Mustafa Kamil Uludağ

T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN

ARAŞTIRILMASI

Hazırlayan

Mustafa Kamil ULUDAĞ

Danışman

Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

Bitirme Ödevi

Mayıs 2012 KAYSERİ

T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ

ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN

ARAŞTIRILMASI

Hazırlayan


Danışman



Bitirme Ödevi

Mayıs 2012 KAYSERİ

i

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK

Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde

edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu

çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve

referans gösterdiğimi belirtirim.


ii

“Antikanser Etkili Bazı İndol Türevlerinin Araştırılması” adlı Bitirme Ödevi

Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ ne uygun olarak

hazırlanmış ve Farmasötik Kimya Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul

edilmiştir.

Hazırlayan Danışman

Mustafa Kamil ULUDAĞ Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ

Farmasötik Kimya ABD Başkanı


ONAY:

Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’ nın ………………. tarih ve

…………………. sayılı kararı ile onaylanmıştır.

……/……/…..

Prof. Dr. Müberra KOŞAR

Dekan

iii

TEŞEKKÜR

Eğitimim ve tez çalışmam süresince değerli emeklerini ve katkılarını esirgemeyen

danışman hocam Anabilim Dalı Başkanım Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ’ ye ve

arkadaşlarım; Elif Koçum ve Gülşah Medet’e yardımlarından dolayı teşekkürlerimi

sunarım.


Kayseri, Mayıs 2012

iv

ANTİKANSER ETKİLİ BAZI İNDOL TÜREVLERİNİN ARAŞTIRILMASI


Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi


Bitirme Ödevi, Mayıs 2012

Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ

ÖZET

Kanser, hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalması ve sonrasında metastazıyla

karakterize ölümcül bir hastalıktır. Kanser tedavisi cerrahi operasyon ve radyoterapiye

ilave olarak antineoplastik ilaçlarla da yapılabilmektedir. Bu şekilde kanser

tedavisindeki başarı oranı artırılmaktadır.

Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, indol halkası taşıyan bazı bileşiklerin antikanser

etkilerinin olduğunu göstermiştir. Bu ödev kapsamında indol halkası taşıyan bazı

bileşiklerin kanser üzerine olan etkileri anlatılmıştır.

Yapılan araştırmalar bazı kanser türlerinin tedavisinin tirozin kinaz inhibisyonuyla

olabileceğini göstermiştir. Bu kapsamda üretilen Sunitinib maleat bileşiği kanser

tedavisi için piyasaya sürülmüş ilk indol türevidir. SU5416, SU6668 ve bazı 3-

(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidro-indolin-2-on türevlerinin antikanser etkileri rapor

edilmiştir.

Bunlardan başka Vinka alkaloitleri, Elliptisin ve türevleri, Mitomisin C, Lanreotid,

Melatonin ve sentetik analoğu olan bileşikler, İndometazin, Etodolak gibi bazı

NSAİİ’lar ve lahana, brokoli ve kabak gibi bitkilerde bulunan indol-3-karbinol türevleri

değişik mekanizmalarla kanser tedavisinde olumlu etkiler göstermişlerdir.

Anahtar Kelimeler: İndol, Antikanser, Antioksidan, Kanser, Alkaloit

v

INVESTIGATION OF SOME INDOLE DERIVATIVES ARE EFFECTIVE

ANTICANCER


Erciyes University, Faculty of Pharmacy

Department of Pharmaceutical Chemistry

Graduation Project, May 2012

Supervisor: Yrd. Doç. Dr. M. Orhan PÜSKÜLLÜ

ABSTRACT

Cancer is a fatal disease that chactarized as uncontrolled proliferation cells and

metastasis. In addition to surgery and radiotherapy in the treatment of cancer can also be

made of antineoplastic drugs. In this way, the success rate is increased in the treatment

of cancer.

In recent years, several studies have shown that the effects of anticancer some

compounds bearing the indole ring. The scope of this assignment, described some

compounds with the indole ring's effects on cancer.

