Multiple endokrine Neoplasie-Syndrome · ist das Zollinger-Ellison-Syndrom mit Ulcerationen im oberen GI-Trakt, Refluxösophagitis, Schmer-zen, Gewichtsverlust und Diarrhoe. Ungefähr

8/2018 ONKOLOGIE heute

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Multiple endokrine Neoplasie (MEN)-Syndrome werden durch das Auftreten von Tumoren in mindes-tens zwei endokrinen Organen definiert. Die MEN-Syndrome werden in MEN1, MEN2A, MEN2B undMEN4 unterschieden. Den unterschiedlichen MEN-Syndromen liegt eine autosomal dominante Keim-bahnmutation zugrunde, die zu typischen Syndromen führt. Hereditäre Syndrome, die nur zu endokri-nen Tumoren in einem Organ führen, gelten nicht als MEN. MEN-ähnliche endokrine Tumorsyndromewie die von-Hippel-Lindau-Erkrankung, die Neurofibromatose oder der Carney-Komplex ähneln denMEN, werden diesen aber nicht zugerechnet. Pathogenetisch liegt ein enger Zusammenhang zwischensporadischen und hereditären (neuro)endokrinen Neoplasien vor.

Ein multiples endokrines Neoplasie(MEN)-Syndrom liegt vor, wenn inmindestens zwei endokrinen Orga-nen Tumore entstehen. Diese Tu-more können benigne oder mali-gne sein. Damit verbunden ist einePrädisposition für Neoplasien innicht endokrinen Organen. DieMEN-Syndrome werden in einenTyp 1, Typ 2A, Typ 2B und Typ 4 un-terschieden mit jeweils einer auto-somal dominanten genetischenKeimbahnmutation und typischenSyndromen. Hereditäre Syndrome,die nur für einen Tumortyp dispo-nieren, z. B. Hyperparathyreoidismus(HPT) beim Hyperparathreoidismus-Kiefertumorsyndrom (HPT-JT) odermedulläre Schilddrüsenkarzinome(MTC) beim Cowden-Syndrom wer-den nicht als MEN bezeichnet, wieauch hereditäre Syndrome mit mul-tiplen endokrinen Neoplasien in ei-nem Organ, wie beim familiärenHPT oder dem familiären isoliertenParagangliomasyndrom.

Beim MEN1-Syndrom handelt essich häufig um endokrine Tumorender Nebenschilddrüsen, der Hypo-physe und des Pankreas. Leittumordes MEN2-Syndroms ist das medul-läre Schilddrüsenkarzinom (MTC).MEN2A, MEN2B und familiäres me-

dulläres Schilddrüsenkarzinom un-terscheiden sich in ihrem Genotypund Tumorpräferenz. HPT kommtnur bei MEN2A vor, Phäochromo-zytome bei MEN2A und MEN2Bwährend das MTC der einzige Tu-mortyp des FMTC ist. Der Phänotypdes MEN4 ähnelt dem des MEN1,allerdings liegt ein anderer Geno-typ vor. MEN2B wurde auch alsMEN3designiert, allerdings istdieseBezeichnung nicht mehr zeitge-mäß.

Die von Hippel-Lindau-Erkrankungund der Carney-Komplex sind zweimit MEN-ähnlichen endokrinen Tu-moren einhergehenden und auto-somal dominant vererbten Syndro-men, werden jedoch nicht demMEN-Komplex zugeordnet. Auchdas McCune-Albright-Syndrom äh-nelt phänotypisch der MEN-Erkran-kung ist jedoch keine Keimbahn-mutation sondern ein genetischesMosaik einer aktivierenden Mutati-on der alpha-Untereinheit des Gsdes G-Protein-gekoppelten Rezep-tors. Pathogenetisch besteht ein en-ger Zusammenhang zwischen spo-radischen (neuro)endokrinen Neo-plasien und hereditären endokri-nen Neoplasien. Zahlreiche Gene,die zu endokrinen Neoplasien prä-

disponieren sind auch bei der Pa-thogenese sporadischer (neuro)en-dokriner Neoplasien beteiligt. An-dererseits kommen bisher nicht ge-nau charakterisierte Keimbahnmu-tation bei sporadischen neuroendo-krinen Neoplasien des Pankreas inhoher Zahl vor [1−7].

