Mouss All i 2008

Tratamiento de las hepatitis viralesJ. Moussalli, V. Ratziu

Las hepatitis virales B y C son enfermedades casi siempre asintomticas durante gran parte de suevolucin. Su deteccin precoz es de primordial importancia para tratarlas antes de que evolucionenhacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinoma hepatocelular (CHC) e insuficiencia heptica. En elcaso del virus de la hepatitis C (VHC) los factores de riesgo estn relacionados esencialmente con elcontacto con la sangre. Su evolucin natural se caracteriza por una progresin de la fibrosis que puedeconducir a la cirrosis con una velocidad variable segn los pacientes y que se acelera con la edad. Lavaloracin de la fibrosis puede hacerse con mtodos incruentos como el FibroTest-Actitest y/o elFibroscan. El objetivo principal del tratamiento es obtener una respuesta viral prolongada caracterizadapor un ARNVHC que permanece indetectable 6 meses despus de la interrupcin del tratamiento. Con eltratamiento actual, que consiste en interfern pegilado y ribavirina, este objetivo se alcanza en casi el60% del conjunto de todos los pacientes. Sin embargo, este tratamiento puede dar lugar a numerososefectos secundarios. La llegada de nuevas teraputicas, esencialmente antiproteasas y antipolimerasasque pueden aumentar en gran medida la eficacia del tratamiento, sobre todo en los genotipos 1 queresponden peor, va a abrir una nueva era. La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial.Se trata de un virus muy infeccioso que se transmite preferentemente de forma vertical y familiar en lasregiones muy endmicas. En Occidente, la transmisin es sobre todo sexual. Existe una vacuna segura yeficaz. Su evolucin natural pasa por varias fases y puede conducir a la cirrosis y al CHC. El objetivo deltratamiento de la hepatitis B es interrumpir o reprimir de manera significativa la replicacin del virus Bpara lograr la normalizacin de la alanina aminotransferasa (ALAT) y una mejora histolgica. Eltratamiento est indicado en los pacientes con hepatitis activa o que ya han desarrollado una fibrosissignificativa. Los tratamientos consisten en interfern o en los anlogos disponibles: lamivudina,entecavir y adefovir. Se estn valorando otros frmacos prometedores como la telbivudina, la clevudina,la emtricitabina y el tenofovir. 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Hepatitis viral; Hepatitis C; VHC; Hepatitis B; VHB

Plan

Hepatitis C 1Introduccin 1Deteccin precoz 1Confirmacin 2Evolucin natural y evaluacin 2Consejos a los pacientes 3Tratamiento 4Poblaciones especiales 5Perspectivas futuras 6

Hepatitis B 6Introduccin 6Transmisin 6Evolucin natural 6Valoracin 7Consejos a los pacientes 8Tratamiento 8Vacunacin 10

Conclusin 10

Hepatitis C

Introduccin

La prevalencia de la hepatitis C es del 0,8%, lo que significaque por ejemplo en Francia hay unas 400.000 personas positivaspara este virus de la hepatitis (VHC), y se calcula que laincidencia es de 5.000 casos nuevos por ao [1]. Tras el contagio,el 80% de los pacientes desarrolla una hepatitis crnica activaque puede evolucionar a la cirrosis o al carcinoma hepatocelular(CHC). Con 3.000 fallecimientos al ao, es la primera causa demortalidad por hepatopata y de trasplante heptico, Lostratamientos disponibles en la actualidad permiten erradicar elvirus y considerar curado al paciente en casi el 60% de loscasos.

Deteccin precoz

La deteccin precoz es primordial ya que la enfermedad esasintomtica durante mucho tiempo. Est basada en la detec-cin de anticuerpos mediante una prueba ELISA. El porcentaje

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1Tratado de Medicina

de pacientes que conocen su seropositividad aument del 24%en 1994 al 56% en 2004 gracias a este mtodo de deteccin. Laprincipal fuente de transmisin del VHC es la sangre o losderivados sanguneos infectados. Antes de 1992, fecha en la quese inici el estudio de la sangre, el modo de transmisin msimportante era la transfusin, mientras que en este momento el70% de los nuevos contagios est relacionado con el uso dedrogas intravenosas. Las transmisiones maternofetales y sexualesson posibles pero raras. Toda herida cutnea o maniobrainvasiva constituye un modo potencial de transmisin, p. ej.,hospitalaria, por piercings, tatuajes, acupuntura, etc. En el 20%de los casos no se logran aclarar las circunstancias del contagio.Alrededor del 24% de los seropositivos para el virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) est coinfectado por el VHC.La Agence National dAnalyse et dEvaluacin des Soins (ANES)francesa recomienda una deteccin selectiva dirigida a laspoblaciones consideradas de riesgo (Cuadro I).

Confirmacin

Desde un punto de vista reglamentario, una prueba serolgicapositiva debe ir seguida de la realizacin de un segundo estudio,pero en la prctica lo importante es saber si el paciente esvirmico. La prueba de confirmacin debe consistir en unadeteccin cualitativa del ARN del virus en el suero o unareaccin en cadena de polimerasa del VHC (PCRVHC). Estaprueba permite distinguir a las personas infectadas (80%) de lasque curan de manera espontnea y a las que slo les queda unasimple secuela serolgica. Si la PCRVHC es positiva hay queproseguir el estudio (Fig. 1).

Evolucin natural y evaluacin

Tras el contagio, y pasado un perodo de incubacin de30-100 das, se desarrolla una hepatitis aguda. En el 80% de loscasos el paciente no cura de forma espontnea y la hepatitis sehace crnica. La evolucin natural de la hepatitis C se caracte-riza por el desarrollo de una reaccin inflamatoria crnica,llamada hepatitis crnica activa, que se debe a la agresin delvirus. Esta reaccin implica la produccin de fibrosis por unmecanismo complejo en el que intervienen las clulas estrella-das del hgado. La fibrosis se desarrolla de manera progresiva atravs de cinco estadios, F0 a F4, y puede conducir a la cirrosis(F4) y ms tarde al cncer (Fig. 2).