Investigations indicate that some types of cancer can be treated with inhibition of

throsine kinase enzyme. Sunitinib maleat molecule produced in this context is

containing an indole ring was the first drug that is marketed for cancer treatment.

SU5416, SU6668 and some 3-substitue-benzylidene-1,3-dihydro-indolin-2-one

derivaties are reported have some anti-cancer effects.

Other than these, Vinca alkaloids, ellipticin and derivatives, Mitomycin C, Lanreotide

Melatonin and compounds which are synthetic analogues, Indomethacine, some

NSAID’s such as Etodolac and indole-3-carbinol derivatives contained in plants like

cabbage, broccoli and pumpkin exhibited positive effects in cancer treatment by

different mechanisms.

Key Words: Indole, Anticancer, Antioxidant, Cancer, Alkaloid

vi

İÇİNDEKİLER

BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................. i

KABUL ONAY ................................................................................................................ ii

TEŞEKKÜR ................................................................................................................... iii

ÖZET ............................................................................................................................... iv

ABSTRACT ..................................................................................................................... v

İÇİNDEKİLER .............................................................................................................. vi

ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ ........................................................................................ viii

KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ .............................................................. xi

1. GİRİŞ VE AMAÇ ....................................................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................... 7

2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI........................................................................... 7

2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi ............................ 7

2.1.2. İndolün Bazlığı ve Proton Bağlaması .......................................................... 8

2.1.3. İndollerin Spektroskopik Özellikleri ........................................................... 8

2.2. İNDOLLERİN SENTEZİ ..................................................................................... 10

2.2.1. Fischer İndol Sentezi ................................................................................. 10

2.2.2. Leimgruber –Batcho İndol Sentezi ........................................................... 10

2.3. İNDOLÜN REAKSİYONLARI .......................................................................... 11

2.3.1. Elektrofilik Sübstitüsyon Reaksiyonları .................................................... 11

2.3.2. İndollerin Mannich Reaksiyonu ................................................................ 14

2.3.3. İndolün Yükseltgenme Reaksiyonu .......................................................... 15

2.3.4. İndolün İndirgenme Reaksiyonları ............................................................ 16

2.3.5. İndol Anyonu ve Reaksiyonları ................................................................. 17

2.3.6. İndolün Halkalaşma Reaksiyonu ............................................................... 17

2.4. KANSER TEDAVİSİ ........................................................................................... 18

2.4.1. Antineoplastik İlaçlar ................................................................................ 18

vii

2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar .......................................................................... 19

2.4.1.2. Antimetabolitler ............................................................................ 20

2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar ................. 21

2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler ............................................................... 21

2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin ............................. 22

2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas) ....................................................... 23

2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar .......................................................... 28

2.4.2. Cerrahi Girişim ................................................................................ 32

2.4.3. Radyoterapi ...................................................................................... 32

2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ ........................... 32

2.6. İNDOL HALKASI TAŞIYAN TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİ ................ 33

2.7. ANTİOKSİNDAN ETKİLİ İNDOLLER ............................................................. 36

2.7.1. Melatonin .................................................................................................. 37

2.7.1.1. Melatonin Analoğu Sentetik Antioksidan Bileşikler .................. 40

2.7.1.1.1. Antioksidan Etki Gösteren Non-Steroidal Anti-

Enflamatuvar İndol Türevi Bileşikler .......................... 40

2.7.1.1.2. İndole Yapışık Halka Sistemi İçeren Antioksidan

Bileşikler ...................................................................... 41

2.7.1.1.3. Bilinen Antioksidan Moleküllerle Kondanse İndol

Türevi Bileşikler .......................................................... 42

2.7.1.1.4. Alkil ve/veya Aril Substitüe İndol Türevi

Bileşikler ...................................................................... 43

2.7.1.1.5. Antioksidan Etkili Diğer Sentetik İndol Türevi

Bileşikler ...................................................................... 45