Multiple endokrine NeoplasieTyp 1 (MEN1)

Das MEN1-Syndrom ist selten miteiner Prävalenz von 1:10.000 bis1:100.00. Es wird in einer autosomaldominanten Form mit hoher Pene-tranz vererbt. Ungefähr 10 % allerFälle sind Neumutationen. DasMEN1-Syndrom besteht aus mehrals 20 verschiedenen endokrinenund nicht-endokrinen Tumortypenin wechselnder Zusammensetzung.MEN1 ist durch eine Hyperplasie/Neoplasie der Nebenschilddrüsen,Hypophyse und der endokrinen Zel-len des Pankreas gekennzeichnet.Der HPT ist das endokrinologischeLeitsymptom der MEN1 und tritt bei90 % der Patienten zwischen dem20. und 25. Lebensjahr auf. Bis zum50. Lebensjahr liegt die Penetranzdes HPT bei 100 %. Pankreatischeneuroendokrine Neoplasien tretenbei 60 % und Hypophysenadenomebei 40 % der Patienten auf. Dane-

Multiple endokrine Neoplasie-SyndromeDaniel Kaemmerer1, Merten Hommann1, Richard P. Baum2 und Dieter Hörsch3

Zentrum für Neuroendokrine Tumore, ENETS Center of Excellence, Bad Berka und1Klinik für Allgemeine Chirurgie und Viszeralchirurgie, Bad Berka,2Klinik für Molekulare Radiotherapie und3Klinik für Innere Medizin/Gastroenterologie und Endokrinologie, Zentralklinik Bad Berka

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ben prädisponiert das MEN1 fürviele weitere endokrine, neuroen-dokrine und nicht-endokrine Tu-mortypen [1−3] (� Abb. 1).

Hyperparathyreoidismus (HPT)bei MEN1Der HPT in MEN1-Patienten ist nor-malerweise mild und langsam pro-gressiv, kann jedoch bereits sehrfrüh Auswirkungen auf die Kno-chendichte haben. Die Ursache desHPT bei MEN1-Patienten ist eine Hy-perplasie aller Nebenschilddrüsen,auch wenn sich die Größe der Ne-benschilddrüsen zum Zeitpunkt derDiagnosestellung stark unterschei-den kann. Der Beginn des HPT beiPatienten mit MEN1 ist früher alsbeim sporadischen HPT und durchdie Hyperplasie aller Nebenschild-drüsen gekennzeichnet im Gegen-satz zu solitären Nebenschildrüsen-adenomen beim sporadischen HPT.Zusätzliche ektop liegende Neben-schilddrüsen sind bei MEN1-Patien-ten häufig, sodass eine sorgfältigeExploration des Halses und eineThymektomie bei der Operation ei-nes HPT bei MEN1-Patienten emp-fohlen werden. Ob eine kompletteoder partielle Parathyreodektomiemit intraoperative Parathormon-bestimmung bei MEN1-Patientendurchgeführt werden soll, ist kon-trovers. Generell wird jedoch einekomplette Resektion aller Neben-schilddrüsen mit anschließenderAutotransplantation einer halbenNebenschildrüse in den Unterarmempfohlen, sodass bei erneutemHPT eine Verkleinerung des Auto-transplantats in Lokalanästhesiedurchgeführt werden kann. Einpersistierender Hypoparathyreoidis-mus bei Funktionsausfall des Auto-transplantats kann mittlerweilesubstituiert werden [1, 2].

