte. B. MORFOPATOLOGIA CORDULUI I. CARDIOPATIA ISCHEMICA

Cardiopatia ischemică este determinată de insuficienţa acută sau cronică a circulaţiei coronariene. Gradul insuficienţei coronariene, rapiditatea debutului, şi gradul circulaţiei coronariene determină natura bolii rezultante, care poate fi: cardiopatia ischemică cronică, angina pectorală, infarctul de miocard, si moartea subită cornariană. In etiologia cardiopatiei ischemice, cauzele frecvente sunt: • Trombembolii ce pleacă din vegetaţii valvulare sau trombi murali dislocaţi dintr-un

anevrism ventricular sau din atriul stâng la pacienţii cu fibrilaţie atrială.

• Spasmul arterei coronare: ex. spasmul arterei coronare normale ce se produce în angina Prinzmetal.

• Situatii care cresc lucrul mecanic şi cererea de oxigen (ex. tahicardie, hipertiroidism) sau reduc oxigenarea săngelui către inimă (ex. anemie, hipotensiune, intoxicaţie cu CO).

Patogenie. Cardiopatia ischemică aproape întotdeauna începe cu modificări aterosclerotice ale circulaţiei coronariene. • Ateroscleroza coronariană se dezvoltă, tipic, în primii 2 cm proximali ai ramului

descendent anterior al ACS, apoi în ACD şi ramul circumflex al arterei coronare stângi. • Cardiopatia ischemică severă adesea implică 70% din diametrul a cel puţin unei artere

coronare majore, în general mai mult de una, care se corelează cu reducerea a 90% din aria secţiunii transversale normale, şi astfel, se produce o scădere critică a circulaţiei sanguine.

• Ocluzia trombotică bruscă, probabil datorită rupturii plăcii ateromatoase, pare să fie evenimentul precipitant al celor mai multe IMA.

1. INFARCT MIOCARDIC ACUT

Infarctul miocardic acut (IMA) este o arie de necroză ischemică circumscrisă (>2,5 cm) determinată de obstrucţia completă a circulaţiei coronariene într-un teritoriu. Cel mai frecvent, IMA implic ă ventriculul stâng (VS) deoarece lucrul mecanic al VS este mai mare decât al altor camere cardiace. Când se produce infarctul ventricular drept, el aproape întotdeauna reprezintă o extensie a unui infarct VS sever.

IMA este cauzat de: (1) ATS coronariană complicată (tromboză ocluzivă, hemoragie în placă) - 99%; (2) vasospasm prelungit la nivelul plăcii ATS; (3) tromb-embolii; (4) agregate plachetare coronariene; (5) 1/3 din cazuri este idiopatic.

Clasificarea IMA se face în acord cu 2 criterii: (a) în acord cu gradul implicării ventriculare; (b) localizarea cardiacă sau artera coronariană implicată specific. (a) Tipuri de IMA în raport cu gradul de implicare a peretelui miocardic:

• transmural (regional sau obstructiv) • cauza: ATS coronariană complicată cu tromboza obliterantă; • consecinţe: aria de NI este localizată în aria de distribuţie a unei AC obstruate şi

interesează peste ½ din toată grosimea peretelui ventricular; • subendocardic (circumferenţial sau neobstructiv)

• cauza: ATS coronariană stenozantă difuză (ce depăşeşte 75% din aria lumenului) ce interesează cele 3 ramuri coronariene majore; adesea se produc în cazuri de hipoperfuzie sau şoc

• consecinţe: aria de NI este limitată la 1/3 sau ½ internă a peretelui ventricular; obişnuit sunt infarcte circumferenţiale;

(b) Distribuţia infarctului de miocard în funcţie de localizarea obstrucţiei pe una din cele 3 ramuri coronariene majore:

• obstrucţia ramului descendent anterior al arterei coronare stângi determină un IMA antero-septal, localizat în peretele anterior al VS, 2/3 anterioare a SIV şi vârful cordului circumferenţial (40%);

• obstrucţia ramului descendent posterior al arterei coronare drepte determină un IMA postero-inferior, localizat în peretele posterior sau inferior al VS şi 1/3 posterioară a SIV (30%):

• obstrucţia ramului circumflex al arterei coronare stângi cauzează un IMA lateral, localizat în peretele lateral al VS, exceptând vârful (20%);

• obstrucţia arterei coronare stângi înainte de bifurcare dă un IMA antero-lateral masiv (10%);

Morfologie Se consideră că IMA este o arie de necroză ischemică de cel puţin 2,5 cm în diametru. Indiferent de localizare, morfologia IMA este aceeaşi. Secvenţa modificărilor morfologice în aria de IMA este esenţială în stabilirea vârstei. (1) Infarct miocardic, la 0 - 12 de ore

Macroscopie Aria de infarct miocardic este neevidentă macroscopic, dar poate fi evidenţiată prin

reacţii enzimatice, care demonstrează lipsa enzimelor în aria de infarct. Astfel, reacţia enzimatică cu săruri de tetrazoliu, pentru evidenţierea a enzimelor miocitare (ex. SDH), constă în imersia unui fragment de miocard, ce include aria necrozată, rezultând următoarele aspecte:

• miocardul normal este de culoare roşie – cărămizie (păstrarea activităţii SDH) • aria de infarct este necolorată (dispariţia SDH prin trecerea lor în sânge, unde sunt

detectate serologic) Această reacţie enzimatică se poate face şi microscopic. Alte reacţii de identificare a

enzimelor miocitare, aplicate pe preparate microscopice, privesc enzimele: LDH şi CK. Microscopie În primele 12 ore de la debutul IMA, modificările morfologice nu sunt evidente în

microscopia optică; US, la 1 oră de la debutul ischemiei se relevă pierderea glicogenului, tumefierea mitocondriilor şi reticulului endoplasmatic, picnoză nucleară, şi degenerare precoce a sarcolemei.

Reacţiile histochimice utilizate (ex. Reacţia Lee cu fucsină, are la bază afinitatea fibrelor miocardice hipoxice pentru fucsina - fucsinofilia) evidenţiază ariile hipoxice, astfel: la coloraţia cu fuxină, miocardul normal apare necolorat, galben-palid, iar ariile hipoxice se colorează în roşu. (2) Infarct miocardic recent, după 12 -24 de ore

Macroscopie Aria de infarct miocardic devine vizibilă macroscopic, şi are aspect pestriţ, datorită

alternării de arii palide şi arii uşor hemoragice; hemoragia poate fi proieminentă la pacienţii trataţi cu trombolitice; totodată, aria de infarct ireversibilă, poate fi intens hemoragică datorită restabilirii circulaţiei, (prin reperfuzie) cu infiltrarea hemoragică a ariei de infarct.

Microscopie În aria de infarct miocardic (NI incipientă) primul semn histologic de infarct este văzut

la 6-12 ore, şi constă din necroză de coagulare (fibrele miocardice necrozate au limite celulere păstrate, citoplasmă intens eozinofilă, şi nu au nucleu şi striaţii); între fibrele miocardice necrozate există o microhemoragie focală. Mai precoce, pot fi văzute fibre miocardice ondulante. (3) Infarct miocardic la 24 - 72 de ore

Macroscopie La 2-3 zile, aria de infarct miocardic este palidă, bine delimitată, de consistenţă redusă

(moale). Microscopie În următoarele zile, aria de necroză ischemică (NI definitivă) devine mai extensivă ca şi

inflamaţia acută indusă de fibrele necrozate: în miocardul normal se produce o congestie activă, urmată de aflux de neutrofile şi macrofage din vasele congestionate (micro şi macrofagele digeră fibrele necrozate); neutrofilele sunt prezente iniţial la periferia ariilor de infarct, iar ulterior pătrund în aria de infarct, unde acţiunea lor este continuată de macrofage. Numărul macrofagelor creşte progresiv, ele fagocitând şi resorbind miocitele necrozate. Îndepărtarea fibrelor miocardice necrozate continuă. Ca urmare a fagocitozei miocitelor necrozate şi eritrocitelor, macrofagele din zona necrozată conţin abundente granule de

lipofuscină. La periferia ariilor de infarct, există miocite cu degenerare miofibrilară (contraction band necrosis), care constau din benzi eozinofile, groase, în citoplasma miocitară. (4). Infarct miocardic în curs de organizare conjunctivă la 3 -10 zile

Macroscopie -La aproximativ 7 zile, aria de infarct este palidă, moale central, şi bine delimitată printr-o margine hiperemică, corespunzătoare ţesutului de granulaţie.

Microscopie (începe organizarea conjunctivă) Aria restantă de necroză de coagulare, în curs de degradare, sub acţiunea enzimelor

lizozomale din neutrofile, şi rezorbţie de către macrofage, va fi înlocuită progresiv cu ţesut conjunctiv vascular de neoformaţie, bogat vascularizat, care se constituie la periferia ariei de infarct miocardic (cu rol în organizarea treptată a ariei necrozate). La sfârşitul primei săptămâni, ţesutul de granulaţie de la periferia ariei de infarct este format din neocapilare şi fibroblaste. (5) Infarct miocardic cicatrizat, la 7-8 săptămani

Macroscopie La 7-8 săptămâni, întreaga arie de infarct este transformată într-o arie cicatricială, de

culoare alb sidefie, cu margini neregulate şi perete ventricular retractat, mai subţire decât grosimea peretelui normal.

Microscopie La câteva săptămâni, aria de infarct este complet înlocuită printr-un ţesut conjunctiv

fibros matur (predominant fibros, cu fibrocite şi vase puţine). Ocazional, pot fi văzute miocite viabile în cicatricea conjunctivă (organizarea conjunctivă definitivă). Consecinţe şi complicaţii ale IMA : (a) recente

• Şoc cardiogen. IMA, ce implică 40% sau mai mult din VS, duce la şoc cardiogenic, care este cauza cea mai obişnuită de moarte la pacienţii spitalizaţi cu IMA.

• Aritmiile , sunt complicaţiile cele mai obişnuite, rezultând din ischemie, hipoxie, stimulare simpatică şi parasimpatică, anomalii hemodinamice, sau dezechilibre electrolitice. Cele mai serioase sunt aritmiile ventriculare (tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară-fV), deoarece sunt cele mai obişnuite cauze de MSC în prima oră după infarct. Alte aritmii sunt cauzate de tulburări de conducere (BAV).

• Tromboembolie sistemică şi pulmonară se produce ca urmare a formării trombilor cardiaci stângi şi trombilor venoşi:

• trombii murali ventriculari se pot forma pe suprafaţa endocardică distrusă de la nivelul ariei de infarct; trombii murali pot cauza embolii sistemice, cu producerea de infarcte în creier, rinichi, splină, intestin, şi extremităţi; aceleaşi consecinţe au trombii murali atriali ce se formează la pacienţii cu fibrilaţie atrială (fa).

• trombii venoşi se produc în caz de imobilizare îndelungată la pat şi pot cauza embolii pulmonare

• Ruptura miocardică la locul infarctului se produce în orice moment în intervalul (de la debut până la 3 săptămâni), dar tinde să se producă mai frecvent între 2 şi 10 zile postinfarct, când zona infarctată are putere structurală minimă; este cea mai obişnuită cauză de deces postinfarct, după şoc şi aritmii, fiind responsabilă pentru peste 20% din toate infarctele fatale:

• ruptura peretelui ventricular liber poate produce hemoragie intrapericardică, ce duce la tamponadă pericardică

• ruptura SIV poate cauza şunt intracardiac

• ruptura muşchiului papilar al VS duce la insuficienţă mitrală • Pericardita acută fibrinoasă se poate dezvolta curând după infarct în regiunea ce

corespunde infarctului transmural, sau poate deveni generalizată; ulterior se poate produce rezoluţia totală sau conversia la adeziuni fibroase. Sdr. Dressler, caracterizat prin pericardită, revărsat pericardic, şi febră, se poate dezvolta în intervalul de la 2 săptămâni la câteva luni postinfarct. Cauza este necunoscută.

(b) tardive • IC progresivă. IC se dezvoltă când infarctul implică 20 la 25% din VS; cicatricea ce

se dezvoltă la nivelul ariei de infarct duce la contractilitate scăzută şi reducerea consecutivă a lucrului mecanic cardiac.

• Anevrism cardiac. Anevrismul cardiac este dilatarea gradată a cicatricei fibroase ce se poate complica cu tromboză, aritmii şi ruptură. Anevrismul ventricular este o complicaţie tardivă care se produce la 12% - 20% din pacienţi. Anevrismul ventricular se dezvoltă când cicatricea fibroasă care se formează după infarct are putere structurală insuficientă să se opună presiunii camerei intraventriculare. Întinderea cicatricii duce la subţierea peretelui ventricular cu deformarea progresivă a convexităţii suprafeţei cardiace externe. Staza sângelui în anevrism duce la tromboză murală la 50% din pacienţi, deoarece segmentul afectat al miocardului nu se poate contracta normal.

2. CARDIOPATIA ISCHEMIC Ă CRONICĂ Fibroza ischemică a miocardului este substratul morfologic al ischemiei cronice a

miocardului determinat de ateroscleroza coronarelor cu caracter stenozant. Morfologic, leziunile corespund unei ateroscleroze coronariene difuze în asociere cu

leziuni de fibroză difuză ventriculară stângă, şi mici cicatrici miocardice. Macroscopie:

• cordul are dimensiuni variate, el poate fi mic datorită pierderii musculare progresive, sau mare datorită hipertrofiei compensatorii; • cordul are aspect tigrat deoarece miocardul conţine benzi de fibroză subţiri alb-sidefii şi focare cicatriciale ce alternează cu teritorii brune de miocard normal.

Microscopie: • arii de miocard normal, atrofiat sau hipertrofiat • fibroză interstiţială difuză care separă fibre miocardice individuale • arii mici de cicatrici fibroase care corespund unor arii de infarct vechi.

II. AFEC ŢIUNI INFLAMATORII ALE INIMII 1. Endocardita Clasificarea etiologică a endocarditei: 1. E. ne-infecţioasă

1.1. E. reumatismală acută (E. verucoasă) 1.2. E. verucoasă atipică (LES) – E. Libman-Sacks 1.3. E. trombotică ne-bacteriană (stări de hipercoagulare)

2. E. infecţioasă 1.1. Endocardita reumatismală acută (E. verucoasă)

Endocardita reumatismală acută (E. verucoasă) este o componentă a reumatismului cardiac (febra reumatismală). Reumatismul cardiac (febra reumatismală)

Febra reumatismală (FR) acută este o boală inflamatorie mediată imun, cu atingere multisistemică, ce se produce la câteva săptămâni după o faringită cu streptococ βeta hemolitic grup A, cu formare în exces de anticorpi antistreptococici care reacţionează

încrucişat cu diferite antigene ale tesutului conjunctiv, rezultând leziuni inflamatorii ce implică articulaţiile, cordul, creierul şi ţesutul subcutanat. Consecinţa cea mai importantă a febrei reumatismale este cardita reumatismală (CR), care frecvent debutează la copii de 5-15 ani; în 20% din cazuri atacul primar se produce la adult.

Morfo-patogenic, inflamaţia reumatismală (IR) are 3 stadii evolutive: • stadiul precoce sau exudativ se produce în primele 4 săptămâni de la debutul bolii şi este

consecinţa reacţiei imune din ţesutul conjunctiv, ce se caracterizează printr-un focar de tumefiere, cu alterarea şi fragmentarea fibrelor de colagen, necroză fibrinoidă, ce induce o reacţie inflamatorie acută cu PMN şi Mf;

• stadiul intermediar, numit şi proliferativ sau granulomatos, se dezvoltă în următoarele 4 la 12 săptămâni, şi se caracterizează prin constituirea unei leziuni granulomatoase, nodulul Aschoff.

• stadiul tardiv, sau stadiul de cicatrizare sau fibros, care se dezvoltă de la 3 la 4 luni de la debutul carditei, rezultat prin vindecarea prin fibroză a leziunii inflamatorii, conduce la transformarea granulomului într-o cicatrice conjunctivă. Boala evoluează în pusee, şi se reactivează cu fiecare puseu acut.

Boala reumatismală evoluează în 2 faze: • faza acută (stadiu exudativ şi stadiu proliferativ) • faza cronică (stadiu de cicatrizare)

Cardita reumatismală se poate manifesta sub formă de pericardită, miocardită sau endocardită şi mai rar ca pancardită reumatismală (afectarea simultană a celor 3 foiţe ale cordului). În raport cu stadiul de evoluţie, cardita reumatismală poate fi acută sau cronică. a. Cardita reumatismală acută

Cardita reumatismală acută (CRA) se dezvoltă la 40-50% din pacienţii cu un prim atac de febră reumatismală acută. Stadiul acut corespunde inflamaţiei reumatismale din faza exudativă si proliferativă şi prezintă trăsături morfologice diferite după foiţa cardiacă implicată. Morfologie a.1. Endocardita reumatismală acută (Endocardita verucoasă)

Endocardita reumatismală acută este forma cea mai caracteristică de manifestare a CRA. Tipic, leziunile pot interesa valva mitrală; sigmoidele aortice; valvulele mitrale şi aortice; valvulele mitrale, aortice si tricuspidiene.

Macroscopic, valvulele afectate sunt edemaţiate, şi prezintă la nivelul liniilor de închidere a valvulelor, vegetaţii verucoase mici (1-2 mm), de culoare brun cenuşie şi aderente la endocardul valvular; ele sunt leziuni nodulare aderente, ne-embolice (aspect de şirag de mărgele).

Microscopic, vegetaţiile verucoase sunt trombi fibrino-plachetari aseptici, compuşi din material fibrino-plachetar, ce acoperă focarele de endoteliu ulcerat, care prezintă leziuni proliferative mezenchimale, similare cu acelea din granulomul Aschoff. În evoluţie, vegetaţiile sunt remaniate conjunctiv, rezultând îngroşarea şi deformarea valvulelor (sechele reumatismale) a.2. Miocardita reumatismală acută

Leziunea caracteristică a inflamaţiei reumatismale acute este granulomul Aschoff, care este o leziune micronodulară localizată în interstiţiul conjunctiv al miocardului, cu dispoziţie paravasculară, ce este compus dintr-o arie centrală de necroză fibrinoidă, celule Aschoff (celule mari, cu citoplasma bazofilă şi 1 sau 2 nuclei), celule Anitschkow (celule fuziforme, cu nucleu cu aspect zimţat), macrofage, limfocite, plasmocite şi fibroblaste. În evoluţie, granuloamele sunt invadate de fibroblaste, cu producerea de cicatrici miocardice. Deşi corpul Aschoff este leziunea patognomonică a CRA, uneori se produce o miocardită ne-specifică difuză, asociată cu o cantitate variabilă de necroză miocitară şi inflamaţie cronică.

Macroscopic, miocardul afectat este palid, flasc şi hipocontractil. a.3. Pericardita reumatismală acută este o pericardită sero-fibrinoasă

Microscopic, pericardita reumatismală acută este o pericardită sero-fibrinoasă care duce la organizare fibroasă.

Macroscopic, epicardul este îngroşat, datorită depozitelor cenuşii ale exudatului fibrinos şi este însoţit de dezvoltarea unui revărsat lichidian pericardic în cantitate variabilă.

În evoluţie, există riscul dezvoltării bolii valvulare cronice la acei indivizi care suferă atacuri recurente. b. Cardita reumatismală cronică

Cardita reumatismală cronică (CRC) apare prin organizarea conjunctivă a leziunilor inflamatorii reumatismale şi a vegetaţiilor fibro-plachetare de la nivelul valvulelor. Rezultă o fibroză extensivă ce afectează mai ales valvele cardiace, cu producerea de îngroşări, retracţii şi deformări permanente.

CRC se referă la efecte valvulare tardive şi se manifestă prin valvulopatii cronice, mai frecvent sub formă de stenoză, regurgitare sau boală mitrală. În aproape ½ din cazuri este afectată numai VM. Cazurile rămase implică, în ordine descrescătoare a frecvenţei, valvele mitrală şi aortică, numai valva aortică, valvele mitrală, aortică şi tricuspidă, numai valva tricuspidă (VT), şi rar, valva pulmonară (VP). Bolile VP şi VT sunt rare; mai frecventă este IT funcţională prin DT severă a camerelor cardiace drepte. b.1. Stenoza mitrală

Stenoza mitrală (SM) este cea mai frecventă sechelă valvulară postreumatismală, şi se caracterizează prin orificiu aortic îngustat în proporţii diferite.

Macroscopic, valvulele mitrale sunt îngroşate, dure; comisurile sunt fuzionate, cu marginile libere apropriate, ce delimitează un orificiu mic, rotund (0,5 cm) sau un orificiu strâmt în formă de fantă (bot de peşte); este notată frecvent calcificarea valvulară şi neovascularizaţia.

Consecinţele stenozei mitrale sunt: (a) atriul stâng dilatat conţine un tromb unic, mare, parietal, aderent la peretele atrial; (b) stază pulmonară retrogradă; (c) cordul pulmonar se dezvoltă ca o consecinţă a HTP secundare indusă de boala valvei mitrale; (d) atrofia ventricului stâng şi aortei apare în SM de lungă durată. b.2. Regurgitare sau incompetenţă mitral ă

Regurgitarea mitrală (RM) este o sechelă valvulară postreumatismală frecventă caracterizată prin orificiu mitral lărgit şi permanent deschis. Alte cauze: PVM, RM funcţională, etc.

Macroscopic, valulele mitrale sunt îngroşate, dure-fibroase, retractate; comisurile sunt libere; OM larg este permanent deschis, ceea ce permite o balansare a sângelui între cele 2 cavităţi; cordajele tendinoase devin îngroşate, scurtate şi fuzionate.

Consecinţele incompetenţei mitrale sunt: (a) HAS şi DAS; dilatarea AS marcată se produce în regurgitaţia mitrală severă; în 40% din cazuri se însoţeşte de formarea trombilor murali, care frecvent se găsesc în apendicele atrial stâng; (b) stază pulmonară retrogradă; (c) HVS şi DVS. b.3. Boala mitrală (stenoza şi regurgitare)

Boala mitrală (BM) reprezintă prezenţa concomitentă a stenozei şi regurgitării mitrale. b.4. Stenoza aortică

Stenoza aortică (SA) se caracterizează prin orificiu aortic îngustat. Cauzele cele mai frecvente ale stenozei aortice sunt reumatismul cardiac şi calcificarea

care se produce pe valve anormale congenital, sau valve alterate post-reumatismal sau post-infecţios.

Macroscopie

• cuspele aortice sunt îngroşate, dure-fibroase; comisurile sunt fuzionate; orificiu aortic este micşorat;

• consecinţele stenozei aortice sunt hipertrofia ventricului stâng, cu îngroşarea importantă a peretelui VS (risc de MS).

b.5. Regurgitare sau incompetenţă aortică Regurgitarea sau incompetenţă aortică (RA) se caracterizează prin orificiu aortic lărgit şi

permanent deschis. Cauzele frecvente ale incompetenţei aortei sunt reumatismul, endocardita infecţioasă şi PVM.

Macroscopie o cuspe aortice sunt îngroşate, dure-fibroase, retractate; comisurile sunt libere;

OA este larg şi permanent deschis; o consecinţele incompetenţei mitrale sunt hipertrofia ventricului stâng, dar mai ales

DAS (cord bovin). b.6.Boala aortică. Boala aortică reprezintă prezenţa concomitentă a stenozei şi regurgitării aortei.

1.2. Endocardita infecţioasă

Endocardita infecţioasă este inflamaţia endocardului valvular şi parietal de cauză infecţioasă, cu formarea de vegetaţii mari friabile, constituite din trombi fibrino-leucocitari septici.

Obişnuit, sunt determinate de bacterii, fungi, şi mai rar de ricketsii. Agenţii infecţioşi ce afectează frecvent valvele native sunt: streptococul α hemolitic (viridans) în 65% din cazuri şi stafilococul auriu în 25% din cazuri. Endocarditele protezelor valvulare sunt cauzate mai frecevnt de S. aureus şi S. epidermidis, bacili gram negativi şi fungi, care sunt implicaţi şi în producerea endocarditei la pacienţii cu imunodeficienţe sau la consumatorii de droguri intravenoase.

Vegetaţiile produse constau din fibrină, celule inflamatorii, în particular neutrofile, şi agentul cauzal. Tipic, ele sunt friabile, şi destul de voluminoase pentru a interfera cu închiderea valvei. Localizare: in populaţia generală, valvele stângi, mitrala şi aorta, sunt mai afectate, în timp ce valvele drepte sunt implicate mai frecvent la dependenţii de droguri intravenoase.

Tipuri morfoclinice: se disting două forme majore de endocardita infecţioasă: acută şi subacută, diferenţiate pe criterii clinice, gradul severităţii bolii, virulenţa micro-organismelor, şi prezenţa sau absenţa afecţiunilor cardiace precedente. 1.2.1. Endocardita infecţioasă subacută (endocardita vegetantă) - EISA

Clinic, EISA are un debut insidios şi evoluţie de lungă durată. Se manifestă prin leziuni vegetante septice, dispuse în buchet pe endocardul valvulelor mitrale şi aortice, cu leziuni valvulare precedente.

EISA este produsă de agenţi infecţioşi cu virulenţă redusă (streptococ viridans, fungi), cu originea în focare infecţioase oculte sau latente (intestinale, cavitatea orală, piele) şi însoţite de bacteriemii intermitente. Infecţia se grefează pe leziuni valvulare anterioare ce includ sechele reumatismale, PVM, malformaţii cardiace, chirurgie cardiacă anterioară, şi abuz de droguri i.v. Patogenic, în circumstanţele menţionate, alterarea endotelială duce la formarea de trombi fibrino-plachetari sterili, care pot fi colonizaţi de bacterii în cursul bacteriemiilor tranzitorii.

Macroscopic, se observă vegetaţii multiple, polipoide, mai ferme, cenuşii - roşietice şi friabile dispuse în buchet pe suprafaţa valvulelor mitrale, cordajelor şi pilierilor, sau pe suprafaţa ventriculară a valvulelor sigmoide aortice, ca şi vegetaţii mici grupate pe endocardul parietal adiacent. Obişnuit, nu se produc distrucţii valvulare şi perforaţii ale avestora.

Microscopic, vegetaţiile constau din agregate dense de fibrină şi plachete, şi un număr redus de microorganisme şi neutrofile.

Complicaţiile asociate EISA sunt: (a) insuficienţa cardiacă progresivă, prin alterarea lentă, continuă a aparatului valvular; (b) embolii sistemice manifestate prin infarcte în splină, rinichi, creier; embolizarea la extremităţi poate duce la gangrenă; (c) glomerulonefrită în focar prin depunerea de complexe imune în pereţii vaselor glomerulare. 1.2.2. Endocardita infecţioasă acută (endocardita ulcero - vegetantă) - EIA

Clinic, EIA are un debut rapid şi evoluţie severă şi de scurtă durată. Tipic, vegetaţiile se produc pe valve anterior normale şi se manifestă prin leziuni ulcero-vegetante şi distrucţii ale endocardului valvular.

EIA este produsă de agenţi infecţioşi cu virulenţă mare (stafilococ auriu), cu originea în focare infecţioase acute, manifeste în organism (supuraţii cu diferite localizări), însoţite de bacteriemii permanente. Obişnuit, agenţii cauzali se grefează pe endocardul valvular normal. Persoanele cu risc de a dezvolta EIA includ indivizi cu boli debilitante, pacienţi imunocompromişi, şi alcoolicii cronici. Patogenic, agenţii toxici din EIA sunt responasbili de alterarea iniţială a valvelor cardiace. O dată alterate, valvele sunt predispuse la formarea trombilor şi la infecţia consecutivă.

Microscopic, vegetaţiile sunt constituite din trombi fibrino-leucocitari, colonii microbiene virulente şi leucocite în număr mare; în valvulă apar teritorii de necroză ce facilitează ruptura valvulei şi producerea de perforaţii.

Macroscopic, se relevă vegetaţii voluminoase, cenuşii - roşietice, friabile, localizate: (a) pe suprafaţa valvulei mitrale, pe cordaje şi endocardul parietal, urmate de perforarea, ulcerarea şi ruptura valvei şi a unor cordaje, cu producerea incompetenţei valvulare şi apariţia insuficienţei cardiace acute; (b) pe suprafaţa ventriculară a valvulelor sigmoide şi pe endocardul parietal.

Complicaţiile principalele în endocardita infecţioasă acută sunt: (a) insuficienţa cardiacă acută prin rupturi de cordaje şi pilieri, perforarea septului interventricular; (b) abcesul inelului valvular şi abcesul miocardic prin extensia supuraţiei în miocardul adiacent; (c) trombembolii septice sistemice manifestate prin septicopioemii şi microabcese pioemice în pulmon, rinichi, anevrisme micotice cerebrale. EI este întotdeauna fatală dacă nu este tratată. II.2. Miocardite

Miocarditele sunt afecţiuni inflamatorii ale miocardului cu alterarea miocitelor cardiace. Clasificarea EP a miocarditelor:

1. Miocardita infecţioasă • virală: CoxackieA, B, CMV, HIV; • bacteriană: bacterii piogene • fungi: candida, tripanosoma (boala Chagas) • protozoare: trichinella spiralis, toxoplasma gondi • helminţi: CHC

2. Miocarditele mediate imun • miocardita reumatismală • miocardita în HS medicamentoase • miocardita din BAI: LES

3. Miocardita etiologie necunoscută • miocardita cu celule gigante: tip Fiedler • sarcoidoza

Morfologie

Macroscopic, inima este palidă şi flască, dar altfel nu are aspect distinctiv. Obişnuit se produce dilatarea celor 4 camere cardiace.

Microscopic, în faza activă, cele mai multe cazuri de miocardită virală sau idiopatică sunt caracterizate printr-un infiltrat inflamator nespecific ce constă dintr-un număr variabil de celule inflamatorii acute şi cronice. Gradul edemului interstiţial este variabil. Degenerarea şi necroza miofibrilelor variază de la minimă la marcată. În faza cronică, leziunile se vindecă prin organizare conjunctivă, cu fibroză interstiţială progresivă focală sau difuză. 2.1. Miocardita infecţioasă - Miocardita viral ă

În prezent, virusurile sunt considerate cauzele cele mai obişnuite cauze ale miocarditelor. Aceasta reflectă accesul mai mare la testele serologice în stabilirea diagnosticului. Miocardita virală se produce în câteva infecţii virale: virusul Coxackie B, virusul Coxackie A, echovirusurile şi virusul rubeolic, etc.

Macroscopic, se relevă un cord normal normal sau dilatat; miocardul este flasc, uneori cu aspect pestriţ prin prezenţa de arii palide sau hemoragice.

Microscopic, tipic se relevă un infiltrat nflamator interstiţial mononuclear difuz (Ly, Mf) şi edem interstiţial cu lezarea miocitelor adiacente (necroză focală). Există un edem interstiţial marcat în miocardita ricketsiană. 2.2. Miocarditele mediate imun

Miocardita reumatismală. M reumatismală are ca leziune caracteristică granulomul Aschoff, care este localizat în interstiţiul conjunctiv al miocardului, peravascular. 2.3. Miocardita idiopatică - Miocardita cu celule gigante, tip Fiedler

M. cu celule gigante (tip Fiedler) este o miocardită de cauză X, ce se întâlneşte mai frecvent la copii (14-17 ani), ce este cauză de MS cu IC şi care nu răspunde la tratamentul instituit. Microscopic, se caracterizează prin infiltrat inflamator interstiţial mononuclear cu Ly, Mf, Pl, CG şi necroză miocardică extensivă. 2.3. Pericardite

Pericarditele sunt inflamaţii ale pericardului visceral şi parietal de etiologie variată cu acumularea în cavitatea pericardică a unui exudat fibrinos, sero-fibrinos sau purulent.

Etiologie. Pericarditele pot fi de etiologie infecţioasă sau ne-infecţioasă, sau pot fi idiopatice. Cel mai frecvent, pericardita este secundară unei boli extracardiace (ex. diseminare directă de la o infecţie pulmonară adiacentă), ce reprezintă o componentă a bolii sistemice (ex. lupus), sau este idiopatică. Tipuri morfo-clinice de pericardită: acută şi cronică:

Pericardita acută este clasificată după tipul morfologic de inflamaţie: • Pericardită fibrinoasă

o Pericardită fibrinoasă se caracterizează prin depozite fibrinoase granulare care se produc după depunerea pe suprafaţa seroaselor a unui exudat fibrinos. Se produce în circumstanţe diferite: RCA, IMA, uremie, lupus, etc

• Pericardită sero-fibrinoasă o Pericardită sero-fibrinoasă rezultă prin acumularea în cavitatea pericardică a

unui exudat seros bogat în fibrină şi celule inflamatorii (căteva PMN, ly, eozinofile) şi sugerează o P. Tbc, P. virală şi P. de natură auto-imună

• Pericardită purulentă o Pericardită purulentă este rezultatul acumulării în cavitatea pericardică a unui

exudat purulent, care provine adesea de la un organ de vecinătate (pneumonie) • Pericardită hemoragică

o Pericardită hemoragică, rezultă prin acumularea în cavitatea pericardică a unui exudat hemoragic. Adesea, se produce în tumori pericardice primare sau secundare (CBP, carcinom esofagian, limfoame). Lichidul pericardic de puncţie conţine celule canceroase.

Pericardita cronică reprezintă o sechelă a pericarditelor acute rezultate prin organizare conjunctivă a exudatului neresorbit.

Adesea, PA se rezolvă complet, sau dezvoltă fibroză uşoară (P. adezivă sau acretio cordis), în care caz pericardul aderă la structurile adiacente. Organizarea difuză poate duce la îngroşare fibroasă lentă, şi uneori, la calcificarea pericardului (concretio cordis), condiţie cunoscută ca P. constrictivă. III. INSUFICIEN ŢA CARDIAC Ă (IC)

Insuficienţa cardiacă (IC) reprezintă stadiul final al tuturor bolilor cardiace ce se caracterizează prin incapacitatea cordului de a trimite în circulaţie un debit cardiac corespunzător necesităţilor organismului.

Clasificare: • după rapiditatea instalării fenomenelor, IC poate avea un caracter acut sau cronic • după cavitatea anatomică a cordului interesată, IC se poate manifesta sub formă de: (a)

insuficienţă cardiacă stângă (semne şi simptome cauzate de IVS sau presiune excesivă în AS – congestie pulmonară); (b) insuficienţă cardiacă dreaptă (semne şi simptome cauzate de IVD sau presiune excesivă în AD – congestie venoasă sistemică); (c) globală (insuficienţă biventriculară nu este simultană), ci se dezvoltă în timp datorită stresului crescut plasat pe ventriculul rămas.

1. Insuficienţă cardiacă acută stângă • Cauza: IMA, miocardite, EI cu ruptură de pilieri, PVM cu ruptură de cordaje • Patogenic, EPA se produce prin pH crescută cu transudare plasmatică în interstiţiul şi

lumenul alveolar • Tabloul clinic constă din dispnee, ortopnee, dispnee paroxistică nocturnă, tuse şi

hemoptizie, ce rezultă din congestie pulmonară pasivă, ce duce la edem pulmonar (EPA), iniţial, cu edem septal, şi ulterior cu lichid în spaţiul alveolar.