2.8. İNDOL İÇEREN ALKALOİTLER ..................................................................... 48

2.8.1. Elliptisin Tipi Alkaloitler .......................................................................... 50

2.8.1.1. Elliptisin ve Türevlerinin Antitümör Aktifliği ....................................... 50

2.8.2. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar .............................. 52

viii

3. TARTIŞMA VE SONUÇ .......................................................................................... 55

4. KAYNAKLAR .......................................................................................................... 57

ÖZ GEÇMİŞ .................................................................................................................. 66

ix

ŞEMA VE ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1: İndolün CDCl3 13C NMR spektrum değerleri ..................................................... 9

Şekil 2: Melatonin salgılanmasından sorumlu pineal bezin beyindeki konumu ............. 38

Şekil 3: Ochrasia elliptica bitkisi ................................................................................... 50

Şekil 4: Catharanthus roseus bitkisi ............................................................................... 52

Şema 1: İndollere proton bağlanması ............................................................................... 8

Şema 2: 2- Metilindolün kütle spektrumunda gözlenen kopmalar .................................. 9

Şema 3: Fischer indol sentezi .......................................................................................... 10

Şema 4: Leimgruber- Batcho indol sentezi .................................................................... 11

Şema 5: İndolün elektrofilik sübstitüsyon reaksiyonları ................................................ 12

Şema 6: İndolün bromlanması ....................................................................................... 12

Şema 7: İndolün iyotlanması .......................................................................................... 12

Şema 8: İndolün nitrolanması ........................................................................................ 12

Şema 9: İndolün sülfolanması ........................................................................................ 13

Şema 10: İndolün açillenmesi ........................................................................................ 13

Şema 11: 3-Metil indolün asetillenmesi ......................................................................... 13

Şema 12: İndolün Alkillenmesi ...................................................................................... 14

Şema 13: İndolün 3. Pozisyonuna keto- alkil grubunun bağlanması ............................. 14

Şema 14: İndolden diindolilmetan sentezi ...................................................................... 14

Şema 15: İndollerin Mannich Reaksiyonu ..................................................................... 15

x

Şema 16: İndolün NBS ile yükseltgenmesi .................................................................... 15

Şema 17: 1-Metil-3- benzoiloksiindol ............................................................................ 15

Şema 18: İndolün indirgenmesi ile indoksil elde edilmesi ............................................ 16

Şema 19: Gribble İndol İndirgenme Reaksiyonu ............................................................ 16

Şema 20: İndolün benzen halkasının indirgenmesi ........................................................ 16

Şema 21: Oktahidroindol eldesi ...................................................................................... 17

Şema 22: İndol anyonunun reaksiyonları ....................................................................... 17

Şema 23: İndolün halkalaşma reaksiyonu ...................................................................... 18

Şema 24: Melatoninin Biyosentezi ................................................................................. 38

xi

KISALTMALAR VE SİMGELER LİSTESİ

6-OHM : 6-Hidroksimelatonin

AI : Aromataz İnhibitörleri

AML : Akut Miyeloid lösemi

BCR-ABL : Break Point Cluster Region-Abelson Murine Leukemia (Birleşme

bölgesindeki kırılma noktası-Abelson murin lösemi füzyon proteini)

COX : Siklooksigenaz

DPPH : 1,1-Difenil-2-pikrilhidrazil

DTBHB : N-[2-(5-metoksi-1H-indol-3-il)etil]-3,5-di-ter-butil-4- hidroksibenzamid

EGF : Epidermal Growth Factor

EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor

FDA : Food and Drug Administration

FGF : Fibroblast Growth Factor

FSH : Follicle-Stimulating Hormone

G1 : DNA Sentezine Hazırlık Dönemi

GIST : Gastrointestinal Stromal Tümör

GnRH : Gonadotropin- Releasing Hormone

Hb : Hemoglobin

HER : Human Epidermal Growth Factor (İnsan Epidermal Büyüme Faktörü)