Pankreatische neuroendokrineNeoplasienDie häufigste pankreatische neuro-endokrine Neoplasie ist das Gastri-

nom, welches bei ungefähr 40 %der MEN1-Patienten als multiplekleine Adenome vorzugsweise imDuodenum vorkommt. Die klini-sche Manifestation des Gastrinomist das Zollinger-Ellison-Syndrommit Ulcerationen im oberen GI-Trakt, Refluxösophagitis, Schmer-zen, Gewichtsverlust und Diarrhoe.Ungefähr ein Drittel aller Gastrino-me sind MEN1-assoziiert und weni-ger als 5 % aller Insulinome. Anderepankreatische neuroendokrine Neo-plasien bei MEN1 sind nicht funktio-nelle neuroendokrine Neoplasien,VIPome, Glucagonome, Somatosta-tinome und PPome. Die Funktio-nalität der pankreatischen neuro-endokrinen Neoplasien bei MEN1kann multipel sein. Nicht funktio-nelle pankreatische neuroendokri-ne Neoplasien kommen bei etwasmehr als 50 % der Patienten mitMEN1vor.MEN1-Patientenmitklei-

nen nonfunktionellen pankreati-schen Neoplasien (I 2 cm) habenperspektivisch die gleiche Lebens-erwartung wie MEN-1-Patientenohne pankreatische Tumoren undkönnen daher überwacht werden.Eine Größe von mehr als 2 cm, einTumorprogress von 0,5 cm/Jahr bzw.eine neuaufgetretene Metastasie-rung sind Indikationen zur OP. Wei-tere OP-Indikationen sind funktio-nelle Aktivität oder rasches Wachs-tum kleinerer pankreatischer neu-roendokriner Neoplasien. In Ab-hängigkeit von der Größe und Lageder Tumore sind minimal-invasiveVorgehen zu favorisieren [1−4].

HypophysenadenomeMikro- und Makroadenome der Hy-pophyse sind häufig bei Patientenmit MEN1. Diese Adenome sindhäufig funktionell aktiv, meistensals Prolaktinom. Seltener treten

Abb. 1: Patienten mit MEN1-Syndrom. (A, B) Patient mit nicht symptomatischen Glu-kagonom mit Progress der hepatischen Metastasen nach Resektion des Primärtumorsim Somatostatinrezeptor PET/C mit 68Gallium DOTATOC. Milder primärer Hyperpara-thyreoidismus ohne Therapieindikation und kleines Prolaktinom, das stabil unter ei-ner Therapie mit einem Dopaminagonisten ist. (C) Patient mit symptomatischen Glu-kagonom. Darstellung der hepatisch metastasierten pankreatischen neuroendokri-nen Neoplasie im Somatostatinrezeptor PET/C mit 68Gallium DOTATOC . (D) Nekreto-lytisches migratorisches Exanthem der Akren bei Glukagonom. (E, F) Patientin mitnicht funktioneller pankreatische neuroendokriner Neoplasie im Somatostatinrezep-tor PET/C mit 68Gallium DOTATOC. Erkennbar ist das große Hypophysenadenom imPET/CT (F) und im MRT der Sella (G).

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ACTH-produzierende Adenome, diezu einem Morbus Cushing führenoder Akromegalie induzierendeAdenome mit autonomer Sekretionvon Wachstumshormon auf. EinCushing-Syndrom bei einer MEN1-Erkrankung ist in der Regel hypo-physär bedingt und nicht durch ei-ne ektope ACTH-Produktion. Hy-pophysenadenome bei MEN1 sindnormalerweise solitär und könnenmehr als ein Hormon sezernieren[1, 2].

NebennierenadenomeNebennierenadenome treten in un-gefähr 18 % der MEN1-Patienten aufund können als funktionell aktive,non-funktionelle Adenome oder alsHyperplasie auftreten. Die Inzidenzvon Nebennierenkarzinomen ist beiMEN1 etwas erhöht [1, 2].

Neuroendokrine Neoplasien(ehemals Karzinoide)Neuroendokrine Neoplasien außer-halb des Pankreas sind bei MEN1häufig. Neuroendokrine Neoplasi-en der Lunge treten bei Frauen häu-figer auf und neuroendokrine Neo-plasien des Thymus bei Männern.Neuroendokrine Neoplasien desMagens bei Hypergastrinämie −durch ein Zollinger-Ellison-Syn-drom − führen zu Typ II neuroendo-krinen Tumoren des Magens [1, 2].