En conjunto, la mediana de la duracin de la progresin a lacirrosis es de 30 aos. En un 33% de los pacientes, la medianade la duracin de la progresin es inferior a 20 aos y alrededorde un 33% nunca llega a desarrollar cirrosis. Entre los cirrticos,la incidencia de CHC es del 3% por ao, y el riesgo de descom-pensacin del 30% en 10 aos. La velocidad de la progresin dela fibrosis es muy variable entre distintos pacientes, pero esexponencial y se acelera a partir de F2, el estadio clave en laevolucin [2]. Los factores asociados a una progresin ms rpidade la fibrosis son existencia de una fibrosis heptica, edad delpaciente, edad en el momento del contagio, sexo masculino,consumo de alcohol, sndrome metablico (diabetes, resistenciaa la insulina, esteatosis), coinfeccin por el VIH e inmunode-presin. El genotipo y la carga viral no influyen en la progre-sin de la fibrosis.

Existen diversos mtodos para valorar la fibrosis; la biopsiaheptica es el mtodo tradicional. Sobre la base de las observa-ciones anatomopatolgicas se han definido los cinco estadios defibrosis segn la puntuacin llamada METAVIR. La biopsia haservido de referencia para la evaluacin de tcnicas msmodernas con las que se han definido ndices o valores quepueden tener una equivalencia con la puntuacin de la fibrosis.Considerada desde hace mucho tiempo como el patrn oro,la biopsia heptica est siendo ahora muy cuestionada debido asus numerosos inconvenientes. Se trata de un mtodo cruentocon una morbilidad del 0,3-0,6% y una mortalidad del 0-0,05%.Es dolorosa en el 30% de los casos y, en general, es malaceptada tanto por los pacientes como por los mdicos. Repre-senta un freno real al tratamiento y al acceso a la asistencia. Lasrecomendaciones sobre el tratamiento deberan haber dadolugar a 166.666 biopsias anuales en Francia desde 1990, pero enrealidad el nmero de las realizadas ha sido de 8.000 al ao(5%). Adems, la fibrosis no es homognea, por lo que los

Cuadro I.Personas en las que debe hacerse la deteccin selectiva del VHC.Recomendaciones ANAES 2001.

Personas expuestas a actos mdicos o con comportamientos deriesgo de contagio cuantificado y elevado (prevalencia > 2%)

- Personas que han recibido derivados sanguneos estables antes de1988 o derivados sanguneos lbiles antes de 1992 o un injerto de tejido,de clulas o de un rgano antes de 1992 o que hayan sido sometidos auna intervencin quirrgica importante, hayan estado ingresadas enreanimacin, hayan tenido un parto difcil, una hemorragia digestiva,etc. Debe prestarse atencin especial a la identificacin de las personasque pudieron recibir una transfusin durante los cuidados neonatolgi-cos o peditricos: antiguos grandes prematuros, nios nacidos con alte-raciones graves, antecedentes de exanguinotransfusin, etctera

- Personas que hayan utilizado alguna vez en su vida drogas por va in-travenosa, sea cual sea la fecha en que lo hicieron. Adems, en los droga-dictos que siguen activos debe hacerse una deteccin selectiva peridica

- Nios nacidos de madres seropositivas para el VHC

- Pacientes hemodializados

- Personas en las que se detecta seropositividad para el VIH

Personas con un factor de exposicin con un riesgo no cuantificadoo dbil (prevalencia < 2 %)

- Compaeros sexuales de personas infectadas por el VHC

- Miembros del entorno familiar de los pacientes infectados, debido alriesgo de exposicin al VHC a travs del uso compartido de objetos man-chados de sangre (en concreto objetos de aseo)

- Personas encarceladas o que lo han estado, debido a los posibles an-tecedentes de drogadiccin y a los posibles riesgos relacionados con lapromiscuidad (por ejemplo, uso compartido de objetos de aseo)

- Personas con tatuajes o piercings hechos conmateriales no desechablestras un solo uso

- Personas que han recibido mesoterapia sin material de un solo uso oacupuntura sin utilizacin de agujas personales o de un solo uso

- Personas en las que se ha encontrado una concentracin elevada deALAT sin causa conocida

- Personas originarias o que hayan recibido atencinmdica en pases enlos que la prevalencia del VHC se presume elevada (Sudoeste Asitico,Oriente Medio, frica, Amrica del Sur)

VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; ALAT:alanina aminotransferasa.

Punto fundamentalLa hepatitis C se transmite esencialmente por vasangunea. La hepatitis B se transmite de forma vertical eintrafamiliar en las zonas muy endmicas y por va sexualen las zonas poco endmicas. Existe una vacuna paraprevenir la infeccin por el virus de la hepatitis B.

ARNVHC cualitativo positivoInfeccin

ARNVHC cualitativo negativoNo infeccin

Evaluacin Interrupcin

Serologa positiva para el VHC

Figura 1. Deteccin selectiva y confirmacin de la hepatitis C. VHC:virus de la hepatitis C.

E 4-1271 Tratamiento de las hepatitis virales

2 Tratado de Medicina

errores de muestreo limitan la utilidad de la biopsia. Si seefectan biopsias simultneas en ambos lbulos, en el 33% delos casos pueden encontrarse discrepancias sobre la fibrosis. Laprecisin de la biopsia parece proporcional a su tamao, y paravalorar de manera adecuada la fibrosis sera necesario que sulongitud fuera de 25 mm. ste es un factor limitante porque enla prctica habitual el tamao medio de la biopsia es de 15 mm.Adems, necesita hospitalizacin, con el consiguiente coste. Eldesarrollo de mtodos incruentos, fiables y mucho ms baratosha dado un nuevo giro a la situacin. La facilidad y la acepta-cin de estos mtodos deberan conducir a que mejorara eltratamiento y aumentara el nmero de pacientes tratados. ElFibroTest-Actitest es una prueba bioqumica que combina losresultados de seis determinaciones bioqumicas (alanina amino-transferasa [ALAT], gamma GT, bilirrubina, ApoA1, haptoglo-bina, a2-macroglobulina) en un algoritmo en el que tambin seconsideran la edad y el sexo, dos determinantes cuantitativos dela fibrosis y la actividad [3]. Esta prueba incruenta es la mejorvalorada por el momento (26 publicaciones, estudios de ms de32.000 pruebas) desde el punto de vista industrial y profesional.Posee un muy buen valor diagnstico en el 95% de los casos ypermite una buena discriminacin de las puntuaciones de lafibrosis, sobre todo para los valores F2 que constituyen unestadio importante en lo que se refiere a la evolucin natural ya la indicacin teraputica. Las discordancias estn relacionadascon anomalas analticas independientes de la hepatopata, enespecial la enfermedad de Gilbert que aumenta la bilirrubina, lahemlisis que disminuye la haptoglobina y el sndrome infla-matorio agudo que incrementa la haptoglobina. La elastometraes un mtodo que descansa en la medicin de la elasticidadheptica mediante una impulsin cutnea en la que se mide lavelocidad de progresin por ecografa. La elasticidad es inversa-mente proporcional a la fibrosis. El resultado se expresa enkilopascales y se trata de un mtodo con el que se obtienenbuenos valores diagnsticos para los estadios F3-F4, pero queparece menos preciso en la zona de fibrosis F0-F2. Adems, losumbrales diagnsticos difieren segn los estudios, lo que hadado lugar a cierta confusin. Los factores limitantes estnrelacionados con la obesidad y la presencia de ascitis.