i.v. : İntravenöz

KML : Kronik Miyeloid Lösemi

LH : Luteinizing Hormone

MAO : Monoaminoksidaz

NK : Natural Killer

NMR : Nükeleer Manyetik Rezonans

PDGF : Platelet-Derived Growth Factor

xii

pp60cSrc : Transformasyon Yapan Rous Sarkoma Virüs Geninin Memeli Normal

Hücresinde Yapısal Benzerlik Gösteren Genin Ürünü

RAT : Reaktif Azot Türleri

ROT : Reaktif Oksijen Türleri

RTK : Receptor Tyrosine Kinase

RTK : Reseptör Tirozin Kinaz

S : DNA Sentezi veya Replikasyon Dönemi

SERD : Selective Estrogen- Receptor Downregulator

SERM : Selective Estrogen-Receptor Modülatör

Stobadin : (−)-cis-2,8-dimetil-2,3,4,4a,5,9b-hekzahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

TKI : Tirozin Kinaz İnhibitörü

TPBIA :1-p-Toluensülfonil-6,7,8,9-tetrahidro-N,N-di-n-propil-1H-benz [g]indol-

7-amin

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

1

1. GİRİŞ VE AMAÇ

Kanser, gelişmiş ülkelerde kalp damar hastalıklarından sonra ikinci sıklıkta görülen

ölüm nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2002 yılı içinde, 1.3 milyon yeni

kanser olgusunun görüleceği ve 550.000 kişinin de kanserden öleceği tahmin edilmiştir.

Melanom dışı cilt kanserleri hariç, yaşam boyu kanser olma olasılığı erkekte %43 ve

kadında %38 olarak bildirilmektedir. Erkeklerde en sık görülen kanser türleri prostat,

akciğer ve kolorektal kanser, kadında ise meme, kolorektal ve akciğer kanseridir.

Kanserden ölüme bakıldığı zaman ise gerek erkek gerek kadın için akciğer kanseri

birinci sırada yer almaktadır. Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan çalışmalarda,

Türkiye’de yıllık kanser insidansının yaklaşık olarak yüz binde 150 olduğu ve her yıl

90.000-100.000 dolayında yeni kanser olgusunun görüleceği bildirilmektedir (1).

Kansere karşı etkili ilaçların geliştirilmesi, cerrahi ve radyoterapi ile birlikte kanser

tedavisinde medikal yaklaşımı da içeren multimodal tedavi yönteminin benimsenmesini

sağlamıştır. Bugün, multimodal yaklaşım ile bazı kanser türlerinde şifa (eradikasyon),

bazı türlerde ise anlamlı sağkalım avantajı sağlamak mümkün olmaktadır (1).

Günümüzde kanserin türüne bağlı olarak, kemoterapi ile tedavi sonucunda yaşam

süresini uzatmak veya hastalığın tekrarlama olasılığını düşürmek mümkündür. Genel

olarak incelendiğinde katı tümörle ortaya çıkan kanser vakalarında tek başına radyasyon

veya cerrahi başarı oranı %20 iken, kemoterapi ile kombine yürütülen tedavi sonucunda

başarı şansı %75’lere kadar çıkmıştır. Ancak bütün bu gelişmelere karşın,

kardiyovasküler sisteme ait hastalıklardan sonra kanser, hala ölümlerin en sık ikinci

nedenidir (2).

İnfeksiyon hastalıklarının, antimikrobiyal kemoterapötiklerle başarılı bir şekilde tedavi

edilebilmeleri, malign neoplazilerde de kimyasal ajanların etkili olabileceği görüşüne ve

bu yönde çalışmaların yapılmasına yol açmıştır. Özellikle hayvan çalışmaları ve daha

sonra da dünya savaşlarında kimyasal gaz olarak kullanılan hardal gazının kemik iliğini