Andere Neoplasien undHauterscheinungenFaziale Angiofibrome, Kollageno-me und Lipome sind häufige Haut-erkrankungen bei MEN1. Das frühe-re Auftreten von Brustkrebs ist beiFrauen mit MEN1 um das relativeRisiko von 2,2–2,8 erhöht. Adeno-me und Karzinome der Schilddrüsewerden häufig bei MEN1-Patientendiagnostiziert, scheinen jedochnichthäufiger als in der normalen Bevöl-kerung vorzukommen. Meninge-ome und Ependyome sind bei MEN1etwas häufiger als in der nicht be-troffenen Bevölkerung [1, 2].

MEN1-Genlokus und -GenproduktDer MEN-Genlokus befindet sichauf dem langen Arm von Chromo-som 11 (11q13). Das GenproduktMenin ist ein Tumorsuppressor.Mehr als 300 verschiedene MEN1-Genmutationen wurden bisher be-schrieben. Diese Genmutationenverteilen sich über das gesamte Ge-nom einschließlich der Promoterre-gion und der Intronsequenzen oh-ne Schwerpunkte. Mutationen derIntronsequenzen betreffen unge-fähr 20 % aller Genmutationen.70 % aller Mutationen sind Non-sense- oder Frameshift-Mutationen,die zu einer Verkürzung des Gen-produktes führen. Bei 20 % allerPatienten mit klinischem MEN1-Syndrom kann keine Mutation imMEN1-Gen gefunden werden. DiePenetranz des MEN1 liegt mit 20Jahren bei 50 % und mit 40 Jahrenbei 95 %. Eine Korrelation zwischenGenotyp und Phänotyp konnte bis-her nicht identifiziert werden. Da-mit können in Individuen der be-troffenen Familien mit gleichemGendefekt unterschiedliche Phäno-typen auftreten. Es gibt jedochMEN1-Varianten mit einer typi-schen Verteilung der endokrinenTumoren wie MEN1-Burin oder derfamiläre isolierte HPT, dem eine mil-de MEN1-Mutation zugrunde liegtundaußerdemHPTzukeinenande-ren endokrinen Tumoren führt. En-dokrine oder neuroendokrine Neo-plasien bei MEN1 weisen einen lossof heterozygosity in dem durch dieMutation nicht betroffenen Chro-mosom des nicht betroffenen El-ternteils. Das Genprodukt Menin istein nukleäres Scaffold-Protein, dasin der Histonmodifikation und derepigenetischen Regulation betei-ligt ist. Menin wirkt als Tumorsup-pressor.

Bei Patienten mit einer familiärenisolierten HPT ohne Mutationen imMEN1-Gen wurden kürzlich aktivie-rende Mutationen in Carcinoem-

bryonic Antigen Gene Family Mem-ber 2 (GCM2) nachgewiesen, einemTranskriptionsfaktor ohne bekann-te Beziehung zum Menin-Signal-transduktionsweg. InaktivierendeMutation des GCM2-Gens wurdenbei Patienten mit familiären Hypo-parathyreoidismus nachgewiesen[1−3].


Multiple endokrine Neoplasie-Syn-drome Typ 2 (MEN2) sind selteneEndokrinopathien, die durch Tumo-re der Schilddrüse, der Nebennierenund der Nebenschilddrüsen charak-terisiert sind. Die MEN2-Syndromekommen in zwei unterschiedlichenPhänotypen vor, dem MEN2A mit95 % und dem MEN2B mit nur5 % aller MEN2-Erkrankungen. DasMEN2A-Syndrom hat eine Inzidenzvon 1:2 Millionen und das MEN2Beine Inzidenz von 1:39 Millionen.Fast alle Patienten mit MEN2A ha-ben eine C-Zell-Hyperplasie oderein medulläres Schilddrüsenkarzi-nom, ungefähr 50 % ein Phäochro-mozytom und 20−30 % einen HPT.MEN2B-Patienten entwickeln frühund zu 100 % eine C-Zell-Hyperpla-sie oder ein medulläres Schilddrü-senkarzinom, 30−50 % haben einPhäochromozytom. Mit dem MEN2Bverbunden sind ein marfanoiderHabitus und mukosale Neurome.Ein HPT ist selten.