• Macroscopic, VS: o Perete mai subţire, pilieri colabaţi cu distensia cavităţii VS o Cavitate largă şi volum rezidual de sânge

2. Insuficienţă cardiacă acută dreaptă • Cauza: TE pulmonare masivă şi MS reflexă • Tabloul clinic: MS sau infarct pulmonar • Macroscopic, VD:

o Perete mai subţire, pilieri colabaţi cu distensia cavităţii VD o Cavitate largă şi volum rezidual de sânge

3. Insuficienţă cardiacă stangă cronică • Cauze: principalele cauze sunt hipertensiunea arterială sistemică, cardiopatia

ischemică, boli ale miocardului, VVP • Tabloul clinic: semnele cele mai proieminente sunt cardiomegalia şi ralurile

pulmonare. În formele cronice, sputa devine ruginie, datorită macrofagelor alveolare încărcate cu hemosiderină (celule ale insuficienţei cardiace.

• Tabloul morfologic: modificări la nivelul cavităţilor stângi ale cordului şi stază pulmonară cronică retrogradă.

Macroscopie: a. insuficienţă cardiacă cronică stângă

• cord mărit de volum, mai ales pe seama cordului stâng • ventriculul stâng este hipertrofiat (perete îngroşat) • cavităţile ventriculului şi atriului stâng dilatate conţin sânge rezidual • orificiul mitral este lărgit (regurgitaţie funcţională)

• complicaţii: fibrila ţia atrială şi tromboza atrială poate surveni într-o cavitate atrială mărită în condiţii de stază cronică (atriul stâng dilatat, tromboză atrială, trombembolii sistemice)

b. extracardiac • pulmon de stază cronică = stază venoasă cronică în circulaţia pulmonară • rinichi de şoc – hipoperfuzie renală • creier – encefalopatie hipoxică

4. Insuficienţă cardiacă dreaptă cronică • Cauze: cardiace şi pulmonare

• stenoză mitrală cu ICG şi bronhopneumopatia obstructivă cronică şi fibroze pulmonare de diferite cauze (CPC)

• Tabloul clinic de ICD în cele mai multe cazuri este cauzat de ICS, deşi CP (mărirea VD datorită HTP) este o altă cauză importantă. Cele mai obişnuite semne sunt legate de congestia venoasă sistemică, ce include distensia venoasă jugulară, ficat şi splină mărite şi ferme, ascită şi edeme periferice.

• Tabloul morfologic: modificări la nivelul cavităţilor drepte ale cordului şi stază venoasă sistemică retrogradă

Macroscopie: a. insuficienţă cardiacă cronică dreaptă

• cord mărit de volum, mai ales pe seama cordului drept • ventriculul drept este hipertrofiat (perete îngroşat) • cavităţile ventriculului şi atriului drept dilatate conţin sânge rezidual • orificiul tricuspidian este lărgit (regurgitaţie funcţională)

b. stază cronică în circulaţia venoasă sistemică se manifestă prin: • turgescenţa jugularelor • congestie pasivă cronică în viscerele abdominale (ficat, splină şi rinichi de stază) • edeme ale ţesuturilor moi (la membrele inferioare) • acumulări de transudat intracavitar (pleural, pericardic, peritoneal) • complicaţie: tromboză venoasă

c. anasarca: edeme de tip cardiac la membrele inferioare, ascită, hidropericard, hidrotorax, edem cerebral; creier – congestie venoasă hipoxică

CAPITOLUL VI - PATOLOGIA APARATULUI RESPIRATOR

I. Infecţii pulmonare Pneumonia bacteriană acută Pneumonia atipică primară (Pneumonia interstiţială) Abcesul pulmonar Tuberculoza pulmonară II. BOLI PULMONARE OBSTRUCTIVE CRONICE - BPOC - Bronsiolita - Bronşita cronică - Emfizem pulmonar (EP) III. Bronşiectazia (BE) IV. Atelectazia pulmonară (AT) V. Pneumoconiozele VI. Tumorile bronho-pulmonare

I. INFECŢII PULMONARE Infecţiile pulmonare sunt inflamaţii ale parenchimului pulmonar, frecvent de etiologie infecţioasă. Pneumonia Etiologic, la adulţi, pneumonia este obişnuit bacteriană, iar la copii şi adulţii tineri este virală sau micoplasmică. Patogenic, bacteriile determină pneumonie, caracterizată prin exudat intra-alveolar care tinde să consolideze. Virusurile şi micoplasmele tind să cauzeze pneumonită, care este în principal o inflamaţie interstiţială. Totuşi, adesea, termenul de pneumonie este utilizat pentru ambele tipuri de inflamaţie.

Morfologic, procesul inflamator poate afecta un lob întreg (pneumonie lobară), alveole şi bronsii (bronhopneumonie), sau în principal ţesutul interstiţial (ex. pneumonită), boala este numită pneumonie interstiţială. 1. Pneumonia bacteriană acută Pneumonia bacteriană acută este o inflamaţie acută exudativă secundară infecţiei bacteriene aerogene, care se manifestă macroscopic prin condensare pulmonară (pneumonie tipică). Clasificare: în raport cu agentul etiologic specific, localizarea infiltratului inflamator şi extensia leziunilor se disting 2 forme majore de pneumonie: (a) pneumonia lobară, şi (b) pneumonia lobulară (bronhopneumonia). a. Pneumonia lobară Pneumonia lobară este inflamaţiea acută exudativă, localizată în alveolele pulmonare, ce se manifestă macroscopic prin condensarea unui lob pulmonar în totalitate. Astăzi, are incidenţă rară, datorită antibioterapiei eficiente ce previne consolidarea pulmonară. Etiologie.Boala este determinată de diferiţi agenţi patogeni: pneumococ (tip 1, 3, 7), Kl. pneumoniae, stafilococ, H. infl., pseudomonas, proteus, etc; boala survine la orice vărstă, la organisme tarate (alcool, malnutriţie, afecţiuni cronice debilitante). Distribuţia lobară depinde de virulenţa organismului şi vulnerabilitatea gazdei. Contaminarea masivă cu agenţi virulenţi determină formarea unui exudat inflamator acut care difuzează rapid prin porii Kohn, cu afectarea unui lob pulmonar în întregime. Întreg lobul pulmonar afectat este consolidat şi fără aer. Morfologie. În forma clasică, pneumonia lobară evoluează în 4 stadii: a) stadiul de congestie (ziua 1-2): debutează cu febră şi frison. Macroscopie: lobul pulmonar afectat este moderat consolidat, roşu-violaceu, umed şi parţial crepitant. La secţionare se scurge un lichid sero-sanguinolent spumos (aerat). Microscopie: capilarele parieto-alveolare sunt congestionate; există un exudat seros în lumen alveolar: lichid intens eozinofil (bogat în proteine) ce conţine hematii şi bacterii (alveolita seroasă). b) stadiul de hepatizaţie roşie (ziua 3-4) Macroscopie: lobul pulmonar afectat este consolidat, solid, uscat, roşu-brun, de consistenţă hepatică; pe suprafaţa de secţiune este rugos, granular, şi nu se elimină nici un exudat. Microscopie: capilarele parieto-alveolare sunt intens congestionate; există un exudat fibrinos în lumenul alveolar (sub formă de reţea) ce conţine eritrocite, neutrofile şi agenţi infecţioşi (alveolita fibrinoasă). c) stadiul de hepatizaţie cenuşie (ziua 5-7) Macroscopie: lobul pulmonar este condensat, cu tentă cenuşie, de consistenţă hepatică; la secţionare se elimină un exudat purulent. Microscopie: reţeaua de capilare parieto-alveolare este încă congestionată; lumenul alveolar conţine un exudat purulent compus din PMN şi Mf (alveolita leucocitară). d) stadiul de rezoluţie (ziua 8-9); durează 3 săptămâni. În cazurile necomplicate exudatul alveolar (lichefiat enzimatic) este eliminat prin expectoraţie şi resorbit prin limfatice; se reface aeraţia pulmonară. Complicaţii. În evoluţia nefavorabilă a bolii se produc următoarele complicaţii: carnificaţia pulmonară se produce prin organizarea conjunctivă a exudatului alveolar neresorbit (alveolele rămân permanent neaerate); abcedarea blocului pneumonic cu formarea unui abces; complicaţiile pleurale sunt manifestate prin pleurezie sero-fibrinoasă sau fibro-purulentă; septicemie; b. Pneumonia lobulară (bronhopneumonia)

Pneumonia lobulară este inflamaţia acută exudativă localizată în bronsiole şi alveolele adiacente, ce se manifestă macroscopic prin focare nodulare de condensare pulmonară (consolidări pulmonare în focar). Etiologie. Boala afectează vârste extreme, poate surveni secundar unor infecţii virale (gripă, rujeolă), sau secundar unor boli debilitante cronice. Agenţii patogeni obişnuit implicaţi sunt stafilococul, streptococul, Haemophilus influenzae, pseudomonas, proteus, Klebsiela. Aceşti agenţi patogeni au virulenţă scăzută şi infectează organisme tarate. Ei colonizează bronsiile şi bronsiolele (bronşită şi bronşiolită) de unde infecţia se extinde la alveolele corespunzătoare (alveolită). Morfologie Macroscopic, se găsesc focare multiple, nodulare de consolidare cu limite neprecise (rău delimitate) şi dimensiuni de aproximativ 1 cm (1-2 cm) diametru, care sunt separate de parenchim pulmonar normal. Focarele de condensare se decelează prin palpare. Din focarele de condensare, de culoare cenuşiu-gălbuie, la comprimare se elimină un exudat purulent (dopuri purulente). Microscopic, leziunile caracteristice sunt: -bronşiolită acută purulentă (exudat purulent în lumen şi perete; epiteliul bronşiolar alterat este descuamat). -alveolite exudative acute peribronhiolare (cu exudat leucocitar, fibrino-leucocitar şi sero-fibrinos) ce nu au caracter uniform ca în pneumonia lobară. Evoluţie: -rezoluţie sub tratament: majoritatea focarelor lezionale se vindecă prin fibroză; -modificări supurative: (a) abces pulmonar (prin confluarea focarelor bronhopneumonice); (b) pahipleurită (eliminarea abcesului în cavitatea pleurală) -diseminare bacteriană extrapulmonară: endocardită infecţioasă, meningite, şi alte septicopioemii. Tipuri de bronhopneumonii (BP):

• Primare: determinate de infecţii exogene (copil, adult) • Secundare:

o BP stafilococică o BP de aspiraţie

BP stafilococică survine, post infecţii virale ale CRI (gripă, rujeolă), prin suprainfecţia cu stafilococi coagulazo-pozitivi. BP stafilococică are ca element caracteristic necroza centrală a focarelor de consolidare, cu formarea de abcese ce se deschid în cavitatea pleurală. BP de aspiraţie survine la nou născutul cu respiraţie prematură în cursul travaliului prelungit şi care aspiră lichid amniotic. Macroscopic, pulmonul este condensat, roşu-violaceu, necrepitant. Microscopic, canalele alveolare şi alveolele corespunzătoare conţin elemente ale lichid amniotic şi un exudat seros cu câteva PMN. Deasemeni, există o congestie capilară parietală. 2. Pneumonia atipică primar ă (Pneumonia interstiţială) Pneumonia atipică primară se caracterizează prin inflamaţie cu celule mononucleare localizată în septurile alveolare şi interstiţiul pulmonar. Termenul atipic denotă lipsa consolidării pulmonare şi a exudatului alveolar. Etiopatogenic, pneumonia atipică primară poate fi cauzată de organisme ca Mycoplasma pneumoniae, Legionella şi Chlamydia, ce determină inflamaţie interstiţială cu bronşiolită la copii şi adulţii tineri. Virusurile (gripale, VRS, ADV, rinovirusuri) afectează direct epiteliul TRI şi determină necroză celulară. Adenovirusurile pot cauza bronşită necrotizantă şi bronşiolită terminală.

Macroscopic, nu există o consolidare pulmonară evidentă ca în pneumonia lobară (pneumonie atipică), iar aspectul macroscopic este necaracteristic, indiferent de agentul infecţios implicat. Microscopic, se constituie: (a) bronşiolită acută necrotizantă (necroze focale ale epiteliului bronşiolar şi infiltrat mononuclear în perete); (b) un infiltrat inflamator mononuclear localizat în pereţii alveolelor pulmonare; inflamaţia şi congestia capilarelor parieto-alveolare determină o îngroşare marcată a pereţilor alveolari cu producerea unui bloc alveolo-capilar responsabil de insuficienţă respiratorie; (c) lumenul alveolar este liber. Evoluţie: -în formele necomplicate, pneumoniile virale se vindecă; -complicaţii: suprainfecţii bacteriene (bronhopneumonia bacteriană). 3. Pneumonia cu Pneumocystis carinii Este o afecţiune specifică pentru sugari şi copii distrofici din colectivităţi închise sau unităţi spitaliceşti cu internări repetate, dar se poate întâlni şi la adulţi şi vârstnici. Macroscopic, aspectul pulmonului este necaracteristic, diagnosticul stabilindu-se la examenul histologic. Microscopie: (a) îngroşarea peretelui alveolar prin infiltrat inflamator limfo-plasmocitar şi congestia capilarelor parieto-alveolare; (b) lumenul alveolar conţine un exudat spumos ce conţine chisturi de trofozoizi. 4. Abcesul pulmonar Abcesul pulmonar (AP) este o arie localizată de necroză supurată a parenchimului pulmonar. Etiologie AP apare la orice vârstă, frecvent la adultul tânăr. Poate fi o complicaţie a unei afecţiuni pulmonare (BE, pneumonie lobară, BP, aspiraţie de conţinut gatric sau corpi străini şi embolism pulmonar) sau boli sistemice (embolism septic de la o osteomielită, tromboza sinusului cavernos, sau endometrită postpartum). Este cauzat de agenţi patogeni variaţi: streptococi aerobi şi anaerobi, stafilococ auriu, bacterii gram negativi, organisme anaerobe, etc. Morfologic, AP consta din arii de necroză supurată localizată. Sunt leziuni cu dimensiuni variate (câţiva mm - 5-6 cm), unice sau multiple, cu localizare variată, frecvent situate la baza pulmonilor, pot fi recente sau vechi. Structura abceselor: (a) Cavitatea prezintă un material supurativ şi conţinut aerian, dacă există o comunicare cu o cale aeriană; (b) Perete, care în abcesul acut are aspect sfacelat, produs prin necroza supurativă a parenchimului pulmonar, iar în abcesul cronic, este un perete fibros prin proliferarea fibroblastelor. Complicaţii: (a) Fistule bronho-pulmonare: empiem pulmonar, pneomotorax, piopneumotorax; (b) Tromb-embolii septice cerebrale 5. Tuberculoza pulmonară Tuberculoza pulmonară (TBC) este o boală infecţioasă pulmonară cu transmitere aerogenă, determinată de M. tuberculosis, ce determină în ţesuturi o inflamaţie granulomatoasă tuberculoasă. TBC pulmonară se manifestă ca tuberculoză primară şi secundară. A. Tuberculoza pulmonară primară Tuberculoza pulmonară primară se manifestă la vârsta copilăriei ca primo-infecţie. Infecţia se produce prin inhalarea M. tuberculosis, ce determină formarea leziunilor caracteristice. a. Leziunea caracteristică a infecţiei primare este complexul Ghon, constituit din focarul Ghon şi limfadenita tuberculoasă. Morfologie 1. Focarul Ghon: bacilii tuberculoşi inhalaţi se localizeată subpleural, într-un grup de alveole, unde determină, iniţial o reacţie inflamatorie exudativă nespecifică, urmată la 3 săptămâni,

când se dezvoltă RIMC, de formarea granulomului tuberculos. Macroscopic, focarul Ghon este o leziune parenchimală nodulară, galben-cenuşie cu centru cazeificat, cu diametru de 1-2 cm; este localizat subpleural în zona mediană pulmonară. Microscopic, se constituie o inflamaţie granulomatoasă cu necroză de cazeificare. 2. Limfadenita tuberculoasă rezultă prin diseminarea infecţiei pe cale limfatică de la focarul Ghon la ganglionul traheobronşic de drenaj. Macroscopic, ganglionii cazeoşi sunt măriţi de volum; pe suprafaţa de secţiune ganglionii prezintă mase de necroză de cazeificare. Microscopic, în limfadenita tuberculoasă ţesutul limfoid este înlocuit prin inflamaţie granulomatoasă cu mase mari de necroză cazeoasă. Evoluţie: -Favorabilă: vindecare prin cicatrice fibroasă, încapsulare şi calcificare. Microscopic, nodul încapsulat, este un nodul delimitat la periferie prin capsulă fibroasă colagenică, care prezintă central o arie de necroză de cazeificare şi depozite de săruri de calciu; M. tuberculozis poate persista în stare latentă sau dormandă (complex I vindecat sau tuberculoză latentă). -Nefavorabilă (tuberculoză pulmonară primară progresivă) b. Tuberculoza pulmonară primară progresivă -pneumonia cazeoasă rezultă prin extensia locală a inflamaţiei tuberculoase, de la focarul Ghon, cu distrugerea şi înlocuirea parenchimului pulmonar cu material cazeos. -caverna tuberculoasă rezultă prin erodarea unei bronsii, pornind de la ganglionul hilar cazeificat, şi eliminarea pe cale bronhică a materialului cazeoslichefiat. -revărsat pleural: reacţia inflamatorie din parenchimul pulmonar adiacent induce un exudat fibrinos în cavitatea pleurală; uneori pleurezia tuberculoasă rezultă prin propagarea limfatică retrogradă la pleură a inflamaţiei tuberculoase de la o limfadenită tuberculoasă. -tuberculoza miliară rezultă prin diseminarea hematogenă a M. tuberculosis în organe şi formarea de tuberculi miliari. B. Tuberculoza pulmonară secundară Se întâlneşte la adult. Infecţia pulmonară secundară se produce cel mai frecvent prin reactivarea complexului primar vindecat (tuberculoza pulmonară de reactivare) sau prin reinfecţie exogenă. Caracteristici: (a) leziunea pulmonară iniţială se localizează în regiunea apicală şi nu se asociază cu limfadenită; (b) leziunile se extind dinspre vârf spre baze; (c) boala are evoluţie rapidă spre cazeificare şi distrucţia ţesutului pulmonar; (d) tendinţă la limitarea extensiei leziunilor prin fibroză extensivă; (e) boala are evoluţie cronică, fără tendinţă la vindecare spontană; în paralel cu progresia leziunilor se formează cavităţi şi se produce o fibroză progresivă, pericavitară, peribronşică, perivasculară şi difuză în pulmon; (f) diseminarea se produce pe cale sanguină, pe cale bronhică şi prin extensie directă. Forme ale tuberculozei pulmonare secundare: a. Leziuni apicale nodulare („focar Assmann”). Focarul Assmann este focarul iniţial al leziunii secundare. Macroscopic, este un focar mic de consolidare, nodular, de aproximativ (1-2 cm) în diametru, cu localizare apicală. Microscopic, leziunea apicală nodulară este o arie centrală de necroză cazeoasă, delimitată la periferie de o inflamaţie granulomatoasă cu reacţie fibroasă la periferie. Evoluţie: -favorabilă: vindecare prin fibroză şi calcificare. Macroscopic, cicatricea fibro-calcificată tuberculoasă apare ca o cicatrice ce deprimă suprafaţa pulmonară şi determină adeziuni pleurale focale; uneori această arie se colorează în negru prin acumularea de pigment antracotic. Microscopic, nodulul apical fibro-calcificat, care rezultă prin încapsularea şi calcificarea leziunii apicale, este o arie centrală de necroză de cazeificare cu depozite de săruri de calciu, înconjurată de un perete de colagen, care limitează extensia infecţiei.

-nefavorabilă (fără tratament): propagarea infecţiei cu producerea unei tuberculoze pulmonare secundare progresive. b. Tuberculoza pulmonară progresivă 1. Infiltratul tuberculos apical este rezultatul extensiei inflamaţiei tuberculoase şi distrucţiei ţesutului pulmonar apical, care este înlocuit prin cazeum. Macroscopic, se observă arii extinse de necroză cazeoasă apicală în care dispare structura normală a pulmonului, aspect confirmat de lipsa pigmentului antracotic. În evoluţie, progresează spre tuberculoză fibro-cazeoasă cavitară apicală. 2. Tuberculoza fibro-cazeoasă cavitară apicală. Tuberculoza fibro-cazeoasă cavitară apicală include prezenţa de caverne apicale şi forme diseminate ale infecţiei tuberculoase. Caverna recentă rezultă prin eliminarea cazeumului lichefiat printr-o bronsie de drenaj, rezultând o cavitate căptuşită intern de material galben-cenuşiu şi delimitată la exterior de perete fibros subţire. Diseminarea leziunilor se face pe căi multiple: -pe cale endobronsică (prin erodarea bronsică) ce duce la:

• însămânţarea TRS: implantarea M. tuberculosis pe epiteliul mucoasei CAS cu dezvoltarea unei infecţii tuberculoase bronhice, traheale, şi laringiene şi formarea de leziuni ulceroase tuberculoase.

• înghiţirea sputei infectate conduce la TBC. intestinală. • însămânţarea altor segmente pulmonare, prin aspirarea cazeumului infectat în

bronhiile inferioare, duce la formarea de tuberculi policiclici în lobii pulmonari inferiori.

-pe cale sanguină (prin erodarea vaselor) duce la formarea de tuberculi miliari, pulmonari sau sistemici -pe cale limfatică, implicarea retrogradă a pleurei determină pleurezie sero-fibrinoasă 3. Tuberculoza fibro-cazeoasă cavitară avansată Tuberculoza fibro-cazeoasă cavitară avansată presupune afectarea a 1, mai mulţi sau toţi lobii pulmonari, cu formarea de caverne şi leziuni diseminate. Cavernele vechi sunt localizate oriunde în pulmoni. Sunt mari, cu pereţi curaţi, ca urmare a eliminării complete a cazeumului, traversate de bride sau punţi fibroase ce conţin artere trombozate sau ectaziate (microanevrisme Rassmussen, ce se pot rupe cu producerea de hemoptizii fatale) şi delimitate de pereţi groşi fibroşi. Reacţional, în jurul cavernelor se produce o fibroză pericavitară, asociată cu fibroză peribronhică şi perivasculară. Pot fi prezenţi tuberculi miliari (tuberculoza miliară) sau tuberculi policiclici (BP tbc) diseminaţi în lobii pulmonari. Deasemeni, pot exista focare cazeoase confuente cu formarea de arii mari de necroză cazeoasă. Pleurezia sero-fibrinoasă rezultă prin extensia infecţiei la pleură, care se poate vindeca cu producerea unei fibroze şi aderenţe intrapleurale (simfiză pleurală). 4. Simfiza pleurală este rezultatul organizării conjunctive a pleureziei sero-fibrinoase cu formarea de aderenţe interpleurale şi îngroşarea fibroasă a acestora. În evoluţie, paralel cu progresia leziunilor tuberculoase şi formarea cavităţilor se produce fibroză extensivă: în jurul cavităţilor (cavităţi fibrozate), difuză în pulmoni (ftizie fibroidă), peribronşic, perivascular (HTP), pleural (pleură îngroşată), şi adeziuni cu pleura parietală (simfiza pleurală). Complicaţii acute ale TBC pulmonare: tuberculoza miliară şi BP tuberculoasă Tuberculoza miliară. Tuberculoza miliară rezultă din diseminarea hematogenă a M. tbc, rezultând o tuberculoză miliară pulmonară sau o tuberculoză miliară sistemică. Are ca substrat morfologic tuberculii miliari, care sunt noduli mici, 1-2 mm (milium), centraţi de cazeum, separaţi de parenchim pulmonar normal.

Bronhopneumonia tuberculoasă. Bronhopneumonia tuberculoasă rezultă din diseminarea bronsică a cazeumului infectat. Are ca substrat morfologic tuberculii policiclici, care sunt noduli mai mari, multiplii, cu margini neregulate, centraţi de bronsiole şi separaţi de parenchim pulmonar normal. Prin confluarea tuberculilor policiclici rezultă o consolidare exudativă lobară (pneumonie tbc. sau oftică galopantă cu evoluţie fatală). Alte complicaţii: -Ulcere tuberculoase intestinale şi laringiene -Carcinom bronhopulmonar, ce se dezvoltă în caverne vechi reepitelizate, uneori asociate cu aspergiloză pulmonară -Amiloidoză pulmonară (TBC) -HTP, CPC (Fibroză pulmonară masivă) şi insuficienţă respiratorie cronică II. BOLI PULMONARE OBSTRUCTIVE CRONICE Bolile pulmonare obstructive cronice (BPOC) cuprind 3 entităţi morfologice, care au ca element comun limitarea cronică a circulaţiei aerului prin pulmon. Cele 3 entităţi morfologice sunt: bronsiolita, bronşita cronică, si emfizemul pulmonar, care au caractere morfologice distincte. 1.Bronsiolita Bronsiolita este ingustarea cailor aeriene mici cauzata de inflamatie si cicatrici fibroase. În bronşiolita cronică se produce îngustarea inflamatorie şi fibroza bronsiolelor, ceea ce afectează marcant circulaţia aerului în alveole, chiar şi atunci când lumenul bronsiolar nu este total obliterat. Obstrucţia bronsiolelor şi pierderea elasticităţii tisulare poate conduce ulterior la distensia şi ruptura sacilor alveolari (ex. emfizem). Morfologia bronşiolitei cronice. Microscopic, în bronsiile mici şi bronhiole se evidenţiază un epiteliu bronhiolar cu MP caliciformă şi hipersecreţie de mucus care restricţionează circulaţia aerului.

Evoluţie. În boala persistentă se produce îngustare bronsiolară (inflamaţie şi dopuri de mucus), hipoventilaţie alveolară, hipoxemie şi hipercapnee (insuficienţă respiratorie tip II). Bolnavii sunt cianotici, dar nu dispneici; VC pulmonară hipoxică poate determina HTP secundară şi ICD (CPC).

2. Bronşita cronică Bronşita cronică (BC) este o afecţiune inflamatorie cronică a bronsiilor mari, însoţită de obstrucţia căilor aeriene, ce se manifestă prin tuse şi expectoraţie mucopurulentă persistentă, cel puţin 3 luni pe an, 2 ani consecutivi. Etiopatogenie. În geneza BC intervin 2 factori majori: (a) tabagismul şi agenţii poluanţi; (b) infecţii virale şi bacteriene persistente. Morfologie Morfologia bronşitei cronice. Macroscopic, bronsiile mari prezintă congestia şi tumefierea mucoasei, care este acoperită cu exudat muco-purulent şi dopuri de mucus. Microscopic, se observă: (a) În epiteliul bronsic: celulele epiteliale ciliate reduse numeric, HP celulelor caliciforme cu hipersecreţie de mucus, MP epidermoidă şi DP epiteliului restant. (b) Corion cu HT şi HP glandelor mucoase cu hipersecreţie de mucus, edem submucos, fibroză şi infiltrat inflamator cronic limfo-plasmocitar. Complicaţiile, care survin în boala avansată, sunt: -Insuficienţă respiratorie (hipoxie şi hipercapnee) -HTP, CPC şi ICD -MP epidermoidă şi DP (FR pentru CBP) -BCO favorizează dezvoltarea EP centrolobular 3. Emfizemul pulmonar

Emfizemul pulmonar (EP) este distensia anormală şi distrucţia cu caracter permanent a spaţiilor aeriene distal de bronsiola terminală. Unitatea morfofuncţională a pulmonului este lobulul pulmonar, care este compus din 4-5 acini pulmonari. Elementele componente ale unui acin pulmonar, dincolo de bronsiola terminală (BT) sunt: bronsiola respiratorie (BR), canalele alveolare (CA) şi sacii alveolari (SA). Etiopatogenie. Distrucţia spaţiilor aeriene poate fi datorată: (a) acţiunii enzimelor proteolitice care sunt eliberate din neutrofile în timpul inflamaţiei; (b) deficienţa în α1-antitripsină, globulina serica cu activitate anti-proteolitică normală. Pacienţii cu această boală dezvoltă precoce un emfizem sever. In funcţie de gradul extinderii leziunilor în aria acinului pulmonar se descriu 2 tipuri majore de EP: -EP centro-acinar sau centrolobular -EP panacinar sau panlobular a. EP centro-acinar (EP centrolobular) EP centro-acinar este forma cea mai frecventă de EP (95%). Acest tip de EP se produce predominant la bărbaţi, şi este asociat cu tabagismul, BC şi bronşiolita cronică. Leziunile interesează primar zona centrală a acinului pulmonar (BR) şi sunt localizate în lobii superiori (segmentul apical). Patogenic, sunt implicate: secreţia de proteaze extracelulare de către celulele inflamatorii locale fumatul poate inhiba efectul α1-antitripsinei, astfel potenţând distrucţia tisulară Macroscopic, modificările morfologice sunt nesemnificative. Microscopic, se observă o acumulare de macrofage ce conţin pigment antracotic în peretele septal emfizematos. De asemenea, există un infiltrat inflamator mononuclear peribronsic, peribronsiolar şi în septuri. În evoluţie, extensia leziunilor duce la EP panacinar. b. EP panacinar sau difuz (EP panlobular) EP panacinar este o formă mai rar întâlnită de EP (5%). Acest tip de EP se produce predominant la vârstnici, fiind în relaţie cu infecţiile cronice şi tabagismul. De asemenea, acest tip este în relaţie cu deficienţa în α1-antitripsină. Patogenic, se constată un dezechilibru între sistemul elastază şi antielastază, prin: -creşterea activităţii elastazei (proteaze extracelulare sau enzime proteolitice) eliberate de neutrofile în focarul inflamator. -deficienţa anti-elastazei (alfa 1 antitripsina, enzimă ce inhibă elastaza). Deficienţa poate fi congenitală (EP precoce) sau dobândită (fumători). Morfologic, leziunile interesează tot acinul pulmonar, zona centrală (BR) şi zonele periferice ale acinului pulmonar (CA şi SA), şi sunt localizate în lobii inferiori, de unde ulterior progresează în tot pulmonul. Aspectul macroscopic este caracteristic: pulmonii sunt voluminoşi, palizi, cu margini rotunjite, fără elasticitate (nu se colabează la scoaterea din cavitatea toracică). Pigmentul antracotic dispare în ariile emfizematoase. Microscopic, se observă distensia spaţiilor aeriene (perete alveolar subţire) şi distrucţia pereţilor alveolari, cu fuzionarea lumenelor alveolare adiacente şi formarea de spaţii aeriene voluminoase. Reţelele capilare din peretele alveolar sunt comprimate şi amputate anatomic (HTP). Evoluţie. Pierderea ţesutului elastic face ca aria necesară pentru schimbul de gaze să fie redusă. Indivizii cu emfizem sever au aport scăzut de oxigen în ciuda creşterii ventilaţiei. Deşi oxigenarea sângelui se face printr-o rată respiratorie crescută, indivizii sunt dispneici la efort uşor şi devin hipoxici (insuficienţă respiratorie tip I). Forme particulare de emfizem (spaţii aeriene dilatate numite impropriu emfizem)

Emfizemul interstiţial este acumularea de aer în interstiţiul conjunctiv al pulmonului, cauzată de distrucţia parenchimului pulmonar. Poate fi de natură traumatică, post tuse convulsivă sau după manevre respiratorii artificiale. Emfizemul compensator (hiperinflaţie compensatorie) reprezintă supradistensia căilor aeriene, fără distrucţia peretelui alveolar, cauzată de arii de condensare pulmonara de vecinătate sau post-lobectomie. Emfizemul senil este supradistensia pulmonului la vârstnici, cu creşterea diametrului antero-posterior a cutiei toracice şi expansiunea secundară a pulmonului. Toracele este ca un butoi. Emfizemul obstructiv este termenul utilizat când există obstrucţia căilor aeriene (ex. bronşiolita cronică) care se asociază cu distensia şi ruptura sacilor alveolari. III. BRONŞIECTAZIA Bronşiectazia (BE) este dilatarea anormală permanentă a bronsiilor mijlocii şi mici asociată cu supuraţie, cu afectarea frecventă a lobilor inferiori.. Este datorată inflamaţiei cronice post-infecţii recurente cu floră mixtă, ce include anaerobi, care alterează sructura musculo-elastică a peretelui, cu obliterarea definitivă a bronsiolelor. Bolnavii prezintă tuse recurentă, hemoptizie, şi expectoraţie cu spută infectată. Etiologie. (a) BE dobândită, forma cea mai frecventă, are diferite cauze: infecţii bronho-pulmonare repetate, obstrucţii bronsice prin aspiraţii de corpi străini, tumori, secreţii stagnante, fibroze pulmonare. (b) BE congenitală este mai rară: fibroza chistică, agenezia ţesutului alveolar cu dilatarea secundară a bronhiilor sub forma unor leziuni chistice pe care se grefează infecţia, etc. Patogenic, în mecanismul de producere intervin 2 factori principali: (a) Interferenţa cu drenajul secreţiilor bronsice de cauze variate; (b) Infecţii recurente persistente ce slăbesc peretele bronsic. Obstrucţia bronsică duce la acumularea distală a mucusului reţinut şi la infecţie bacteriană supra-adăugată. Infecţiile recurente duc la creşterea presiunii intrabronsice şi extensia infecţiei la perete. Infecţiile parietale distructive duc la slăbirea rezistenţei peretelui şi supradistensia bronsiilor. Tracţiunile externe asupra peretelui bronsic, prin fibroză peribronsică (fibroză pulmonară), favorizează de asemenea distensia bronsiilor. Morfologie. Leziunile sunt localizate în lobii pulmonari inferiori, uni sau bilateral. Sunt afectate mai ales bronsiile periferice şi bronsiolele, care sunt dilatate şi conţin secreţii purulente (mucus cu neutrofile). Dilataţiile au aspect sacciform, fuziform, sau cilindroid la examenul bronhografic. Macroscopic, leziunile sunt mai evidente sub pleură. Pe suprafaţa de secţiune, se găsesc multiple leziuni chistice, de dimensiuni variate, care se întind până la pleură, şi conţin exudat muco-purulent. Peretele bronsiilor afectate este ectaziat şi fibros, de la care iradiază benzi fibroase în parenchimul pulmonar. Microscopie: Leziunile cronice se caracterizează prin prezenţa unui infiltrat inflamator cronic în perete. Prin înlocuirea epiteliului distrus cu ţesut de granulaţie, rezultă fibroza peretelui bronsic şi bronsiolar, cu producerea de cicatrici şi dilataţii anormale (chişti). În aceste spaţii chistice stagnează secreţiile care favorizează suprainfecţia bacteriană, şi care asigură extensia inflamaţiei de la peretele bronsic la parenchimul pulmonar adiacent. Complicaţii. În BE, infecţia difuzează în parenchimul pulmonar, rezultând abcese. Boala avansată se asociază cu amiloidoza secundară.