El oro aspecto de la valoracin es el virolgico mediante ladeterminacin del genotipo y de la carga viral. Existen seisgenotipos, de los que los ms frecuentes en Francia son 1, 2 y3. En los ltimos tiempos se ha notado un aumento delgenotipo 4 de origen migratorio. El genotipo permite valorar lasprobabilidades de respuesta al tratamiento e influye en su

duracin. La carga viral preteraputica es importante para laduracin del tratamiento y permite valorar su eficacia com-parndola con la carga viral durante ste.

En la prctica puede usarse el algoritmo de la Figura 3 parala valoracin.

Consejos a los pacientes

Los consejos para prevenir la transmisin del virus al entornovan dirigidos a evitar el contacto con la sangre. En la familia,conviene no compartir el material de higiene dental o todo elmaterial que pueda producir sangrado. Los pacientes drogadic-tos han de ser informados de la necesidad absoluta de nocompartir ningn material (jeringas, agujas, agua, algodn,filtros, cucharillas, pajitas, etc.). Por el contrario, la transmisinsexual parece suficientemente insignificante en las condicionesde la prctica clsica como para que las parejas estables yconstituidas no tengan necesidad de usar preservativos.Conviene protegerse en las relaciones traumticas, si existecontacto con sangre, en las relaciones con personas conulceraciones genitales, sobre todo herpticas, y durante lamenstruacin.

Los consejos de tipo higienicodiettico tienen como metalimitar la progresin de la fibrosis. Consisten sobre todo en lainterrupcin del consumo de alcohol y la lucha contra losfactores de insulinorresistencia, en especial la obesidad, as

Hemorragia Insuficiencia heptica

F4 = cirrosis

F3

F2

F1

F0

Hepatitis crnica

Cncer

Figura 2. Evolucin natural de la hepatitiscrnica.

Puntos fundamentalesEn las hepatitis virales, la inflamacin induce la produccinde una fibrosis progresiva. Esta fibrosis pasa por variosestadios, desde F0 a F4, que corresponde a la cirrosis. En elestadio de cirrosis pueden aparecer complicaciones comoel cncer heptico, la hemorragia por hipertensin portaly la insuficiencia heptica.Las pruebas incruentas de la fibrosis, el FibroTest-Actitest yel Fibroscan, son alternativas a la biopsia heptica en lashepatitis virales.

Tratamiento de las hepatitis virales E 4-1271


como la bsqueda de un buen equilibrio de la diabetes si estaya existe. Es conveniente recomendar la vacunacin de lospacientes no inmunizados frente a los virus A y B.

TratamientoLa base fundamental para la indicacin del tratamiento es la

puntuacin de la fibrosis (Fig. 3). Existen situaciones en las queel tratamiento puede estar indicado incluso con una fibrosismnima, como sucede cuando la actividad es muy importante,cuando se considera que la progresin hacia la fibrosis es rpida,si existen manifestaciones extrahepticas invalidantes, en lasinfecciones por los genotipos 2 o 3 y en la hepatitis aguda.

El objetivo del tratamiento es la erradicacin del virus C, a loque se conoce como respuesta virolgica mantenida y que secaracteriza por la ausencia de deteccin del ARN del VHCmediante PCR despus de 6 meses de la interrupcin deltratamiento. Esto supone una estabilizacin o una reduccin dela fibrosis y, en el caso de la cirrosis, una importante reduccinde complicaciones, es decir de insuficiencia heptica, hiperten-sin portal y cncer. Se han observado regresiones de la cirrosis.La ausencia de respuesta virolgica se define por una disminu-cin insuficiente de la determinacin cuantitativa del ARN( 40 aos y sexo masculino, ascomo la cintica de la respuesta al tratamiento. En los pacientesinfectados por genotipos 2 o 3 se recomienda un tratamiento de48 semanas si existe ms de un factor desfavorable asociado. Porel contrario, si la respuesta es rpida, con un resultado negativode la PCRVHC al mes, en algunos estudios se recomiendantratamientos ms cortos, de 16 semanas para los genotipos 2 y3 con una carga viral baja. En el caso del genotipo 1, laduracin aconsejada es de 48 semanas. Sin embargo, en loscasos de genotipo 1 con carga viral baja y respuesta precozpuede optarse por un tratamiento de 24 semanas. Por elcontrario, en los genotipos 1 que responden con lentitud y enlos que la determinacin cualitativa de PCRVHC a los 3 meseses positiva, se han efectuado ensayos para valorar los posiblesbeneficios de un tratamiento prolongado de 72 semanas. Losalgoritmos de las Figuras 4 y 5 pueden utilizarse como gua parala realizacin del tratamiento.

El tratamiento de la hepatitis C es pesado y se asocia amltiples efectos secundarios.

Por ello es indispensable la educacin teraputica previa, laintervencin de un equipo multidisciplinario formado por elhepatlogo, el mdico de familia y en ocasiones un psiquiatra,y un seguimiento estrecho y un apoyo asociativo y social sobretodo en el caso de pacientes en situacin precaria. La eficaciadel tratamiento depende en gran medida de la dosis, por lo quees conveniente mantener las dosis de interfern y de ribavirinaa menos que sea imposible combatir sus efectos secundarios conotras medidas.