MEN2A und MEN2B werden auto-somal dominant vererbt mit einerPenetranz von 100 %. Klinisch er-kennbare Syndrome entstehen je-doch nur bei 60−70 %. Ungefährein Viertel aller Patienten mit me-dullärem Schilddrüsenkarzinom ha-ben ein MEN2-Syndrom. Das Auf-treten von zwei medullären Schild-drüsenkarzinomen in einer Familiesollte eine genetische Untersu-chung zur Folge haben. Patientenmit medullärem Schilddrüsenkarzi-nom und einer negativen Familien-

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anamnese haben zu 3−7 % einede novo Keimbahnveränderungund bis zu 23 % aller Patienten miteinem Phäochromozytom (meis-tens MEN2 oder VHL). Das MEN2A-Syndrom kommt in vier Variantenvor: dem klassischen MEN2A, demMEN2A mit kutanem Lichen amy-

loidosus, dem MEN2A mit MorbusHirschsprung und dem familiärenmedullären Schilddrüsenkarzinom(FMTC). Das FMTC wird nicht mehrals eigenständige Erkrankung be-trachtet, sondern dem MEN2A-Syndrom zugeordnet, da auch Pa-tienten mit FMTC im Verlauf der Er-

krankung Phäochromozytome odereinen HPT entwickeln können [1, 5](� Abb. 2 und 3).

MEN2-Genlokus und -PhänotypMutationen des rearranged duringtransfection(RET)-Protoonkogenverursachen die MEN2-Syndrome.Im Gegensatz zu MEN1 existiert ei-ne deutliche Korrelation zwischenGenotyp und Phänotyp. Das RETProtoonkogen befindet sich aufdemZentromerdesChromosoms10(10q11-2). Das Genprodukt ist einetransmembranöse Rezeptor-Tyro-sinkinase mit einer langen extrazel-lulären Domäne, einer einzigentransmembranären Region undzwei intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen. Die Liganden des RET-Protoonkogens sind Mitglieder derglial-derived neurotropic factor(GDNF)-Familie. Nach Ligandenbin-dung phosphoryliert der intrazellu-läre Anteil des Rezeptors und akti-viert intrazelluläre Signaltransduk-tionskaskaden. Die RET-Rezeptor-tyrosinkinase scheint für die Emryo-nalentwicklung von Zellen der Neu-ralleiste wichtig zu sein. Beim Er-wachsenen ist eine Funktion nichtbekannt.

Das MEN2-Syndrom wird in der Re-gel durch aktivierende Mutationenim RET-Protoonkogen verursacht,die zu einer konstitutiven Aktivie-rung der Rezeptortyrosinkinaseführen. Dabei entstehen durch dieverschiedenen Mutationen unter-schiedliche Aktivierungslevel derRezeptortyrosinkinase, die die un-terschiedliche klinische Ausprä-gung des Phänotyps erklären. Beieinigen Patienten mit MEN2B undFMTC sind auch Mutationan außer-halb des RET-Protoonkogens be-kannt, die zu einer Aktivierung derRezeptortyrosinkinase führen. In-aktivierende Mutationen des RET-Protoonkogens wurden bei Pati-enten mit der Hirschsprung-Erkran-kung nachgewiesen.

Abb. 3: Patient mit MEN2B. Megacolon durch enterale Gangliomatose in der Abdo-menaufnahme ap (A), in Linksseitenlage (B) sowie der Coloskopie (C). (D) MukosaleNeurinome der Zunge.