2

baskılandığının gözlenmesi, klinikte hemetolojik malignansilerde azot hardalının

kullanıma girmesini sağlamıştır. Antineoplastik kemoterapinin ana ilkesi hastanın veya

konakçının sağlıklı hücrelerine zarar vermeksizin tümörün büyümesini ve çoğalmasını

durdurmak veya mümkünse onları yok etmektir. Ancak, sağlıklı doku ve tümör dokusu

arasındaki benzerlikler antineoplastik ilaçların seçiciliğini olumsuz yönde

etkilemektedir. Bugün kanser kemoterapisinde kullanılan antineoplastik ilaçların çoğu,

gerek tümörü gerekse barsak epiteli, kıl folikülleri, kemik iliği kök hücreleri gibi

proliferatif indeksi yüksek olan sağlıklı dokuları etkiler (1).

Son zamanlarda gelişmekte olan hedeflenmiş tedaviler, sadece tümör hücrelerini

öldürürken, normal hücrelerin canlılığının etkilenmemesine olanak tanımaktadır. Bu

tedavilerin en büyük avantajı, terapötik indekslerinin yüksek olması ve toksik etkilerinin

düşük olmasıdır (3).

Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli

protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle

kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan

bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur (4).

Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya

konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de

düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu

etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib

mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe

yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol

oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,

patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de

kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların

tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’ nin

üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim

durumlarda da etkileri olduğu anlaşılan tirozin kinazların baskılanması ile pek çok

hastalığın tedavi edilebileceği anlaşılmıştır (4).

Tirozin kinazların kanser oluşum ve gelişimindeki rolünün anlaşılması, tirozin kinaz

inhibitörlerinin kanser kemoterapisinde potansiyel hedef olarak seçilebileceklerini

göstermişt

VEGF), fi

büyüme f

(epiderma

kinaz olan

hücresinde

oluşumu ü

İndol ben

oluşturma

indol halk

farmakolo

östrojen m

hücre geli

İndol halk

sahip oldu

aktiviteler

çıktığı söy

(sübstitüe-

ve anjiyo

inhibitör

[Formül

araştırmal

anjiyogene

tedavisi i

tümörleri

N-[2-(diet

tir. Vasküle

ibroblast bü

faktörü (pla

al growth fa

n pp60cSrc (t

e yapısal be

üzerine olan

nzen ve piro

aktadır. Doğ

kası bulunm

ojik etkilere

metabolizm

şmesini nor

kası içeren

ukları bir sü

rinin bazı tü

ylenmekted

-benziliden)

genez’e ne

olarak rap

2] ve SU

arla ispatla

ezi önledik

çin piyasay

ve böb

tilamino)eti

er endotel

üyüme faktö

atelet-derive

actor, EGF)

transformas

enzerlik gös

n aktiviteleri

ol halkası i

ğal bulunan

maktadır (6

e sahiptir

masını düzen

rmalleştirme

bileşiklerin

üredir bilin

ümörler açı

ir (10). Son

)-1,3-dihidr

eden olan ç

por edilmi

U6668’in [

anmış ayrıca

kleri gösteril

ya sürülmü

brek hücr

l]-5-[(Z)-(5

büyüme fa

örü (fibrobl

ed growth

) gibi resep

syon yapan

steren genin

i araştırılmı

içermekte o

n alkaloitler

6). İndoller

(7). Örneğ

nleyerek ka

ektedir (8,9

Form

n farklı etk

nmekte ve f

ısından, tiro

n on yılda y

ro indolin-2

çeşitli resep

iştir (11).