IV. ATELECTAZIA PULMONAR Ă

Atelectazia pulmonară (AT) este lipsa expansiunii parenchimului pulmonar cu pierderea conţinutului aerian şi codensare pulmonară. Oxigenarea redusă predispune la infecţii. Tipuri de AT:

1. AT nou născutului -AT primară la naştere -AT secundară, în cursul primelor zile de viaţă post-natală (BMH)

2. AT adultului (AT dobândită sau colapsul pulmonar) -obstrucţie sau resorbţie -compresie şi contracţie

1.a. AT primară a nou născutului AT primară a nou născutului (n.n.) este prezentă la naştere, fiind determinată de imaturitatea centrilor respiratori, care nu pot declanşa mişcările respiratorii, necesare oxigenării pulmonului. Macroscopic, pulmonii sunt condensaţi, de culoare roşie-violacee, necrepitanţi. Fragmentele de pulmon nu plutesc la proba docimaziei. Microscopic, parenchimul pulmonar este dens, cu alveolele cu aspect de fantă şi pereţii groşi (reţeaua capilară este destinsă şi epiteliul alveolar este cubic). 1.b. AT secundară (boala membranelor hialine) Boala membranelor hialine (BMH) survine în cursul primelor zile de viaţă postnatală (la nou născutul prematur sau născutul prin cezariană) ca urmare a deficienţei în formarea surfactantului pulmonar. Patogenie. Ca urmare a deficienţei surfactantului pulmonar, în condiţii de hipoxie, rezultă o permiabilitate anormală a capilarelor alveolare, cu extravazarea de fibrină în alveole şi formarea de membrane hialine (fibrina extravazată şi celulele epiteliale alveolare necrozate). Clinic, BMH se manifestă prin sindrom de destresa respiratorie acuta (insuficienţă respiratorie acută), care este cauză de moarte la nou născut. Macroscopic, pulmonii sunt mai puţin condensaţi, dar mai fermi decât pulmonul normal, cu nuanţe diferite de roşu (arii aerate ce alternează cu arii neaerate) şi parţial crepitanţi. Microscopic, se evidenţiază (a) arii de AT pulmonară ce alternează cu arii de supradistensie alveolară; (b) elementul caracteristic este reprezentat de membranele hialine, prezente în ariile de AT; (c) membranele hialine sunt membrane subţiri, eozinofile, ce căptuşesc bronsiolele, canalele alveolare şi pereţii alveolari (determină disfuncţie respiratorie). 2. AT dobândită (colapsul pulmonar) Există 2 tipuri majore de colaps pulmonar, în raport cu factorul cauzal: compresiv: este colapsul pulmonar care survine secundar compresiei mecanice a pulmonului prin prezenţa de colecţii patologice în cavitatea pleurală; ex., pleurezii, hidrotorax, hemotorax, pneumotorax. obstructiv: este colapsul pulmonar care apare secundar obstrucţiei complete a căilor aeriene de diferite cauze (corpi străini, tumori, secreţii stagnante). Distal obstrucţiei, aerul încarcerat este rezorbit în circulaţia sanguină, şi teritoriul respectiv devine condensat. Macroscopic, pulmonul este retractat, de culoare roşie-violacee, consolidat (consistenţă de cauciuc). Microscopic, se observă un aspect similar cu cel din AT nou născutului. Complicaţii. Colapsul pulmonar extensiv determină insuficienţă respiratorie acută. Totodată, colapsul pulmonar prelungit favorizează grefarea secundară a infecţiilor pulmonare.

V. PNEUMOCONIOZA

Pneumoconiozele sunt boli pulmonare cu caracter profesional cauzate de inhalarea prelungită a pulberilor din mediul ambiant. Normal, o pulbere inhalată cu diametrul de: (a) > 5 µ este reţinută la nivelul barierei muco-ciliare; (b) 1-5 µ este reţinută în căile aeriene terminale şi în vecinătatea septurilor; (c) < 5 µ este eliminată prin expiraţie. Patogenic, pulberile între 1-5 µ (interferă cu mecanismele de apărare pulmonare, prin care pulberile sunt eliminate prin tuse sau ingerate de Mf) au efect toxic asupra macrofagelor, care

determină o reacţie inflamatorie locală, secreţie de citokine şi stimularea fibrozei. Fibroza pulmonară determnină disfuncţie pulmonară de tip restrictiv. Forme de pneumoconioză în funcţie de pulberea inhalată: 1. Pneumoconioza minerului sau pneumoconioza din minele de cărbuni Pneumoconioza minerului este o afecţiune pulmonară cronică determinată de inhalarea cronică a pulberilor de cărbuni. În funcţie de gradul şi durata expunerii se disting 2 tipuri evolutive ale bolii: pneumoconioza simplă sau uşoară şi pneumoconioza complicată a. Pneumoconioza simplă sau fibroza nodulară se caracterizează prin formarea de noduli mici (2-5 mm), de culoare neagră, cu dispoziţie peribronhiolară. Ei sunt diseminaţi ini ţial în lobii superiori, bilateral şi nu afectează funcţia repiratorie. Microscopic, există o acumulare de pulbere antro-silicotică în Mf din centrul acinului şi EP focal. b. Pneumoconioza complicată sau fibroza pulmonară masivă, este pneumoconioza în care leziunile nodulare anterioare se măresc (peste 10 mm), ocupând arii mari pulmonare, fuzionează, rezultând fibroză difuză, ce substituie parenchimul pulmonar. Pulmonul are culoare neagră, este ferm şi este afectată funcţia pulmonară (insuficienţă respiratorie severă de tip mixt, restrictiv şi obstructiv). 2. Pneumoconioza din minele de siliciu sau silicoza Silicoza este o afecţiune pulmonară cronică determinată de inhalarea cronică a pulberilor de siliciu (Si). Se produce la cioplitorii în piatră, lucrătorii din industria sticlei, etc. Siliciul are efect toxic asupra macrofagelor, care secretă citokine ce stimulează fibroza. Boala progresează şi după încetarea expunerii la siliciu. Macroscopic, se caracterizează printr-o fibroză nodulară cu caracter progresiv. Iniţial, nodulii fibroşi, au 3-5 mm diametru, culoare alb-cenuşie, sunt fermi, şi sunt mai numeroşi în lobii superiori. În formele severe, nodulii se măresc, fuzionează, rezultând arii fibroase extinse ce interesează tot pulmonul. Noduli similari apar şi în ganglionii traheo-bronsici, care pot prezenta calcificări la periferie. Microscopic, leziunea caracteristică este nodulul silicotic, care este o leziune nodulară, alcătuită din lamele concentrice de fibre de colagen, între care la lumina polarizată se pun în evidenţă cristale birefringente de siliciu. Complicaţii: a.fibroza pulmonară determină HTP şi CPC; b.tuberculoză pulmonară (silico-tuberculoză)

VI. TUMORILE BRONHO-PULMONARE

Cele mai frecvente tumori bronho-pulmonare sunt tumori maligne, din care metastazele reprezintă majoritatea. 1. Tumorile pulmonare secundare sau metastazele pulmonare Cancerul pulmonar secundar este cea mai frecventă tumoră pulmonară. Metastazele pulmonare au originea în tumori primare extrapulmonare, care rezultă prin: (a) diseminare hematogenă (carcinom mamar, carcinom tiroidian, carcinom TGI, limfoame maligne, sarcoame, coriocarcinoame), şi (b) extensie directă de la o tumoră de vecinătate (carcinom esofagian, limfom mediastinal). Macroscopic, tumorile au un mod de creştere variat: frecvent au aspect de noduli multipli, bine delimitaţi, dimensiuni variate, diseminaţi în lobii pulmonari bilateral. Uneori, tumora metastatică devine evidentă microscopic, ca urmare a diseminării limfatice difuze (embolii tumorale), în limfaticele peribronhice, perivasculare şi pleurale (limfangita carcinomatoasă). Microscopic, tumora poate prezenta o morfologie variată: poate prezenta apectul histologic al tumorii primare sau un aspect histologic nediferenţiat, ceea ce face dificilă identificarea localizării tumorii primare. 2. Carcinomul bronhopulmonar

Carcinomul bronhopulmonar (CBP) este cea mai frecventă tumoră pulmonară (95%), ce are o frecvenţă în creştere în ultimile decenii, cu o tendinţă de ştergere a incidenţei între cele 2 sexe. Se produce mai frecvent între 40-70 de ani, cu un vârf al incidenţei între 60-70 de ani. Incidenţa CBP este legată de fumatul de ţigarete şi carcinogenii industriali. Pentru diagnosticul tumorilor pulmonare este necesar un screening în masă pentru detectarea tumorii prin radiografie toracică. Morfologie Tumora are origine bronsică, cel mai frecvent în epiteliul bronsiilor principale (ordin I, II, III) şi epiteliul glandelor mucoase. Rar, tumora pleacă din epiteliul bronsiolo-alveolar. După localizare, sunt 2 forme macroscopice: (a) forma centrală (hilară), şi (b) forma periferică. Tumora centrală sau hilară (infiltrativ ă). Tumora cu localizare centrală sau hilară (infiltrativă) este forma cea mai frecventă (70%). Are origine în epiteliul bronsic la nivelul unei arii de MP, DP şi CIS. Macroscopic, carcinomul (hilar) central este o tumoră vegetantă bronsică, ce obstruiază lumenul şi înfiltrează peretele, extinzându-se în parenchimul pulmonar până la pleură. Tumora periferică (nodulară). Tumora periferică (nodulară) reprezintă aproximativ 30% din CBP. Are origine în epiteliul bronsiolo-alveolar. Este o tumoră apicală (Pancoast-Tobias) ce dă compresiune brahială. Macroscopic, este o tumoră nodulară voluminoasă, unică sau multiplă, alb-cenuşie, solidă, cu dimensiuni mari şi margini rău delimitate datorită caracterului infiltrativ local. În structura tumorii există arii de necroză şi hemoragie. Tipurile histologice ale CBP (4): (a) CSC-50%; (b) ADC-20% (ce include carcinomul bronsiolo-alveolar); (c) CCm-20% (carcinom cu celule mici, sau în boabă de ovăz); (d) CCM-10% (carcinom cu celule mari, anaplazic); În raport cu istoricul natural şi răspunsul la tratament mulţi clinicieni grupează tumorile în: (A) carcinom cu celule mici (c-CCm), şi (B) carcinom fără celule mici (restul a, b, d). a. CSC (carcinom epidermoid). Carcinomul epidermoid este cel mai frecvent tip histologic de CBP central. Apare în relaţie cu tabagismul (mai frecvent la bărbaţi). Morfologic, carcinomul epidermoid se corelează cu leziuni de MP scuamoasă. Macroscopic, CSC se prezintă ca o tumoră centrală, mare, care în stadii avansate determină un tablou clinic obstructiv. Microscopic, CSC prezintă diferite grade de diferenţiere, în raport cu gradul de formare a keratinei şi a punţilor intercelulare. În evoluţie, tumorile cresc încet, sunt rezecabile, şi dau metastaze locale. Metastazele se produc pe cale limfatică şi hematogenă. b. ADC (adenocarcinom). ADC are incidenţă egală pe ambele sexe. ADC au origine în bronsiile de ordin I şi II, dar unele ADC tind să se formeze mai periferic decât CSC, şi apar în relaţie cu cicatrici pulmonare. Macroscopic, ADC se prezintă adesea ca o tumoră periferică, deşi poate fi şi o leziune centrală ce pleacă din bronsia principală. Microscopic, ADC se prezintă cu diferite grade de diferenţiere, ce variază de la forme bine diferenţiate (subtipul tubulo-papilar) la forme puţin diferenţiate (solid cu producere de mucus). Cele mai multe ADC conţin mucină epitelială care se colorează pozitiv cu mucicarmin. Evolutiv, ADC are un ritm de creştere mai lent decât CSC sau carcinoamele nediferenţiate şi un prognostic mai bun în absenţa metastazelor.

c. CCm (carcinom cu celule mici). Carcinomul cu celule mici este mai frecvent la bărbat, fiind în relaţie cu fumatul de ţigarete. CCm are origine în epiteliul bronsic care prezintă diferenţiere spre celule neuroendocrine care conţin granule neurosecretorii (celule Kulchitsky).

Macroscopic, este frecvent o tumoră centrală cu tablou clinic de sdr. paraneoplazic (secreţie de hormoni ectopici). Microscopic, celule tumorale sunt mici, rotunde sau ovale, cu citoplasmă puţină şi nuclei alungiţi (în boabă de ovăz). Celulele tumorale conţin granule dense, similare cu granulele celulelor argentafine ale tractusului gastrointestinal, şi sunt active în cazul secreţiei de hormoni şi produse pseudo-hormonale. Evoluţie: are ritm rapid de creştere şi prognostic rezervat (obişnuit există metastaze în momentul diagnosticului; frecvent este incurabilă chirugical). d. CCM (carcinom cu celule mari sau carcinom anaplazic sau nediferenţiat). Carcinomul cu celule mari este o tumoră puţin diferenţiată pentru a permite încadrarea într-o anumită formă histologică de CSC sau ADC. US-al sau IMH, se poate arăta originea CSC sau ADC. Este mai frecvent la bărbaţi. Macroscopic, este frecvent o tumoră centrală, şi rar este o tumoră periferică. Microscopic, tumora constă din plaje de celule mari, de formă şi mărime variabilă, cu nuclei pleomorfi şi mitoze frecvente; uneori sunt şi celule gigante. Carcinomul cu celule gigante are ritm rapid de creştere şi prognostic rezervat. Evaluarea tumorii se face în raport cu stadiul (extensia anatomică), în conformitate cu sistemul TNM. Diseminarea tumorii se face pe diferite căi: -directă, locală – extensia în peretele bronsic şi parenchimul pulmonar (diseminare peri-bronsică, în pleură şi structurile mediastinale adiacente) -limfatică – în ganglionii limfatici hilari şi peribronsici -hematogenă – metastaze la distanţă în diferite organe: suprarenală (1/2 ), ficat, creier, os (coaste, vertebre, humerus, femur – se prezintă cu durere şi fracturi patologice) -transcelomică: în cavitatea pleurală (revărsat pleural malign)

CAPITOLUL VII-PATOLOGIA RINICHIULUI ŞI TRACTULUI URINAR BOLI RENALE

A. Nefropatii glomerulare I. NEFROPATII GLOMERULARE PRIMARE

1. NP glomerulare asociate cu sindrom nefritic-Sn 2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic-SN 3. NP glomerulare cu sindrom mixt, cu Sn si SN 4. NP glomerulare cu IRC

II. NEFROPATII GLOMERULARE SECUNDARE 1. NP glomerulare asociate cu sindrom nefritic 2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic 3. NP glomerulare cu sindrom mixt, cu Sn si SN

B. NEFROPATII TUBULO-INTERSTIŢIALE (NTI) I. Necroza tubulară acută (NTA) 2. Nefrita interstiţială 3. Pielonefrita

C. NP VASCULARĂ – AFECTAREA RINICHIULUI ÎN HTA 1. Nefroangioscleroza bg 2. Nefroangioscleroza mg

D.TUMORI RENALE 1. Carcinomul renal cu celule clare (T. Grawitz) 2. Nefroblastom (T. Wilms)

BOLI ALE TRACTULUI URINAR INFERIOR (TUI) 1. Infecţii ale tractului urinar inferior 2. Uropatie obstructivă (hidronefroză) 3. Litiaza renală (Urolitiaza) 4. Tumori ale TUI 5. Malformaţii ale rinichiului şi căilor urinare

BOLI RENALE Nefropatiile sunt afecţiuni renale bilaterale cu tablou clinic şi substrat morfologic variat. În funcţie de localizarea primară a leziunilor sunt 3 categorii mari de nefropatii (NP):

• Nefropatii glomerulare • Nefropatii tubulare • Nefropatii interstiţiale

A. NEFROPATII GLOMERULARE

Nefropatiile glomerulare sunt afecţiuni renale care au ca element comun localizarea primară a leziunii la nivelul glomerulului.

După gradul afectării glomerulare, există 4 tipuri de boli glomerulare: (a) globale: glomerulul este afectat în totalitate; (b) segmentare: glomerulul este afectat parţial (1-2

segmente); (c) difuze: toţi glomerulii sunt afectaţi; (d) focale: doar unii glomeruli sunt afectaţi. Diagnosticul este stabilit prin tehnici de microscopie optică (MO), imunofluorescenţă (IF), microscopie electronică (ME) şi imunohistochimie (IMH). Mecanisme implicate în bolile glomerulare A. Boli glomerulare mediate imun: (a) prin complexe imune Ag-Ac; (b) prin anticorpi anti

membrană bazală glomerulară; (c) prin complement; (d) mediate celular. B. Pierderea polianionilor glomerulari distruge o parte a barierei încărcate selectiv care este

esenţială în ultrafiltrarea glomerulară. Bolile ce implică pierderea polianionilor glomerulari sunt caracterizate prin proteinurie masivă.

C. Leziunile glomerulare asociate hiperfiltrării se produc în timpul modificărilor hemodinamice (ex. circulaţie sanguină glomerulară crescută, presiune glomerulară crescută, şi filtrare glomerulară crescută). Hiperfiltrarea poate fi o cale finală comună pentru dezvoltarea glomerulosclerozei progresive.

Tabloul clinic în NP glomerulare în relaţie cu trăsăturile histologice: • Proliferarea celulelor endoteliale şi a celulelor mezangiale este asociată cu dezvoltarea

hematuriei (Sn). • Proliferarea celulelor epiteliale ale capsulei Bowman determină formarea de semilune

epiteliale, care se asociază cu alterare glomerulară rapidă (IRC). • Modificările celulelor epiteliale viscerale, ce constau în ştergerea podocitelor, se asociază

cu pierderea polianionilor glomerulari (SN). • Modificările în structura MBG (îngroşare sau depozite de complexe imune) cu creşterea

permeabilităţii şi pierdere de proteine (SN). • Proliferare celulară şi alterarea MBG (Sn+SN). Sindroamele clinice renale pot fi divizate în 4 grupe principale: sindrom nefritic, sindrom nefrotic, sdr. mixt, şi insuficienţa renală.

• Sindrom nefritic: hematurie macroscopică cu cilindrii hematici, oligurie, uremie, edem, şi grade variate de HTA

• Sindrom nefrotic: proteinurie marcată, hipoalbunemie, hiperlipidemie, şi edem • Sindrom mixt: o combina simptome din Sn şi SN • Insuficienţa renală acută: uremie (săptămâni/luni) • Insuficienţa renală cronică: uremie (ani)

Clasificarea NP glomerulare după tabloul clinic asociat: I.NP glomerulare primare 1. NP glomerulare cu sindrom nefritic

a- Glomerulonefrita difuză acută postinfecţioasă b- Glomerulonefrita rapid progresivă

2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic a- Glomerulonefrita cu leziuni minime b - Glomerulonefrita membranoasă c - Glomeruloscleroza focală segmentară

3. NP glomerulare cu sindrom mixt a - Glomerulonefrita membrano-proliferativă b - Glomerulonefrita proliferativă focală si segmentară - NP cu IgA

4. NP glomerulare cu insuficienţă renală cronică - Glomerulonefrita cronică II. NP glomerulare secundare 1. NP glomerulare cu sindrom nefritic - Glomerulonefrite din vasculite 2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic: a - NP diabetică; b - NP amiloidă.

3. NP glomerulare cu sindrom mixt - Nefrita lupică I. NEFROPATII GLOMERULARE PRIMARE 1. NP glomerulare asociate cu sindrom nefritic 1.1. Glomerulonefrita difuză acută postinfecţioasă

Glomerulonefrita difuză acută (GNDA) este o afecţiune care se întâlneşte mai frecvent la copii (6-10 ani), dar poate afecta orice vârstă.

Este o complicaţie de natură imună, cu afectarea difuză a glomerulilor, ce survine la 2-4 săptămâni de la o infecţie cu streptococ β hemolitic grup A (frecvent o infecţie faringiană, şi rar cutanată), care în 90% din cazuri sunt de tip 12, 4, 1. Morfologie Macroscopic, rinichii sunt măriţi, cu un cortex mare, palid şi medulară congestionată. Microscopia optică (MO):

• leziune glomerulară difuză: sunt afectaţi toţi glomerulii simultan, bilateral • glomerul mărit de volum prin hipercelularitate (spaţiul capsular este inaparent):

proliferarea celulelor endoteliale şi mezangiale şi aflux de neutrofile în lumenul capilar, cu obliterarea lumenului capilar

• tubii renali sunt normali Microscopia electronică (ME) relevă depozite nodulare mari electron-dense de complexe imune dispuse pe versantul extern al MBG (aspect de cocoaşă). Imunofluorescenţa (IMF) demonstrează depozite granulare de complexe imune de-alungul MBG şi în mezangiu, care conţin Ig G, Ig M, şi complement. Evoluţia depinde de vârsta pacientului: (a) copiii se vindecă complet, spontan sau după cure scurte de steroizi; (b) recuperarea este redusă la adulţi. 1.2.Glomerulonefrită rapid progresivă sau glomerulonefrita cu semilune

Glomerulonefrita rapid progresivă (GNRP) se caracterizează clinic prin pierderea rapidă şi progresivă a funcţiei renale în câteva luni şi deces prin IRC.

Glomerulonefrita rapid progresivă reprezintă un grup heterogen de GN cu etiologie şi mecanisme patogenice diferite. Este o afecţiune renală primară sau idiopatică, şi secundară: GNDA postinfecţioasă (complexe imune); sdr. Goodpasture (Ac anti MBG); Granulomatoza Wegener (ANCA). În microscopia optică, elementul caracteristic este semiluna epitelială glomerulară, care este o proliferare circumferenţială de celule epiteliale şi macrofage în spaţiul Bowman, care se produce ca răspuns la pierderea de fibrină din ansele capilare alterate. Este o leziune glomerulară focală, ce rezultă prin proliferarea celulelor epiteliale parietale ale capsulei Bowman, ce obstruiază spaţiul Bowman şi comprimă ghemul de capilare glomerulare. În timp, glomerulul colabat se atrofiază şi sclerozează. Când toţi glomerulii sunt afectaţi se dezvoltă IRC.

Microscopia electronică şi imunofluorescenţa variază cu etiologia. GNRP poate duce la deces prin insuficienţă renală ireversibilă în câteva săptămâni, luni

sau 1-2 ani. 2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic 2.1. Glomerulonefrita cu leziuni minime

Nefroza lipoidică (NL) este cauza cea mai frecventă de sindrom nefrotic la copil (1-4 ani), fiind mai rar întâlnită la adult. Etiologie

Glomerulonefrita cu leziuni minime este o afecţiune renală: • primară sau idiopatică: cauza nu este cunoscută. • secundară unei infecţii respiratorii, imunizări profilactice sau disfuncţii imune

ME: ultrastructural, s-a demonstrat că leziunea primară este glomerulară şi constă din fuziunea proceselor podocitare a celulelor epiteliale extracapilare şi absenţa depozitelor imune; astfel, celulele epiteliale vin în contact direct cu MBG, care devine permeabilă, cu pierderea lipoproteinelor, care sunt reabsorbite la nivel tubular. IMF nu demonstrează prezenţa de Ig sau complement. În MO:

• glomerulii sunt normali • celulele epiteliale tubulare proximale sunt încărcate cu lipide; lipidele intraepiteliale

pot fi evidenţiate utilizând coloraţii speciale pentru grăsimi (Scharlh). Deci, termenul vechi de NL reflectă prezenţa de numeroase picături lipidice în tubi.

Macroscopic, rinichii sunt măriţi de volum, cortexul renal fiind de culoare galben-palidă (prin acumulare de lipide în epiteliul tubular) şi cu suprafaţa externă netedă. Evoluţia NL este:

• bună la copii, boala se vindecă şi răspunde bine la tratamentul corticoterapic (sugerează o reacţie imună, care nu a fost demonstrată);

• nefavorabilă la adulţi, unde boala evoluează cu recăderi şi progresie spre insuficienţă renală;

2.2. Glomerulonefrita membranoasă Glomerulonefrita membranoasă este cauza cea mai frecventă de sindrom nefrotic la

adulţi, fiind caracterizată prin modificări difuze în membrana bazală a capilarelor glomerulare, de natură imună.

Glomerulonefrita membranoasă poate fi: • primară sau idiopatică (80-90%)

o secundară unor boli sistemice (10-20%)(infecţii cu VHB; medicamente – AINS; BAI - LES)

Morfologie Microscopia optică arată: (a) precoce, un aspect normal al pereţilor capilari glomerulari; (b) tardiv, îngroşarea difuză a MBG. Imunofluorescenţa evidenţiază depozite granulare de Ig G şi complement pe versantul extern al MBG. Microscopia electronică arată:

a. precoce, depozite de complexe imune pe versantul extern al MBG cu formarea de expansiuni ale MBG între aceste depozite sub formă de spiculi radiari (aspect de roată dinţată)

b. tardiv, spiculii se unesc şi înglobează depozitele imune rezultând aspectul de dantelă. Evoluţie:

• majoritatea pacienţilor prezintă o evoluţie lent progresivă spre IRC • o minoritate de pacienţi prezintă o evoluţie mai benignă;

3. NP glomerulare cu sindrom mixt, nefritic şi nefrotic 3.1. Glomerulonefrita membrano-proliferativă difuză (mezangio-capilară sau membrano-capilară)

Glomerulonefrita membrano-proliferativă (GNMP) este o entitate morfoclinică ce se manifestă cu sdr. mixt (Sn şi SN): 2/3 din pacienţi prezintă SN; 1/3 din pacienţi prezintă numai hematurie.

Glomerulonefrita membrano-proliferativă poate fi: • primară sau idiopatică • secundară unor în boli sistemice: LES şi endocardită infecţioasă

Aspectul morfologic este similar în formele primare şi secundare.

Clasificare. Sunt descrise 2 tipuri de GNMP (pe criterii morfo-patogenice), care se caracterizează morfologic prin: Microscopia optică arată:

a. în tipul I, proliferarea celulelor mezangiale şi creşterea matricei mezangiale (Sn): glomerul are aspect lobulat accentuat.

b. în tipul II, îngroşarea MBG (SN). Microscopia electronică evidenţiază: a. în tipul I, proliferarea celulelor mezangiale şi dedublarea MBG prin interpunerea

mezangiului între stratul extern şi stratul intern al MBG (aspect de şine de tramvai sau dublu contur)

b. în tipul II, îngroşarea marcată, neregulată a MBG prin depozite mari în MBG (boala depozitelor de complexe imune)

Imunofluorescenţa relevă: a. în tipul I, prezenţa Ig şi a componentelor complement (C3, C1q, şi C4) b. în tipul II, prezenţa Ig şi complement C3

Evoluţia este nefavorabilă, aproximativ 50% din bolnavi dezvoltând IRC în decurs de 10 ani. 4. NP glomerulare cu IRC Glomerulonefrita cronică

Glomerulonefrita cronică (GNG) este stadiul final al nefropatiilor glomerulare şi cauza principală de insuficienţă renală cronică. Glomerulonefrita cronică se manifestă prin insuficienţă renală cronică (uremie). Morfologie Macroscopie

• ambii rinichi sunt atrofiaţi, palizi, cu capsulă aderentă şi suprafaţa externă fin granulată.

• pe suprafaţa de secţiune, cortexul este atrofiat cu hipertrofia ţesutului adipos din hil. Microscopie

• Glomerulii sunt hialinizaţi şi tubii corespunzători înlocuiţi cu ţesut conjunctiv. • Un număr redus de glomeruli şi tubi sunt normali, dar măriţi de volum, preluând

funcţia nefronilor distruşi (dau aspectul microgranular cortical). • Există şi o marcată fibroză interstiţială asociată cu inflamaţie cronică. • Arterele mici au perete îngroşat (sclerozat) şi lumen micşorat.

II. NEFROPATII GLOMERULARE SECUNDARE 1. NP glomerulare cu sindrom nefritic GN asociate cu vasculite. Sdr vasculitice sistemice, ce includ vasculita de HS şi granulomatoza Wegener pot fi asociate cu nefrită. Aceste vasculite se asociază cu o GN proliferativă focală şi segmentară. În granulomatoza Wegener, arterita granulomatoasă determină leziuni renale, pulmonare şi ale mucoasei respiratorii. 2. NP glomerulare cu sindrom nefrotic a. NP diabetică

NP diabetică este o complicaţie a diabetului zaharat (DZ) ce se manifestă prin: • Glomeruloscleroză diabetică (GSD) • Susceptibilitate crescută la pielonefrită acută (PNA) • Necroza papilei renale Etiologie.

- Cauza GSD este necunoscută. Sunt descrise alterări biochimice ale MBG ce includ creşterea colagenului tip IV şi scăderea proteoglicanilor. Glicozilarea ne-enzimatică poate creşte

permeabilitatea MBG şi hiperfiltrarea poate accelera procesul sclerotic. ATS este accelerată în DZ, şi astfel poate genera ischemie. - Pielonefrita este dată de predispoziţia la infecţii bacteriene interstiţiale. - Necroza papilară poate fi în relaţie cu afectarea microvascularizaţiei şi tromboza vaselor papilei renale cu eliminarea ariei necrozate prin ureter, obstrucţie acută şi IRA. Glomeruloscleroza diabetică

GSD, obişnuit, se produce la 10 – 20 de ani de boală clinică şi se însoţeşte de manifestări de microangiopatie diabetică.

La nivel glomerular se produc 3 tipuri de leziuni, care au caracter progresiv, evoluând de la îngroşarea izolată a MBG la GS nodulară: • îngroşarea MBG este forna cea mai precoce a microangiopatiei diabetice. Îngroşarea

MBG se face prin depozite PAS (+) pe membranele bazale ale capilarelor glomerulare; sunt afectate capilarele şi vasele mici (ex.: arteriola aferentă şi eferentă glomerulară şi capilarele glomerulare).

• GS difuză (Sdr. Bell) constă în depozite difuze de material PAS (+) în mezangiul glomerular, cu lărgirea globală a spaţiului mezangial prin creşterea matricei mezangiale.

• GS nodulară (leziune Kimmelstiel-Wilson) constă în depozite nodulare de material PAS (+) în mezangiul glomerular.

În boala progresivă depozitele se măresc cu obliterarea lumenului capilar şi evoluţie spre IRC prin GS difuză. b. NP amiloidă

Implicarea renală este una din cele mai obişnuite şi serioase manifestări ale amiloidozei. NP amiloidă este o complicaţie atât a amiloidozei primare cât şi secundare sistemice.

Macroscopic, rinichii sunt normali sau uşor măriţi, cu aspect translucid, ceros, şi de consistenţă elastică.

Microscopic, depozitele de amiloid sunt omogene şi eozinofil strălucitoare în coloraţia HE. Iniţial, depozitele de amiloid se produc în mezangiu şi MBG, şi ulterior pot interesa vasele de sânge, MB tubulară şi interstiţiul. În boala avansată se produce obliterarea completă a glomerulului manifestată prin IRC. Materialul amiloid, dă o birefringenţă verziue caracteristică în lumina polarizată, după colorarea cu roşu de Congo.

În amiloidoză nu există tratament eficient şi prognosticul este redus. 3. NP glomerulare cu sindrom mixt NP lupică - NP lupică este o complicaţie a LES ce se manifestă prin Sn, SN sau sdr. mixt.

Microscopic, există 3 tipuri majore de modificări morfologice: • GN proliferativă focală şi segmentară: proliferare mezangială focală şi segmentară

(Sn) • GN membranoasă difuză: depozite granulare de Ig G, M, A şi complement 3 în MBG

(SN) (depozitele subendoteliale masive dau aspectul capilarelor glomerulare de anse de sârmă)

• GN membrano-proliferativă: depozite de Ig G, M, A şi complement 3 în mezangiu şi MBG (sdr. mixt) cu progresie rapidă spre IRC.

B. NEFROPATII TUBULO-INTERSTI ŢIALE

Deoarece majoritatea nefropatiilor tubulare implică şi interstiţiul, afecţiunile ce afectează cele 2 componente, tubulară şi interstiţială, se studiază împreună, şi sunt denumite nefropatii tubulo-interstiţiale (NTI).

Clasificarea NTI: (1) necroză tubulară acută, (2) nefrită tubulo-interstiţială cronică, (3) pielonefrită. 1. Necroza tubulară acută

Necroza tubulară acută (NTA) este o entitate clinico-patologică caracterizată morfologic prin necroza epiteliului tubulilor renali şi clinic prin insuficienţă renală acută (IRA).

Etiologie. Necroza tubulară acută se produce în 2 circumstanţe: • după ingestia, inhalarea sau formarea în organism de substanţe nefrotoxice:

o exogene (alcool metilic, tetraclorură de carbon, etilenglicol, compuşi de Hg, Pb, As).

o endogene (hemoglobinurie, mioglobinurie). • în condiţii de ischemie prin diferite forme de şoc hipovolemic: hemoragic, arsuri, traume;

Macroscopic, rinichii sunt măriţi, palizi, friabili (aspect de carne fiartă); pe suprafaţa de secţiune cortexul renal este palid, tumefiat şi medulara este congestionată.

Microscopie: • în tubulonecroza toxică acută, leziunile sunt localizate în epiteliul tubilor renali proximali,

cu producerea necrozei epiteliului tubular. Celulele epiteliale necrozate au aspect omogen, acidofil, fără nuclei; unele se detaşează şi cad în lumen (cilindrii epiteliali). Membrana bazală intactă formează suportul regenerării celulelor epiteliale restante.

• în tubulonecroza ischemică acută, leziunile sunt localizate în epiteliul tubilor renali distali şi ansele Henle, unde se produce necroza epiteliului tubular. Celulele epiteliale necrozate cad în lumen (uneori se calcifică), ducând la ocluzia prin cilindrii hialini a lumenului tubilor. Membrana bazală tubulară distrusă (tubulorrhexis) nu permite regenerarea celulelor epiteliale restante.

• glomerulii sunt normali Prognosticul depinde de agentul cauzal şi severitatea leziunilor. La cei mai mulţi

pacienţi, insuficienţa renală este reversibilă, cu recuperare completă. 2. Nefrita tubulo-intersti ţială

Nefrita tubulo-interstiţială (NTI) se caracterizează prin leziuni degenerative tubulare şi infiltrat inflamator interstiţial.

Nefrita tubulo-interstiţială acută (NTIA) survine la 2-3 săptămâni după expunerea la un agent cauzal, fiind adesea asociată cu administrararea de medicamente. NIA se caracterizează prin edem şi infiltrat inflamator interstiţial cu eozinofile şi limfocite, şi leziuni degenerative tubulare (necroză tubulară focală). Poate evolua cu insuficienţa renală rapid progresivă, dar acest proces este reversibil dacă se întrerupe administrarea medicamentului.

Nefrita interstiţială cronică (NIC), frecvent de cauză medicamentoasă, se caracterizează prin dezvoltarea unei IRC, după expunerea cronică la un agent cauzal. Majoritatea cazurilor de NIC nu au o cauză determinată şi sunt considerate idiopatice. Morfologic, se produce inflamaţie cronică, fibroză interstiţială, şi atrofie tubulară. Obişnuit, leziunile sunt progresive şi ireversibile. 3. Pielonefrita

Pielonefrita este o afecţiune inflamatorie renală de cauză bacteriană, acută sau cronică, ce afectează tubi, interstiţiu şi pelvisul renal. 3.1. Pielonefrita acută Pielonefrita acută (PNA) este inflamaţia acută supurativă a rinichiului şi pelvisului renal generată frecvent de bacterii locale.