El interfern provoca fatiga, anorexia, adelgazamiento y unsndrome seudogripal que alcanza su mxima intensidad en losdas siguientes a la inyeccin y que puede tratarse con parace-tamol. Tambin produce efectos psquicos como insomnio,ansiedad, irritabilidad y a veces depresin, que puede ser gravey conducir a tentativas de suicidio. Con menos frecuenciapueden observarse estados delirantes o manacos que obligan a

Tratamiento Tratamiento o seguimiento

Sin tratamientoSeguimiento

Fibro Test-Actitesty/o Fibroscan

PCR VHC positivo

Fibro Test>0,58o

Actitest>0,6

Fibro Test 0,32-0,58o

Actitest 0,37-0,60

Sin biopsia

Fibro Test 0-0,31o

Actitest 0-0,36

Tratamientoo

seguimiento

Biopsia

Fibro Test-Actitestno interpretable

(5% de los casos) y/o discordanciasFibro Test - Fibroscan

Fibro Test-Actitestinterpretable

(95% de los casos) y/o resultados concordantes

Figura 3. rbol de decisiones. Evaluacin e indicaciones del tratamiento en la hepatitis C, segn el grado de la fibrosis. PCR: reaccin en cadena de lapolimerasa; VHC: virus de la hepatitis C.

.



interrumpir el tratamiento. Estos sntomas deben tratarse loantes posible. Es preferible proponer antidepresivos neutros osedantes en lugar de estimulantes que pueden favorecer lasreacciones paranoides. Si existen antecedentes, puede sernecesaria la intervencin de un psiquiatra que efecte unavaloracin previa al tratamiento y un seguimiento estrecho deeste. Tambin pueden observarse neutropenia y trombocitope-nia. La primera puede necesitar la prescripcin de factores decrecimiento de los neutrfilos si su nmero es inferior a500/mm3. En caso de trombocitopenia < 50 000/mm3 la dosisse reduce a la mitad, y con cifras < 30 000/mm3, el tratamientose interrumpe. La sequedad de la piel y las mucosas y unaalopecia moderada y transitoria son bastante frecuentes. En el10% de los casos se producen alteraciones tiroideas, sobre todoen mujeres, de las que la ms frecuente es la tiroiditis deHashimoto con un hipertiroidismo mal definido seguido dehipotiroidismo. En pocas ocasiones se trata de una enfermedadde Basedow que a veces puede obligar a interrumpir el trata-miento de manera transitoria. La alteracin tiroidea puedepersistir a pesar de la interrupcin del tratamiento. Muchomenos frecuentes son los trastornos de la visin relacionadoscon una retinopata isqumica reversible, la fibrosis pulmonarintersticial o la sarcoidosis.

La rivabirina produce hemlisis, que puede dar lugar a unaanemia moderada o grave que se desarrolla durante los

2 primeros meses de tratamiento. Si la anemia es importante(Hb < 10 g/dl) o se tolera mal, lo habitual es prescribireritropoyetina. Hay que ser especialmente prudentes en losenfermos con antecedentes o con factores de riesgo cardiovas-culares en los que la anemia puede desencadenar un accidenteisqumico agudo. Las manifestaciones de tipo alrgico, tantocutneas con una erupcin pruriginosa, como pulmonares contos e hiperreactividad bronquial, son frecuentes. Se tratan conantihistamnicos o, con menos frecuencia, con corticoidestpicos. Las molestias gstricas son fciles de controlartomando la medicacin con las comidas, lo que ademsfavorece la absorcin de la ribavirina, o administrandoinhibidores de la bomba de protones. La ribavirina tieneefectos teratgenos y clastgenos en los animales, por lo quesu prescripcin est condicionada a la adopcin de un mtodoanticonceptivo eficaz durante y hasta 4 meses despus deltratamiento en las mujeres y 7 meses en los varones.

En el Cuadro II se resumen el estudio antes del tratamiento,la vigilancia del tratamiento y de los pacientes no tratados y lascontraindicaciones del tratamiento.

Poblaciones especialesEl modo ms importante de transmisin el VHC en este

momento es la drogodependencia. El cuidado y el tratamiento

Seguimiento 48 semanas72 semanas si la respuesta es lenta?

Interrupcin o tratamientode mantenimiento

Negativo

Semana 12ARNVHC cuantitativo

Tratamiento del genotipo 1

Positivo = fracaso

ARNVHC cualitativo semana 24Interrupcin o tratamiento otratamiento de mantenimiento

Disminucin superior a 2 log Disminucin inferior a 2 logFracaso

Figura 4. rbol de decisiones. Tratamiento del genotipo 1.

InterrupcinSeguimiento 48 semanas

0 o 1 factor desfavorable asociado

ARNVHC cualitativo semana 24

Tratamiento de los genotipos 2 y 3

> 1 factor desfavorable asociado

NegativoPositivo = fracasoInterrupcin o tratamiento de mantenimiento

Figura 5. rbol de decisiones. Tratamiento de los genotipos 2 y 3.



de los pacientes drogadictos siguen siendo claramente insufi-cientes aunque han mejorado de manera considerable desde laaparicin de los tratamientos sustitutivos. Con un equipomultidisciplinar adecuado y tomando las precauciones indica-das, el tratamiento de estos pacientes y sus resultados puedenser similares a los del resto de la poblacin infectada.

Los enfermos coinfectados por el VHC y el VIH pagan unpesado tributo al VHC, que se ha convertido a la primera causade mortalidad en esta poblacin. Segn un estudio reciente, el54% de los pacientes coinfectados no haba sido tratado para elVHC. El tratamiento logra la curacin del VHC en casi el 40%de los casos, con una mejora histolgica. La tolerabilidad deestos pacientes a los tratamientos del VHC es peor, pero unaestrategia multidisciplinaria y un tratamiento inmediato de losefectos secundarios, sobre todo de los psiquitricos, junto conel uso de factores de crecimiento, permiten que los resultadossean muy buenos. Es conveniente no asociar la ribavirina conla azidotimidina (AZT) debido al riesgo de anemia grave, ni conla dideoxinosina (DDI) o la estavudina (D4T) por el mayorriesgo de toxicidad mitocondrial.