Abb. 2: Patient mit MEN2A und thorakalem Rezidiv des medullären Schilddrüsenkar-zinoms im Somatostatinrezeptor PET/C mit 68Gallium DOTATOC (A) und 18F DOPAPET/CT (B) mit Infiltration der BWS.

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Patienten mit MEN2A und Hirsch-sprung-Erkrankung haben Punkt-mutationen in Codons im Exon 10,die zu einer Janus-Aktivierung desRET-Protoonkogens führen mit ei-ner simultanen Aktivierung und In-aktivierung, die zwar zu einer neo-plastischen Transformation von C-Zellen führen kann, aber nicht füreine trophische Wirkung am neuro-nalen Plexus ausreicht. Patientenmit MEN2B haben typischerweiseeine aktivierende Mutation in derintrazellulären Kinasedomäne desRET-Protoonkogens. Die klinischeKlassifikation der bekannten Mu-tationen des RET-Protoonkogenswurden zu Leitlinien zusammenge-fasst, die das Risiko vor allem derEntwicklung eines medullärenSchilddrüsenkarzinoms zwischenmoderatem (Level A und B) bis zusehr hohem Risiko (Level D) eintei-len – mit entsprechenden Empfeh-lungen des Zeitpunktes der prophy-laktischen Thyreoidektomie unddem Management der chronischenErkrankung. MEN2B-Patienten mitCodon-918-Mutationen des RET-Protoonkogens haben dabei dashöchste Risiko.

Die klinische Präsentation ist zwi-schen den verschiedenen Syndro-men unterschiedlich. Nahezu 100 %der Patienten mit MEN2A haben einmedulläres Schilddrüsenkarzinomoder eine C-Zell-Hyperplasie. Phäo-chromozytome treten bei 50 % aufund 20−30 % haben einen HPT. Ei-nige Patienten mit MEN2A habeneine Hirschsprung-Erkrankung, diedem MEN2A-Syndrom vorausge-hen kann. Patienten mit MEN2B ha-ben eine 100%ige Inzidenz für einmedulläres Schilddrüsenkarzinomoder eine C-Zell-Hyperplasie undzu 30−50 % ein Phäochromozytom,während ein HPT selten ist. Ein mar-fanoider Habitus mit hyperflexiblenGelenken ist charakteristisch sowiemukosaleNeuromederAugenlider,der Zunge und der Lippen. Im Gas-

trointestinaltrakt treten Ganglio-neurome mit abnormer gastroin-testinaler Motilität auf, die zu Ob-stipation und neurogenen Blasen-motilitätsstörungen führen können[1, 5].

Medulläres SchilddrüsenkarzinomDas medulläre Schilddrüsenkarzi-nom tritt bei Patienten mit MEN2Ain der 2. bis 3. Lebensdekade vielfrüher auf als das sporadische me-dulläre Schilddrüsenkarzinom. Es istrelativ indolent, kann aber frühzei-tig metastasieren. Das Überleben istetwas besser als bei Patienten miteinem sporadischen medullärenSchilddrüsenkarzinom. Allerdingskann bei einigen Patienten mitMEN2A das medulläre Schilddrü-senkarzinom einen aggressivenVerlauf nehmen. Bei Patienten mitFMTC tritt das medulläre Schilddrü-senkarzinom in der Regel in der4.−5. Lebensdekade auf, ist sehr in-dolent und wenig aggressiv mit we-nigen durch das medulläre Schild-drüsenkarzinom verursachten To-desfällen. Bei Patienten mit MEN2Btritt das medulläre Schilddrüsenkar-zinom in der ersten und zweiten Le-bensdekade auf, z. T. in den erstenLebensjahren. Es ist aggressiver alsdas medulläres Schilddrüsenkarzi-nom bei MEN2A und FMTC, metas-tasiert früh und kann zu Todesfäl-len in jungem Alter führen. Einekomplette Thyreoidektomie sollteso früh wie möglich nach der Diag-nose eines MEN2B-Syndroms durch-geführt werden. Allerdings ist dieDiagnosestellung trotz der typi-schen mukosalen Neurome und desmarfanoiden Habitus oft verspätetund wird erst im Erwachsenenaltergestellt. Diese Verspätung der Diag-nosestellung kann daher kommen,dass die meisten Fälle mit MEN2B-Syndrom Neumutationen aufwei-sen. Das Problem liegt darin, dassdie ersten Symptome, die bei einemMEN2B-Syndrom auftreten nichtendokrine Erkrankungen wie die