Etiopatogenie. Agenţii infecţioşi cei mai obişnuiţi sunt bacterii gram negativ (E. coli, mai rar Proteus şi Pseudomonas), care afectează rinichiul pe 2 căi: a. pe cale ascendentă: PNA începe ca o infecţie a vezicii urinare, care ascensionează la

rinichi; infecţia este favorizată de leziuni obstructive ale căilor urinare (calcul), reflux vezico-ureteral, DZ, etc. Femeile sunt mai obişnuit afectate decât bărbaţii.

b. pe cale descendentă: infecţia rinichiului se produce în stări septicemice. Tabloul clinic. Pacienţii prezintă stare generală infecţioasă şi infecţie urinară (piurie şi

bacteriurie). Diagnosticul se pune prin urocultură cu izolarea agentului etiologic. Macroscopie:

a. PNA ascendentă • Mucoasa pielocaliceală hiperemică este acoperită de un exudat purulent. • Striuri medulare purulente, radiare spre cortex. • Abcese corticale mari, galbene, neregulate, înconjurate de o zonă hiperemică; pe

suprafaţa de secţiune se constituie arii mari de supuraţie confluentă în formă de pană.

b. PNA descendentă (abcese pioemice) • Rinichii afectaţi sunt tumefiaţi şi congestionaţi şi prezintă microabcese diseminate

pe suprafaţa renală. • Microabcesele apar ca noduli galbeni, sub tensiune, de 2 mm în diametru,

înconjuraţi de o zonă hiperemică. Microscopic, se observă microabcese interstiţiale ce conţin ocazional colonii

microbiene, şi necroză tubulară. În tubi, PMN formează cilindrii leucocitari, care sunt evidenţiaţi la examenul urinii. Glomerulii sunt normali.

Evoluţie: (a) favorabilă: vindecare prin organizare conjunctivă (fibroza corticală lasă cicatrici

adânci); (b) nefavorabilă: • necroză papilară renală la diabetici • abcesul perinefritic prin extensia inflamaţiei la grăsimea peri-renală; • pionefroza rezultă prin acumularea exudatului purulent în calice, pelvis, ureter

deasupra obstrucţiei complete a TU; • PNC, ce rezultă prin infecţii recurente; • Septicemie cu BGN şi şoc.

3.2. Pielonefrita cronică

Pielonefrita cronică (PNC) este o afecţiune renală cronică ce corespunde stadiului final al IRC, ce survine după pusee repetate infecţioase urmate de vindecare. Pielonefrita cronică se caracterizează prin infiltrat interstiţial cronic şi cicatrici ce distorsionează nefronii şi sistemul pielocaliceal.

Clinic, când leziunea este bilaterală, boala se manifestă prin HTA şi IRC. Diagnosticul este confirmat pe pielograme, care evidenţiază că rinichii afectaţi sunt contractaţi asimetric, cu deformarea sistemului pielocaliceal.

Etiologie. Agenţii infecţioşi implicaţi în producerea PNC pot fi: • germeni banali (infecţie nespecifică) • germeni specifici: Micobacterium tunerculosis

a. Pielonefrita cronică specifică (PNC tuberculoasă) PNC tuberculoasă este o formă particulară de pielonefrită cronică determinată de

Micobacterium tuberculosis. Afectarea rinichiului se produce fie prin diseminare sanguină de la o localizare primară pulmonară sau prin infecţie ascendentă de la un focar genital (epididim, trompă uterină).

Diagnosticul se stabileşte morfologic prin evidenţierea granuloamelor tuberculoase sau prin evidenţierea micobacteriei în urină.

Macroscopic, se descriu 2 forme: • Nodulară: noduli cazeoşi multiplii, de 0,5-2 cm în diametru

• Ulcerată: cu distrucţia parenchimului renal prin mase de material cazeos, ce se elimină prin urină

Complicaţii: • Leziunile bilaterale progresează spre IRC şi deces • În leziunea unilaterală se produce extensia inflamaţiei la vezica urinară cu afectarea

celuilalt rinichi b. Pielonefrita cronică nespecifică

Pielonefrita cronică nespecifică este o afecţiune inflamatorie cronică a rinichiului şi pelvisului renal determinată de germeni banali.

Pielonefrita cronică se prezintă sub 2 forme majore, în funcţie de mecanismul patogenic: b1. PNC ne-obstructivă este cauzată de incompetenta sfincterului vezico-ureteral, cu reflux vezico-ureteral secundar şi trecerea bacteriilor din vezică în ureter. Rezultă inflamaţii recurente care se vindecă prin fibroză. b2. PNC obstructivă este determinată de infecţii recurente favorizate de obstrucţia cronică a sistemului pielocaliceal de cauze variate (hiperplazia nodulară de prostată şi calculi renali).

Macroscopie: b1. PNC ne-obstructivă

• pelvisul renal de formă şi mărime normală este inflamat • rinichii, cu suprafaţă granulară neregulată, sunt contractaţi datorită fibrozei;

parenchimul este atrofic. b2. PNC obstructivă

• pelvisul renal este deformat şi dilatat cu mucoasă îngroşată • rinichiul este micşorat, asimetric (cicatrici adânci, în formă de U, cortex neregulat şi

micşorat, şi medulară atrofiată). Microscopic, există o inflamaţie cronică şi fibroză în interstiţiul şi pelvisul renal,

asociată cu atrofie şi fibroză papilară şi caliceală. Tubii dilataţi, delimitaţi de un epiteliu atrofiat, conţin un material proteinaceu eozinofil ce dau rinichiului un aspect tiroidian. Glomerulii sunt hialinizaţi (HTA) şi pereţii vaselor sunt marcat îngroşaţi.

Boala are o evoluţie cronică si poate progresa spre deces prin uremie.

C. NEFROPATIE VASCULAR Ă Cauza cea mai frecvanta a NP vasculare este afectarea rinichiului în HTA. HTA este este

o afecţiune vasculară sistemică (primară sau secundară, şi cu evoluţie cronică-benignă sau acută-malignă) caracterizată prin creşterea susţinută a presiunii sanguine. 1. Nefroangioscleroza benignă

Nefroangioscleroza benignă este termenul care defineşte efectele renale ale HTA benigne, care este asociată cu hialin arterioloscleroză.

Microscopie • Arterele mici prezintă îngroşarea şi reduplicarea lamei elastice şi intimă fibroasă,

îngroşată cu îngustarea lumenului (hiperplazie fibro-elastică) • Arteriola aferentă prezintă leziuni de hialin arterioloscleroză determinate de depozite

de material amorf hialin în peretele erteriolar, ce distruge şi înlocuieşte peretele şi determină îngustarea gradată a lumenului. Dacă procesul progresează, se produce atrofia şi cicatrizarea tubilor şi glomerulilor.

Macroscopic, rinichii sunt atrofiaţi simetric, palizi, cu suprafaţa externă microgranulară. Progresia bolii poate duce la insuficienţă renală şi complicaţii cardiovasculare. 3. Nefroangioscleroza malignă

Nefroangioscleroza malignă este termenul care defineşte efectele renale ale HTA maligne, care tipic este asociată cu arteriolită necrotizantă şi arterioloscleroza hiperplazică.

HTA malignă poate fi de novo sau este supraadăugată bolii renale pre-existente. Microscopie

• Arterele mici prezintă leziuni de arterioloscleroză hiperplazică, în care se produce proliferarea fibroblastelor şi celulelor musculare netede imtimale, aranjate concentric, ce alternează cu straturi concentrice de colagen (aspect “onion-skinning”), cu reducerea semnificativă a lumenului. Lumenul vasului poate fi obliterat complet prin tromboză asociată, cu producerea de infarcte în parenchimul nutrit de vasul afectat.

• Arteriola aferentă cu leziuni de arteriolită necrotizantă este caractertizată prin necroza fibrinoidă a peretelui arteriolar asociată cu infiltrat inflamator în perete.

Macroscopic, rinichii au mărime normală, suprafaţa externă netedă, cu hemoragii corticale punctiforme. Progresia bolii poate duce la insuficienţă renală.

D.TUMORI RENALE Tumorile maligne sunt cele mai frecvente tumori renale, primare (carcinom renal cu celule clare, nefroblastom) si sau secundare (rare). 1. Carcinomul renal cu celule clare (T. Grawitz)

Carcinomul renal cu celule clare (CCR) este cea mai frecventă tumoră malignă a rinichiului la adult (50 – 60 de ani).

Tumora pleacă din epiteliul tubilor renali (tubi contorţi proximali şi distali). Macroscopic, tumora se prezintă sub formă de mase tumorale polare, cu falsă

încapsulare, care proiemină din cortexul renal, şi care, pe suprafaţa de secţiune, are un aspect caracteristic galben-cenuşiu, cu arii de necroză şi hemoragie.

Microscopic, tumora prezintă variate tipuri de creştere, din care cele mai frecvente sunt tipul tubular, papilar, si solid. Citologic, cele mai multe tumori sunt compuse din celule poligonale clare, cu limite celulare distincte, şi nuclei dispuşi central şi hipercromatici. Tumora prezintă o stromă delicată şi bine vascularizată.

Diseminare. CCR metastazează, în principal, pe cale hematogenă (cordoane de celule tumorale sunt prezente în vena renală şi vena cavă inferioară), dar şi pe cale limfatică şi directă (la pelvisul renal). Organele cele mai afectate sunt pulmonii, creierul, oasele, ficatul, suprarenala, ganglionii limfatici, şi rinichiul contralateral. 2. Nefroblastom (T. Wilms) Nefroblastomul este cea mai frecventă tumoră malignă la copil (cu frecvenţă maximă între 1-4 ani), cu incidenţă egală la cele 2 sexe. Este o tumoră embrionară derivată din nefroblastomul restant în pelvisul renal (metanefros). T. Wilms este un neoplasm mixt compus din blastem metanefric şi derivatele ei epiteliale şi stromale în stadii variabile de diferenţiere Clinic, în momentul diagnosticului, semnul cel mai important de prezentare a tumorii corespunde unei mase tumorale abdominale, observată în 90% din cazuri, la care se asociază hematuria, HTA, şi ocazional, edemul la membrele inferioare.

Morfologie Macroscopic, tumorile sunt mari, bine delimitate, şi bine încapsulate. Pe suprafaţa de secţiune, ele au aspect alb-cenuşiu, lobulat, cu arii de necroză şi hemoragie, şi ocazional cu modificări chistice. Limita dintre tumoră şi rinichi este abruptă, adesea, tumora fiind delimitată de o margine de parenchim renal normal. În tumora Wilms, pelvisul renal este comprimat, adesea existând diseminarea locală a tumorii în grăsimea perirenală, vena renală, şi ganglionii hilari. Microscopic, tumora este compusă din structuri embrionare sau abortive, glomerulare şi tubulare, înconjurate de o stromă alcătuită din celule fuziforme imature, uneori diferenţiate în muşchi scheletic, cartilaj şi grăsime. Deci, tumora are structură trifazică, şi este alcătuită dintr-o componentă epitelială (structuri glomerulare şi tubulare imature), o componentă stromală cu

aspect sarcomatos, şi un blastem primitiv alcătuit din celule mici (blastem metanefric).

Diseminare. Tumora metastazează frecvent pe cale limfatică în ganglionii hilari, şi para-aortici, şi adesea, şi pe cale hematogenă, în pulmoni, ficat, suprarenală, diafragm, retroperitoneu, şi oase. BOLI ALE TRACTULUI URINAR INFERIOR 1.Infecţii ale tractului urinar inferior

Infecţiile tractului urinar inferior (TUI) sunt favorizate de obstrucţii ale TUI şi staza urinară secundară; ele sunt cauzate de BGN comensali ai colonului: E.coli, Proteus, etc.

Infecţiile TUI prezintă denumiri diferite după localizare infecţiei: mucoasa pelvică (pielită), mucoasa ureterală (ureterită), mucoasa vezicală (cistită), şi mucoasa uretrală (uretrită). 2. Litiaza renală (Urolitiaza)

Urolitiaza este o afecţiune renală caracterizată prin precipitarea anormală a sărurilor din compoziţia urinii cu formarea calculilor solitari sau multiplii, uni sau bilateral. Urolitiaza este mai frecventă la bărbaţi, 20-30 de ani, cu predispoziţie familială (tulburări metabolice).

Cauze: factorii predispozanţi principali sunt (a) concentraţia crescută a sărurilor în urină (deshidratare, stază); (b) solubilitatea scăzută a sărurilor în urină prin pH modificat (boli renale, boli metabolice).

Tipuri de calculi (în ordinea frecevenţei) • 80% calculi de oxalat: hiperoxalurie, hipercalcemie, inflamaţii intestinale • 15% calculi de fosfaţi de Ca, NH4 (infecţii ale TUI) • 5% calculi de uraţi: (uricemii, gută)

Macroscopie

• calculii de oxalat au suprafaţa rugoasă, culoare brună (pigment de Hb) • calculii de fosfat au suprafaţa netedă, laminată, culoare alb-cenuşie (hipercalcemie,

dietă alcalină) • calculii de uraţi au suprafaţa netedă, culoare brun deschis (gută)

Localizări (2) • sistem pielo-caliceal

o calculi mici şi multiplii: se mobilizează şi produc colici o calculi mari şi coraliformi: determină obstrucţie şi stază urinară (hidronefroză

şi infecţii) • vezică urinară

o pot fi calculi mobilizaţi din ureter o sunt calculi locali, formaţi secundar obstrucţiei uretrale

Complicaţii • infecţii persistente: PNC, pionefroză, abces perinefric • metaplazie scuamoasă şi CSC

3. Uropatie obstructivă (hidronefroza)

Hidronefroza este dilatarea pelvisului renal determinată de obstrucţia cronică a căii urinare de diferite cauze. Obstrucţia se poate produce la orice nivel a TU. Cauzele cele mai obişnuite sunt hiperplazia nodulară de prostată, calculii sau tumorile maligne (carcinom cervical sau de vezică urinară).

Hidronefroza se manifestă prin dilatarea căii urinare (calice, bazinet, ureter) cu atrofia prin compresiune a parenchimului renal (acumularea urinii deasupra obstacolului).

Cauze şi tipuri de hidronefroză: • Unilaterală (obstacol deasupra vezicii urinare): anomalii congenitale, stricturi inflamatorii,

calcul, tumoră. • Bilaterală (obstacol la nivelul VU şi al uretrei) anomalii congenitale, stricturi inflamatorii,

calcul, tumoră de prostată sau pelvină de vecinătate. Morfologie Macroscopic, se descriu 2 forme evolutive de hidronefroză: • hidronefroză primară

o dilatarea moderată a pelvisului renal, cu subţierea uşoară a peretelui o parenchim renal normal (fără afectarea rinichiului)

• hidronefroză secundară o dilatarea masivă a pelvisului renal, cu perete foarte subţire o atrofia şi fibroza parenchimului renal ireversibilă

Macroscopic, rinichul poate prezenta grade diferite de mărire. Pe suprafaţa de secţiune, calicele renal este atenuat şi cortexul este subţiat.

Complicaţii: • Infecţii urinare favorizate de staza urinară • Formarea calculilor

4.Tumori ale TUI Tumorile TUI

• au originea în epiteliul mucoasei uroteliale (tranziţionale); • localizările cele mai frecvente sunt vezica urinară şi sistemul pielo-caliceal; • frecvent recidivează după rezecţie

Tipuri • tumori benigne: papiloam tranziţional

o Macroscopie: tumoră vegetantă mică (2 cm), pediculată, cu aspect vilos; o Microscopie: axe conjunctivo-vasculare subţiri, ramificate, acoperite de epiteliu

tranziţional cu histologie şi citologie normală o Evoluţie: tendinţă la recidivă

• tumori maligne – Carcinom tranziţional a. Carcinoame Microscopie: • carcinom tranziţional cu grade diferite de diferenţiere: grad scăzut / grad înalt • carcinom ne-tranziţional (rar): CSCsi ADC Macroscopie: • CIS tranziţional: leziune plană, roşie, cu atipii celulare şi absenţa invaziei • (80%): tumori papilare, ne-invazive, cu recidivă locală (pedicul subţire) • (15%): tumori mixte papilare şi solide, cu invazive stromală (pedicul gros) • (5%): tumori solide, infiltrative, cu invazie profundă Evoluţie: diseminare

� Locală, în organe pelvine � Limfatică, în ganglionii regionali � Hematogenă: metastaze viscerale în ficat şi pulmoni

5. Malformaţii ale rinichiului şi căilor urinare a. Malformaţii ale rinichiului 1. Agenezia renală. Agenezia renală este absenţa congenitală a rinichilor, ce poate fi datorată absenţei primordiumului nefrogenic. Agenezia renală poate fi: (a) unilaterală, compatibilă cu

funcţia renală normală, în care supravieţuirea este asigurată prin hipertrofia compensatorie a rinichiului controlateral; (b) bilaterală, care este incompatibilă cu viaţa. 2. Hipoplazia renală. Hipoplazia renală congenitală, frecvent unilaterală, reprezintă dezvoltarea insuficientă a a rinichiului. Morfologic, parenchimul renal are greutate redusă şi un număr mic de lobuli şi calice. Rinichiul afectat este mic, păstrează forma normală dar are o structură simplificată (număr mai mic de nefroni). Rinichiul hipoplazic, obişnuit, se asociază cu variate infecţii. 3. Rinichiul în potcoavă. Rinichiul în potcoavă rezultă prin fuzionarea celor 2 rinichi la nivelul polilor superiori sau inferiori. Rinichii sunt fuzionaţi prin ţesut conjunctiv-fibros, iar ureterele sunt situate pe faţa anterioară a rinichilor. Tipic, funcţia renală nu este afectată, rinichiul în potcoavă fiind o decoperire necropsică. 4. Rinichiul ectopic. Rinichiul ectopic este lipsa ascensiunii rinichiului în loja renală. Morfologic, rinichiul rămâne localizat în fosa iliacă sau pelvis. 5. Rinichiul polichistic. Rinichiul polichistic este caracterizat prin prezenţa de chişti în rinichi. Rinichiul polichistic este de 2 tipuri: de tip adult şi de tip infantil.

Rinichiul polichistic de tip adult Rinichiul polichistic de tip adult este o boală autozomal dominantă. Pacienţii sunt

asimptomatici până în decada 5 sau 6 de viaţă, când ei se prezintă cu IRC, masă abdominală, dureri lombare şi hematurie.

Macroscopic, ambii rinichi sunt măriţi (4 Kg), cu aspect boselat, fiind formaţi din chişti de dimensiuni variate (5-6 cm), cu conţinut seros sau hematic, separaţi de parenchim renal normal. Microscopic, există o compresiune evidentă a nefronilor adiacenţi de către chişti.

Complicaţii şi prognostic: 2/3 din pacienţi mor prin insuficienţă renală şi complicaţii vasculare.

Rinichiul polichistic de tip infantil Rinichiul polichistic de tip infantil este o boală autozomal recesivă. Cel mai adesea, boala se prezintă cu insuficienţă renală la nou născuţi sau sugari. Macroscopic, ambii rinichi sunt măriţi, şi prezintă pe suprafaţa de secţiune numeroase canale mici dilatate aranjate perpendicular pe suprafaţa corticală. Aceşti chişti sunt tubii colectori dilataţi masiv. Complicaţii şi prognostic: boala prezintă evoluţie progresivă spre IRC, care este cauza de deces. b. Malforma ţii ale căilor urinare 1. Dedublarea ureterului uni sau bilateral, parţial (segmentul superior) sau complet (tot

ureterul). Ureterul dublu este o entitate cu semnificaţie clinică minoră. Cele 2 uretere pot fi unite într-un punct anterior joncţiunii la vezica urinară sau ele pot avea cursuri separate.

2. Ureterocel este un chist al ureterului inferior ce proiemină în vezica urinară şi dă obstrucţie ureterală

3. Valve ureterale anormale sau falduri ale mucoasei 4. Stenoza congenitală a ureterului 5. Extrofia de vezică urinară

Extrofia de vezică urinară este insuficienţa de închidere a peretelui anterior al vezicii urinare asociată cu un defect al peretelui anterior a abdomenului.

CAPITOLUL VIIIa PATOLOGIA TRACTULUI GASTRO-INTESTI NAL

A. PATOLOGIA ESOFAGULUI

1.Anomalii congenitale ale esofagului 2. Varicele esofagiene 3. Carcinomul esofagian

B. PATOLOGIA STOMACULUI

1. Gastrite 2. Ulcerul gastric 3.Tumorile gastrice

C. MORFOPATOLOGIA INTESTINULUI SUBTIRE ŞI GROS

1. Anomalii congenitale

2. Enterocolite 3. Tumori intestinale

D. MORFOPATOLOGIA APENDICELUI

Apendicita

PATOLOGIA ESOFAGULUI 1.Anomalii congenitale ale esofagului 1.1. Atrezia esofagului cu fistulă traheo-esofagiană

Atrezia esofagului este lipsa formării lumenului esofagian într-o porţiune a esofagului. Se asociaza cu fistulă traheo-esofagiană, ceea ce reflectă dezvoltarea embriologică comună a traheei şi esofagului.

Macroscopic, esofagul este format din 2 pungi legate printr-un cordon fibros, fără lumen. Punga esofagienă superioară comunică cu faringele iar punga esofagienă inferioară comunică cu stomacul. În 80-90% din cazuri există o comunicare largă a pungii esofagiene inferioare cu traheea (fistulă traheo-esofagiană)

Consecinţa este imposibilitatea alimentării. Stomacul se umple cu aer prin fistula traheo-esofagiană, ce conectează traheea de punga esofagiană inferioară. Evoluţia este spre deces dacă nu se intervine chirurgical. 1.2. Stenoza esofagiană

Stenoza esofagiană se caracterizează printr-un lumen esofagian îngustat. Se cunosc mai multe tipuri de stenoză esofagiană:

• congenitală (rară) – alimentare dificilă la naştere • dobândită (mai frecventă) – se manifestă la vârsta adultă, fiind asociată cu diferite

procese patologice, cum ar fi cicatrice inflamatorie secundară esofagitei postcaustice. Microscopic, se constată o îngroşare fibroasă a peretelui esofagului cu atrofia

musculaturii esofagului. Persistă un infiltrat inflamator cronic submucos şi fibroză periesofagiană.

1.3. Acalazia sau cardiospasmul sfincterului esofagian (megaesofag) Acalazia este o malformaţie esofagiană, ce se manifestă clinic la vârsta adultă, fiind

caracterizată prin absenţa celulelor ganglionare din plexul mienteric al sfincterului esofagian Auerbach, ce are drept consecinţă insuficienţa relaxării sfincterului esofagului.

Macroscopic, se produce o dilatare progresivă a porţiunii proximale a esofagului deasupra sfincterului esofagian inferior, care este contractat (megaesofag). Peretele esofagian este normal sau hipertrofiat. 1.4. Diverticulii esofagieni

Diverticulii esofagieni reprezintă hernierea mucoasei si submucoasei esofagului înafara peretelui muscular datorită unor defecte congenitale în structura peretelui muscular. Diverticulii esofagieni pot fi de tip congenital şi dobândiţi.

Macroscopic, diverticulul esofagian este o formaţiune sacciformă, cu diametru de 2-4 cm, ce comunică cu lumenul esofagului. 1.5. Hernia hiatală

Hernia hiatală (HH) este rezultatul trecerii porţiunii superioare a stomacului prin hiatusul esofagian al diafragmului în cavitatea toracelui. Hernia hiatală poate fi o afecţiune dobândită sau de tip congenital.

Macroscopic, apare ca o dilatare sacciformă ce proiemină deasupra diagragmului. Se descriu 2 tipuri anatomice de hernii hiatale:

• HH de alunecare (90%) - se asociaza cu esofag scurt congenital • HH paraesofagiană (10%) - se asociaza cu un hiatus esofagian mai larg congenital

Complicaţiile asociate HH sunt esofagita de reflux cauzată de refluxul gastric acid prin incompetenţa sfincterului esofagian şi esofag Barrett. Esofagul Barrett este o complicaţie a refluxului gastro-esofagian cronic, ce se caracterizează prin înlocuirea epiteliului scuamos stratificat distal cu epiteliu cilindric metaplazic unistratificat. 2. Varicele esofagiene

Varicele esofagiene rezultă din dilatarea venelor submucoase esofagiene datorită HTP. Aproximativ 2/3 din pacienţii cu CH dezvoltă varice esofagiene, care endoscopic apar ca striuri liniare proieminente albăstrui în esofagul distal. Ulcerarea mucoasei esofagiene şi ruptura varicelor determină HDS ameninţătoare pentru viaţă. 3. Tumorile esofagiene

Carcinomul esofagian este o tumoră ce se produce în viaţa adultă (50 -70 de ani). Are origine in epiteliul scuamocelular sau esofag Barrett. Morfologie În raport cu localizarea, carcinomul esofagian este situat la nivele diferite ale peretelui esofagian, astfel: (a) 1/3 medie a esofagului; (b) 1/3 inferioară a esofagului; (c) 1/3 superioară a esofagului. Macroscopic, se disting 2 forme majore:

• 70% - tumoră vegetantă polipoidă: tumora proiemină în lumen şi poate ulcera. • 20% - tumoră infiltrativă, stenozantă: tumora invadează peretele prin vasele limfatice

din submucoasă, îngroaşă peretele, care devine rigid, cu îngustarea secundară a lumenului; tumora poate ulcera.

Microscopic, se descriu 2 forme histologice: (1) CSC cu grade diferite de diferenţiere (frecvent MD sau BD)( 90%); adenocarcinom cu origine în esofag Barrett (frecvent MD sau PD)( 10%). Tumora diseminează: (a) local, cu invazia structurilor mediastinale; (b) pe cale limfatică, în ganglionii regionali; (c) tardiv, pe cale sanguină, cu producerea de metastaze la distanţă în ficat şi pulmon.

B. PATOLOGIA STOMACULUI 1. Gastrite

Gastrita este inflamaţia acută şi cronică a mucoasei gastrice. Se descriu 2 forme morfoclinice: gastrita acută şi cronică. a. Gastrita acută

Gastrita acută este inflamaţia acută a mucoasei gastrice determinată de agenţi etiologici variaţi: ne-infecţioşi (consumul cronic de AINS, consumul cronic de alcool, fumatul excesiv, etc) si infecţioşi.

Aspectul macroscopic, observat endoscopic, relevă modificări diferite care variază de la edem şi hiperemia faldurilor mucoase, la hemoragii focale şi difuze ale mucoasei gastrice, şi până la eroziuni superficiale ale mucoasei gastrice (ulcere mici de câţive mm, multiple ce interesează vârful faldurilor mucoasei gastrice).

Clinic, gastrita acută are debut brusc şi caracter tranzitoriu. Formele severe sunt ameninţătoare pentru viaţă prin consecinţele hemoragice, manifestate prin HDS (hematemeză şi melenă). Evoluţia bolii este nefavorabilă în ulcerul acut şi favorabilă în formele bine controlate terapeutic, în care vindecarea se produce prin reepitelizare. b. Gastrita cronică

Gastrita cronică se caracterizează histologic prin leziuni inflamatorii cronice ale mucoasei gastrice, variate grade de atrofie ale glandelor şi metaplazie de tip intestinal sau piloric, uneori cu displazia epiteliului de suprafaţă. Diagnosticul bolii se face endoscopic şi endobiopsic.

Cauzele majore ale gastritei cronice nespecifice sunt: (1) diverse stări imune; (2) infecţia cu Helicobacter pylori; (3) cauze toxice: medicamente, alcool şi reflux duodenal.

Morfologie. Histologic, se descriu forme nespecifice şi specifice de gastrită cronică. b1. Gastrita cronică specifică, de exemplu, gastrita granulomatoasă poate fi idiopatică sau asociată cu boală Crohn, tuberculoză, sau rar cu sarcoidoză. b2. Gastrita cronică nespecifică, în care aspectul morfologic este similar, oricare ar fi condiţia asociată, şi este dependent de stadiul evolutiv al bolii: • gastrita cronică superficială (formă de debut)

o macroscopie: mucoasă gastrică hiperemică o microscopie: infiltrat inflamator limfo-plasmocitar în corion, cripte, limitat la 1/3

superficială a mucoasei gastrice • gastrita cronică difuză (formă evolutivă)

o macroscopie: mucoasă gastrică subţire şi hiperemică, cu vase submucoase aparente o microscopie: infiltrat inflamator limfo-plasmocitar profund, ce depăşeşte stratul

muscular al mucoasei, uneori cu formarea de foliculi limfoizi; atrofie glandulară progresivă asociată cu modificări metaplazice focale ale epiteliului gastric

• gastrita cronică atrofică (stadiu avansat - stare precanceroasă) o macroscopie: mucoasă gastrică palidă, aplatizată, în care prin transparenţă se

evidenţiază reţeaua vasculară submucoasă o microscopie: (a) infiltrat inflamator difuz ce penetrează stratul muscular al

mucoasei; (b) atrofie glandulară aproape completă, cu glande puţine şi mai scurte; glandele persistente sunt dilatate chistic; dispar celulele parietale în gastrita de tip fundic; (c) metaplazie de tip intestinal sau piloric, focală sau difuză a epiteliului gastric de suprafaţă şi glandular.

b3. Gastrita cronică activă, este demonstrată morfologic prin prezenţa în corionul mucoasei de capilare hiperemice, edem interstiţial, şi a unui infiltrat neutrofilic în lumenul glandular şi interstiţial.

Evoluţie şi prognostic: (a) UPC; (b) Carcinom gastric: epiteliul metaplazic poate deveni displazic, crescând riscul adenocarcinomului la bolnavii cu gastrita cronică atrofică şi anemie pernicioasă. 2. Ulcerul peptic cronic

Ulcerul peptic este cauzat de alterarea mucoasei gastrice prin hipersecreţie acidă. Frecvent, ulcerele peptice cronice sunt leziuni solitare, şi mai rar sunt leziuni asociate

(ulcerul gastro-duodenal). Oricare ar fi localizarea, ulcerul peptic cronic este o pierdere de substanţă cu caracter penetrant (în stratul muscular) localizată în segmentul tractului gastro-intestinal expusă la acţiunea agresivă a factorului clorhidro-peptic.

În raport cu localizarea, se descriu următoarele teritorii, în ordine descrescătoare a frecvenţei lor:

• leziune solitară pe prima porţiune a duodenului sau distal, pe mica curbură a stomacului (antrul piloric) (80%)

• leziune co-existentă (ulcerul gastro-duodenal) (10-20%) • extremitatea distală a esofagului (esofag Barrett + reflux gastro-esofagian); • ulcer stomal (ulcer de la nivelul gurii de anastomoză (gastro-intestinale) • ulcere multiple (gastrice, duodenale şi jejunale) la bolnavii cu sdr. Zollinger-Ellison • diverticul Meckel ce conţine mucoasă gastrică ectopică

Etiopatogenic, se discută producerea unui dezechilibru între acţiunea agresivă a factorului clorhidro-peptic şi alterarea barierei mucoase gastro-intestinale. Acest dezechilibru survine adesea în infecţia gastrică cu H. Pylori, in caz de scădere a rezistenţei mucoasei gastrice prin substanţe iritante variate (ulcer gastric- secreţie peptică scăzută), sau in caz de secreţie acido-peptică crescută (UD- ulcer duodenal).

Deci, tratamentul de bază în UPC implică reducerea medicamentoasă a acidităţii gastrice şi medicaţie antibiotică pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori.

Macroscopic, UPC are aspect similar indiferent de localizare: • pierdere de substanţă adâncă, frecvent unică, rotundă sau ovalară, cu diametru de 1-2

cm sau mai mare (ulcer gigant); • marginile ulcerului sunt alcătuite din mucoasă normală, uşor reliefată, cu pliuri

mucoase ce converg radiar în jurul ulcerului; • baza ulcerului este curată, netedă şi fermă (microgranulată).

Ulcerul calos este un ulcer vechi, vindecat. Ulcerul calos apare ca un ulcer gigant, cu crater adânc, margini dure, fibroase, pereţi netezi, şi adânci.

Microscopic, ulcerul peptic cronic este o pierdere de substanţă cu caracter penetrant ce interesează mucoasa, musculara mucoasei, submucoasa şi musculara proprie. Ulcerul este delimitat de mucoasă gastrică normală sau cu leziuni inflamatorii şi prezintă la bază 4 straturi suprapuse care, dinspre suprafaţă spre profunzime, sunt următoarele:

1. stratul exudatui fibrino-leucocitar; 2. strat de necroză fibrinoidă, intens eozinofil; 3. strat alcătuit din ţesut de granulaţie (capilare de neoformaţie, infiltrat inflamator cu

PMN, Mf, Ly şi Pl) şi fibroblaste; 4. strat de ţesut fibros matur, bogat în fibre de colagen (cicatrice fibroasă), cu vase cu

pereţi îngroşaţi (endarterită nespecifică obliterantă) şi nervi cu leziuni de perinevrită (infiltrat inflamator cu Eoz, Mf, Ly perineural)

Cele două straturi superficiale caracterizează UPC în faza de activitate, iar cele două straturi profunde caracterizează UPC în faza de acalmie sau remisiune.

Deci, aspectul histologic depinde de activitatea şi stadiul de vindecare al ulcerului. Doar leziunile active au 4 straturi: strat de fibrină, strat inflamator bogat în neutrofile, zona

ţesutului de granulaţie şi cicatricea fibroasă, care este stratul cel mai profund. Vindecarea progresivă poate duce la re-epitelizare.

În evoluţie, UPC se poate vindeca, sau se pot produce complicaţii diferite, corespunzătoare stadiului de evoluţie al bolii. � Vindecarea UPC: pierderea de substanţă este ocupată prin ţesut de granulaţie care se

maturează şi va fi acoperit de un epiteliu regenerat, rezultând un ulcer cicatrizat. � Complicaţiile UPC în faza de remisiune:

o Stenoza: stenoza se produce prin contracţia ţesutului fibros rezultat din organizare. Consecinţe: în ulcerul cicatricial, cicatricea determină o strictură sau stenoză la nivelul ulcerului gastric sau duodenal vindecat (stomac în clepsidră sau stomac în chiuvetă).

o Penetraţia: în ulcerul vechi baza ulcerului poate fi constituită dintr-un organ de vecinătate (pancreas, ficat) datorită aderenţelor constituite între baza ulcerului şi organele vecine.

o Malignizarea: malignizarea este o complicaţie rară (1%) a ulcerului gastric (nu şi a ulcerului duodenal) care se dezvoltă din mucoasa cu leziuni displazice de la marginile ulcerului.

� Complicaţiile UPC în faza de activitate: • Perforaţia ulcerului gastro-duodenal în marea cavitate peritoneală duce la

peritonită acută; este mai frecventă în ulcerul duodenal decât în ulcerul gastric. • Hemoragia se produce prin erodarea unor vase arteriale de la baza ulcerului; se

poate produce hemoragie masivă (HDS) sau melenă. Complicaţiile acute ale UPC pot fi cauză de deces. 3. Tumorile gastrice

După criterii histogenetice sau evolutive, tumorile gastrice se clasifică în: A. Tumori gastrice benigne - Epiteliale - (adenoame sau polipi adenomatoşi): (a) de tip tubular: proliferare de glande căptuşite cu epiteliu displazic; (b) de tip vilos: proliferare tumorală a epiteliului de înveliş acoperit cu epiteliu displazic; (c) de tip adeno-vilos: proliferare tumorală ce combină caracterele polipului adenomatos tubular şi vilos: - Conjunctive - tumori stromale (tumori cu celule fuziforme): leiomiom, neurofibrom, schwanom b. Tumori gastrice maligne: reprezintă peste 95% din tumorile primare gastrice, din care, carcinoamele gastrice (90%).

a. Carcinomul gastric

Carcinomul gastric este cea mai frecventă tumoră malignă a stomacului, fiind mai frecventă la bărbaţi faţă de femei.