[Formül 3]

a da in viv

lmiştir. Sun

üş indol tü

re tümörl

5-floro-1,2-d

aktörü (vas

last growth

factor, PD

ptör tirozin

rous sarko

n ürünü) ai

ıştır (5).

olup, çoğu

den sentetik

potansiyel

ğin diindol

anserin önl

9).

mül 1

kilere ve öz

farklı meka

ozin kinaz

yapılmış ola

2-on türevle

ptör tirozin

Bunların

] VEGF-R

vo çalışmal

nitinib male

ürevi tek i

lerinin te

dihidro-2-ok

scular endo

factor, FGF

GF), epide

kinazlar v

oma virüs g

lesi bulunm

alkaloitleri

k bileşikler

l olarak bio

ilmetanlar

lenmesinde

zellikle de

nizmalarla

enziminin

an çalışmala

erinin tümö

n kinazlara

arasında

R inhibitörü

arla bu bile

eat [Formül

laçtır ve g

edavisi iç

kso-3H-indo

othelial grow

F), trombos

ermal büyüm

ve non-resep

geninin mem

muş, yapılar

in önemli b

re kadar bir

oaktif bileş

[Formül 1

etkilidir v

anti-kanser

ispatlanan

inhibisyonu

ar kapsamın

ör büyümes

karşı etkin

SU5416 (

ü olduklar

eşiklerin tü

l 4] bileşiği

gastrointesti

çin kullan

ol-3-ilidine)

3

wth factor,

sit kaynaklı

me faktörü

ptör tirozin

meli normal

rı ve kanser

bir birimini

rçok yapıda

şiklerdir ve

1] vücudun

ve anormal

r aktiviteye

anti-kanser

uyla ortaya

nda bazı 3-

si, metastaz

n ve seçici

Semaxinib)

rı in vitro

ümöre bağlı

i ise kanser

inal sistem

nılmaktadır.

)metil]-2,4

3

,

ı

ü

n

l

r

i

a

e

n

l

e

r

a

-

z

i

)

o

ı

r

m

.

dimetil-1H

FLT-3 tiro

Fo

Henüz hay

etkin indo

orta düzey

bir seri

dihidro in

bulunmuşt

İndol-2-ka

bileşiğinin

pp60 c-Src’

çalışmada

enzimi üz

olarak tiro

H-pirol-3-ka

ozin kinazla

rmül 2

yvanlar üze

ol türevleri

yde pp60 c-

sübstitüe

ndol-2-on [

tur (14).

arboksilik

n [Formül

nın etkin in

a ise 3-(süb

zerine olan

ozin kinazı i

arboksamid

arı inhibe ed

erinde veya

rapor edilmSrc inhibitör

3-[3-(am

[Formül 5]

asit yapısı

6] 1,3

nhibitörü old

bstitüe-benz

inhibitör et

inhibe ettiği

For

d yapısında

derek hedef

Formül 3

klinik çalış

miştir. Bu ç

rü özelliği

minopropil)-

] türevi bi

ında olan

4 μM dü

duğu görülm

ziliden)-1,3

tkileri araştı

i saptanmışt

rmül 5

olan bu bil

f dokuda etk

şmalarla ka

alışmalarda

olan bileşik

-4,5,6,7-tetr

ileşik etkin

1-benzil-in

üzeyindeki

müştür (15)

-dihidro in

ırıldığında

tır.

leşik VEGF

kisini oluştu

F

anıtlanmamı

an birisi, hid

klerdir (13).

rahidro-1H-

n Src ve Y

ndol-2-pipe

IC50 değ

. İndol türev

ndolin-2-on

bu bileşikle

Formül 6

FR, PDGFR

urmaktadır (

Formül 4

ış olan, anc

droksi indo

. Başka bir

-indol-2-ilm

Yes inhibit

eridinoetil

ğeriyle tiro

vleriyle ilgi

[Formül 7

erden bazıla

4

R, c-KIT ve

(12).

cak oldukça

ol yapısında

çalışmada,

metilen]-1,3-

törü olarak

karboksilat

ozin kinaz

ili başka bir

7] pp60c-Src

arının etkin

4

e

a

a

,

-

k

t

z

r c

n

Doğada bu

bileşikleri

karnabaha

sahiptir v

kanserini

melatonin

antioksida

Siklooksig

enzimdir.