intestinale Gangioneuromatoseoder Fehlbildungen sind. Patientenmit einem als sporadisch eingestuf-ten medullärem Schilddrüsenkarzi-nom haben zu 6−11 % eine Keim-bahnmutation im RET-Gen. Tumor-marker für das medulläres Schild-drüsenkarzinom sind Calcitonin undCEA. Medulläre Schilddrüsenkarzi-nome können mittels Calcitoninbe-stimmung gescreent werden. Derfrüher verwendete Stimulationstestist nicht mehr erhältlich und obso-let.Mittlerweileexistierengeschlech-terspezifische Cut-Offs. In Zweifel-fällen kann der Anstieg des Calcito-nins ein Indikator für ein medulläresSchilddrüsenkarzinom sein [1, 5].

PhäochromozytomDas Phäochromozytom bei MEN2entwickelt sich in der Regel späterals das medulläre Schilddrüsenkar-zinom und wird meistens in der4.−5. Lebensdekade diagnostiziert.Das Phäochromozytom bei MEN2ist oft bilateral und multipel aberselten maligne. Das Verhältnis zwi-schen Noradrenalin und Adrenalinist niedriger bei den genetisch prä-determinierten Formen das Phäo-chromozytoms als bei den sporadi-schen. Frühe Symptome des Phäo-chromozytoms sind Palpitationen,Kopfschmerzen und Angstzustän-de. Eine hypertensive Krise kannauch bei nicht-symptomatischenPatienten durch eine Geburt odereine Operation ausgelöst werden.Daher sollte ein Screening für einPhäochromozytom bei allen MEN2-Patienten vor einer Thyreoidekto-mie oder einer anderen Operationsowie bei Frauen mit Kinderwunschdurchgeführt werden. Ein Scree-ning für ein Phäochromozytom istbei allen MEN2-Patienten in denhöchsten Risikoklassen D und C mit11 Jahren und bei allen anderen mit16 Jahren angebracht. Das bioche-mische Screening beinhaltet die Be-stimmung von Adrenalin, Noradre-nalin und Vanilinmandelsäure im



Urin sowie Metanephrin und Nor-metanephrin im Plasma [1, 5].

PrimärerHyperparathreoidismus (pHPT)Ein pHPT tritt bei 20−30 % der Pati-enten mit einer MEN2-Erkrankungauf und wird oft zusammen mitdem medullären Schilddrüsenkarzi-nom diagnostiziert. Wie bei demMEN1-Syndrom ist pHPT bei MEN2-Syndromen oft multiple Neben-schilddrüsen. Patienten mit MEN2Bentwickeln selten einen pHPT. Dasbiochemische Screening für einenpHPT beinhaltet die Bestimmungvon Calcium, Albumin, ionisieren-dem Calcium, intaktem Parathor-mon und der Calciumausscheidungim Urin, die für die Diagnose einespHPT erhöht sein muss [1, 5].

Kutaner Lichen amyloidesDer kutane Lichen amyloides ist ei-ne seltene Hauterkrankung, diedurch juckende lichenoide Papelngekennzeichnet ist, die bei sporadi-schen Fällen hauptsächlich prätibialvorkommen. Der kutane Lichenamyloides kann mit dem MEN2A-Syndrom assoziiert sein und trittdann hauptsächlich in der Interska-

pulären und skapulären Region auf.Diese Erkrankung tritt in einemmittleren Alter von 20 Jahren aufund ist mit einer Codon-634-Muta-tion assoziiert. Phäochromozytomeund der pHPT treten mit einer ähnli-chenFrequenzaufwiebeidemklas-sischen MEN2A [1, 5].