Perspectivas futuras

A corto plazo se dispondr del albufern, actualmente enensayos de fase III, que es un frmaco que combina interferna y albmina. La consiguiente prolongacin de la semivida haceque slo sean necesarias una o dos inyecciones mensuales loque puede redundar en una mayor eficacia y una mejor tolera-bilidad. A medio o a ms largo plazo, es probable que se inicie

una nueva era en lo que se refiere a la capacidad para tratar lahepatitis C. Numerosos frmacos estn en fases ms o menosavanzadas de evaluacin, sobre todo antiproteasas, aunquetambin antipolimerasas y antihelicasas. Los resultados prelimi-nares observados con los inhibidores de la proteasa demuestranque bien podran revolucionar el tratamiento del VHC, enespecial en el caso del genotipo 1, si es que las diversas etapasde los ensayos teraputicos se franquean con xito, sobre todoen lo que se refiere a los problemas de tolerabilidad y a laausencia de induccin de resistencias. Todos estos medicamen-tos pueden inducir resistencias virales y existen argumentos invitro e in vivo a favor de la sinergia y de una disminucin delas resistencias si se asocia el interfern con las antiproteasas.Para obtener los mejores resultados, ser necesario sin dudaasociar estos frmacos al interfern.

Hepatitis B

Introduccin

La hepatitis B es un problema considerable a escala mundial.Entre 300 y 400 millones de personas tienen una hepatitiscrnica B y de ellos entre 75 y 160 millones morirn de cirrosiso de un carcinoma relacionado con el VHB a un ritmo de unmilln de muertes por ao. En Francia, la prevalencia es del0,58%, es decir, existen 300.000 personas portadoras del HBsAg.

Transmisin

El virus B es 50-100 veces ms infeccioso que el VIH y setransmite de la misma forma, es decir, por contacto con lasangre o por determinados lquidos corporales. En las zonas defuerte endemia como Asia y frica, el modo de transmisin essobre todo perinatal/vertical y familiar de unos nios a otros.En las zonas poco endmicas como Europa occidental y Amricadel Norte, la transmisin es esencialmente sexual. En Francia, el41% de las hepatitis agudas estn relacionadas con un riesgosexual (Cuadro III).

Evolucin natural

El virus B no es directamente patgeno para los hepatocitos,sino que stos son agredidos por el sistema inmunitario delpaciente que se desprende as de las clulas infectadas. Lasalteraciones ocasionadas en el hgado son pues una consecuen-cia de las interacciones entre el virus, los hepatocitos y elsistema inmunitario. Tras el contagio se produce una hepatitisaguda que se manifiesta despus de un perodo de incubacinde 50-150 das. En el lactante, la inmadurez del sistema inmu-nitario hace que el 90% pasen a la cronicidad. En el nio, estaproporcin es del 25-30% y en el adulto es inferior al 5%. En el1% de los casos, la hepatitis aguda se manifiesta como unahepatitis fulminante que puede conducir a la muerte o a lanecesidad de un trasplante de urgencia. La evolucin natural dela hepatitis B es un proceso dinmico y cambiante [6] (Figs. 6y 7). El estadio inicial, es decir, el de tolerancia inmunitaria, se

Cuadro II.

Estudio antes del tratamiento

Hemograma, plaquetas, estudio de funcin heptica, FibroTest-Actitest,genotipo del VHC, carga viral, creatinina, T4 TSH, anticuerpos antitiroi-deos, ferritina, serologa del VHB y del VIH, AFP, ecografa

Si es necesario: crioglobulinas, autoanticuerpos

Vigilancia del tratamiento

Cada 15 das durante los 2 primeros meses: hemograma, plaquetas

Todos los meses: hemograma, plaquetas, ALAT, glucemia, creatinina

Cada 3 meses: T4 TSH, carga viral del VHC (genotipos 1 y 4) o PCRVHC(genotipos 2 y 3)

En caso de cirrosis

Cada 4-6 meses: AFP y ecografa heptica. Cada 2 aos: gastroscopia

Vigilancia de los pacientes no tratados

Todos los aos: FibroTest-Actitest

Contraindicaciones del tratamiento

Cirrosis descompensada, depresin mayor no controlada, trasplante re-nal cardaco o pulmonar. Hepatitis autoinmunitaria. Hipertiroidismo notratado. Embarazo o imposibilidad de acceder a la anticoncepcin. En-fermedad asociada grave no controlada como hipertensin, insuficien-cia cardaca, coronariopata, diabetes, BNCO. Hipersensibilidad a losmedicamentos para el VHC

VHC: virus de la hepatitis C; TSH: tirotropina; VHB: virus de la hepatitis B; VIH:virus de la inmunodeficiencia humana; AFP: a-fetoprotena; ALAT: alaninaaminotransferasa; BNCO: bronconeumopata crnica obstructiva.

Punto fundamentalEl principal objetivo del tratamiento de la hepatitis C es laerradicacin del virus. Este objetivo se logra en casi el 60%de los casos con la combinacin de interfern pegilado yribavirina. Los factores que se asocian a una respuestamenos buena al tratamiento son los genotipos 1 y 4, unafuerte carga viral, el sndrome metablico, la edad y lafibrosis. Se estn desarrollando nuevos frmacos, enconcreto antiproteasas.

Cuadro III.Riesgo de contagio en Francia, 6 meses antes de una hepatitis aguda B.

Sexual 41%

Viaje a un pas endmico 15%

Hospitalario 10%

Familial 10%

En una institucin 8%

Drogadiccin 6%

Tatuaje, piercing 3%

Perinatal 1%



caracteriza por una replicacin muy importante del virus, por lapresencia de HBeAg, y unas ALAT normales con mnimaslesiones hepticas. Pasados algunos aos, se produce unaruptura de la tolerancia que se caracteriza por una disminucinfluctuante de la carga viral que se hace intermedia, un aumentode las transaminasas y la aparicin de lesiones de hepatitiscrnica activa. En este perodo comienzan a producirse losestragos, y es muy posible que se desarrolle una cirrosis y suscomplicaciones. Al final de este perodo se produce la fase deinmunoeliminacin con disminucin de la carga viral, norma-lizacin de las pruebas hepticas y seroconversin en el sistemaHBe (desaparicin del HBeAg y aparicin de los anticuerposanti-HBe). Se trata del perodo de portador inactivo o pocoactivo o de cirrosis inactiva en los pacientes que han desarrol-lado una cirrosis en la fase anterior. La ltima fase se caracterizaen algunas personas por el desarrollo de un virus llamadomutante pre-C (HBeAg negativo) con reanudacin de la activi-dad y la fibrosis y aumento de las transaminasas y de lareplicacin del virus que pueden conducir a la cirrosis o agravaruna ya existente. El perfil evolutivo de estos mutantes pre-Cpueden ser equvoco porque es posible observar una disminu-cin o incluso una normalizacin transitoria de las transamina-sas y de la replicacin vrica que inducen a creer que el pacientees un portador inactivo [7] (Fig. 8). Los marcadores de actividady de fibrosis recuperan toda su importancia en esta situacin.