Etiopatogenic, în dezvoltarea tumorii sunt implicaţi numeroşi FR: (a) factorii de mediu-(factori alimentari: consum crescut de carbohidrate, consum crescut de alimente conservate prin afumare, sărare, sau cu nitriţi, şi consum scăzut de vegetale şi fructe, şi consum scăzut de grăsimi animale şi proteine); (b) Factorii genetici; (c) Factorii predispozanţi patologici (Gastrita cronică atrofică – leziuni de metaplazie intestinală şi displazie)

Morfologie. În raport cu localizarea, carcinomul gastric se găseşte frecvent în regiunea antro-pilorică; mai rar se produce în diferite alte segmente gastrice, cum ar fi corpul gastric sau cardia sau, în formele avansate, tumora poate implica întreg stomacul (localizare diferită de ulcerul gastro-duodenal care se limitează numai la mica curbură gastrică).

În funcţie de gradul de infiltrare a peretelui gastric, se descriu următoarele forme de carcinom gastric: • carcinomul gastric precoce (superficial) - Caracteristic, carcinomul duperficial este

localizat la mucoasă şi submucoasa gastrică, fără invazia muscularei proprii. Endoscopic, acest carcinom superficial apare ca o leziune mică (8 cm), uşor proieminentă, plată sau uşor excavată. Diagnosticul este endobiopsic.

• carcinomul gastric avansat indică extensia tumorii dincolo de musculara proprie gastrică (carcinom invaziv în tot peretele). În acest stadiu avansat al bolii, tumora devine manifestă clinic şi prezintă 3 tipuri variate de creştere: vegetant, ulcerat, şi infiltrativ.

1. Carcinomul vegetant (polipoid, în platou, sau conopidiform) - se localizează de obicei în regiunea fundică gastrică; - se prezintă ca o tumoră vegetantă, voluminoasă, cu diametru mai mare de 10 cm;

tumora proiemină în lumen, are o bază largă de implantare şi suprafaţa neregulată, friabilă (prin eliminarea ariilor de necroză ale suprafeţei rezultă ulceraţii);

- radiologic, tumora are aspect de lacună. 2. Carcinomul ulcerat

- se localizează de obicei în regiunea antro-pilorică şi morfologic este distinct de ulcerul benign;

- tumora ulcerată are aspect de pierdere de substanţă crateriformă, cu marginile proeminente constituite din ţesut tumoral şi baza anfractuoasă, profundă şi largă, acoperită cu detritus necrotico-hemoragic;

- radiologic, tumora are aspect de nişă gigantă; 3. Carcinomul infiltrativ corespunde tumorii care invadează peretele care devine rigid, fără

pliuri, cu lumen îngustat; carcinomul infiltrativ numără aproximativ 10-20% din cazuri, şi poate fi:

a) localizat în regiunea antro-pilorică unde determină îngroşarea marcată a peretelui gastric: tumoră antrală stenozantă (se manifesră ca stenoză pilorică).

b) de obicei difuz (linită plastică), în care caz, tot stomacul implicat îşi păstrează forma, dar peretele gastric este mult îngroşat, rigid, şi de culoare alb-cenuşie; mucoasa gastrică este netedă, fără pliuri, şi lumenul gastric este redus considerabil .

Tipuri histologice: după clasificarea Lauren, în raport de celula de origine, se descriu 2 tipuri majore de carcinom gastric: a. carcinomul de tip intestinal (adenocarcinom diferenţiat):

- se dezvoltă pe leziuni de metaplazie intestinală (mucină acidă); - are un mod de creştere expansiv sau frontal, cu formarea de mase coezive de

celule tumorale ce cresc de-alungul unui front larg prin compresiune; celulele tumorale au acelaşi ritm de creştere;

- microscopic, tumora este alcătuită din structuri glandulare tumorale diferenţiate, ce au caracter invaziv în peretele stomacului; (este un adenocarcinom diferenţiat, BD sau MD);

- are un prognostic mai bun; b. carcinomul de tip infiltrativ sau difuz (carcinom mucoid sau mucosecretor)

- se dezvoltă din celulele mucoase gastrice - are un mod de creştere difuz: tumora infiltrează tot peretele şi are un ritm

variabil de creştere; - microscopic, tumora este alcătuită din celule anaplazice independente care

infiltrează difuz peretele gastric; celulele tumorale produc mucus pe care îl reţin sau îl elimină (este un carcinom cu celule în „inel cu pecete” sau coloid). Carcinomul cu celule în „inel cu pecete” este alcătuit din celule tumorale

supraîncărcate cu mucus şi care au un nucleu excentric. În carcinomul coloid (mucoid) celulele tumorale elimină mucusul cu producerea de plaje largi de mucus ce disecă planurile musculare, favorizând extensia tumorii.

- are un prognostic rezervat; - carcinomul mucoid este localizat de obicei la nivelul pilorului; - macroscopic, infiltrarea peretelui gastric prin plaje largi de mucus dau tumorii

un aspect gelatinos şi translucid; acest tip diseminează prin extensie directă, iar prin perforarea peretelui gastric se produce o peritonită gelatinoasă.

Diseminarea tumorii se poate produce pe cale:

� directă sau locală: (a) cu invazia progresivă a peretelui gastric, cu formarea de noduli subseroşi; (b) sau extensia directă prin mucoasă şi submucoasă, cu afectarea organelor în contiguitate esofag şi duoden;

� limfatică (80-90%): diseminarea limfatică este precoce şi extensivă, cu afectarea ganglionilor regionali (mica sau marea curbură) şi la distanţă (ganglion. supraclavicular Virchow – semnul Troisier);

� sanguină (20-40%): calea de diseminare sanguină este caracteristică tumorilor anaplazice: se produc iniţial metastaze hepatice, şi ulterior pulmonare, cerebrale şi osoase.

� transcelomică (10%): extensia transcelomică este o formă specială de diseminare directă, la nivelul seroasei peritoneale, cu însămânţarea ovarelor. Macroscopic, se observă prezenţa de mase tumorale bilaterale (tumora Krukenberg). Microscopic, este o tumoră cu celule în „inel cu pecete” cu stromă fibroasă.

C. MORFOPATOLOGIA INTESTINULUI SUBTIRE ŞI GROS

1. Anomalii congenitale 1.1. Atrezia sau stenoza

• Atrezia este lipsa formării lumenului într-un segment de intestin, care apare ca un cordon fibros fără lumen.

• Stenoza este îngustarea lumenului intestinal şi îngroşarea fibroasă a peretelui. • Atrezia sau stenoza pot fi leziuni unice sau multiple, localizate frecvent în intestinul

subţire. 1.2. Diverticulul Meckel

Diverticulul Meckel reprezintă un rest persistent al canalului omfalo-enteric (vitelin), localizat în ileon, la 60-80 cm de valvula ileo-cecală.

Macroscopic, are aspect de pungă sau deget de mănuşă, cu o lungime de 5-6 cm. El conţine toate straturile peretelui intestinal, şi astfel este un diverticul adevărat. În 50% din cazuri peretele diverticular conţine incluzii de mucoasă gastrică, explicând tabloul clinic al UPC.

Comlicaţiile asociate sunt: • diverticulită (meckelită) prin stază intestinală şi inflamaţia peretelui, care determină un

tabloul clinic de apendicită; poate evolua cu perforare şi peritonită secundară; • săngerări intestinale;

Diverticulul Meckel se diferentiaza de diverticuloza colică: • Diverticulii colici sunt leziuni dobândite (pseudodiverticuli) • Pseudodiverticulii sunt hernieri ale mucoasei şi submucoasei intestinul gros, în

grăsimea pericolică, prin puncte slabe ale păturii musculare, prin care trec vase şi nervi; pot fi leziuni unice sau multiple, uni sau bilaterale teniei musculare.

• Complicaţii

o diverticulită prin stază intestinală şi inflamaţia peretelui; poate evolua cu perforare şi peritonită;

o săngerări intestinale; 1.3. Incluzii de ţesut pancreatic heterotopic în duoden şi jejun

• Sunt leziuni, adesea asimptomatice, cu aspect de mase plane sau uşor proieminente de aproximativ 1-2 cm diametru;

1.4. Megacolon aganglionic (boala Hirshprung) Megacolonul este cauzat de absenţa celulelor ganglionare din plexul vegetativ mienteric

Auerbach, care duce la insuficienţa relaxării musculare, şi astfel la obstrucţie colică funcţională. Boala este prezentă la naştere, dar se manifestă adesea în copilărie.

Macroscopic, segmentul aganglionic este spastic iar segmentul colic proximal este dilatat (megacolon). Diagnosticul se stabileşte prin endobiposie şi examen IMH, care evidenţiază IR (-) pentru enolaza neuron specifică.

Tratamentul chirurgical constă în rezecţia porţiunii aganglionice. Megacolonul congenital se diferentiaza de megacolonul dobândit, care poate surveni la orice vârstă fiind asociat cu tulburări de motilitate intestinală sau cu obstrucţii intestinale inflamatorii sau tumorale. 2. Enterocolite

Enterocolitele reprezintă boli inflamatorii acute sau cronice ale intestinului, a căror nume diferă în funcţie de localizarea procesului inflamator: duoden (duodenită), jejun (jejunită), ileon (ileită), colon (colită), rect (proctită).

Etiologia include cauze variate: (a) infecţioasă nespecifică (virală-rotavirusuri, bacteriană-Shigella, helminţi) şi specifică (M. tuberculosis), (b) ne-infecţioasă (ischemică, toxică, uremică), şi (c) idiopatică. Enterocolitele de cauza idiopatică:

• Boala Crohn: boala Crohn sau ileita terminală este o boală inflamatorie cronică, granulomatoasă, ne-cazeoasă, de etiologie necunoscută.

• RCUH: RCUH sau colita ulcerativă este o boală inflamatorie cronică, ulcerativă, de etiologie necunoscută, cu evoluţie cronică recurentă.

a. Boala Crohn Boala Crohn este o boală inflamatorie cronică, granulomatoasă, ne-cazeoasă, de

etiologie necunoscută. Boala afectează orice segment al TGI (de la cavitatea bucală la anus), dar cea mai frecventă localizare este ileonul terminal (ileita terminală). Caracteristic, leziunile:

• au caracter discontinuu (sunt segmentare), rezultând arii normale ce alternează cu segmente afectate;

• au caracter transmural şi afectează întreaga grosime a peretelui; • sunt stenozante şi determină îngustarea lumenului;

Macroscopic, în segmentul lezat, mucoasa are aspect de pavaj cu pietre, aspect determinat de ariile de mucoasă sau submucoasă edemaţiate (edem inflamator), delimitate de fisuri sau ulceraţii liniare adânci, interconectate. Leziunile se vindecă prin fibroză, rezultând un perete îngroşat cu lumen stenozat. Microscopic, se constituie o inflamaţie transmurală cronică limfocitară, difuză sau foliculară, eventual agregate limfoide, ce sunt sau nu asociate cu celule gigante şi granuloame ne-cazeoase (se aseamănă cu cele din sarcoidoză). Deasemeni, se constituie fisuri sau ulcere liniare adânci, ce penetrează toată grosimea peretelui şi a viscerelor adiacente (fistule). Prin vindecarea leziunilor rezultă o fibroză submucoasă şi subseroasă marcată (cicatricile fibroase au caracter stenozant). Ganglionii mezenterici pot prezenta acelaşi tip de granuloame.

Complicaţii • Locale

o Perforaţii intestinale prin ulcere penetrante, adânci o Fistule intestinale o Obstrucţii intestinale prin stenoze intestinale o Risc de dezvoltare a cancerului colic (la nivelul leziunilor de MP sau DP a

celulelor epiteliale în ariile dintre ulcere), care este mai frecvent la bolnavii cu RCUH.

• Sistemice: AR şi LES b. Rectocolita ulcero hemoragică

Rectocolita ulcero hemoragică (RCUH) este o boală inflamatorie cronică, ulcerativă, de etiologie necunoscută, cu evoluţie cronică recurentă. Boala afectează în principal rectul, sigmoidul, şi uneori întreg colonul (colita ulcerativă).

Caracteristic, leziunile: • au caracter continuu: debutează la rect şi se extind retrograd în tot colonul • interesează mucoasa şi submucoasa • au evoluţie stadială (boală recurentă)

a) perioada de activitate Macroscopic, se relevă o mucoasă edemaţiată, hiperemică, cu arii microhemoragice şi focare mici purulente (microabcese). Prin eliminarea ariilor de mucoasă necrozată rezultă ulceraţii neregulate, confluente, în hartă geografică. Mucoasa neulcerată are aspect pseudopolipoid (pseudo-polipi inflamatori). Microscopic, se evidenţiază o congestie marcată şi microhemoragii în corion, inflamaţie difuză cu neutrofile în mucoasă şi submucoasă, şi abcese criptice cu distrucţia epiteliului criptal şi formarea ulceraţiilor mucoase extinsive. b) perioada de remisiune Macroscopic, prin vindecarea ulcerelor rămâne un perete neted fără pliuri mucoase. În ariile ne-ulcerate persistă pseudopolipii (polipi inflamatori). Microscopic, se observă că ariile ulcerate se vindecă prin ţesut de granulaţie şi regenerarea epiteliului, rezultând un epiteliu primitiv. În epiteliul regenerat, criptele sunt mai puţine şi mai scurte (glande atrofiate). Se produce o fibroză în mucoasă şi submucoasă. În ariile ne-ulcerate persistă pseudopolipii (polipi inflamatori). Se pot produce leziuni de displazie epitelială. Complicaţii (a) Locale

• În faza acută sau activa există o pierdere de lichide şi sânge prin ulceraţii • În faza cronică sau de remisiune se produc modificări displazice. Există un risc de

dezvoltare a carcinomului multicentric: � 1% la 10 ani � 4% la 15 ani � 10% la 20 de ani � 30% la 30 de ani

(b) Sistemice: artropatii articulare, SA 3. Tumori intestinale Clasificarea tumorilor intestinale după criterii histogenetice şi evolutive:

• Tumori benigne o Epiteliale - Polipi neoplazici: adenoame sau polipi adenomatoşi

o Tubulari (75%); o Viloşi (15%) o Tubulo-viloşi (10%);

� Categorii morfoclinice: • Polipi solitari • Polipi multiplii (sub 100): adenomatoza colo-rectală

• Polipoza colică familială (peste 100) o Conjunctive

� Leiomoim � Lipom � Hemangiom

• Tumori maligne o TEM: carcinoame o TCM: sarcoame

a. Tumori intestinale epiteliale benigne Polipii sunt mase circumscrise ce proiemină în lumenul intestinal. Polipii neoplazici (adenoame sau polipi adenomatoşi). Polipii adenomatoşi sunt tumori adevărate, care numără aproximativ 40-70% din toţi

polipii colorectali. Ei sunt prezenţi la 10% din populaţia adultă şi la 66% din persoanele peste 65 de ani. Prezenţa lor anterior vârstei de 30 de ani sugerează un sdr polipozic.

Clasificarea histologică distinge 3 tipuri de adenoame: • Adenoame tubulare: polipii adenomatoşi tubulari reprezintă 75% din totalul polipilor

adenomatoşi. Ele se dezvoltă din epiteliul de la baza criptei. Macroscopic, sunt mase rotunde, netede, pedunculate, cu un diametru sub 1 cm (nodul pediculat, cu pedicul scurt şi subţire, cu baza scurtă de implantare şi extremitate nodulară şi globuloasă). Microscopic, sunt compuşi dintr-o proliferare de tubi, căptuşiţi de un epiteliu displazic; pediculul este acoperit de mucoasă normală.

• Adenoame viloase: adenoamele viloase reprezintă 15% din totalul polipilor adenomatoşi. Ele se dezvoltă din epiteliul de suprafaţă. Majoritatea au peste 2 cm diametru (1–10 cm). Macroscopic, sunt tumori sesile cu bază largă de implantare, cu aspect papilar sau vilos. Microscopic, structurile papilare sau digitiforme sunt alcătuite dintr-un ax conjunctivo-vascular, acoperit de un epiteliu displazic.

• Adenoame tubulo-viloase: Adenoamele tubulo-viloase reprezintă 10% din totalul polipilor adenomatoşi. Ele prezintă trăsături intermediare între adenoamele tubulare şi viloase.

Polipoza adenomatoasă familială (PAF) PAF este o boală cu transmitere autozomal dominantă. Gena polipozei adenomatoase coli (APC) este localizată pe braţul lung al cromozomului 5. Prin definiţie, PAF conţine polipi multiplii (100-1000) care carpetează frecvent colonul, şi mai rar stomacul, duodenul şi restul intestinului subţire. Adenoamele au un diametru mai mic de 1 cm şi sunt de tip tubular. Obişnuit, adenoamele apar în decadele 2-3 de viaţă. Dacă nu este practicată colectomia, toţi pacienţii vor dezvolta adenocarcinoame, obişnuit la vârsta de 40 de ani. În 40-50% din cazuri carcinoamele sunt multiple.

b. Carcinomul colo-rectal Carcinomul colo-rectal (CCR) este cea mai frecventă TEM a TGI şi reprezintă 95% din

toate tumorile maligne primare colorectale. Factori de risc Dintre factorii de risc incriminaţi, un rol important îl au factorii alimentari, respectiv

dietele bogate în grăsimi animale, proteine şi carbohidrate şi sărace în fibre vegetale. Aceste diete pot creşte flora intestinală anaerobă, cu formarea de acizi biliari secundari, care pot fi carcinogeni. Conţinutul scăzut în fibre determină un tranzit intestinal scăzut, şi prin aceasta creşte timpul de contact dintre potenţialii carcinogeni şi epiteliu.

Factorii genetici, de asemeni au un rol important. Carcinomul colo-rectal ereditar ne-polipozic (CCRENP) reprezintă 5-13% din toate CCR.

Dintre factori predispozanţi patologici implicaţi în producerea CCR, trebuie menţionaţi polipi adenomatoşi multiplii, polipoza adenomatoasă familială, boala Crohn şi colita ulcerativă. Morfologie În raport cu localizarea, CCR poate fi situat în:

• segmentul distal al colonului stăng, rect şi sigmoid (50%) • segmentul distal al colonului drept (25%) • segmentul proximal al colonului drept şi cec (10 - 25%) • colon transvers (rar)

CCR poate prezenta 2 tipuri majore de creştere: 1) Carcinom vegetant (polipoid sau conopidiform):

• se localizează de obicei în colonul ascendent (cec) • macroscopic, se prezintă ca o tumoră mare, cu bază largă de implantare, suprafaţa

neregulată, friabilă; prezintă zone de necroză şi hemoragie. Prin eliminarea ariilor necrozate se produce o ulceraţie (microhemoragii cronice-anemie), rezultând un aspect ulcero-vegetant;

Carcinomul ulcero-vegetant se prezintă, macroscopic, ca o pierdere de substanţă crateriformă cu baza largă şi adâncă acoperită cu detritus necrotic şi hemoragic; marginile ulceraţiei maligne, sunt proeminente, neregulate alcătuite din ţesut tumoral, albicioas şi dur. 2) Carcinomul infiltrativ (stenozant) este tipul cel mai frecvent de creştere

• este localizat în colonul descendent; • macroscopic, tumorile infiltative sunt tumori circumferenţiale, ce determină

stenoza lumenului intestinal; peretele este rigid, mult îngroşat (prin infiltrare tumorală şi fibroză), se poate ulcera rezultând un carcinom infiltrativ-ulcerat.

Un aspect macroscopic particular, se observă în carcinomul mucoid (coloid), în care peretele colic infiltrat tumoral este mult îngroşat, prin cantităţi mari de mucus, şi are aspect gelatinos şi translucid. Microscopic, 95% din aceste tumori sunt adenocarcinoame BD sau MD, deşi într-o proporţie mică pot fi prezente şi forme anaplazice. Unele neoplasme colice produc mucus (carcinoamele mucinoase). Adenocarcinoamele colice pot prezenta grade diferite de diferenţiere:

o BD – structuri tumorale tubulare o MD - structuri tubulare cu nuclei suprapuşi şi mitoze frecvente o PD – mase compacte cu lumen glandular abia schiţat

Carcinomul mucoid sau mucigen prezintă 2 subtipuri histologice: o În carcinomul coloid, mucusul eliberat în interstiţiu formează plaje de mucus

ce disecă structurile normale ce conţin celule tumorale izolate sau grupate o În carcinomul cu celule în inel cu pecete, mucusul secretat este reţinut în

celulele tumorale, care iau un aspect caracteristic, de inel cu pecete.

CCR prezintă variate căi de diseminare:

• Pe cale limfatică în ganglionii locali, paracolici şi mezenterici; • Pe cale sanguină, prin vena portă (în ficat) şi venele sistemice (în pulmon, os,

creier) • Pe cale directă se produce invazia structurilor adiacente (rect) • Pe cale seroasă sau peritoneală se produce invazia ovarelor (tumora Krukenberg)

Prognosticul CCR Factorii prognostici sunt evaluaţi continuu, pentru obţinerea de aprecieri cât mai reale

privind evoluţia bolii. Cei mai obiectivi sunt stadiul şi gradul tumorii.

Diferitele sisteme de stadiere propuse, subliniază că prognosticul este legat de adâncimea invaziei murale şi statusul ganglionilor pericolorectali.

D. MORFOPATOLOGIA APENDICELUI Apendicita

Apendicita este inflamaţia acută sau cronică a apendicelui. 1.1. Apendicita acută

Apendicita acută este o afecţiune inflamatorie apendiculară, care, deşi predomină la adulţii tineri, se poate produce la orice vârstă.

Patogenie. Apendicita acută este determinată de obstrucţia lumenului apendicular. Obstrucţia lumenului este cauzată prin fecaliţi în 67% din cazuri; alte cauze includ hiperplazia ţesutului limfoid sau sdr. aderenţial. Secundar obstrucţiei, are loc acumularea mucusului intralumenal şi compresia reţelei vasculare parietale cu ischemie consecutivă. Ulceraţiile, produse prin eliminarea punctelor de necroză ischemică, favorizează invazia parietală a florei bacteriene locale.

Morfologie. Aspectul morfologic variază cu severitatea afecţiunii. Astfel, se descriu mai multe tipuri de apendicita acută, după intensitatea reacţiei inflamatorii parietale.

Apendicita acută simplă (catarală) este rezultatul obstrucţiei lumenului, cu ischemie murală şi infecţie bacteriană secundară. Macroscopic, se caracterizează printr-un apendice tumefiat, cu o seroasă congestionată. Microscopic, se observă congestie şi exudat cu numeroase neutrofile în mucoasa şi submucoasa apendiculară

Apendicita acută purulentă difuză sau flegmonoasă este rezultatul extensiei inflamaţiei în toată grosimea peretelui, până la seroasă. Macroscopic, se relevă un apendice de volum crescut, cu vase seroase dilatate şi seroasa acoperită de exudat fibrinos, galben, rugos. Microscopic, se observă un exudat purulent în lumen, ulceraţia mucoasei şi exudat purulent difuz în tot peretele până la mezou, dar şi exudat fibrino-purulent pe seroasă (peritonită localizată).

Apendicita acută gangrenoasă este cauzată de tromboze vasculare parietale ce produc necroze tisulare extensive. Macroscopic, apendicele este brun-negricios, friabil, şi perforează uşor. Microscopic, se evidenţiază necroza peretelui şi infiltrat inflamator acut în tot peretele. Complicaţii:

• Perforare cu peritonită generalizată • Abcese peri-apendiculare: fibroza post-inflamatorie excesivă, duce la formarea

aderenţelor cecale şi peritoneale, care delimitează abcesul; persistenţa inflamaţiei determnină deschiderea abcesului la perete sau în cavitatea pritoneală;

• Pileflebita supurată: extensia infecţiei pe calea VP la ficat, prin detaşarea trombilor septici din vasele mezoului apendicular, cu formarea abceselor hepatice pileflebitice)

1.2. Apendicita cronică Apendicita cronică este o afecţiune controversată. Se consideră că apendicita cronică

este rezultatul a unor episoade repetate de apendicită acută care regresează spontan, cu persistenţa unei inflamaţii cronice nespecifice. Macroscopic, apendicele este micşorat, cu un perete subţire, fibros.

CAPITOLUL VIII b - PATOLOGIA FICATULUI, C ĂILOR BILIARE ŞI A PANCREASULUI EXOCRIN

A. MORFOPATOLOGIA FICATULUI I. Hepatite

1. Hepatita acută 2. Hepatita cronică

II. Ciroza hepatică III. Tumori hepatice

1. Tumori hepatice benigne a. Adenom hepatocelular b. Hiperplazia nodulară focală c. Adenomul căilor biliare (hamartomul căilor biliare) d. Hemangiomul cavernos

2. Tumori hepatice maligne a. Tumori secundare hepatice b. Tumori hepatice primare

b.1. Carcinomul hepatic primar b.2. Angiosarcom

IV. Sindromul icteric B. MORFOPATOLOGIA CĂILOR BILIARE

1. Litiaza biliară 2. Colecistită 3. Tumori

C. MORFOPATOLOGIA PANCREASULUI EXOCRIN

1. Pancreatite acute şi cronice 2. Tumori pancreatice

A. MORFOPATOLOGIA FICATULUI I. Hepatite Hepatitele sunt afecţiuni inflamatorii acute şi cronice ale ficatului. 1. Hepatita acută Hepatitele acute (HA) sunt afecţiuni hepatice caracterizate prin necroza hepatică asociată cu inflamaţie, frecvent de cauză virală. Tabloul clinic şi diagnostic include semne clinice şi simptome (anorexie, febră, discomfort abdominal, icter, urini închise la culoare) şi semne de laborator:

• creştere marcată a transaminazelor serice (x 10 la 100 ori normalul) şi fosfataza alcalină serică uşor crescută.

• raportul nivelelor serice dintre aspartat aminotransferaza (AST) şi alanin aminotransferaza (ALT) este mai mică de 2:1

• bilirubina serică creşte în toate formele de hepatită acută Etiologie

• Infecţioasă o Virală

� Virusuri hepatotrope specifice • A + E: cu transmitere fecal-orală • B, C, D: cu transmitere parenterală

� Virusuri ne-hepatotrope specifice • VEB, VCM • V. herpes simplex, V. rubeolic

o Bacteriană: abces hepatic o Parazitară: helminţi

• Chimică: medicamentoasă • Toxică: alcool, otrăvuri • Ischemică

Din formele etiologice prezentate, formele virală, chimică şi alcoolică sunt cele mai frecvente tipuri etiologice întâlnite în practica clinică. a. Hepatita virală Hepatita virală acută (HVA) este infecţia ficatului cu virusuri hepatotrope specifice (A, B, C, D, şi E), care determină inflamaţie şi necroză hepatocitară. Spectrul clinic al hepatitelor virale, variază de la infecţii inaparente şi asimptomatice (forma de prezentare cea mai frecventă), la forma fulminantă şi posibil fatală (rară):

• HA asimptomatică (clinic inaparentă) • HA autolimitantă (forma comună – se vindecă cu imunitate pe viaţă) • HA fulminantă (necroza hepatică masivă) • Starea de purtător asimptomatic (dezvoltă HC) • HC (poate progresa spre CH)

Hepatita acută forma comună Clinic, hepatita acută formă comună, se manifestă ca o hepatită icterigenă sau anicterică. Macroscopic, ficatul este tumefiat şi roşu, cu o capsulă destinsă; uneori are o culoare roşie-verzuie, datorită colestazei. Microscopic, oricare ar fi virusul cauzal, leziunile sunt similare:

1. Leziuni degenerative ale hepatocitelor: o degenerescenţă hidropică (vacuolară): hepatocite voluminoase, cu

citoplasma fin vacuolizată şi nucleu central; o necroze de tip citolitic (în focar): necroze hepatocitare focale, în care

hepatocitele lizate sunt înlocuite de macrofagele fagocitice;

o necroze de tip apoptotic (corpi acidofili), tip Councilman: sunt necroze de coagulare unicelulare, în care hepatocitele sunt micşorate, au un nucleu restant picnotic şi o citoplasmă eozinofilă densă.

2. Reacţii inflamatorii o infiltrat mononuclear intralobular (Ly şi Mf), în jurul ariilor de necroză

hepatocitară; hipertrofia şi hiperplazia celulelor Kupffer difuză de-alungul sinusoidelor. Celulele Kupffer conţin un pigment brun, care poate fi bilirubină, lipofuscină sau Fe fagocitat.

o Infiltratul inflamator mononuclear în spaţiul porto-biliar, perivenular (flebită centrală) este caracteristic HVA, dar inflamaţia portală este mai puţin marcată decât inflamaţia lobulară.

3. Leziuni de regenerare ale hepatocitelor o hepatocitele ce indică regenerarea apar mărite de volum, cu nuclei

hipercromatici, mari, şi nucleoli proeminenţi sau apar ca hepatocite binucleate şi cu citoplasmă mai bazofilă.

HA fulminant ă

Clinic, HA fulminantă se manifestă prin icter intens şi comă hepatică (insuficienţă hepatică). Macroscopic, ficatul este zbârcit şi mic (500-700 g), moale, de culoare roşie, şi cu o capsulă încreţită. Microscopic, gradul necrozei hepatocitare variază cu severitatea bolii, vârsta pacientului şi statusul imunitar. Se descriu 2 tipuri de bază de necroză hepatică confluentă:

• Necroză hepatică masivă o necroză hepatică difuză, ce interesează toţi lobulii hepatici fiind însoţită de

colabarea reţelei de reticulină, dar SPB sunt păstrate intacte; • Necroză hepatică submasivă

o necroză hepatică perivenulară, cu formarea de punţi de necroză (bridging necrosis) veno-venulare; persistă hepatocitele periportale; hepatocitele viabile pot regenera şi restaura arhitectura hepatică;

Dacă bolnavul supravieţuieşte se produce CH macronodulară sau post necrotică, prin organizarea conjunctivă a ariilor de necroză şi regenerarea parenchimului hepatic pe seama celulelor hepatice reziduale.

Starea de purtător (răspuns imun inadecvat)

• Este generată de infecţii cu VHB, VHC, VHD • Clinic, bolnavul este asimptomatic şi are markeri serologici ai infecţiei • Starea de purtător este un FR pentru dezvoltarea HC şi CH

b. Hepatita chimică Mulţi agenţi chimici (medicamente, anestezice, toxine industriale) pot produce leziuni hepatice după ingestie, inhalare sau administrare parenterală. Consecinţele hepatice a acestor agenţi sunt variate: steatoză (acumulare de trigliceride, în caz de hepatotoxicitate uşoară), colestază tranzitorie, hepatită acută uşoară, sau hepatită acută severă prin necroză hepatică extensivă ce cauzează peste 25% din insuficienţa hepatică fulminanată. Clinic, ca şi în alte forme de HA, hepatita chimică poate poate determina icter, pe lângă febră, artralgii, greaţă, vărsături, dureri abdominale şi urini închise la culoare. Morfologic, hepatita chimică, adesea, este indistinctă de HVA. O altă manifestare a bolii poate fi steatoza macroveziculară (o singură picătură mare de grăsime în hepatocit) sau microveziculară (picături mici numeroase de grăsimi intracitoplasmatice). Steatoza este dificil de detectat pe secţiuni histologice colorate de rutină, putând fi confirmată prin utilizarea de

coloraţii pentru lipide neutre (oil red) pe secţiuni tisulare la ghiaţă. Este asociată cu tetraciclina administrată intravenos, sau toxicitatea etanolică. c. Hepatita alcoolică Spectrul bolii hepatice induse de consumul excesiv şi cronic de alcool include steatoza, hepatita alcoolică, şi ciroza. Consumul de alcool necesar pentru a produce o boală hepatică semnificativă clinic variază cu vârsta, sexul, rasa, şi greutatea corpului:

• În cele mai multe cazuri, boala hepatică alcoolică urmează unei ingestii de lungă durată de peste 80 g/zi (336 g bere, 1 l de vin, ½ măsură de 80 de whisky);

• Totuşi, unele studii arată un risc crescut de ciroză cu ingestia de 40-60 g/zi la bărbaţi şi 20 g/zi la femei.

Tabloul clinic şi diagnostic. Se descriu 3 manifestări clinice în boala hepatică alcoolică: steatoza (se manifestă cu hepatomegalie), hepatita alcoolică (poate fi asimptomatică sau poate mima o HVA) şi ciroza (poate cauza ascită, icter, varice esofagiene şi insuficienţă hepatică). Morfologic, se evidenţiată 3 leziuni caracteristice bolii hepatice alcoolice, care pot fi prezente singure sau în diferite combinaţii:

• Steatoza, manifestarea cea mai precoce a bolii hepatice alcoolice, este evidenţiată în 90% din PBH în alcoolismul cronic. Macroscopic, ficatul este galben-auriu şi mărit de volum. Microscopic, leziunile sunt localizate în aria centrolobulară (zona 3), având aspect de degenerare vacuolară alcoolică (steatoză macroveziculară şi microveziculară). Ruptura hepatocitelor cu steatoză poate duce la formarea de lipogranuloame. Lipidele dispar din hepatocite la 2-4 săptămâni după încetarea consumului de alcool.

• hepatita alcoolică este caracterizată prin steatoză, leziuni de degenerare hepatocitară (degenerare hidropică sau corpi acidofili, Mallory, cunoscuţi ca hialin alcoolic), infiltrat inflamator neutrofilic, şi fibroză perivenulară, modificări care sunt mai proieminente în zona 3. Corpii Mallory reprezintă mase perinucleare hialine, neregulate, care sunt prezente în 50-75% din cazuri, în citoplasma hepatocitelor la pacienţii cu hepatită alcoolică. Materialul hialin constă din filamente de citokeratină. Pe lângă neutrofile, infiltratul inflamator asociat hepatocitelor lezate, conţine ocazional şi limfocite şi plasmocite. Fibroza perivenulară şi fleboscleroza se produc frecvent în hepatita alcoolică, fiind marca morfologică pentru toate formele de boala hepatică alcoolică. Iniţial, colagenul este depozitat în spaţiul Disse, de unde se extinde de-alungul sinusoidelor şi încarcerează hepatocite individuale. Ariile fibrotice perivenulare dense (scleroză hialină centrală) rezultă din lezarea hepatocitară progresivă şi obliterarea fibroasă extensivă a sinusoidelor şi venelor eferente.

• Ciroza, este stadiul final al bolii hepatice alcoolice. Există şi alte leziuni asociate bolii hepatice alcoolice: hemocromatoză (Fe în celule Kupffer), colangiolită, colestază, şi fibroză portală.

Prognostic. • Obişnuit, steatoza este o leziune reversibilă, dacă pacientul încetează consumul

excesiv de alcool. • Hepatita o dată produsă, are caracter progresiv şi ireversibil, cu activitate amplificată

cu fiecare exces etanolic. Rata mortalităţii globale în HA este de 15-30%. • Mai mult de 1/3 din pacienţii care continuă să consume alcool progresează la ciroză

în 1-2 ani. Ciroza, este stadiul terminal, ireversibil, în care decesul se produce prin HDS (prin ruperea varicelor) şi ascită.