Morbus Hirschsprung −Megacolon congenitumDer Morbus Hirschsprung oder dasMegacolon congenitum ist eineAganglionose des Colons und trittkurz nach der Geburt auf. Patientenmit einer Mutation im Exon 10 desRET-Protoonkogens sollten auf einMEN2A-Syndrom getestet werden.Im Gegenzug sollten alle Patientenmit einem MEN2A-Syndrom, einerExon10-Mutation im RET-Protoon-kogen auf einen Morbus Hirsch-sprung getestet werden [1, 5].


In einer niederländischen Kohortevon Patienten mit MEN1-Syndromwiesen 10 % der Patienten keineMutation im MEN1-Gen auf. Vondiesen Patienten weisen einige eineMutation im CDKN1B-Gen auf.

CDKN1B kodiert für p27kip1, einenInhibitor von Zellzyklus regulieren-den Kinasen, die die Transition vonG1- zur S-Phase steuern. Der Tu-morsuppressor p27kip1 wird durchdas MEN1-Genprodukt Menin undden Bindungspartner MLL regu-liert. Die Inaktivierung von p27kip1führt zu multiplen endokrinen Tu-moren ähnlich wie bei dem MEN1-Syndrom [1, 3, 4] (� Abb. 4).

Sporadische und hereditäreneuroendokrine Neoplasien

MEN-Syndrome prädelektieren fürdie Entstehung von endokrinen undneuroendokrinen Neoplasien. Es exis-tiert jedoch auch ein enger Zusam-menhang der Pathogenese der spo-radischen neuroendokrinen Neopla-sien und MEN-Syndromen oder MEN-ähnlichen Syndromen wie VHL oderNF. Ungefähr 10 % der pankreati-schen neuroendokrinen Neoplasienentstehen im Rahmen prädisponie-renderKeimbahnmutationen,dieauchals somatische Mutationen eine Rol-le bei der Entstehung sporadischerpankreatischer neuroendokriner Neo-plasien spielen. Durch die Sequen-zierung der gesamten Genome von160 pankreatischen neuroendokri-

Abb. 4: Patientin mit MEN4 und Rezidiv eines Gastrinoms nach kompletter Pankreasresektion. Z.n. Subtotaler Resektion von 3 ½Nebenschilddrüsen bei primären Hyperparathyreoidismus. Kein Hinweis für ein Hypophysenadenom. Die Patientin hatte auch einMammakarzinom, das kurativ reseziert wurde. (A, B): Somatostatinrezeptor PET/C mit 68Gallium DOTATOC .

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PD Dr. med.Daniel Kämmerer

Prof. Dr. med.Dieter Hörsch

nen Neoplasien durch das Interna-tional Cancer Genome Consortiumkonnten neue Genveränderungenbeisporadischenpankreatischenneu-roendokrinen Neoplasien identifi-ziert werden, die eng mit prädispo-nierenden Keimbahnmutationen ver-wandt sind. Das am häufigsten ver-änderteGeninsporadischenpankre-atischen neuroendokrinen Neopla-sien war MEN1. Auch VHL und TSC,zwei weitere Gene von prädispo-nierenden multiplen endokrinenTumorsyndromen, sind bei sporadi-schen pankreatischen NEN häufigverändert. Auf der anderen Seitewurden bei 17 % der Patienten mitsporadischen pankreatischen NENohne weitere endokrine Tumorenoder Familienanamnese Keimbahn-mutationen in den Genen für MEN1,VHL und CDKN1B sowie den DNA-Reparaturgenen MUTYH, CHEK2und BRAC2 identifiziert [6].

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M,BaumRP,HörschD.Hereditary syn-dromes of neuroendocrine tumours.Zentralbl Chir 2014; 139: 415–27

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Korrespondenzadresse:Prof. Dr. med. Dieter HörschKlinik für Innere Medizin,Gastroenterologie und EndokrinologieZentralklinik Bad Berka GmbHRobert-Koch-Allee 999437 Bad [email protected]

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