El proceso de la hepatitis crnica induce la produccin defibrosis en la que el estadio F4 corresponde a la cirrosis (Fig. 2)cuya incidencia es del 2% al ao. Las complicaciones de lacirrosis son la insuficiencia heptica, la hipertensin portal y elCHC, y tambin es posible, aunque muy poco frecuente, que sedesarrolle un CHC sin cirrosis. En los cirrticos, la incidenciadel CHC es del 3-6% al ao. El riesgo de cirrosis y de CHC esproporcional a la presencia del HBeAg y a las concentracionesde ADNVHB. La mortalidad a los 5 aos es del 0-2% en lahepatitis crnica, del 14-20% en la cirrosis y del 70-86% en lacirrosis descompensada si no se procede al trasplante. Existenocho genotipos del virus B (A-H). Los ms frecuentes en Europa,frica y la India son A y D, mientras que en Asia son mayori-tarios los B y C. La evolucin natural del genotipo B es menosgrave que la del genotipo C.

Es importante sealar que en este momento, alrededor del75% de las personas portadoras del HBsAg en Francia estninfectadas sobre todo por la variante pre-C, es decir, tienen unahepatitis crnica B negativa para el HBeAg.

ValoracinConsiste en la determinacin de las concentraciones de las

transaminasas, la cuantificacin de la replicacin del virusmediante la medicin de la concentracin de ADNVHB con un

Inmunotolerancia AclaramientoinmunitarioFase de replicacin

bajaFase de reactivacin

HBeAg+

HBeAG+HC

HBeAg-HC

VHB-ADN

HBeAg-/anti HBe+

Normal/HCModerada

Normal/HCModerada

HC moderada/grave HC moderada/grave

Cirrosis Cirrosis inactiva Cirrosis

< 105 cp/ml> 105 cp/ml

109 - 1010 cp/ml107 - 108 cp/ml

Portador inactivo

ALT

Figura 7. Evolucin natural de la hepatitis B (segn Fattovich Sem Liver Dis 2003). VHB: virus de la hepatitis B; ADN: cido desoxirribonucleico;HC: hepatitis C.

Hepatitis aguda

Hepatitis crnica

Cirrosis

Hepatitis crnicaprogresiva

Hepatitisfulminante Portador inactivo

MuerteCirrosisdescompensada CHC

90% lactantes

15-40 %

25-30% nios

mtodo sensible del tipo de la PCR, la determinacin del HBeAgy del anticuerpo anti-HBe y la determinacin de la actividad dela fibrosis mediante marcadores incruentos, en especial elFibroTest-Actitest, validado en la hepatitis crnica B. Estavaloracin permite precisar la fase de la evolucin natural enque se encuentra el paciente y si existe una indicacin terapu-tica. En la prctica clnica se distinguen cuatro situaciones:portador inactivo, inmunotolerancia, hepatitis crnica activa ymutante pre-C con signos de actividad intermitentes (Fig. 7).Todos los aos hay que efectuar una ecografa de seguimientopara detectar un posible CHC en los pacientes no cirrticos, ycada 4-6 meses en los cirrticos. Tambin debe descartarse lacoinfeccin con los virus Delta, VIH o VHC.

Consejos a los pacientesEs esencial proporcionar una informacin completa sobre la

infectividad y la transmisin del virus y sobre las medidaspreventivas para el entorno, en especial la vacunacin de losfamiliares y compaeros sexuales y la prevencin de unasobreinfeccin por otro virus, en especial la vacunacin frentea la hepatitis A. Las medias higienicodietticas para evitar unalesin adicional del hgado son la reduccin o interrupcin delconsumo de alcohol y la lucha contra los factores deinsulinorresistencia.

TratamientoEl objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpir o

reprimir de forma significativa la replicacin el virus B con el

fin de parar o retrasar la progresin de la enfermedad hacia lacirrosis y sus complicaciones. Por tanto, se trata de reducir laconcentracin de ADNVHB mantenindola en el valor ms bajoposible. Con ello puede lograrse una normalizacin de lastransaminasas y una mejora histolgica. En los pacientesHBeAg+, la seroconversin anti-HBe es un resultado muyfavorable que va acompaado de una supresin prolongada dela replicacin del virus, que persiste tras la interrupcin deltratamiento [8]. La desaparicin del HBsAg y la seroconversinanti-HBs son el resultado ideal, pero no pueden ser consideradoscomo un objetivo teraputico dado su carcter excepcional.

Las indicaciones del tratamiento y de la simple vigilancia seresumen en la Figura 9. En los portadores inactivos, considera-dos como no evolutivos, no hay ninguna indicacin para eltratamiento, pero se aconseja una vigilancia semestral o anualcon el fin detectar una posible reactivacin. Tampoco serecomienda tratar a los pacientes inmunotolerantes con transa-minasas normales y actividad y fibrosis mnimas, aunque lareplicacin viral sea importante. La normalidad de las transami-nasas y la importante replicacin del virus son factores de malarespuesta al tratamiento y de desarrollo de resistencias en estospacientes que no evolucionan durante un cierto tiempo y a losque hay que proponer una vigilancia trimestral o semestral conel fin de identificar la fase de ruptura de la tolerancia y dehepatitis activa. La presencia de una hepatitis activa caracteri-zada por elevacin de las transaminasas, replicacin viral ylesiones de actividad o de fibrosis, es una indicacin para eltratamiento. Pueden encontrarse algunos casos particulares,sobre todo de pacientes con transaminasas normales y unareplicacin escasa o nula asociadas a lesiones significativas de

400

300

200

100

0

400

300

200

100

0

400

300

200

100

0

Con episodios de ALAT y normalizacin

Con episodios de ALAT y sin normalizacin

Sin episodios de ALAT

mes0 12 24

ALAT

73 pacientes (44,5%)

59 pacientes (36%)

32 Pacientes (19,5%)

Brotes asintomticos:90% de los casos

Frecuencia anual deepisodios- 1 vez: 57,1%- 2 veces: 20%- 2NADN > 5 log> A1/> F1

Hepatitis activa

ALT N o > NADN > 0-5 log

> A2 o > F2 Edad-Mutante pre-C?