2. Hepatita cronică

Hepatita cronică (HC) este o afecţiune hepatică caracterizată prin inflamaţie şi necroză hepatocitară ce persistă mai mult de 6 luni, cu persistenţa semnelor clinice şi biochimice de hepatită peste 6 luni. Tipic, limfocitele domină infiltratul inflamator. Diagnosticul de certitudine se stabileşte prin examenul histologic al PHB, care apreciază activitatea necro-inflamatorie (evaluează gradul bolii), extensia fibrozei (evaluează stadiul bolii) şi confirmă etiologia bolii. HC poate fi clasificată pe criterii etiologice şi morfologice. Etiologie: obişnuit, HC poate fi de cauză:

• Virală: VHB şi VHC pot cauza HC, dacă ADN-ul viral este integrat în ADN-ul gazdei;

• Autoimună: cauza HC autoimune (lupoide) este necunoscută, dar mecanismele imune implicate sunt sugerate de prezenţa auto Ac serici, hipergamaglobulinemiei, asocierea cu BAI, predominanţa plasmocitelor în infiltratul inflamator, şi răspunsul favorabil la corticosteroizi;

• Toxică: alcool, medicamente (metil dopa, izoniazidă, etc) pot cauza HC; Morfologic, în funcţie de gradul de severitate al leziunilor, se descriu 3 tipuri histologice de HC: (a) hepatita cronică uşoară (HCU); (b) hepatita cronică moderată (HCM); (c) hepatita cronică severă (HCS). În hepatita cronică uşoară, arhitectura lobulară a ficatului este normală, dar SPB este lărgit, hipercelularizat, prin prezenţa unui infiltrat inflamator predominant limfocitar, cu păstrarea intactă a lamei limitante de hepatocite (absenţa piecemeal necrosis la interfaţa dintre tractul portal şi hepatocitele parenchimale). HCU are un prognostic bun şi ficatul revine la normal când dispare infiltratul inflamator. În evoluţie, infecţia hepatică cu VHB cu Ag HBs (+), în care replicarea virală este activă, poate progresa la HCM, iar infecţia hepatică cu VHC poate progresa la CH. În hepatita cronică moderată, arhitectura lobulară a ficatului este în curs de remaniere, cu prezenţa unui SPB mult lărgit, neregulat (aspect de stea), prin prezenţa unui infiltrat inflamator limfo-plasmocitar, şi de piecemeal necrosis la interfaţa dintre tractul portal şi hepatocitele parenchimale (piecemeal necrosis semnifică necroze hepatocitare izolate la nivelul lamei limitante de hepatocite). Obişnuit, HCM evoluează spre HCS severă cu dezvoltarea progresivă a fibrozei şi CH. În hepatita cronică severă arhitectura lobulară a ficatului este continuu remaniată prin punţi inflamatorii şi fibroase. Infiltratul inflamator limfocitar, din SPB mult lărgit, progresează intralobular şi formează punţi inflamatorii ce unesc spaţii porte între ele sau cu venele centrolobulare, cu distrucţia progresivă a hepatocitelor; fibroza portală este urmată de apariţia fibrozei, iniţial periportale, ulterior, cu extindere lobulară prin punţi fibroase şi evoluţie cirogenă. Markeri histopatologici pentru anumite etiologii • agenţi virali

o VHB determină modificări celulare citopatice: hepatocite mărite de volum, cu citoplasma omogenă, palid colorată, cu aspect „ground – glass”, în care prezenţa Ag HBs se evidenţiază prin reacţii histochimice (Shikata) şi IMH, care dau IR (+) cu Ac anti - HBs.

o VHC determină SH microveziculară, agregate limfoide cu aspect folicular în SPB. • boli autoimune

o HC lupică a fost descrisă la femei de 20-40 de ani, cu hipergamaglobulinemie, auto Ac serici anti-fibră musculară netedă (CMN) şi anti-nucleari, şi infiltrat inflamator Ly-Pl în forma activă; se asociază cu boli autoimune (tiroidite, orhite).

o CBP, adesea, debutează ca o HC • toxică:

o alcool: prin metabolizarea alcoolului se formează metaboliţi toxici pentru hepatocite (acetaldehida), astfel încât în consumul de alcool în exces se produc leziuni hepatice progresive:

� SH difuză, reversibilă, dacă consumul de alcool încetează; dacă nu, apar leziuni inflamatorii;

� Hepatita alcoolică: hepatocite cu corpi hialini Mallory (arii intracitoplasmatice neregulate perinucleare rezultate din alterarea filamentelor de citokeratină), necroză hepatocitară focală perivenulară şi răspuns inflamator continuu la necroză, şi fibroză perivenulară;

� CH o Medicamente (laxative)

În evoluţie, deoarece un număr semnificativ de cazuri progresează la CH, curent este indicat tratamentul cu interferon–α (IFN- α) în HC cu VHB şi VHC, în timp ce corticosteroizii sunt utilizaţi la pacienţii cu HC-AI. La pacienţii cu HC indusă de medicamente se îmbunătăţeste evoluţia dacă se îndepărtează agentul cauzal. II. Ciroza hepatică Ciroza hepatică (CH) este stadiul final a numeroase boli hepatice cronice (leziune ireversibilă), în care structura ficatului este complet distrusă şi înlocuită prin noduli de hepatocite regenerate, înconjuraţi de benzi de fibroză. Morfologic , aspectul macroscopic şi microscopic este similar, fiind constituit din noduli de regenerare (NR) delimitaţi de benzi de fibroză (F). Macroscopic, ficatul are dimensiuni variate: poate fi de dimensiuni normale, mărit sau micşorat, în funcţie de cantitatea de fibroză şi gradul regenerării hepatice: (a) în stadiul iniţial, ficatul are dimensiuni normale sau mai mari (leziuni degenerative şi reacţii inflamatorii); (b) în stadiul avansat, ficatul este de dimensiuni reduse (pe măsură ce ţesutul fibros se retractă şi dispare inflamaţia). Pe suprafaţa externă, ficatul are aspect boselat, cu noduli de dimensiuni diferite. Pe suprafaţa de secţiune, ficatul are, deasemeni, aspect nodular, fiind compus din NR delimitaţi de benzi de F subţiri sau groase. Microscopic, diagnosticul morfologic se bazează pe constatarea remanierii arhitecturii hepatice, cu prezenţa de NR delimitaţi de benzi de F extensive:

• Remanierea arhitecturii hepatice este relavată de dispariţia structurii lobulare: VCL nu mai este prezentă în centrul nodulului hepatic, dar poate fi prezentă la periferia NR sau poate fi inclusă în septul conjunctiv.

• În aria nodulului parenchimal dispare dispoziţia cordonală a hepatocitelor, ele putând prezenta aspect normal, leziuni degenerative (DH, SH, colestază şi uneori necroză celulară), sau aspect regenerativ (în CH stabilizată).

• Septurile conjunctive conţin: fibre de colagen cu puţine fibrocite, elemente inflamatorii limfocitare, prezenţa lor relevând activitatea inflamatorie a CH (CH activă), numeroase canalicule biliare proliferate (semnifică CB secundară), cordoane mici de hepatocite dislocate din lobuli hepatici, care sugerează un canal biliar fără lumen (pseudocanalicul), şi vase.

Clasificare. CH poate fi clasificată după criterii morfologice şi etiologice: Clasificarea morfologică (pe baza mărimii NR) (1) Ciroză hepatică micronodulară (NR<5 mm) (post-alcoolică Laennec)

o Ficatul are dimensiuni normale sau uşor mărite, cu aspect fin nodular; o Nodulii de regenerare sunt uniformi, de culoare galbenă, cu diametrul de 1-2 mm,

delimitaţi de septuri fibroase fine, cenuşii; NR nu au tracturi portale şi vene centrale.

o Ciroza hepatică micronodulară, obişnuit, este asociată cu consumul excesiv de alcool, dar poate rezulta şi din alte condiţii, cum ar fi hemocromatoza genetică, CB, etc

(2) Ciroză hepatică macronodulară (NR>5mm)(post necrotică sau posthepatitică forma severă) o Ficatul este de mărime variabilă şi prezintă nodularităţi mari pe suprafaţa externă; o nodulii de regenerare sunt mari, cu diametrul mai mare de 1 cm, separaţi de benzi

fibroase groase; NR au 1 sau mai multe tracturi portale şi un număr variabil de vene eferente.

o Deşi ciroza hepatică macronodulară este asociată frecvent cu formele virale şi autoimune de HC, ea poate fi de orice cauză.

(3) Ciroza hepatică mixtă are aspect intermediar între ciroza hepatică micronodulară şi ciroza hepatică macronodulară.

Clasificarea etiologică este clasificarea cea mai frecvent aplicată în practica clinică, deoarece identificarea agentului cauzal indică şi conduita terapeutică ce trebuie urmată, în timp ce morfologia NR nu dă relaţii cauzale clare.

(a) CH alcoolică (CH Laennec) • Forma cea mai frecventă de CH, cauzată de consumul cronic de alcool, care urmează SH

şi hepatitei alcoolice • Macroscopic, este o CH atrofică, micronodulară, cu ficat mic, de culoare galbenă, dur,

nodular pe suprafaţa externă şi pe suprafaţa de secţiune; NR au sub 5 mm, culoare galbenă, şi sunt delimitaţi de seturi fibroase subţiri

• Microscopic, NR conţin hepatocite cu steatoză micro sau macroveziculară şi corpi Mallory

(b) CH postvirală • Este determinată de infecţii cu VHB şi VHC • Macroscopic, este o CH macronodulară, cu NR de dimensiuni variabile, în general peste 5

mm, delimitaţi de benzi de fibroză groase • Microscopic, NR conţin hepatocite cu leziuni de degenerescenţă şi piecemeal necrosis la

interfaţa noduli şi septuri fibroase; hepatocitele prezintă marca infecţiei virale: VHB (hepatocite ground glass) sau VHC (SH şi infiltrat inflamator nodular). În septurile conjunctive există un infiltrat ly-pl.

(c) CBP • Această afecţiune cronică colestatică se produce mai frecvent la femeile de vârstă medie

(40 de ani); posibil, este o BAI indusă de infecţii bacteriene. • Mecanismul imun al bolii este sugerat serologic, prin evidenţierea auto Ac anti –

mitocondriali (faţă de enzime comune, mitocondriale şi unele bacterii); • Macroscopic, este o CH micronodulară; ficatul este mărit de volum, de culoare brun-

verziue (colestază); clinic, pacienţii prezintă icter şi prurit. • Microscopic, boala începe cu alterarea progresivă a canalelor biliare mici şi de mărime

medie (colangită distructivă nesupurată), ce sunt înconjurate de un infiltrat inflamator cronic ly-pl. Sunt patognomonice granuloamele epitelioide cu distrucţia canalelor biliare (leziune ductală floridă). Boala evoluează în 4 stadii cu distrucţie canaliculară progresivă şi formarea de cicatrici hepatice. Ciroza se produce în stadiul final al bolii.

(d) CBS • Se dezvoltă ca urmare a obstrucţiei CBEH ce determină stază biliară retrogradă; • Macroscopic, este o CH micronodulară; ficatul este mărit de volum, de culoare brun-

verziue (colestază); clinic, pacienţii prezintă icter şi prurit.

• Microscopic, NR prezintă semne histologice de colestază ce predomină la periferia NR (colestază IC şi trombi biliari), iar în septurile fibroase modificarea cea mai caracteristică este proliferarea canaliculilor biliare în septurile conjunctive;

(e) Hemocromatoza (congenitală sau dobândită, cu acumularea excesivă de Fe în celulele sistemului fagocitar mononuclear în alcoolism şi transfuzii repetate)

• Boală genetică primară, cu transmitere recesiv autozomală, caracterizată printr-un defect în metabolismul Fe, cu absorbţia în exces a Fe la nivelul intestinului; Fe şi feritina serică sunt crescute.

• Fe se acumulează ca hemosiderină în diferite ţesuturi: ficat, pancreas, cord şi piele. Macroscopic, organele afectate sunt brun ruginii prin acumularea de hemosiderină. Microscopic, acumularea în exces a Fe în celulele epiteliale duce la necroză celulară şi fibroză. Pacienţii au CH, DZ, CMP şi IC, o piele pigmentată (diabet bronzat).

• În ficat, iniţial, depozitele de hemosiderină hepatocelulare sunt mai proieminente în regiunea periportală. Paralel cu dezvoltarea alterării parenchimale, şi producerea fibrozei, hemosiderina se acumulează în septuri fibroase, în ducturi biliare proliferate, şi în celule Kupffer. Reacţia de identificare a Fe este Perls (albastru de Prusia).

(f) Boala Wilson (degenerescenţa hepato-lenticulară) • Boală genetică primară, cu transmitere recesiv autozomală, ce constă dintr-un defect în

metabolismul Cu, cu acumularea în exces de Cu în creier, ochi, ficat, rinichi şi alte organe. • În acumularea hepatică, excesul de Cu determină necroză hepatocitară focală, şi aspecte

similare cu cele din HC cu activitate moderată şi CH. Acumularea de Cu în nucleii lenticulari din creier determină o afecţiune neuropsihică (mişcări dezordonate ca în boala Parkinson). Sunt patognomonice inelele Kaiser Fleisher, care sunt depozite granulare de Cu în membrana Descemet din cornee.

(g) Deficienţa în α 1 anti-tripsină • Boală hepatică moştenită, ce constă din lipsa eliberării de α 1 anti-tripsină, inhibitor al

proteazelor (elastazelor); se manifestă prin emfizem pulmonar şi CH. • α 1 anti-tripsina e sintetizată în ficat; lipsa eliberării de α 1 anti-tripsină din celulele

hepatice, duce la acumularea α 1 anti-tripsinei în hepatocit (globule de proteine, PAS (+); IR (+) la Ac anti - α 1 anti-tripsină).

Alte forme etiologice de CH mai rare sunt ciroza hepatică postmedicamentoasă, ciroza hepatică asociată cu boli generale (IC-ciroza cardiacă), etc.

Complicaţiile CH. Pierderea parenchimului funcţional, cauzează consecinţele clinice majore ale cirozei, hipoalbunemia, anomalii de coagulare, icter, detoxifiere hepatică afectată, risc crescut de infecţie, hipertensiune portală, şi risc crescut de carcinom hepato-celular. Dar, complicaţiile majore, ameninţătoare pentru viaţă, sunt:

1. Insuficienţa hepatică (comă hepatică), manifestată prin: • Icter este rezultatul incapacităţii ficatului de a conjuga bilirubina • Coma hepatică demonstrează incapacitatea neutralizării toxinelor • Sângerarea este explicată prin sinteza scăzută a factorilor de coagulare

2. hipertensiunea portală este rezultatul remanierii structurii ficatului care alterează vascularizaţia ficatului; NR se interpun între circulaţia portală şi sistemică, rezultând:

• Splenomegalie (stagnarea sângelui în splină) cu hipersplenism secundar • Ascita, acumularea de transudat în cavitatea peritoneală, se produce prin 3

mecanisme: pH crescută, PCO scăzută, retenţie de sodiu şi apă; • Circulaţie venoasă colaterală, este relevată de varicozităţile de la nivelul

anastomozelor porto-sistemice (varice esofagiene - plex esofagian, hemoroizi - plex hemoroidal, cap de meduză - colaterale abdominale).

În CH, evoluţia este ireversibilă spre deces; important este ca diagnosticul să fie făcut precoce în stadiul de HC.

III. Tumori hepatice Tipuri de tumori hepatice:

• benigne o epiteliale

� adenomul hepatocelular � adenomul căilor biliare

o conjunctive: hemangiom cavernos • maligne

o secundare: metastaze hepatice o primare

� carcinom hepatic primar � angiosarcom

1. Tumori hepatice benigne a. Adenom hepatocelular Aproximativ 95% din pacienţii cu adenom hepatocelular sunt femei, cu vârste între 30 -50 de ani. În peste 90% din cazuri, tumora apre în relaţie cu consumul de contraceptive orale, şi regresează la întreruperea contraceptivelor. Macroscopic, adenomul hepatocelular apare ca un nodul solitar, bine circumscris, subcapsular, de peste 20 cm, de culoare alb-aurie. Microscopic, tumora este compusă din cordoane de hepatocite proliferate, de aspect normal; sunt absente SPB şi canalele biliare. b. Adenomul căilor biliare (hamartomul c ăilor biliare) Adenomul căilor biliare este adesea o descoperire accidentală. Macroscopic, adenomul căilor biliare apare ca o masă mică (sub 1 cm diametru), fermă, subcapsulară, alb-cenuşie, solitară sau multiplă. Microscopic, este constituit dintr-o proliferare de căi biliare într-o stromă conjunctivă, colagenică sau hialinizată. c. Hemangiomul cavernos Hemangiomul cavernos este cea mai obişnuită tumoră hepatică, identificată în aproximativ 1% din necropsiile de rutină. Este mai mult o malformaţie hamartomatoasă decât un neoplasm adevărat. Macroscopic, hemangiomul cavernos este o leziune solitară, moale, roşie, subcapsulară, şi cu un diametru de 2-3 cm. Microscopic, este compus dintr-o proliferare de vase de tip cavernos, cu aspect de canale vasculare mari într-o stromă colagenă. O dată diagnosticată, tumora necesită excizie chirurgicală, cunoscut fiind riscul rupturii spontane. 2. Tumori hepatice maligne a. Tumori hepatice secundare Tumorile hepatice secundare reprezintă cele mai frecvente tumori hepatice (98%), din care • 50% provin din tumorile primare din aria venei porte (carcinom gastric sau colic) • restul de 38% din toate tumorile secundare hepatice sunt diseminate de la un CBP,

carcinom de glandă mamară, LM, MM, etc Macroscopic, ficatul metastatic este mare (5 Kg), dureros (hepatomegalie dureroasă). Pe suprafaţa de secţiune, se observă leziuni nodulare multiple, de dimensiuni variate, cu limite distincte, de culoare alb-cenuşie (uneori culoarea tumorii este neagră - MM); nodulii tumorali sunt bine delimitaţi cu arii centrale deprimate (necroza tumorală centrală).

b. Tumori hepatice primare b.1. Carcinomul hepatic primar Carcinomul hepatic primar este o formă rară de tumoră malignă hepatică cu origine epiteliala, hepatocit sau epiteliul canalelor biliare intrahepatice. Macroscopic, indiferent de tipul histologic, tumora poate avea aspect:

• nodular o tumoră voluminoasă, solitară, nodulară, cu aspect alb-slăninos şi limite

imprecise, datorită caracterului invaziv local o tumoră multicentrică sau multinodulară ce apare pe fond de ficat cirotic

• difuz o tumoră masivă cu caracter infiltrativ, ce susbstituie lent parenchimul hepatic

(carcinom hepatocelular masiv) Microscopic, se disting 2 tipuri majore de carcinom hepatic: carcinomul hepatocelular şi colangiocelular: b.1.1. Carcinom hepatocelular Carcinomul hepatocelular (CHC) are origine în celulele hepatice. Patogenic, leziunile hepatice cronice duc la hiperplazie hepatocitară susţinută, susceptibilitate crescută la variaţi carcinogeni, risc mai mare de alterare cromozomală şi posibilitatea dezvoltării carcinomului hepatocelular (90%). Numai în 10% din cazuri, carcinomul hepatocelular se produce într-un ficat normal. În ficatul cirotic, nodulii regenerativi, cu un diametru peste 1 cm, pot reprezenta o leziune precursoare importantă. Există numeroşi factori patogenici implicaţi în patogenia carcinomului hepatocelular: leziuni hepatice cronice determinate, într-o proporţie de peste 15% din cazuri, de infecţii cu VHB şi VHC, hemocromatoza tip genetic primar, şi într-o proporţie mai mică, de 5-15%, de alcoolismul cronic şi hepatite cronice AI. Rar (sub 5%), carcinomul hepatocelular este asociat cu CBP, colangita sclerozantă primară, boala Wilson, expunerea la variate toxine (micotoxine ale aspergillus flavus), contraceptive orale şi posibil steroizi anabolizanţi. Microscopic, tumora are un mod de creştere trabecular (sinusoidal) ce se aseamănă cu arhitectura normală a ficatului. Celulele tumorale se aseamănă cu hepatocitele, dar au o cromatină nucleară mai grosieră şi nucleoli proieminenţi. Producţia şi detectarea bilei este diagnostică. Tumora prezintă grade variate de diferenţiere:

• în forma bine diferenţiată, celulele tumorale formează cordoane pluristratificate; celule tumorale conţin pigment biliar, lipide şi glicogen.

• în forma moderat diferenţiată, celulele tumorale au atipii nucleare marcate şi sunt dispuse în trabecule groase separate de sinusoide rare.

• în forma puţin diferenţiată, celule tumorale au aspect pleomorf. b.1.2. Colangiocarcinomul

Colangiocarcinomul (CCC), pleacă din orice porţiune a arborelui biliar. În 10% din cazuri tumora este asociată cu colangita sclerozantă primară, fibroza hepatică congenitală, hemocromatoza genetică, şi administrarea de thorotrast. Microscopic, mai mult de 95% din CCC sunt adenocarcinoame; totuşi, diferenţierea scuamocelulară apare în unele cazuri. Tumora este formată din structuri tubulare, căptuşite cu epiteliu atipic, dispuse într-o stromă fibroasă abundentă. Histologic, CCC este dificil de diferenţiat de adenocarcinomul metastatic. b.2. Angiosarcom Angiosarcomul este cel mai obişnuit sarcom hepatic, cu origine în endoteliul vascular, care se produce mai frecvent la bărbaţi, între 50-70 de ani.

Etiologie. Aproximativ 1/3 din aceste tumori sunt asociate cu agenţi ca thorotrast, clorură de vinil, arsenic şi steroizi anabolici. Perioada de latenţă între expunere şi dezvoltarea tumorii este de 20-25 de ani.

Macroscopic, tumora este compusă din focare nodulare multiple, cu aspect spongios şi hemoragic, ce variază mult în mărime. Microscopic, tumora este formată din celule fusiforme pleomorfe ce delimitează spaţii vasculare anastomozate.

Nici un tratament nu este curativ, pacienţii mor la 2 ani de la diagnostic. IV. Sdr icterice (Icterul)

Icterul reprezintă acumularea în exces de pigment biliar (bilirubina) în celule şi ţesuturi, care se manifestă clinic prin coloraţia galbenă a tegumentelor şi sclerei. Bilirubina este un pigment endogen fără fier care rezultă din degradarea hemoglobinei.

Hiperbilirubinemia apare când concentraţia bilirubinei serice are valori peste 1,2 mg/dl, dar icterul devine evident când nivelul bilirubinei serice creşte peste 2-2.5 mg/dl.

Icterul apare când se produce un dezechilibru între producţia bilirubinei şi eliminarea ei prin mecanisme variate, care conduc la hiperbilirubinemia predominant neconjugată şi hiperbilirubinemia predominant neconjugată:

• hiperbilirubinemia predominant neconjugată se produce la nivele serice crescute de bilirubină neconjugată, în timp ce nivelele serice de bilirubină conjugată sunt în limite normale. Survine în condiţii asociate cu:

o distrucţie crescută de hematii (ex., anemie hemolitică, resorbţia sângelui din hemoragii interne, eritropoieză ineficientă);

o aport hepatic redus (ex.. interferenţă medicamentoasă cu sistemele membranare-rimfampicina);

o afectarea conjugării bilirubinei (ex. icter fiziologic al nou-născutului, sdr. Crigler-Najjar, sdr. Gilbert şi afecţiuni hepatocelulare difuze, cum ar fi hepatită virală şi medicamentoasă).

• hiperbilirubinemia predominant conjugată se produce când cresc atât nivelele bilirubinei neconjugate cât şi conjugate. Între cauzele subjacente se citează:

o excreţia scăzută hepatică a bilirubinei conjugate (deficienţă în transportorii membranei canaliculare: sdr. Dubin-Johnson, sdr. Rotor; disfuncţia membranei canaliculare induse medicamentos: anticoncepţionale, şi leziuni hepatocitare: hepatita virală sau indusă medicamentos);

o flux biliar intrahepatic scăzut (disfuncţia inflamatorie a canalulelor biliare intrahepatice: ciroză biliară primară, colangită sclerozantă primară);

o obstrucţia căilor biliare extrahepatice (prin calculi, carcinom de cap de pancreas, stricturi biliare şi colangită sclerozantă primară).

Macroscopic, în icter, tegumentele, sclerele şi viscerele sunt galben-verzui sau icterice (ex. muşchi, ficat, etc.). Culoarea icterică virează în verde datorită oxidării bilirubinei în biliverdină. Rămân necolorate ţesutul elastic, cartilajul şi encefalul.

Microscopic, aspectele histologice diferă după tipul patogenic: (a) în icterul prehepatic şi hepatic, bilirubina în exces se evidenţiază sub forma unui

pigment biliar brun-verzui în hepatocite: citoplasma hepatocitelor conţine bilirubină sub formă de granule mici brun-verzui.

(b) în icterul posthepatic (obstructiv), bilirubina în exces se evidenţiază sub formă de trombi biliari în canaliculii biliari: canalele biliare mici sunt destinse şi conţin mase condensate de bilă, de culoare brună-verzuie; aspectul acesta este caracteristic pentru icterul colestatic.

B. MORFOPATOLOGIA CĂILOR BILIARE 1. Litiaza biliar ă (Colelitiaza) Litiaza biliară (LB) este cea mai frecventă afecţiune a colecistului, care constă din formarea de calculi în arborele biliar. Afectează aproximativ 20% din femei şi 8% din toţi bărbaţii. 10-20% din calculi sunt radio-opaci. Modalitatea de diagnostic este ultrasonografia, care detectează calculi mai mari de 3 mm în diametru. Factorii de risc (FR) asociaţi cu formarea calculilor sunt:

• Calculi de colesterol o Obezitate: dietă calorică crescută o Anumite medicamente: contraceptive orale, estrogeni o Boala Crohn

• Calculi pigmentari o Anemie hemolitică ereditară o Ciroză o Infecţia tractului biliar

Doi factori de risc, obezitatea şi dieta calorică crescută, par a creşte secreţia hepatică de colesterol.

Clasificare şi patogenie. Calculii sunt compuşi din constituienţi chimici ai bilei: colesterol (CT) în proporţii variate, săruri de calciu, fosfaţi, carbonaţi, şi bilirubinat de calciu. În raport cu elementul structural dominant, se descriu 2 tipuri majore de calculi: (a) calculi de colesterol, şi (b) calculi pigmentari.

Calculii de colesterol: reprezintă 80% din toţi calculii şi se produc mai frecvent la femeia, obeză, multipară, etc. Patogenic, calculii bogaţi în CT rezultă din insuficienţa ficatului de a produce săruri biliare, cu rol în menţinerea CT în soluţie, şi din sinteza crescută de CT, ceea ce are ca rezultat suprasaturarea bilei în CT. De asemenea, formarea calculilor necesită o nucleere iniţială care implică formarea unui nidus (ex. CT precipitat, GP, săruri de Ca, resturi celulare). O dată formaţi, calculii se măresc prin precipitarea continuă a CT. Staza VB favorizează creşterea calculilor. Macroscopic, calculii de CT pot fi:

• mixti (75% din calculi): obişnuit sunt multiplii, multifaţetaţi şi laminaţi; ei au aspect cristalin pe suprafaţa de secţiune, şi măsoară 3 cm în diametru. Ei prezintă combinaţii variate de CT (cel puţin 60% din conţinut), carbonat de calciu, şi bilirubinat de calciu. Compoziţia specifică determină culoarea care variază de la galben la brun, şi uneori verde.

• puri (10% din calculi): prin definiţie, CT conţinut reprezintă 90% din structura calculilor. Ei sunt calculi unici, ovalari şi cristalini, de aproximativ 1 – 6 cm, şi de culoare galben palid.

Calculii de CT sunt asociaţi cu colesteroloza VB, respectiv acumularea în faldurile mucoasei VB de celule xantice (Mf ce conţin CT), ce formează plaje de celule xantice (achene), care dau un aspect caracteristic VB, de veziculă fragă. Calculii pigmentari reprezintă 20% din toţi calculi. Patogenic, calculii pigmentari se asociază cu variate condiţii în care creşte cantitatea de bilirubină conjugată în bilă (distrucţie crescută a hematiilor, CH, infecţii biliare cronice). Aceşti calculi sunt asociaţi cu stază biliară şi infecţie biliară bacteriană (în particular, E. coli şi anaerobi) sau parazitară. Macroscopic, ei sunt frecvent calculi mici, multiplii, sub 1 cm în diametru, neregulaţi, culoare brun-verzuie, închis (hiperpigmentaţi). Ei pot conţine cantităţi variabile de săruri de carbonat de calciu.

Complicaţiile mecanice sunt: (a) colica biliară (mobilizarea calculilor prin coledoc), (b) icterul obstructiv (obstrucţia prin calcul a coledocului), (c) ileusul prin calcul (obstrucţie mecanică a intestinului cu inclavarea calculului în lumenul intestinal), şi (d) hidropsul vezicular sau mucocel (obstrucţia prin calcul a cisticului: VB este puternic destinsă, cu pereţi subţiri, atrofiaţi, şi conţine un mucus incolor datorită rezorbţiei pigmentului biliar). Complicaţiile inflamatorii, frecvent asociate LB, sunt: (a) colecistita acută şi cronică, (b) colangita ascendentă, şi (c) pancreatita acută. Complicaţiile tumorale. S-a observat că în calculozele vechi cu inflamaţie asociată (colecistită cronică calculoasă) există un risc crescut de dezvoltare a carcinomului VB. 2. Colecistite Colecistitele sunt afecţiuni de natură inflamatorie ale VB, acute sau cronice, frecvent asociate cu LB. a. Colecistita acută Colecistita acută (CA) aproape întotdeauna este o consecinţă a colelitiazei. Boala este mai frecventă la femei decât la bărbaţi, vârsta medie fiind de 60 de ani. In general, factorii implicaţi în producerea bolii sunt: iritaţia mecanică a mucoasei prin calcul sau iritaţia chimică a mucoasei datorită unei bile concentrate, şi infecţia secundară cu organisme enterice (E. coli şi enterococ). Morfologic, se descriu următoarele forme de CA: (a) forma uşoară, simplă sau congestivă; (b) forma moderată sau purulentă; (c) forma severă sau gangrenoasă. În colecistita purulentă, macroscopic, se relevă o VB mărită de volum, sub tensiune, roşie-violacee, cu seroasa acoperită cu depozite fibrino-purulente şi exudat purulent în lumen (empiem). Mucoasa este congestionată, edematoasă, şi cu ulceraţii. Microscopic, se observă o inflamaţie acută purulentă focală sau difuză în perete, asociată cu edem şi congestie vasculară. De asemenea, sunt prezente eroziuni mucoase, ulceraţii mai profunde, şi focare de necroză. Evoluţie. Adesea, CA se rezolvă, dar poate deveni cronică. Complicaţii. Dacă inflamaţia acută progresează, vasele sanguine murale se pot tromboza, cu producerea gangrenei (colecistita gangrenoasă), perforaţiei VB şi a peritonitei consecutive. Perforaţia, cea mai serioasă complicaţie, este prezentă la aproximativ 10% din pacienţi. Uneori, abcesul colangitic rezultă prin extensia infecţiei de-alungul CBIH la ficat. Nu rareori, CA suferă cronicizare. b. Colecistita cronică Majoritatea colecistitelor cronice (CC) se asociază cu LB cu obstrucţie cistică. Morfopatologic, se descriu 2 forme majore: (a) forma atrofică, in care colecistul este retractat, mulat pe calcul, şi (b) forma hipertrofică, în care există un colecist mare, cu perete îngroşat, fibros şi dur, iar lumenul conţine bilă galben – verzuie şi calculi multiplii, faţetaţi. Microscopic, gradul inflamaţiei variază de la mici focare inflamatorii cronice la un infiltrat inflamator extensiv cu fibroză proieminentă, care determină îngroşarea şi indurarea peretelui. Eroziunile mecanice prin calcul pot genera ulceraţii mucoase. Sinusurile Rokitansky-Aschoff, care sunt extensii ale mucoasei în stratul muscular, sunt găsite în 90% din cazuri. Calcificarea distrofică în perete determină vezicula de porţelan, condiţie care poate fi detectată radiografic. Adesea colecistita calculoasă cronică se complică cu dezvoltarea tumorilor colecistului. 3. Tumorile veziculei biliare

- Tumorile benigne (adenoame) sunt rare. - Tumorile maligne - Carcinomul veziculei biliare

Carcinomul veziculei biliare Carcinomul veziculei biliare (CVB) este cea mai frecventă tumoră a VB şi reprezintă 1-3% din tumorile maligne ale TGI. Este de 3-4 ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi. CVB, se

produce obişnuit după vârsta de 70 de ani, localizarea cea mai frecventă fiind regiunea fundică. Patogenie. CVB se asociază frecvent cu litiaza biliară şi colecistita cronică, deoarece, probabil, iritaţia mecanică şi infecţia cronică conduc la transformare neoplazică. De asemenea, refluxul de enzime pancreatice în canalul biliar duce la creşterea lizofosfatidilcolinei, care poate iniţia alterarea celulară cu apariţia unui carcinom. Macroscopic, tumora se prezintă ca o masă papilară voluminoasă care proiemină în lumen (tumoră papilară sau vegetantă), sau ca o îngroşare murală difuză (tumoră infiltrativă), care uneori este indistinctă de îngroşarea murală din colecistita cronică. Deşi întregul organ poate fi implicat, regiunea fundică este locul de origine cel mai obişnuit. Uneori, dacă cisticul devine obstruat, poate rezulta un hidrops vezicular. Microscopic, aproape 90% din carcinoame sunt adenocarcinoame cu diferenţiere variabilă, frecvent adenocarcinoame moderat diferenţiate. Rar, se produc carcinoame scuamoase sau adenoscuamoase. Aproape întotdeauna, este prezent un epiteliu displazic la marginile tumorii, care este o leziune precursoare dezvoltării tumorii. De asemenea, pot coexista elemente histologice de colecistită cronică. Tipic, diagnosticul este tardiv, probabil deoarece simptomele se aseamănă cu cele din colecistita cronică şi colelitiază, pe care pacienţii le au de ani de zile. În momentul diagnosticului, noile simptome apărute, icter sau durere severă, sunt semne că tumora s-a extins deja la ficat şi ganglionii perihilari. Diseminarea se produce:

� local, cu invazia organelor adiacente (ficat) � pe cale limfatică, la ganglionii regionali.

Prognosticul este sumbru. Rata de supravieţuire (RS) la 5 ani este sub 5%, fiind direct legată de stadiul invaziei murale. C. MORFOPATOLOGIA PANCREASULUI EXOCRIN 1. Pancreatitele acute şi cronice Pancreatitele sunt leziuni inflamatorii ale pancreasului, de tip acut sau cronic. a. Pancreatite acute Pancreatita acută (PA) este autodigestia pancreasului prin enzime pancreatice (necroza acută a pancreasului), care se manifestă clinic prin abdomen acut. PA este o urgenţă chirurgicală şi cauză de deces. Etiologie. Deşi cauza bolii este necunoscută, o serie de factori par să joace un rol imoprtant în declanşarea bolii: (a) mecanici: obstrucţia canalului pancreatic în LB; (b) toxici: alcoolism cronic; (c) ischemici: hipoperfuzie; (d) infecţiosi: rujeolă. Patogenie. Sunt descrise 2 căi majore de activare intrapancreatică a enzimelor digestive, cu autodigestie pancreatică consecutivă:

• obstrucţie ductală şi reflux biliar şi duodenal în pancreas: refluxul bilei şi a conţinutului duodenal în pancreas, secundar obstrucţiei ampulare prin calcul, determină alterare pancreatică.