indometaz

oluşumunu

rol oynar

engellenm

Stobadin,

yapılan ar

Antioksid

antioksida

aktivitede

sahip önem

da antioks

Mitomisin

caespitosu

kanseri ted

ulunan besi

n önemli b

ar içerisinde

ve yapılan a

önlediği

nde yapısın

an aktiviteye

genaz (COX

Siklooksige

zin siklook

u da engelle

rken bu in

mesinde ilişk

TPBIA ve

aştırmalar s

an bileşikle

an bileşikle

artış sağlam

mli bir sınıf

sidan aktivit

n, 1958

us’dan izole

davisindeki

inler içerisi

bir yere sah

e bulunan i

araştırmalar

belirlenmiş

nda indol

e sahiptir (1

X), araşido

enaz-1 ve 2

ksigenaz-1

er (19). COX

nhibisyon n

kisinin oldu

e DTBHB

sonrası antio

er değişik ki

rle kondan

maktadır. Ö

fı oluşturur.

te gösteren b

yılında W

e edilmiştir.

i yerini, dah

Form

indeki antio

hip olduğun

indol-3-karb

r sonucund

ştir (16).

halkası taş

17).

onik asitten

2 olmak üze

ve 2’yi i

X-2 inhibis

nörodejener

uğu belirlenm

gibi indol

oksidan akt

imyasal yap

nse edilen i

Örneğin reti

. Benzimid

bileşikler sı

Wakaki v

Klinik yar

ha etkili ve

mül 7

oksidan mad

nu görmekte

binol olduk

da bu madd

Vücudumu

şıyan bir

n prostanoid

ere iki izofo

inhibe ede

syonu enflam

ratif hastal

miştir (20).

e yapışık h

iviteye sahi

pılara sahipt

indol ya da

inoid türevi

dazol ve ind

ınıfındadır (

ve arkadaş

arlılığı sınır

daha az tok

ddelere bak

eyiz. Örneğ

kça yüksek

denin özelli

uzda doğal

hormondur

dlerin sente

ormu vardır

r (18). Ay

masyonun ö

ıklar ve b

halka sistem

ip oldukları

tirler. Biline

a melatonin

i bileşikler

dol halkaları

(17).

şları taraf

rlıdır. Anal,

ksik ilaçlara

ktığımızda i

ğin; brokoli

antioksidan

ikle göğüs

l olarak s

ve olduk

ezinde göre

r. İndol halk

Ayrıca serbe

önlenmesind

bazı kanser

mi içeren

görülmüştü

en doğal ya

n halkası,

antioksidan

ının kondan

fından Str

, kolorektal

a bırakmışt

5

indol türevi

i, kabak ve

n aktiviteye

ve prostat

sentezlenen

kça yüksek

ev alan bir

kası taşıyan

est radikal

de kritik bir

r tiplerinin

bileşiklerin

ür.

a da sentetik

antioksidan

n aktiviteye

nse formları

reptoccocus

l ve akciğer

ır. Bununla

5

i

e

e

t

n

k

r

n

l

r

n

n

k

n

e

ı

s

r

a

6

beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (21). Mitomisin’in de yapısında

indol halkası bulunmaktadır.

Alkaloitler, genellikle bitkilerde bulunan, insan ve hayvanlar tarafından alındıklarında

belli fizyolojik etkileri olan ve kimyasal yapılarında en az bir azot atomu içeren

karmaşık yapılı doğal organik bileşiklerdir. Bunlara örnek olarak antikanser etki

gösteren Vinka alkaloidleri ile Elliptisin ve türevleri verilebilir (22).

7

2. GENEL BİLGİLER

2.1. İNDOLLERİN GENEL YAPISI

2.1.1. İndollerin Yapısı, Genel Özellikleri ve İsimlendirilmesi

İndol bileşiği, 2,3-benzopirol ve 1-benzazol olarak da bilinmektedir (23, 24). Erime

noktası 52° olan renksiz kristalli bir katıdır. Taş kömürü katranında bulunur ve oradan

yalıtılabilir (25).