Figura 9. rbol de decisiones. Perfiles de los pacientes e indicaciones del tratamiento. ALAT: alanina aminotransferasa; ADN: cido desoxirribonucleico.

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fibrosis de tipo F2 o superior, o incluso una cirrosis. En estoscasos se recomienda el tratamiento. Estos casos pueden corres-ponder a una cirrosis inactiva susceptible de descompensarsecon ocasin de una reactivacin o de una hepatitis crnica porun virus mutante pre-C cuya actividad puede ser intermitentepero, en todo caso, evolutiva.

Los frmacos actualmente autorizados para la hepatitis B enFrancia son el interfern, dos anlogos de los nuclesidos(lamivudina y entecavir) y un anlogo de los nucletidos(adefovir). Se estn evaluando otros frmacos como la emtrici-tabina, la clevudina, la telbivudina y el tenofovir.

Interfern pegilado a-2a

Tras un tratamiento de 48 semanas con dosis de 180 g a lasemana y una evaluacin a los 6 meses de la finalizacin, losresultados en los pacientes HBeAg+ son: ALAT normales 41%,ADNVHB indetectable 14%, seroconversin anti-HBe 32%,seroconversin anti-HBs 3%. Los resultados son mejores en lospacientes con concentraciones de ALAT elevadas y una concen-tracin de ADNVHB ms baja al principio [9]. En los pacientesHBeAg-, los resultados son: ALAT normales 59%, ADNVHBindetectable 19%, seroconversin anti-HBs 3%.

Lamivudina

La posologa es de 100 mg/da. La respuesta aumenta con laduracin del tratamiento y, tras un ao, el ADNVHB se haceindetectable en el 44% de los casos y en un 16% se produce laseroconversin anti-HBe que aumenta al 35% a los 5 aos detratamiento. Se observa tambin una mejora histolgica. En eltratamiento de mantenimiento de los cirrticos, la lamivudinareduce la incidencia de complicaciones y del CHC. La respuestaes menos duradera que con el interfern, y tras la interrupcindel tratamiento se observa reactivacin del virus en el 37% delos pacientes al ao y en el 49% a los 2 aos, con reaparicindel ADN al ao en el 50% de los casos. En los pacientes HBeAg-los resultados del tratamiento son los mismos. La aparicin deresistencias por mutacin YMDD es rpida y frecuente yaumenta con la duracin del tratamiento, con una proporcindel 23% al ao que se estabiliza en el 70% a los 4 aos. Eldesarrollo de una resistencia a la lamivudina implica la reapari-cin de la actividad de la enfermedad con aumento de la ALAT,deterioro histolgico y aumento de la frecuencia de las compli-caciones. Los datos recientes que parecen indicar que la lami-vudina puede favorecer la aparicin de una resistencia alentecavir inducen a no seguir utilizndola si existe la posibili-dad de recurrir a frmacos ms recientes. El perfil de tolerabili-dad de la lamivudina es excelente.

Adefovir dipivoxil

La posologa es de 10 mg/da. Es un frmaco eficaz tanto enlos pacientes no tratados como en los que han desarrolladoresistencia a la lamivudina. En los enfermos HBeAg+, el ADN-VHB se hace indetectable a las 48 semanas en el 26% de loscasos, con mejora histolgica en el 53%. Se calcula que laseroconversin anti-HBe es del 12% al ao, del 33% a los 2 aosy del 46% a los 3 aos. Alrededor del 18% de los pacientesdesarrollan resistencia al adefovir despus de 4 aos, y en un33% de los resistentes a la lamivudina y tratados slo conadefovir la respuesta antiviral es nula o parcial. En los enfermosHBeAg- la eficacia es similar, con un ADNVHB indetectable enel 51% de los casos, ALAT normales en el 72% y mejorahistolgica en el 64% al ao. No se ha descrito toxicidad renalcon una dosis de 10 mg/da durante un ao, pero a los 3 aos,el 2,5% de los pacientes presenta un aumento reversible de lacreatinina. No se han efectuado valoraciones en pacientes conalteracin de la funcin renal al inicio del tratamiento yconviene ser prudentes sobre todo en los enfermos de edadavanzada o en los cirrticos descompensados en los que lacreatinina puede aumentar en el 31% de los casos a los 2 aos.

Entecavir

La posologa es de 0,5 mg/da en los pacientes no tratados yde 1 mg/da en los resistentes a la lamivudina. El entecavir esun frmaco muy potente, superior a la lamivudina y al adefoviren cuanto a la rapidez de la accin y a la supresin del ADN-VHB tanto en los pacientes HBeAg+ como en los HBeAg-. Eseficaz en los enfermos resistentes a la lamivudina. Tras un aode tratamiento de los pacientes HBeAg+, el ADNVHB se haceindetectable en el 69% de los casos y se observa una serocon-versin anti-HBe en el 21% y una mejora histolgica en el72%. A los 2 aos, el ADNVHB es indetectable en el 81% de loscasos. En los pacientes HBeAg-, el ADNVHB se hace indetectableen el 91%, las ALAT se normalizan en el 84% y se produce unamejora histolgica en el 70% de los casos. El 1,9% de lospacientes desarrollan resistencias al ao y el 9% a los 2 aos,pero esto slo se produce en los que ya tienen dos mutacionesde resistencia a la lamivudina. El perfil de tolerabilidad esexcelente.

La telbivudina, la clevudina, la emtricitabina y el tenofovir seencuentran en fase de evaluacin. Son frmacos muy eficaces enla represin del VHB.

Asociaciones teraputicas

No parece que la asociacin de interfern y lamivudinaaporte beneficios adicionales. La combinacin de lamivudina yadefovir induce una mejor respuesta y reduce la frecuencia deresistencias a la lamivudina.