• Lezarea celulelor acinare: alterarea acinară directă poate fi cauzată de agenţi virali, toxine, ischemie, şi traume. Scurgerea enzimelor pancreatice în parenchimul pancreatic determină distrucţie parenchimală şi inflamaţie secundară.

Enzimele pancreatice, tripsinogenul şi tripsina, activează alte proteaze, ce iniţiază ciclul distructiv. Lipaza produce necroza ţesutului adipos (CSN). Scindarea trigliceridelor, eliberează glicerolul, care este resorbit în sânge, şi acizi graşi, care precipită cu sărurile de

calciu şi formează săpunuri. Activarea elastazei determină distrucţia vaselor de sânge şi hemoragie secundară. Tripsina determină necroza proteolitică a parenchimului pancreatic. Morfologie. În funcţie de durata şi severitatea PA se descriu: (a) forme uşoare, cu edem interstiţial (pancreatita interstiţială); (b) forme moderate (pancreatita cu CSN); (c) forme severe (pancreatita necrotico-hemoragică). Macroscopic, aspectul pancreasului este diferit în cele 3 forme descrise: (a) În pancreatita interstiţială, pancreasul este edematos şi cu modificări reversibile; (b) În pancreatita cu CSN, ariile de necroză grasă apar ca pete albicioase (ceară albă) sau arii alb-cretoase în interstiţiul adipos peripancreatic, în mezenter şi grăsimea retrosternală; (c) În pancreatita necrotico – hemoragică se observă arii de necroză alb cenuşii şi focare hemoragice de dimensiuni variabile. Microscopic, în pancreatita cu CSN, leziunile interstiţiale pancreatice constau în necroza celulelor adipoase, care apare sub formă de contururi de celule adipoase, ce conţin un precipitat granular, roz-eozinofil, uneori bazofil, dacă s-a produs precipitarea sărurilor de calciu. De asemenea, există un infiltrat cu neutrofile şi celule spumoase la periferia ariei de necroză grasă. În pancreatita necrotico-hemoragică, celulele acinare suferă necroză de coagulare cu infiltrat neutrofilic asociat, iar necroza pereţilor vasculari determină infiltrarea hemoragică a parenchimului pancreatic. Evoluţie. În general, formele uşoare de pancreatită au o evoluţie bună şi necesită măsuri terapeutice de atenuare a secreţiei pancreatice. PA limitate se vindecă prin organizarea conjunctivă a ariilor de distrucţie parenchimală, cu formarea de pseudochisturi pancreatice (colecţii lichidiene bogate în enzime pancreatice, limitate de ţesut conjunctiv, cu absenţa învelişului epitelial). Formele severe au evoluţie imprevizibilă, putând cauza moarte prin colaps cardio-vascular şi şoc prin hemoragie intra-abdominală. Pacientul, care se recuperează după primul atac acut, prezintă în 25-60% din cazuri şansa de recidivă în următorii 1-2 ani. b. Pancreatite cronice Pancreatitele cronice sunt rezultatul puseelor repetate de PA şi se caracterizează prin distrucţie pancreatică, care persistă după ce cauzele primare au fost eliminate. Foarte adesea evoluţia este progresivă, dacă nu sunt excluşi factorii predispozanţi ai pancreatitei. Cauza principală este abuzul cronic de alcool, care este responsabil de majoritatea cazurilor de PC, urmată de PC idiopatică (40%), care este mai frecventă la vărstnici. Calculii biliari mai rar sunt implicaţi în progresia la PC. Morfologie În general, macroscopic, pancreasul este mărit de volum, de consistenţă crescută, dur, fibros, şi aspectul morfologic poate sugera carcinom pancreatic. Microscopic, se observă 4 aspecte morfologice caracteristice: (a) inflamaţie cronică continuă; (b) pierderea elemetelor parenchimului pancreatic (AT pancreasului exocrin); (c) cicatrici fibroase (fibroză extensivă); (d) stricturi ductale şi ectazii cu formarea calculilor intrapancreatici (în pancreatită calcifiantă). Complicaţii Chisturile de retenţie se produc când canalul principal sau un ram al acestuia a fost obstruat. Chistul, care conţine secreţii pancreatice seroase, este căptuşit de un epiteliu turtit, şi este un chist adevărat. 2. Tumorile pancreasului exocrin Tumorile epiteliale pancreatice sunt cele mai frecvente tumori ale pancreasului exocrin:

� benigne (chistadenom pancreatic papilar)

� maligne (carcinom pancreatic). Chistadenomul pancreatic Chistadenomul pancreatic este o tumoră compusă din cavităţi chistice multiple căptuşite cu epiteliu secretor seros sau mucinos. Carcinomul pancreatic Carcinomul pancreatic este o cauză frecventă de deces prin cancer, la orice grupă de vârstă. Tumora are origine în: (a) epiteliul canalelor pancreatice (99%), şi (b) celule acinare pancreatice (1%). Etiologia şi patogenia carcinomului pancreatic este obscură. Au fost sugeraţi câţiva factori de risc ce includ: fumatul de ţigarete, factori dietetici, expunerea la carcinogene chimice (alcool), DZ mai frecvent la femei, PC, dar nici unul nu a fost demonstrat. Cele mai multe adenocarcinoame pancreatice prezintă mutaţii oncogene ras.

Carcinomul pancreatic are localizări variate: a.Cap – 60%; b. Corp şi coadă – câte 10%; c.Afectare difuză – 20%. Clinic, simptomele apar tardiv când tumora este în stadiul avansat de evoluţie. În general, pacienţii cu tumori localizate la capul pancreasului prezintă simptome mai precoce decât aceeia cu tumori localizate la corp şi coadă. Tumora localizată la capul pancreasului se manifestă precoce prin icter obstructiv (IO) şi distensia VB, în timp ce tumora localizată la corp şi coadă are o evoluţie clinică latentă, astfel încât în momentul diagnosticului tumora prezintă deja metastaze la distanţă. Un alt semn clinic, ce semnalează tumora, este tromboflebita migratoare (semnul Trouseau). Icterul este un semn clinic important pentru diagnostic, într-ucât tumora localizată la nivelul capului pancreasului invadează coledocul, şi se însoţeşte de distensia VB (semnul Courvoisier), ca urmare a obstrucţiei ampulei de către tumoră. Morfologie Macroscopic, carcinomul de pancreas se prezintă ca o tumoră nodulară sau difuză. Tumora este adesea rău demarcată, alb-cenuşie, fermă, şi cu un diametru ce variază de la 2 la 7 cm. Carcinoamele capului de pancreas adesea invadează coledocul şi canalul pancreatic principal. Totodată, în momentul diagnosticului, este prezentă extensia tumorii la vasele şi nervii mezenterici, ţesutul peritoneal şi retroperitoneal, şi viscerele adiacente. Microscopic, 90% din tumori sunt adenocarcinoame, frecvent moderat diferenţiate, ce apar ca structuri glandulare într-o stromă fibroasă densă, cu invazie perineurală frecventă. Diseminarea tumorii se produce pe cale: (a) directă, cu invazia ţesuturilor din jur (duoden, coledoc); tumora se extinde prin conducte exocrine şi de-alungul trunchiurilor nervoase; (b) limfatică, în ganglionii peripancreatici; (c) sanguină, în ficat.

CAPITOLUL IX-PATOLOGIA SISTEMULUI HEMOPOIETIC ŞI LIMFOID

A. MODIFICĂRI GANGLIONARE REACTIVE 1. Limfadenita acută nespecifică 2. Limfadenita cronică nespecifică 3. Limfadenita granulomatoasă

B. NEOPLAZII GANGLIONARE

1. Secundare: metastaze ganglionare şi infiltrare leucemică 2. Primare:

1. Boala Hodgkin 2. Limfom malign non-Hodgkin

C. PROLIFERĂRI NEOPLAZICE ALE MĂDUVII OSOASE

• Leucemii acute 1. Mieloblastică (M1-M7) 2. Limfoidă: limfoblastică (L1-L3)

• Leucemii cronice 1. Leucemii mieloidă (granulocitară) 2. Leucemii limfoide (leucemie limfocitică sau limfom limfocitic)

� Proliferări plasmocitare medulare 1. Mielom multiplu 2. Plasmocitom solitar

PATOLOGIA SISTEMULUI HEMOPOIETIC ŞI LIMFOID Ganglionul este un organ limfoid compus din capsulă conjunctivă, cortex superficial

(arie corticală periferică care conţine foliculi linfatici I şi II - Ly B), arie corticală profundă sau interfoliculară, numită şi arie paracorticală, care prezintă venule postcapilare şi Ly T), şi medulară (sinusuri medulare şi histiocite).

Diagnosticul se stabileşte prin examenul citologic al amprentei ganglionare (CDG) şi examenul histologic al biopsiei ganglionare (DHP).

Orice modificare ganglionară se manifestă prin mărirea de volum al ganglionului (LAP), care includ: (a) modificări ganglionare reactive, care se produc în limfadenite acute, cronice şi granulomatoase, şi (b) neoplazii ganglionare primare (limfom malign) şi secundare (metastaze ganglionare).

A. MODIFICĂRI GANGLIONARE REACTIVE

Ganglionul suferă modificări reactive la acţiunea unor agenţi microbieni, resturi celulare, material străin introdus în plăgi sau în circulaţie. 1. Limfadenita acută nespecifică

Limfadenita acută este inflamaţia supurativă a ganglionului la acţiunea unor agenţi microbieni.

Inflamaţia acută ganglionară rezultă prin drenajul microbian direct din focarul inflamator şi este cel mai adesea localizată în aria cervicală, în asociere cu infecţii ale dinţilor sau amigdalelor, sau în regiunile axilare sau inghinale, secundar unor infecţii ale membrelor superioare şi inferioare.

Morfologie Macroscopic, ganglionii afectaţi sunt tumefiaţi, roşii-cenuşii, cu capsulă în tensiune,

dureroşi. Microscopic, se observa un infiltrat inflamator neutrofilic în jurul foliculilor şi

microabcese cu tendinţă la fuzionare (germeni piogeni). 2. Limfadenita cronică nespecifică

Limfadenita cronică este inflamaţia cronică a ganglionului, care sub acţiunea unor agenţi cronici determină 3 tipuri de modificări reactive: hiperplazie foliculară (arie corticală lărgită), hiperplazie paracorticală (arie paracorticală lărgită), şi hiperplazie sinusală sau histiocitoză sinusală (distensia sinusurilor limfatice medulare). Morfologie

Hiperplazia folicular ă (HP) este cauzată de procese inflamatorii care activează imfocitele B. Se distinge prin formarea foliculilor secundari proieminenţi, cu centrii germinali mari, şi numeroase macrofage cu corpi tingibili (corpi fagocitici).

Se intalneste in AR, toxoplasmoza, şi stadiile precoce ale infecţiei HIV. Această formă de limfadenită poate fi confundată morfologic cu limfoamele foliculare.

Hiperplazia paracorticală este caracterizată prin creşterea şi expansiunea zonei paracorticale (regiunea limfocitelor T), hipertrofia venulelor postcapilare, şi infiltrat inflamator mixt, cu macrofage şi eozinofile.

Astfel de modificări sunt întâlnite în reacţii imunologice induse de medicamente (în special fenitoin), în infecţii acute virale, în particular MNI şi unele vaccinuri împotriva anumitor boli virale.

Hiperplazia sinusală este distensia şi proieminenţa sinusoidelor limfatice. Se caracterizează prin hipertrofia celulelor endoteliale sinusale, şi creşterea numărului de

histiocite (histiocitoza sinusală). Deşi este o reacţie nespecifică, poate fi o reacţie proieminentă în ganglionii limfatici ce drenează cancere (carcinom de sân). 3. Limfadenita cronică granulomatoasă

Limfadenitele cronice granulomatoase au ca substrat morfologic granuloame cu structură carcateristică agenţilor etiologici cauzali: granulom tuberculos cazeificat, granulom sarcoidozic, granulom cu centru supurat (boala zgârâieturii de pisică), etc. B. NEOPLAZII GANGLIONARE

Bolile neoplazice ganglionare în ordinea frecevenţei sunt reprezentate de: (1) tumori secundare ganglionare (metastaze ganglionare), şi (2) tumori primare ganglionare (limfoame maligne). a. Metastazele ganglionare

Metastazele ganglionare sunt tumori ganglionare secundare determinate de diseminarea pe cale limfatică a celulelor canceroase din tumori primare (carcinoame, melanoame, etc). Macroscopic, ganglionii afectaţi sunt măriţi, duri, şi de consistenţă crescută. Microscopic, iniţial, celulele tumorale destind sinusurile subcapsulare, ulterior distrug şi înlocuiesc în totalitate structura ganglionului. b. Limfoame maligne

Limfoamele maligne sunt tumori primare ganglionare, care sunt divizate, după aspectul histologic diferit, în boala Hodgkin (BH) şi în limfoame non-Hodgkin (NHL):

� BH – proliferare de celule tumorale (SR), asociată cu prezenţa de celule reactive � NHL – proliferare neoplazică a limfocitelor B şi T

Diagnosticul lor, este stabilit strict morfologic, prin examen citologic (amprentă ganglionară), histologic (biopsii ganglionare), imunocitochimic, şi imunohistochimic. 1. BOALA HODGKIN

Boala Hodgkin sau limfomul Hodgkin este o tumoră primară a ganglionului, caracterizată morfologic prin prezenţa de celule neoplazice distincte, celule Sternberg-Reed (SR), care induc acumularea de limfocite, histiocite şi granulocite reactive.

Localizare şi morfologie. Boala Hodgkin pleacă dintr-un singur ganglion sau lanţ ganglionar şi diseminează caracteristic în ganglionii aflaţi în continuitate anatomică.

Clasificarea stadială (Ann Arbor ): � Stadiul I, A sau B: afectarea unui singur ganglion sau grup ganglionar (sau organ

extralimfatic) situat deasupra sau sub diafragm. � Stadiul II, A sau B: afectarea a 2 sau mai multe grupe ganglionare (sau organe

extralimfatice) situate de aceeaşi parte a diafrgmului. � Stadiul III, A sau B: afectarea tuturor grupelor ganglionare, superficiale şi profunde (sau

organe extralimfatice) situate de ambele părţi ale diafrgmului şi splina. � Stadiul IV, A sau B: stadiul de visceralizare.

A - absenţa semnelor clinice sistemice; B - prezenţa febrei, transpiraţiilor, scăderii în greutate. Aprecierea stadiului se face prin examen clinic, examen radiologic, ECHO splenic şi hepatic, şi puncţia biopsie a măduvii osoase.

Macroscopic, sunt afectaţi mai frecvent ganglionii cervicali inferiori, supraclaviculari şi mediastinali; diseminarea tumorală afectează mai frecvent splina, ficatul şi măduva osoasă: � ganglionii afectaţi sunt măriţi de volum, peste 2 cm, cu structura ganglionară complet

distrusă şi înlocuită cu ţesut tumoral alb-cenuşiu; ganglionii îşi păstrează individualitatea, dar devin aderenţi între ei şi planurile profunde.

� splina este moderat mărită de volum, prezentând pe suprafaţa de secţiune noduli tumorali alb-cenuşii, neregulaţi (aspect de salam ţărănesc).

� ficatul este moderat mărit de volum prin mase nodulare. Celule tumorale din BH formează o fracţie mică (1 la 5%) din masa totală a celulelor. Originia celulei neoplazice nu este încă cunoscută cu certitudine şi are un fenotipic unic de acela observat în alte neoplasme limfoide.

Microscopic, BH are 2 componente: (a) componenta neoplazică: celula SR clasică şi variante de celule SR (celule SR mononucleare sau celule Hodgkin; celule SR lacunare; celule SR pleomorfe;); celulele tumorale eliberează citokine, care sunt factori chemotactici (pentru Mf, Eoz, PMN), factori de creştere pentru fibroblaste (fibroză) şi factori de creştere pentru celule endoteliale (neoangiogeneză capilară); (b) populaţia celulelor reactive: limfocite, macrofage, neutrofile, eozinofile.

Celula SR, este o celulă tumorală distinctă (elementul neoplazic adevărat), identificarea ei sau a variantelor ei fiind esenţială în diagnosticul histologic. Celulele SR clasice (diagnostice) sunt celule mari (15-45 µm în diametru), binucleate sau bilobate, cu imagine în oglindă, care au o citoplasmă abundentă, amfofilă. Nucleul poate fi multinucleat sau unic, sau multilobat, şi conţine nucleoli mari, acidofili (5-7 µ micrometrii în diametru), înconjuraţi de un halou clar (aspect de ochi de bufniţă “owl-eyed”).

Clasificarea histologică-Reye relevă 4 tipuri de BH, în funcţie de proporţia elementelor neoplazice în relaţie cu elementele reactive: scleroza nodulară (SN), predominanţă limfocitară (PL), celularitate mixtă (CMx), şi depleţie limfocitară (DL).

BH, tipul cu scleroză-nodulară (SN), este forma cea mai obişnuită de BH (65%), şi se caracterizează prin: (a) prezenţa benzilor de colagen care divid ţesutul limfoid în noduli circumscrişi; fibroza poate fi delicată sau abundentă, iar celulele neoplazice se găsesc într-un fundal polimorf, de ly T mici, eozinofile, plasmocite, şi macrofage; (b) prezenţa unei variante de celule SR, celula lacunară; celulele SR clasice sunt mai puţin frecvente decât în tipurile cu celularitate mixtă şi depleţie limfocitară.

BH tipul cu SN este o formă distinctă clinic şi patologic: este mai obişnuită la femei, cu vârste tinere, şi implică mai ales ganglionii cervicali inferiori, supraclaviculari, şi mediastinali. Prognosticul este excelent.

BH, tipul cu predominanţă limfocitar ă (PL), formă ce numără aproximativ 6% din toate cazurile, se caracterizează prin: (a) afectare ganglionară printr-un infiltrat vag nodular de limfocite mici amestecate cu un număr mic de histiocite benigne; alte celule, cum ar fi, eozinofile, neutrofile, şi plasmocite, sunt rare sau absente, şi există puţină necroză sau fibroză. (b) celulele SR tipice sunt extrem de dificil de găsit; mai obişnuite sunt variantele limfo-histiocitare (L&H), care au un nucleu delicat, multilobat (celula popcorn).

BH, tipul cu celularitate mixtă (CMx), care reprezintă aproximativ 25% din cazuri, se caracterizează prin: (a) implicarea difuză a ganglionilor limfatici printr-un infiltrat celular heterogen, care include limfocite mici (predominant ly T), eozinofile, plasmocite, şi macrofage benigne, amestecate cu celule neoplazice; (b) celulele SR clasice şi variantele mononucleare sunt majoritatea.

BH, tipul cu depleţie limfocitară. Este un tip mai frecvent întâlnit la adultul în vârstă, fiind compus din numeroase celule SR şi variante pleomorfe, şi rare limfocite reactive. În momentul diagnosticului, pacienţii se află în stadiul III sau IV şi au un prognostic rezervat. Prognostic- RS la 5 ani este de 90% la pacienţii în stadiile I şi IIA, şi multe sunt tratatabile. RS la 5 ani este de 60-70%, chiar în stadiile avansate, IVA şi IVB.

Diferenţele clinice între BH şi LNH Boala Hodgkin

• Implică adesea un singur grup ganglionar axial (cervical, mediastinal) • Obişnuit diseminează prin contiguitate • Ganglionii mezenterici şi cercul Waldeyer sunt rar implicaţi • Implicarea extraganglionară este neobişnuită

LNH • Implică frecvent ganglioni periferici multiplii • Nu diseminează prin contiguitate, ci prin ne-contiguitate • Ganglionii mezenterici şi cercul Waldeyer sunt obişnuit implicaţi • Implicarea extraganglionară este obişnuită

2. LIMFOMUL NON-HODGKIN

Limfoamele non-Hodgkin (LNH) sunt tumori primare ale ţesutului limfoid ganglionar sau extraganglionar. Clasificarea LNH � după caracterul citologic sau gradul de malignitate (REAL): citologic, LNH este compus

dintr-un tip celular predominant, care corespunde unui stadiu de diferenţiere normală al ly B (limfocit, centrocit, centroblast, şi imunoblast)

� D.p.d.v. morfoclinic, LNH sunt compuse din: o Celule mici (limfocite, centrocite): rată mică de proliferare şi comportament mai

puţin agresiv (LNH cu grad scăzut de malignitate) o Celule mari (centroblaste, imunoblaste): proliferare rapidă şi comportament mai

agresiv (LNH cu grad crescut de malignitate) � Statistic, pe baza caracterului citologic sau a comportamentului clinic, LNH sunt:

o 50% - LNH cu ly B periferice (LNH cu grad scăzut de malignitate) o 30% - LNH cu ly B precursoare (LNH cu grad crescut de malignitate) o 10% - LNH cu ly T periferice (LNH cu grad scăzut de malignitate) o 10% - LNH cu ly T precursoare (LNH cu grad crescut de malignitate)

Există o oarecare suprapunere intre limfoame si leucemii. Limfoamele sunt tumori cu origine in tesutul limfoid ganglionar si extraganglionar. Leucemiile sunt tumori maligne derivate din celulele stem din măduvă osoasă; celulele neoplazice pot circula în sânge si coloniza ţesuturi, inclusiv tesutul limfoid ganglionar si extraganglionar.

I şi II. NEOPLASME CU CELULE B, T PRECURSOARE Limfomul / Leucemia limfobastică acută (LLA)

LLA cuprinde un grup de neoplasme compuse din Ly B sau T precursoare. Majoritatea LLA (85%) sunt tumori cu celule B precursoare, care tipic se manifestă în copilărie (LLA, se produce în majoritate la tineri sub 15 ani, uşor mai frecvent la băieţi decât la fete) ca leucemii acute cu implicarea măduvii osoase şi variabil cu implicarea sângelui periferic. Mai rar, LLA cu celule T precursoare, se prezintă la bărbaţi, adolescenţi, ca limfoame, adesea cu implicare timică. LAP şi splenomegalia sunt de asemenea mai prevalente în LLA cu celule T precursoare. III. NEOPLASME CU LIMFOCITE B PERIFERICE 1. Limfomul limfocitic (LL) sau leucemia limfocitară cronică (LLC) (A) Cele 2 forme, LL & LLC sunt indistincte morfologic, fenotipic şi genotipic, şi diferă numai în gradul limfocitozei în sângele periferic (>4000/mmc).

Morfologie. a. Limfomul limfocitic (LL) constituie doar 4% din LNH. Celulele tumorale se aseamănă cu limfocitele B circulante care exprimă un marker de

suprafaţă, CD5. Arhitectura ganglionului limfatic este difuz înlocuită de o populaţie de limfocite mici (6-12 microni) ce conţin nuclei rotunzi, cu cromatina condensată şi citoplasma redusă. Implicarea m.o. este observată în cele mai multe cazuri de LL.

Prognostic

În general, RS medie este de 4-6 ani, dar pacienţii care se prezintă cu o tumoră mică pot supravieţui 10 ani sau mai mult.

Evoluţia. Un factor important este transformarea în neoplasme mai agresive: limfom difuz cu celule mari B (sdr. Richter, vâzut la 10% din pacienţi), când cei mai mulţi pacienţi supravieţuiesc mai puţin de 1 an. IV. NEOPLASME CU CELULE T PERIFERICE

Neoplasmele periferice cu celule T includ un grup heterogen de neoplasme care au fenotipuri ce se aseamană cu celulele T mature. Tumorile cu celule T periferice cuprind aproximativ 15% din LNH. Predomină la bărbaţi (4/1) de vârstă medie. C. PROLIFERĂRI NEOPLAZICE MEDULARE - LEUCEMII

Leucemia este caracterizată prin proliferarea neoplazică monoclonală a celulei stem hemopoietice care nu răspunde normal la mecanisme reglatoare. Celula leucemică are capacitate diminuată de diferenţiere celulară normală, tinde să expansioneze spre linii limfoide şi mieloide, şi are abilitatea de a suprima creşterea celulelor mieloide normale. În aceaste condiţii, celulele leucemice infiltrează măduva, se acumulează în sângele periferic, şi infiltrează ţesuturi şi organe, în principal ficat, splină, ganglioni, meninge şi cauzează disfuncţii organice.

Clasificare: a. în funcţie de gradul maturităţii celulelor tumorale, leucemiile sunt de 2 tipuri: • leucemii acute: au evoluţie agresivă, rapid fatală; se caracterizează prin prezenţa de

celule precursoare, blaşti, care proliferează fără a urma un process de maturare normal (celulele sunt mari şi cu aspect primitiv).

• leucemii cronice: au evoluţie insidioasă; se caracterizează prin prezenţa de celule neoplazice, cu aspect matur, care proliferează şi urmează un proces de maturare aproape normal, în absenţa unui mecanism de control normal care să limiteze proliferarea.

b. în funcţie de tipul celulei de origine sunt 2 tipuri majore de leucemii: o limfocitică o ne-limfocitică (granulocitică sau mielocitică; monocitică; mixtă sau

mielomonocitică) Diagnosticul leucemiilor se face prin metode citologice (evidenţierea anomaliilor

celulare prin examenul sângelui periferic şi pe frotiul medular) şi histologice (puncţia biopsie medulară, hepatică, splenică), care arată un infiltrate de celule anormale. 1. Leucemii acute

Leucemiile acute (LA) sunt neoplazii ale măduvii hemopoietice, caracterizate prin proliferarea tumorală a celulelor stem hemopoietice fără maturarea lor normală, cu înlocuirea măduvii osoase cu celule blastice care suprimă hemopoieza normală (celulele mature ale seriilor eritrocitare, granulocitare şi limfocitare). Aceste celule imature blastice sunt prezente în sângele periferic (leucograma modificată), şi infiltrează diferite ţesuturi şi organe: ficat, splină, ganglioni.

Clasificare. Pe criterii terapeutice, leucemiile acute se divid în LA limfoblastice (LAL) şi LA ne-limfoblastice sau mieloblastice (LAM- cele mai frecvente).

Tablou clinic al LA: o afectează orice vârstă o au debut brusc şi evoluţie rapid progresivă o se manifestă prin sângerări şi ulcerări bucale (infecţii necrotizante)

o se prezintă cu hepatomegalie, splenomegalie şi uneori limfadenopatie (prezentă în LA limfoidă şi neobişnuită în LA mieloidă)

Examenul măduvei osoase relevă o măduva osoasă hipercelulară (număr crescut de blaşti şi număr redus de elemente hemopoetice normale).

Examenul sângelui periferic evidenţiază • leucocitoză: blaşti peste 20-50.000 / mmc • hiatus leucemic: blaşti – 80% şi leucocite mature – 20% • trombocitopenie şi anemie

Există 2 tipuri majore de LA: mieloblastică şi limfoblastică: LA mieloblastică

• Proliferare de blaşti ai liniei granulocitare (mieloblaşti). • Afectează adulţi. • M.O. este infiltrată de mieloblaşti şi promielocite. • Sânge: leucocitoză cu număr crescut de blaşti, anemie şi trombocitopenie. • Blaştii anormali conţin granulaţii citoplasmatice (bastonaşe Auer), glicogen

(PAS+). Mieloperoxidază (+), Fosfataza acidă (-). • Markeri de suprafaţă CD13/CD33 +; Tdt –

LA limfoblastică • Proliferare de celule precursoare, blastice ale liniei limfocitare (limfoblaşti B, T). • Afectează copii şi adolescenţi: 85%-tumori pre B frecvente la copii (LA); 15%-

tumori pre T frecvente la adolescenţi (limfom). • M.O. este înlocuită complet de limfoblaşti. • Sânge: leucocitoză (peste 50.000) cu număr crescut de blaşti. • Blaştii anormali conţin granulaţii citoplasmatice mari, azurofile • Mieloperoxidază (-), Fosfataza acidă (+) • CD19(lyB), CD7 (lyT); DNA– polimeraza Tdt +.

II. Leucemii cronice

Leucemiile cronice (LC) sunt proliferări neoplazice ale celulelor stem hemopoetice, cu acumularea în măduvă de celule neoplazice aflate în diferite stadii de maturare, nefuncţionale, prezenţa lor în sânge şi infiltrarea secundară a diferite ţesuturi şi organe (splenomegalie, hepatomegalie cu sau fără limfadenopatii).

Clasificare. După celula de origine, sunt descrise 2 tipuri majore: LMC şi LLC. Leucemia mieloidă cronică

Leucemia mieloidă cronică (LMC) este un neoplasm al măduvii hemopoietice compus în principal din granulocite în diferite stadii de maturare. Afectează de obicei adulţii cu vârste între 39-40 de ani

Tabloul clinic: o debut lent cu semne nespecifice (scădere în greutate şi anorexie); o uneori, primul simptom este splenomegalia masivă sau hepatomegalia, fără

micropoliadenopatie; Tabloul sanguin:

o leucocitoza:200.000 - 500.000/mmc o leucograma:

� exces de PMN, mielocite diferenţiate (eozinofile, neutrofile, bazofile), metamielocite

� număr redus de blaşti şi promielocite <5% � absenţa fosfatazei alcaline în granulocite

o anemie moderată şi trombocitopenie uşoară

Citogenetic: cromozomi Philadelphia (cromozomi anormali în celulele leucemice: translocaţie reciprocă a braţului lung al crz 22 la crz 9).

Tabloul medular: o măduvă hipercelulară (elemente granulocitare în exces) o măduva osoasă este înlocuită cu celule mieloide aflate în diferite stadii de

diferenţiere Modificări viscerale: • Ficat:

o Macroscopic, ficat mărit de volum (hepatomegalie moderată); o Microscopie: infiltrat leucemic dispus predominant de-a lungul sinusoidelor;

• Splina: o Macroscopic, splina este masivă (>5Kg), omogenă, cenuşie, friabilă; o Microscopie: infiltrarea tumorală a pulpei albe şi dispariţia pulpei roşii

• Rinichi: o Macroscopic, rinichi moderat mărit de volum, cu aspect pestriţ (arii albicioase, ce

corespund infiltratului leucemic şi arii brune, ce reprezintă parenchimul renal normal);

Evoluţie: 5-6 ani; deces prin criză blastică sau insuficienţă medulară (hemoragii, infecţii).

Prognostic • 90% - supravieţuire la 4 ani, în caz de cromozom Philadelphia (+) • 10% - supravieţuire 1 an, în caz de cromozom Philadelphia (-)

Leucemia limfoidă cronică

Leucemia limfoidă cronică (LLC) este o proliferare neoplazică de limfocite mici, mature (limfocite ne-funcţionale). Afectează persoane cu vârsta peste 50 de ani. 98% din neoplasme sunt tumori cu LyB; tumorile cu LyT sunt mai agresive.

Tablou clinic: o boala debutează cu microlimfadenopaţie generalizată o uneori primul simptom este splenomegalia sau hepatomegalia

Tabloul medular: o măduvă hipercelulară (elemente limfoide în exces) o măduva osoasă este înlocuită cu celule limfoide mici, mature, care suprimă

elemetele hemopoetice normale şi şterg structura normală a măduvii Tabloul sanguin:

o leucocitoza >200.000/mmc o leucograma: exces de limfocite mature (80-90%) şi elemente intermediare

(10%) o anemie şi trombocitopenie: 10% (în boala terminală)

Modificări viscerale: • ganglioni:

o Macroscopie: microlimfadenopatie generalizată o Microscopie: structura ganglionară omogenizată prin infiltrare difuză cu

limfocite mici, mature, cu aspect similar cu limfomul limfocitic difuz • ficat:

o Macroscopic, ficat mărit de volum; o Microscopie: infiltrat leucemic localizat, predominant în spaţiul portobiliar,

care este lărgit; • splina:

o Macroscopic, splina este moderat mărită de volum (1000g); o Microscopie: accentuarea desenului nodular al pulpei albe prin sporirea

elementelor limfoide; Evoluţie:

o insuficienţa măduvii osoase (sângerări, infecţii şi ulceraţii necrotice) o deces prin criză blastică: transformarea leucemiei cronice în leucemie acută şi

corespunde la boala preterminală agresivă. Prognostic. Prognosticul este în funcţie de stadiul bolii:

• stadiul 0: limfocitoză în sânge şi măduvă • stadiul 1: identic cu stadiul 0 + limfoadenopatie (LAP) • stadiul 2: identic cu stadiul 1 + hepato-splenomegalie • stadiul 3: identic cu stadiul 2 + Hb < 11g/db • stadiul 4: identic cu stadiul 3 + trombocite <100xp9

D. PROLIFERĂRI PLASMOCITARE MEDULARE

Tumorile plasmocitare sunt proliferări neoplazice medulare ale unei singure clone de plasmocite din măduva osoasă, cu producerea de noduli tumorali, liză osoasă şi hipercalcemie secundară. Tumora este compusă din plasmocite neoplazice care secretă Ig monoclonale. Sunt tumori plasmocitare care se dezvoltă şi extramedular.

Tipuri tumorale: • multiplă (mielom multiplu) • solitară (plasmocitom)

1. Mielom multiplu Mielomul multiplu este o proliferarea neoplazică a unei singure clone de plasmocite

medulare. Este mai frecvent le persoane peste 50 de ani. Examenul măduvei osoase:

Macroscopic, se relevă noduli tumorali multipli, localizaţi obişnuit în ţesutul hemopoietic (craniu, coaste, vertebre, pelvis); expansiunea tumorală determină dureri osoase şi leziuni litice, care se asociază cu hipercalcemii secundare. Microscopic, nodulii tumorali sunt compuşi din plasmocite anormale, aflate în acelaşi stadiu de dezvoltare, şi care înlocuiesc progresiv ţesutul hemopoetic.

Examenul sanguin: hipergamaglobulinemie: celulele tumorale secretă Ig anormale monoclonale care se detectează în sânge prin electroforeză.

Examenul urinar: catenele uşoare de Ig monoclonale în exces se elimină prin urină (proteine Bence-Jones: sunt proteine care precipită la 70 de grade şi la 100 grade dispar prin dizolvare).

Tablou clinic include infecţii şi amiloidoză sistemică (lanţurile uşoare de Ig formează amiloidul AL - compus fibrilar, care se depune în diferite ţesuturi, frecvent glomeruli renali, cord, etc.).

Prognostic, rezervat (câţiva ani). Moartea se produce prin infecţii, consecinţele implicării renale, şi dezvoltarea amiloidozei. 2. Plasmocitomul solitar

Plasmocitomul este o tumoră plasmocitară, compusă din plasmocite neoplazice ce secretă Ig monoclonale. Poate progresa spre mielom multiplu. Se poate dezvolta în ţesutul hemopoetic (determină leziuni osteolitice) sau în ţesuturi moi (ocazional, neoplasmele plasmocitare se dezvoltă în pulmoni sau alte localizări şi beneficiază de excizie, radioterapie sau ambele)

Tumora produce molecule Ig complete, care sunt Ig serice clasice (paraproteine), ce constau dintr-o componentă sau proteina M-molecule Ig monoclonale ale unei singure clase de lanţ uşor şi a unei singure clase de lanţ greu (ex. IgM k, IgGλ). Componenta M este

excretată prin urină, ca proteine Bence Jones. Producerea de Ig normale este suprimată, deoarece plasmocitele neoplazice au înlocuit LyB normale medulare, şi funcţia lor, şi predispun bolnavii la infecţii.

CAPITOLUL X-PATOLOGIA APARATULUI GENITAL FEMININ A. PATOLOGIA COLULUI UTERIN

I. Cervicitele II. Tumori benigne

1. Tumori epiteliale benigne a. Papilomul exocervical b. Polipul endocervical

2. Leziuni precanceroase (CIN) 3. Tumori epiteliale maligne (carcinomul cervical)

B. PATOLOGIA CORPULUI UTERIN

I. Endometrite

II. Hiperplazia endometrială (HP)

III. Tumori endometriale

C. TUMORI OVARIANE a.Tumori primare

I. Tumori epiteliale II. Tumori stromale şi a cordoanelor sexuale III. Tumori cu celule germinale

b. Tumori secundare D. PATOLOGIA SARCINII

1. Avortul 2. Sarcina ectopică 3. Patologia tumorală a placentei

E. PATOLOGIA GLANDEI MAMARE

1. Mastite 2. Leziuni dishormonale (MFC) 3. Tumori

A. PATOLOGIA COLULUI UTERIN Colul uterin este un segment important de patologie, în particular la femeia în cursul vieţii reproductive. În segmentele componente, exocervixul este acoperit de un epiteliu squamos, canalul endocervical este acoperit de un epiteliu columnar muco-secretor, iar joncţiunea scuamo-columnară este locul celor mai multe leziuni epiteliale cervicale. 1. Cervicitele

Cervicitele sunt inflamaţii acute sau cronice ale colului uterin, de natură infecţioasă, fiind determinate cel mai frecvent de micro-organisme din flora endogenă vaginală, streptococi, enterococi, E. coli, stafilococi.

(a) Cervicitele acute (CA) sunt determinate de infecţii virale (infecţia herpetică, HPV) sau bacteriene (infecţii cu stafilococi, enterococi, gonococi, chlamidii, micoplasme).

(b) Cervicitele cronice (CC) sunt importante prin modificările inflamatorii induse de persistenţa agenţilor infecţioşi în glandele endocervicale profunde (trichomonas, candida, gonococ). Morfologie

Macroscopie (a) În cervicitele acute colul uterin este mărit şi congestionat, iar mucoasa exocervicală

congestionată prezintă eroziuni sau ulceraţii superficiale. (b) În cervicita cronică persistă congestia şi edemul colului uterin. În inflamaţiile

severe, mucoasa este congestionată şi prezintă eroziuni sau ulceraţii cronice. Prin obstrucţia canalelor glandelor endocervicale prin edem şi inflamaţie cronică se formează chisturi Naboth, dilatarea glandelor endocervicale, care sunt transformate chistic.

Diagnosticul se pune prin identificarea organismului cauzal pe frotiu, colorat Papanicolau (frotiuri Pap). II. Tumori benigne Tumorile cele mai frecvente ale colului sunt tumorile epiteliale, care se dezvoltă în strânsă relaţie cu zona de tranziţie, interesând atât mucoasa exocervicală cât şi cea endocervicală. 1. Tumori epiteliale benigne a. Papilomul exocervical sau condilomul exocervical este o proliferare papilară a epiteliului exocervical determinată de infecţia cu HPV (Condiloma accuminatum). Din cele 70 de tipuri de virusuri papilloma uman cunoscute, în condilomul exocervical sunt implicate tipurile 6, 11, 42, 44, care au risc oncogenic scăzut (ADN viral liber).

Morfologie. Tumorile papilare verucoase, sunt localizate pe exocervix sau la nivelul zonei de tranziţie. Macroscopic, papilomul exocervical este o tumoră vegetantă, cu suprafaţă neregulată şi bază largă. Microscopic, marca citologica a infectiei virale este koilocitul (celule scuamoase cu atipii nucleare şi halou clar perinuclear şi condensarea citoplasmei la periferia celulei). b. Polipul endocervical Polipul endocervical este o leziune inflamatorie, pseudotumorală, localizată în canalul endocervical. Macroscopic, este o leziune proieminentă a mucoasei endocervicale (2-5 cm), pedunculată, ce se exteriorizează prin orificiul extern al colului. 2. Leziuni precanceroase: neoplazie intraepitelială cervicală

Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) este o leziune precanceroasă, ce conţine modificări de tip metaplazic şi displazic (atipii severe) în epiteliul de la nivelul zonei de tranziţie cervicală. Metaplazia scuamoasă rezultă prin transformarea epiteliului endocervical în epiteliul exocervical. Displazia (DP) este insuficienţa de maturare a celulelor, caracterizată prin atipie nucleară, hipercelularitate focală a epiteliului, şi pierderea polarităţii celulelor ce implică numai o parte din grosimea epiteliului, cu păstrarea evidenţelor de maturare celulară normală către suprafaţa epiteliului.

Există 3 grade de displazie (uşoară, moderată, sau severă) ce corespund la 3 tipuri de CIN (I, II, III) în conformitate cu clasificarea Bethesda: (a) displazia uşoară sau CIN I este lipsa de diferenţiere a celulelor în 1/3 inferioară a epiteliului; (b) displazia moderată sau CIN II este lipsa de diferenţiere a celulelor în 2/3 inferioare a epiteliului; (c) displazia severă sau

CIN III este lipsa de diferenţiere a celulelor în toată grosimea epiteliului care prezintă atipii severe. Carcinomul in situ (CIS) este o leziune precanceroasă, preinvazivă, care corespunde displaziei severe a epiteliului, în care membrana bazală (MB) este intactă, şi implică: rată mitotică mare, celularitate crescută, şi pierderea polarităţii şi maturării în întreaga grosime a epiteliului cervical.

Diagnostic. Cele 2 leziuni precanceroase nu produc leziuni vizibile macroscopic, iar diagnosticul depinde de biopsie sau citologia exfoliativă (test Pap).

3. Carcinomul cervical

Carcinomul cervical este o tumoră epitelială malignă (TEM) cervicală. Diagnosticul precoce este posibil la examenul microscopic al frotiului cito-vaginal în coloraţia Papanicolau. Carcinomul cervical se produce la orice vârstă şi are o incidenţă maximă la 40-50 de ani.

Etiologie. Infecţiile virale implicate în producerea carcinomului sunt infecţiile cu HPV şi herpetice: (a) HPV, tipurile 16, 18, 31, 33, sunt tipuri cu risc oncogenic crescut, în care ADN-ul viral devine integrat în genomul celulelor canceroase cervicale; (b) HSV-2 este un tip cu risc crescut de dezvoltare a carcinomului cervical. Morfologie. Majoritatea carcinoamelor cervicale sunt carcinoame epidermoide (90%), şi o mică proporţie sunt adenocarcinoame (10%), sau alte tipuri histologice.

Carcinomul epidermoid. Carcinomul epidermoid al colului uterin se dezvoltă în zona joncţională (zona de transformare), unde evoluează de-alungul a 3 stadii:

� CIS (carcinom in situ) � carcinom microinvaziv � carcinom invaziv (stadiu avansat)

Carcinomul CIS corespunde unui focar tumoral intraepitelial (situat deasupra membranei bazale care este intactă).

Carcinomul microinvaziv corespunde unei invazii stromale de 1,5 – 3 mm sub membrana bazală, sub formă de expansiuni digitiforme mici, cu reacţie inflamatorie în jur.

Carcinomul invaziv (infiltrativ) este stadiul cel mai avansat, când tumora este evidentă macroscopic şi are caracter invaziv în ţesuturile din jur.

Macroscopic, carcinomul cervical are 3 tipuri de creştere: • carcinomul vegetant- tumoră exofitică, burjonată, de obicei sângerândă, cu arii de

necroză; • carcinomul ulcerat (ulcero-vegetant) este o ulceraţie largă, anfractuoasă, localizată în jurul

orificiului extern cervical, delimitată de ţesut tumoral; • carcinomul infiltrativ determină un col uterin mărit de volum prin infiltrare difuză cu ţesut

neoplazic alb-cenuşiu; Microscopie. Tipul histologic cel mai frecvent este carcinomul epidermoid (carcinomul

scuamocelular), care în funcţie de gradul de diferenţiere, poate fi: • keratinizat • nekeratinizat

o cu celule mari o cu celule mici

Cel mai frecvent subtip histologic este carcinomul epidermoid nekeratinizat invaziv, care este constituit din mase scuamoase atipice cu caracter invaziv în profunzimea stromei cervicale, celulele tumorale componente fiind fără keratinizare.

Căi de diseminare: (a) directă: tumora se extinde la vagin şi organele din micul bazin (vezica urinară, rect); (b) limfatică: în ganglionii limfatici regionali; (c) hematogenă: în organe la distanţă (ficat, pulmon).

B. PATOLOGIA CORPULUI UTERIN

I. Endometrite

Endometritele sunt inflamaţii acute sau cronice ale endometrului. Ele sunt mai rare

astăzi decât cervicitele, deoarece endometrul este relativ rezistent la infecţii.

II. Hiperplazia endometrială (HP)

Hiperplazia endometrială (HP) este o leziune endometrială proliferativă determinată de stimul estrogenic prelungit de cauză: (a) endogenă (tumori ovariene, obezitate), şi exogenă (tratament hormonal de substituiţie). Macroscopic, mucoasa endometrială este îngroşată local sau difuz, cu aspect de sweitzer. Microscopic, există 2 tipuri histologice majore: • HP uşoară sau non atipica (grad redus de malignizare)

o HP simplă (HP glandulo-chistică) � Glande endometriale numeroase, dilatate chistic şi stromă citogenă � Nu prezintă risc de malignizare

o HP complexă (HP adenomatoasă) � Proliferare glandulară marcată (glande numeroase, neregulate, ramificate)

şi stromă redusă � Risc scăzut de malignizare

• HP atipică (HP adenomatoasă atipică)(grad crescut de malignizare) � Proliferare de glande căptuşite cu epiteliu atipic; membrana bazală este

intactă (CIS); Stroma este foarte redusă � Risc crescut de malignizare: evoluiază spre ADC

III. Tumori ale corpului uterin

După origine, tumorile corpului uterin, pleacă din endometru şi miometru. a.Tumori endometriale:

� TEB: polipul endometrial � TEM: carcinomul endometrial

b.Tumori ale miometrului: o TB: leiomiom o TM: leiomiosarcom

1. Polipul endometrial

Polipul endometrial este o proliferare a epiteliului glandlor endometriale, cu caracter localizat, ca răspuns la stimul estrogenic. Este cauză de sângerări anormale.

Macroscopic, polipul poate fi unic sau multiplu, şi se prezintă sub formă de mase mari (3 cm), pedunculate, ce proiemină în cavitatea endometrială.

Microscopic, polipii sunt compuşi din glande endometriale şi stromă edemaţiată, acoperite de mucoasă endometrială.

2. Carcinomul endometrial Carcinomul endometrial este o tumoră endometrială malignă, care survine după vârsta de 50 de ani. Se descriu 2 tipuri de carcinoame endometriale: carcinom endometrioid (tipul histologic cel mai frecvent întâlnit) şi carcinom ne-endometrioid. Morfologie

Microscopie a. Carcinomul endometrioid apare în condiţii de hiperestrogenism si este asociat cu

leziuni de HP endometrială; este un carcinom BD, ce mimează endometrul normal (adenocarcinom endometrioid). Adenocarcinomul tip endometrioid, este alcătuit din structuri tubulare cu densitate mare, tapetate cu epiteliu atipic multistratificat, şi stromă redusă. În carcinomul endometrioid, deseori, celulele maligne prezintă receptori pentru estrogen şi progesteron (factor de prognostic favorabil). Prezenţa receptorilor este în relaţie directă cu gradul de diferenţiere şi cu stadiul tumorii.

b. Carcinomul ne-endometrioid, care apare în absenţa hiperestrogenismului şi a HP-ei endometriale, este un carcinom PD (carcinom anaplazic) cu prognostic rezervat. Aceste tumori apar la vârste mai înaintate, pe un endometru atrofic, sunt tumori mai puţin diferenţiate şi mai agresive (ex. carcinom cu celule clare). Macroscopie

Iniţial, carcinomul endometrial este o tumoră polipoidă, care rămâne mult timp localizată la mucoasă, care este mult îngroşată la nivelul leziunii.

Tardiv, tumora devine difuză, se extinde la toată suprafaţa endometrului, invadează miometrul, şi se extinde la suprafaţa uterului, sub formă de noduli tumorali. În acest stadiu, uterul este mărit de volum şi fixat la organele adiacente.

În 70% din cazuri, cancerul este limitat la corpul uterin în momentul diagnosticului; în 3% din cazuri, el este extins în afara pelvisului.

Diseminarea se face pe diferite căi: • directă: extensie la colul uterin şi vagin; • limfatică: extensie la ganglionii regionali; • hematogenă: metastaze în ficat, pulmon, os.

b1. Leiomiomul fibroid Leiomiomul fibroid este cea mai frecventă TCB uterină, cu origine în fibrele musculare netede. Leiomiomul (LM) uterin este o tumoră hormono-dependentă (estrogen dependentă) care creşte în mărime în cursul sarcinii, sau în timpul administrării de contraceptive orale, şi regresează la menopauză. LM poate interfera cu sarcina.

Macroscopie. Leiomiomul uterin este o tumoră nodulară, frecvent multiplă, de dimensiuni variate, bine delimitată, neîncapsulată, cu aspect cărnos şi cu localizare variată: intramurală, submucoasă şi subseroasă. Tumora are o dispoziţie în vârtejuri pe suprafaţa de secţiune.

Microscopic, LM este un nodul neîncapsulat, alcătuit din fascicule de fibre musculare netede, proliferate, dispuse în diferite sensuri. Tumora este compusă din celule, care sunt celule alungite cu nuclei cu margini rotunjite. În timp, LM poate suferi modificări degenerative.

Clinic, tumorile submucoase se pot însoţi de sângerare, iar cele subseroase de dureri, prin torsionare. De asemenea, LM poate afecta fertilitatea prin împiedecarea nidării. Transformarea malignă a tumorii este rară. b2. Leiomiosarcomul Leiomiosarcomul (LMS) este o tumoră malignă rară, secundara sau de novo. Macroscopic, apare ca o masă tumorală voluminoasă ce invadează peretele uterin. Pe secţiune, tumora are aspect carnos, cu focare de necroza si hemoragie. Frecvent, tumora diseminează pe cale sanguină. Microscopic, tumora este compusă din celule fuziforme cu citoplasmă palidă şi nucleii tăiaţi drepţi, cu atipii marcate şi figuri mitotice numeroase.

Gradul de malignitate, ia în considerare 3 criterii: (a) prezenţa atipiilor celulare; (b) activitatea mitotică (peste 10 mitoze pe câmp); şi (c) extensia ariilor de necroză. Prognosticul depinde de extensia leziunii, mărimea şi activitatea mitotică. C. TUMORILE OVARULUI

Tumorile ovarului reprezintă cele mai frecvente leziuni din patologia ovarului. Varietatea tumorilor ovariene este în relaţie cu structura ovarului, care include: (I)

epiteliu de suprafaţă, (II) zonă corticală, compusă din stromă şi cordoane sexuale, şi (III) zonă medulară, ce conţine celule germinale. Clasificarea tumorilor ovariene a. primare

• Tumori epiteliale (60%) o Tumori seroase o Tumori mucoase

• Tumori stromale şi ale cordoanelor sexuale (15-20%) o Tecom o Fibrom o Fibrotecom

• Tumori cu celule germinale (5-10%) o Teratom (Teratom chistic matur şi teratoame imature)

b. secundare • Tumori metastatice (5-10%)

I. Tumori epiteliale

Tumorile epiteliale sunt tumori derivate din epiteliul de suprafaţă sau celomic, care se diferenţiază în diferite tipuri epiteliale.

In acord cu tipul epitelial constituit, tumorile epiteliale se divid în seroase, mucoase, etc. Acestea sunt divizate în raport cu gradul de malignitate, în tumori benigne, borderline, sau maligne. 1. Tumorile seroase Tumora are origine în epiteliul de suprafaţă a ovarului şi este constituită din celule epiteliale ciliate, care se aseamănă cu epiteliul trompei Fallope. Varietăţi de tumori seroase:

• (20%) chistadenom seros benign (CAS) Macroscopic, aceste tumori sunt compuse din chişti cu pereţi subţiri, uni sau multiloculari, ce conţin un lichid seros, clar. Suprafaţa ovarului este netedă şi fără papile. Microscopic, chiştii sunt căptuşiţi de un singur strat de celule epiteliale ciliate. Se notează absenţa mitozelor, pleomorfismului, sau necrozei.

• (65%) chistadenocarcinom seros: Macroscopic, aceste tumori sunt constituite din leziuni chistice cu proliferări papilare si mase solide cu arii de necroză şi hemoragie. Suprafaţa ovarului este acoperita cu proliferari papilare difuze. Microscopic, chistadenocarcinomul seros se caracterizează prin formarea de structuri papilare căptuşite de un epiteliu pluristratificat atipic şi prezenţa de numeroşi corpi psammoma calcificaţi. 2. Tumori mucoase sau mucinoase Tumora are origine în epiteliul de suprafaţă a ovarului şi este constituită din celule epiteliale columnare cu mucină intracitoplasmatică abundentă, care se aseamănă cu epiteliul cervical. Varietăţi de tumori mucinoase:

• (85%) chistadenoame mucinoase benigne (CAM)

Macroscopic, aceste tumori, rar bilaterale, tind să formeze mase mari (15-30 cm), care pot fi uniloculare sau polichistice. Chiştii conţin un material mucoid, gelatinos. Suprafaţa ovarului este netedă şi fără papile. Microscopic, chiştii sunt căptuşiţi de un singur strat de celule epiteliale BD. Celulele au un nucleu bazal, şi citoplasma conţine mucină abundentă. Mitozele şi atipia sunt absente.

• (15%) chistadenocarcinom mucinos Macroscopic, aceste tumori sunt compuse din chisti si mase solide cu arii de necroză şi hemoragie. Frecvent, sunt prezente proliferări papilare intrachistice. Microscopic, chistadenocarcinomul mucinos este format din structuri papilare căptuşite de un epiteliu pluristratificat atipic cu numeroase mitoze. Stroma este infiltrată tumoral. Pseudomixoma peritonei este o complicaţie care rezultă prin ruperea spontană sau post-chirurgicală a tumorii cu producerea de mase gelatinoase risipite în toată cavitatea peritoneală, ca rezultat al implantării de celule care secretă mucus abundent.

II. Tumori stromale şi ale cordoanelor sexuale

Stroma şi cordoanele sexuale conţin o varietate mare de celule, care dau naştere la neoplasme diferite (tecom sau fibrotecom, tumoră cu celule granuloase, etc).

Aceste tumori se caracterizează prin sinteza de hormoni steroizi cu producerea unor manifestări clinice specifice hormonului sintetizat. 1. Tecomul, fibromul şi fibrotecomul Tecomul şi fibrotecomul sunt adesea tumori unilaterale, benigne, ce constau exclusiv din celule tecale şi fibroblaste ale stromei ovariene. Ele pot elabora estrogeni, ce produc o pubertate precoce la fete şi sângerări neregulate la femei. Macroscopic, aceste tumori sunt neoplasme nodulare solide ce variază în mărime de la tumori mici nepalpabile, la mase mari, solide, ferme. Caracteristic, au culoare galben-cenuşie pe suprafaţa de secţiune, aspect mai proieminent la tecoamele pure.

Microscopic, tumora este compusă din 2 categorii de celule: • fibroblaste, celule fuziforme cu nucleu oval şi citoplasmă puţină • celule tecale, celule ovale cu citoplasmă abundentă si continut lipidic, şi nucleu central

(celule luteinizate) Cele 2 categorii de celule stromale pot coexista, uneori cu predominanţa unui tip celular

sau altul. Mitozele sunt aproape întotdeauna absente, iar coloraţiile pentru grăsimi sunt obişnuit pozitive. Tumorile rezultate sunt fibromul (predomină fibroblastele), tecomul (predomină celulele tecale), şi fibrotecomul (predomină ambele tipuri celulare). Funcţional, fibromul pur este inactiv hormonal, tecomul pur este activ hormonal, prin secreţia de hormoni oestrogeni, iar fibrotecomul, când depăşeşte 6 cm în mărime, se asociază cu ascită şi hidrotorax drept, tablou clinic care defineşte sdr. Meigs. 2. Tumora de granuloasă

Tumorile, cu originea în celulele granuloase, sunt adesea tumori unilaterale. Aceste tumori produc o varietate de hormoni, cu efecte feminizante sau virilizante, in care semnele şi simptomele sunt legate de secreţia excesivă de hormoni exogeni. Macroscopic, este o tumoră nodulară solidă, bine încapsulată, cu dimensiuni variate, de culoare galbenă (secretă oestrogeni), cu arii de necroză şi hemoragie pe suprafaţa de secţiune. Microscopic, marca acestor tumori este prezenţa de celule poligonale cu citoplasmă puţină si nucleu cu un şanţ longitudinal.Tumora poate prezenta forme diferite de creştere, microfolicular (se aseamănă cu corpii Call-Exner), macrofolicular, trabecular şi difuz, sau combinaţii ale acestora. Funcţional, tumora secretă estrogeni şi are potenţial agresiv. III. Tumori cu celule germinale

Tumorile cu celule germinale pleacă din celule germinale, care la naştere sunt prezente în ovar. Tumorile numără 15-20% din toate tumorile ovariene şi se produc adesea la copii şi femeia tânără. Tumorile cu celule germinale se clasifică în următoarele categorii: teratom, disgerminom, tumora sinusului endodermic (Yolk sac), coriocarcinom negestaţional, tumori cu celule germinale mixte, etc. Teratomul Teratomul are origine în celule germinale, şi se prezintă sub 2 tipuri majore: (a) teratom chistic matur (chist dermoid benign) şi (b) teratom imatur. a. Teratomul chistic matur Teratomul chistic matur este o tumoră benignă care se produce obişnuit în timpul vieţii reproductive şi este descoperită incidental. Morfologic, teratomul matur este frecvent o tumoră chistică (chist dermoid), alcătuită dintr-un perete şi o cavitate. Peretele este compus din epiderm şi derm cu glande anexe ale pielii; peretele prezintă o protuberanţă, care prezintă diferenţieri diferite (ectoderm-SNC; mezoderm – os; endoderm – epiteliu respirator, epiteliu GI). Cavitatea are un conţinut constituit din păr, sebum şi keratină. Teratomul monodermic (specializat) prezintă o singură diferenţiere tisulară şi este funcţional (tiroidă – guşă ovariană, fiind însoţit de hiperfuncţie tiroidiană; carcinoid fiind asociat cu sdr. carcinoid). b. Teratom imatur Teratomul imatur este o tumoră malignă, frecvent unilaterală, care se produce obişnuit la femeia tânără, cu o vârstă medie de 18 ani. Macroscopic, teratomul imatur este, în general, o tumoră solidă, in medie de 18 cm, cu suprafaţă externă netedă. Pe suprafaţa de secţiune, tumora este moale şi cenuşiu-rozie, cu arii de necroză şi hemoragie. Microscopic, teratoamele imature sunt caracterizate de elemente derivate din cele 3 straturi germinale: • Tumora este constituită din structuri diferenţiate parţial sau PD (cartilaj imatur, os imatur,

muşchi imatur, ţesut neural imatur, etc). Ţesutul neural imatur, este esenţial pentru diagnosticul teratoamelor imature, acesta formând structuri tubulare, rozete, sau cuiburi solide de celule imature.

• Pot fi prezente şi ţesuturi epiteliale mature, cum ar fi, epiderm, glande sudoripare, foliculi piloşi, epiteliu respirator şi al tractului gastrointestinal, dar şi muşchi şi os.

Prognosticul este legat de gradul sau stadiul tumorii, dar în general este rău. IV. Tumori secundare Tumorile secundare sau metastatice reprezintă 5-10% din toate tumorile ovariene şi sunt tumori bilaterale. Tumorile metastatice rezultă prin diseminarea celulelor tumorale din tumori primare, cum ar fi: carcinom gastric (tumora Krukenberg), carcinom de colon, carcinom de glandă mamară, şi carcinom genital. Macroscopic, ovarele sunt ferme şi mărite. Microscopic, tumorile secundare nediferenţiate pun probleme deosebite de diagnostic. Caracteristic, tumora Krukenberg este compusă din celule în inel cu pecete într-o stromă fibroasă densă.

D. PATOLOGIA SARCINII 1. Avortul

Avortul reprezintă întreruperea evoluţiei normale a sarcinii în primele 28 de săptămâni. Pot exista mai multe tipuri de avort: spontan, terapeutic sau provocat.

În etiologia avortului spontan pot interveni cauze multiple: (a) fetale: infecţii (rubeolă, toxoplasmoză, sifilis), factori mecanici care interferează cu dezvoltarea sarcinii (LM), boli imune, şi anomalii genetice ale embrionului; (b) materne: anomalii ale cavităţii uterine, infecţii în timpul sarcinii (rubeolă, gripă), şi endocrinopatii. Cel mai adesea cauzele sunt necunoscute.

Diagnosticul de avort si cauza acestuia sunt stabilite prin examenul microscopic al produsului de chiuretaj uterin prin evidenţierea părţilor fetale ale placentei. Evidenţierea transformării deciduale este sugestivă, dar nu diagnostică pentru avort, deoarece ea poate apare şi într-o sarcină ectopică, sau poate fi determinată de influienţe progesteronice. • Placenta maternă (decidua) este constituită din plaje de celule deciduale (celule stromale

hipertrofiate, ce conţin glicogen). Celulele deciduale sunt celule poliedrice, mari, cu nucleu central, picnotic şi citoplasmă eozinofilă, ce conţine glicogen;

• Placenta fetală (vilozităţi coriale) este constituită din structuri nodulare, care au un ax conjunctivo-vascular şi prezintă un strat extern, trofoblastul compus din sinciţio si citotrofoblast.

2. Sarcina ectopică Sarcina ectopică (SE) reprezintă implantarea oului în afara cavităţii uterine. FR implicaţi în producerea SE sunt: aderenţele peritubare din salpingita cronică, intervenţiile chirurgicale abdominale, şi dispozitivele anticoncepţionale intrauterine.

După locul implantării oului, în ordine descrescătoare a frecvenţei, sarcina ectopică poate fi: tubară (90%), cervicală sau ovariană (rar), şi abdominală, în peritoneul pelvin (foarte rar).

Sarcina ectopică tubară Sarcina ectopică tubară reprezintă implantarea oului la nivelul mucoasei tubare (trompa

Fallope). Etiologic, o cauză frecventă o constituie leziunile obstructive ale lumenului trompei uterine secundare salpingitei cronice. Morfologie. Microscopic, se observă transformarea deciduală a mucoasei la locul de implantare a embrionului. Macroscopic, trompa este mărită de volum. Peretele trompei este destins şi subţire. În lumen, embrionul este conectat prin placenta fetală la mucoasa deciduală. Evoluţie şi complicaţii:. • Majoritatea sarcinilor tubare evoluiază 6-12 săptămâni, când dezvoltarea trofoblastului

destinde şi infiltrează peretele tubar subţire, rezultând ruperea trompei şi hemoperitoneu. • Uneori, dezlipirea parţială a placentei determină hematosalpinx, fără ruptură tubară. • Mai rar, se produce involuţia sarcinii, cu rezorbţie spontană, sau expulzia oului în

cavitatea abdominală (avort tubar). 3. Patologia tumorală a placentei

Patologia tumorală a placentei este reprezentată de tumori dezvoltate din trofoblast. Tumorile trofoblastului: • benigne: mola hidatiformă • maligne: coriocarcinom gestaţional

a. Mola hidatiformă

Mola hidatiformă este o tumoră benignă, caracterizată prin transformarea veziculară (molară) a vilozităţilor coriale cu producerea de variate grade de proliferare trofoblastică. Se asociază cu producţie crescută de HCG.

Este de 2 tipuri: completă şi parţială.

În mola completă, trofoblastul proliferează difuz şi toate vilozităţile choriale sunt transformate chistic, iar embrionul nu se dezvoltă.

În mola parţială, unele vilozităţi au aspect chistic, în timp ce altele sunt normale, iar proliferarea trofoblastică este focală. Embrionul este viabil câteva săptămâni.

Dozarea HCG arată valori mai mari decât în sarcina normală. În evolutie, 10% din sarcinile molare se pot transforma în molă invazivă, şi 2,5% în

choriocarcinom. b. Coriocarcinomul gestaţional

Coriocarcinomul gestaţional, este o tumoră malignă rară, compusă din trofoblast malign. Se asociază cu nivele crescute de HCG. Se dezvoltă la nivel uterin sau extrauterin, având originea în trofoblastul provenit din:

• sarcina molară (50%) • post abortum (25%) • resturi postpartum (22%) • sarcina ectopică (3%) Macroscopic, se evidenţiază o tumoră localizată în regiunea fundică a uterului, compusă

din noduli hemoragici moi, cu aspect spongios. Tumora creşte rapid şi invadează tot peretele uterului. Microscopic, tumora conţine plaje de celule tumorale sinciţiotrofoblastice şi citotrofoblastice cu invazie vasculară, şi arii de necroză şi hemoragie. Prin diseminare, se produc metastaze hematogene în pulmon, ficat, creier (meta cu aspect asemănător cu tumora primară).

Tumora se asociază cu HCG crescut şi măsurarea nivelului HCG este necesară monitorizarii răspunsului la tratament şi evaluării prognosticului. E. PATOLOGIA GLANDEI MAMARE Tumori - Tumori benigne- Fibroadenomul de glanda mamara - Tumori maligne-carcinomul de glanda mamara a.FA de glanda mamara

Fibroadenomul (FA) de glandă mamară este cea mai frecventă tumoră benignă, mixtă a glandei mamare, hormono-dependentă, ce apare în condiţii de hiperestrogenism. Tumora are origine în stroma intralobulară (proliferare fibroblastică).

Macroscopic, FA este un nodul tumoral, bine delimitat, încapsulat (diametru de 3-4 cm), inclus în parenchimul glandei mamare. Tumora are consistenţă elastică, şi este mobilă la palpare. Pe suprafaţa de secţiune, tumora este de culoare alb-cenuşie, şi prezintă spaţii de clivaj.

Microscopic, FA de glandă mamară este o tumoră mixtă, compusă din 2 componente: fibroblaste proliferate şi spaţii glandulare tapetate de epiteliu bistratificat. Există 2 tipuri histologice: (a) pericanalicular, la femeia tânără, şi (b) intracanalicular, la femeia vârstnică.

FA gigant (T. Phyllodes) este o variantă de FA intracanalicular, caracterizată printr-o proliferare importantă a stromei. T. Phyllodes este o leziune precanceroasă, pe seama componentei conjunctive (sarcom), şi are prognostic rezervat.

b. Carcinomul glandei mamare Carcinomul glandei mamare este cea mai frecventă tumoră malignă la femeia adultă

(incidenţă maximă între 40-60 de ani). Clinic, se prezintă ca o masă tumorala palpabilă, dureroasă, cu semne cutanate (edem,

roşeaţă), retracţia mamelonului şi ganglioni axilari măriţi. Carcinomul glandei mamare are originea în: (1) epiteliul ductal (80%), şi (2) epiteliul

lobular (acini).

Clasificarea histogenetică: după originea şi evolutia tumorii: I. carcinom ne-invaziv (CIS)

1. carcinom ductal ne-invaziv (CDIS) 2. carcinom lobular ne-invaziv (CLIS)

II. carcinom invaziv sau infiltrativ 1. carcinom ductal invaziv (CDI) 2. carcinom lobular invaziv (CLI)

I.1. Carcinomul ductal in situ (CDIS) CDIS este o proliferare tumorală malignă a epiteliului canalelor excretorii, cu obliterarea canalelor. Tumora este limitată la sistemul ductal şi membrana bazală (MB- intactă). Boala Paget, este o formă particulară de CDIS cu extensie la pielea mamelonului şi areolei. Macroscopic, boala Paget se prezintă ca o leziune cu aspect eczematos care implică mamelonul şi pielea adiacentă, care prezintă fisuri, ulceraţii, congestie şi edem. Microscopic, se caracterizează prin invazia epidermului cu celule tumorale, numite celule Paget (celule mari, cu citoplasmă abundentă, clară şi nucleu cu nucleol proieminent). I.2. Carcinomul lobular in situ (CLIS)

CLIS, este în 50-70% din cazuri bilateral, şi adesea multifocal, cu formarea de arii tumorale multiple în aceeaşi glandă mamară. II. Carcinomul invaziv

Carcinomul invaziv reprezintă majoritatea carcinoamelor de glanda mamară. Macroscopic, tumora se prezintă sub 2 forme majore: (a) tumoră nodulară, cu diametru de 30 de cm: tumoră rău circumscrisă, cu caracter invaziv local; (b) tumoră infiltrativă sau difuză: tumoră voluminoasă, alb-cenuşie, neregulată, cu prelungiri tumorale ce invadează glanda mamară. Cele mai multe carcinoame induc o stromă fibroasă, respectiv un răspuns desmoplazic sever, rezultând o tumoră dură (schir). Unele tumori nu induc o stromă fibroasă, au consistenţă moale, cu aspect encefaloid (tumori medulare). Alte tumori secretă cantităţi mari de mucus în stromă, ce conferă tumorii o consistenţă gelatinoasă (tumoră coloidă). II.1. Carcinom ductal invaziv

Microscopic, se descriu CDI–NST, ne-specific (tipul comun) şi forme specifice (specializate). a.CDI – NST

Carcinomul ductal invaziv ne-specific, reprezintă majoritatea cazurilor de carcinom mamar (70-80%), fiind compus din celule tumorale atipice, de dimensiuni variate, pleomorfe şi cu nucleoli proieminenţi. Celule tumorale atipice formează cordoane, cuiburi, tubi, mase largi într-o stromă fibroasă, densă (carcinom schiros - dur). Tumora are caracter invaziv (invazie limfatică, perineurală) şi prognostic rezervat. b.CDI-forme specifice

CDI specific are prognostic mai bun, fiind reprezentat de următoarele variante: carcinomul medular, carcinomul coloid sau mucinos, carcinomul tubular, carcinomul papilar, etc II.2. Carcinom lobular invaziv (CLI)

Carcinom lobular invaziv (5-10%) este o tumoră frecvent bilaterală sau multicentrică. Microscopic, tumora constă predominant din celule mici atipice, care infiltrează individual stroma, şi au aranjament în şir indian. Stroma fibroasă este densă (carcinom schiros - dur). În 30% din cazuri există evidenţe a unui carcinom lobular in situ. Are prognostic mai bun. Diseminare

În evoluţie tumora diseminează pe cale: • directă, tumora infiltrează:

o muşchii pectorali şi determină fixarea tumorii la planurile profunde (diagnostic clinic);

o pielea şi mamelonul care se retractă (retracţia mamelonul - semn important de diagnostic);

• limfatică o carcinomul de glandă mamară are o tendinţă mare de a metastaza în ganglionii

limfatici regionali, axilari şi mamari interni; o limfaticele dermului

� limfedem localizat, cu îngroşarea pielii (aspect de coajă de portocală) � difuz, cu producerea de congestie şi edem (mastita carcinomatoasă

limfatică) hematogenă, cu producerea de metastaze viscerale. Metastazele viscerale, obişnuit sunt prezente în pulmoni, ficat, oase, creier, şi ovar (tumora Krukenberg), dar orice organ poate fi implicat.