En la prctica

Dos cuestiones se le plantean al clnico: cul debe ser eltratamiento de primera lnea: interfern o anlogos, y quanlogos debe prescribir. La seroconversin anti-HBe es unaresultado muy favorable, sobre todo si es duradera, pero nopuede considerarse como el principal objetivo del tratamiento.La reduccin de la replicacin del virus caracterizada por ladisminucin o la desaparicin del ADNVHB, asociada a ladisminucin o normalizacin de las transaminasas y a unamejora histolgica, sigue siendo el objetivo esencial. Es posibleoponer a la lgica de la respuesta postratamiento, que descansaen una respuesta duradera determinada, la lgica de la respuestadurante el tratamiento. Las ventajas reconocidas del interferncombinan la posibilidad de un tratamiento de duracin definida,la posibilidad de una seroconversin anti-HBe considerada comoduradera, la posibilidad excepcional de una seroconversin anti-HBs y la ausencia de resistencia viral. Los inconvenientes delinterfern son sus importantes efectos secundarios que alteran aveces durante mucho tiempo la vida familiar o profesional de lospacientes en un tratamiento de duracin definida pero no cortay su eficacia limitada al 30% de los pacientes en cuanto a unaconversin anti-HBe duradera con un seguimiento limitado a48 semanas postratamiento. La seroconversin anti-HBe es unacontecimiento para evaluar a ms largo plazo. La duracindefinida del tratamiento impuesta por su dureza puede ser uninconveniente que limite la proporcin de xitos y la posibilidadde cubrir a los pacientes a largo plazo. Los anlogos tienenvarias ventajas. La respuesta durante el tratamiento es muysuperior a la del interfern (Cuadro IV). En la clnica, estemayor porcentaje de respuestas es muy importante para lospacientes activos, con fibrosis considerable o cirrosis. Adems la

Cuadro IV.Respuesta durante el tratamiento (resultados no comparativos).

IFN pegilado 2a

Lamivudina Adefovir Entecavir

S 48 S 48 S 96 S 48 S 96 S 48 S 96

ADN VHBindetectable

25% 40% 26% 46% 69% 81%

IFN: interfern; ADN: cidodesoxirribonucleico; VHB: virus de la hepatitis B.



proporcin de respuestas tiende a aumentar con la duracin deltratamiento que no est limitado por los efectos secundarios. Endefinitiva, con el tiempo, la eficacia de los anlogos es superiora la del interfern, con un tratamiento ms largo y ciertamentemejor tolerado. La necesidad de un tratamiento a largo plazo,de duracin indefinida en la prctica, es un inconveniente quese compensa gracias a su buena tolerabilidad. Por otra parte, lalongitud del tratamiento se transforma en una ventaja puestoque los porcentajes de respuesta acumulados aumentan despusde aos de tratamiento y, adems, se logra una cobertura delos pacientes a largo plazo. El principal inconveniente de losanlogos son las resistencias virales. Sin embargo, el desarrollode frmacos cada vez ms potentes permite una reduccinrpida e importante de la replicacin del virus y la variedad delarsenal presente y futuro, que permitir combinaciones terapu-ticas o permutaciones del tratamiento, debera limitar larepercusin del fenmeno de las resistencias. En la prcticaclnica, puede proponerse la administracin de interfern comofrmaco de primera lnea a pacientes bien seleccionados que notienen una enfermedad grave, en los que las posibilidades derespuestas son buenas y en los que los perjuicios de los efectossecundarios son limitados. Es el caso, por ejemplo, de pacientesjvenes HBeAg+ con replicacin escasa y citlisis importante,hepatopata no grave ( 10 UI/l.

ConclusinLos tratamientos de las hepatitis B y C han progresado de

manera muy considerable en los ltimos 15 aos. Gracias a losfrmacos disponibles, hoy se puede obtener una curacin delVHC o un control prolongado de la enfermedad por el VHB enla mayora de los pacientes. La bsqueda avanza a grandes pasosy el arsenal teraputico va a incrementarse de manera conside-rable a medio plazo para permitir que los beneficios alcancen aun nmero an mayor de pacientes. La vacunacin frente alVHB es de crucial importancia a la vista de la infectividad deeste virus que, adems, es prcticamente imposible de erradicaren la fase crnica. En la mayora de los casos, las hepatitis B yC son asintomticas durante la mayor parte de su evolucin.Las campaas de sensibilizacin para la deteccin selectivadestinadas a mdicos y pacientes son de primordial importanciapara el diagnstico, la prevencin de la transmisin y enocasiones el tratamiento de estos pacientes antes de queevolucionen hacia la cirrosis y sus complicaciones de carcinomahepatocelular e insuficiencia heptica.

Bibliografa[1] Roudot-Thoraval F. Modifications of epidemiological characteristics

of hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2002;26(suppl2):B138-B143.

Punto fundamentalEl objetivo del tratamiento de la hepatitis B es interrumpiro reprimir de forma significativa la replicacin del virus Bpara parar o retrasar la progresin de la enfermedad. Laobtencin de una seroconversin anti-HBe es unasituacin muy favorable. El interfern puede lograr esteresultado en una minora de pacientes pero a costa deefectos secundarios importantes. Los anlogos, muchomejor tolerados, tienen un efecto ms rpido y mspotente sobre la replicacin de virus pero necesitan untratamiento continuado.

Punto esencialLas hepatitis crnicas B y C son enfermedades que puedenevolucionar de manera asintomtica hacia la cirrosis y elcncer de hgado. La deteccin selectiva es primordialpara poder tratarlas antes de que surjan lascomplicaciones.

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J. Moussalli ([email protected]).V. Ratziu ([email protected]).Service dhpato-gastro-entrologie, Hpital Piti-Salptrire, 47-83, boulevard de lHpital, 75651 Paris cedex 13, France.

Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Moussalli J., Ratziu V. Prise en charge des hpatites virales en ville. EMC(Elsevier Masson SAS, Paris), Trait de Mdecine Akos, 4-1271, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/esAlgoritmos Ilustraciones

complementariasVdeos /Animaciones

Aspectoslegales

Informacinal paciente

Informacionescomplementarias

Autoevaluacin



Tratamiento de las hepatitis viralesHepatitis CIntroduccinDeteccin precozConfirmacinEvolucin natural y evaluacinConsejos a los pacientesTratamientoPoblaciones especialesPerspectivas futuras

Hepatitis BIntroduccinTransmisinEvolucin naturalValoracinConsejos a los pacientesTratamientoInterfern pegilado -2aLamivudinaAdefovir dipivoxilEntecavirAsociaciones teraputicasEn la prctica

Vacunacin

Conclusin

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Mouss All i 2008