İndol halkası doğada birçok bileşikte bulunur. Bir amino asit olan triptofan β-indolil

alanindir. Bunun bir metaboliti olan skatol, β-metilindoldür ve insan dışkısında bulunur.

İndol-3-asetik asit, oksin türünden bir bitki büyütme hormonudur. Keza bazı

alkaloitlerde indol halkası vardır (25).

İlk kez Baeyer tarafından, indigonun parçalanma ürünü olan Oksindol’ün

indirgenmesinden elde edilmiştir. Pirol gibi mineral asitleri ile reçineleşir. Çok zayıf bir

bazdır (26).

İndol azot üzerinde serbest iki elektron taşır. Buna rağmen amin ve aniline göre daha az

bazik özellik gösterir. İndoller nükleofilik katılmalara dayanıklıdırlar. Bunun yanı sıra

elektrofilik reaksiyonlara ise meyillidirler (23, 24). Pirolde elektrofil sübstitüsyon

başlıca α-yerinde gerçekleştiği halde, indolde hemen tamamiyle β-yerinde gerçekleşir.

Bunun nedeni, indol’de β-sübstitüsyona yol açan intermediat iyonun, α-sübstitüsyonuna

yol açan intermediat iyondan çok daha kararlı olmasıdır. Elektrofilik sübstitüsyonda,

pirol’deki C-2 ile indol’deki C-3 hemen hemen aynı reaktiviteye sahiptir (26).

İndol [Formül 8] alkaloidlerinin benzen halkası B, pirol halkası ise Pr ile

gösterilmektedir. Halkanın adlandırılması ilk kez Baeyer tarafından yapılmıştır. Bu

adlandırmaya göre, pirol halkasında hetero atomun bulunduğu atoma 1 numara verilerek

saat yönünün tersine numaralandırılır veya heterohalkanın benzen halkasına komşu

olmayan iki atomu α,β şeklinde de adlandırılabilir (23, 24)

İndol, ço

(C6H5COO

pirol’de ol

İndol’ler,

katalizlene

Ehrlich R

oluştururla

2.1.2. İnd

İndol, azo

çok zayıf

Proton en

hidrojen e

gelmekted

İndol asitl

2.1.3. İnd

İndollerin

H-1’in kim

değeri δ 7

H-7 δ 7

elektronla

görülmekt

ok ılımlı

ONO2 ) ile a

lduğu şekild

aldehid v

en bu reak

Reaksiyonu’

ar (26).

olün Bazlığ

ot üzerindek

bir bazdır.

n çok 3 kon

en asidik

dir (Şema 1)

li ortamda b

ollerin Spe

yapısının a

myasal kay

7.27 ppm, H

7.40 ppm’d

arının perd

tedir. N-me

reaktiflerl

aynı karbon

de, Piridiny

veya keton

ksiyonun yü

nu vererek

ğı ve Proton

ki ortaklanm

İndoller ço

numa bağlan

hidrojen ol

) (8, 25).

bekletilirse d

ektroskopik

aydınlatılma

yma değeri

H-3 δ 6.45 p

de gözlenm

delenmeleri

etil indol‘de

F

le C-3 d

n atomunda

yum-1-sülfo

nlarla da k

ürüyüşü pi

k p-dimetila

n Bağlama

mamış elek

ok konsantr

nmaktadır.

lup, daha

Şem

dimer, trime

k Özellikler

asında ¹H N

(aseton d

ppm, H-4 δ

mektedir. H

inin çok

eki metil g

ormül 8

de halojen

nitrolanır. İ

nat reaktif o

kondenzasy

rol’dekine

aminobenza

ası

ktronlarını π

e derişik as

NH₂⁺ ihtim

sonra 1 v

ma 1

er ve polime

ri

NMR spektr

₆ ) δ 10.12

7.55ppm, H

H-4 ve H

olması s

rubunun pr

lendirildiği

İndol’ün sül

olarak kulla

yon reaksiy

benzer. İnd

aldehid ile

π elektron s

itlerle proto

mali daha d

ve 2 pozisy

erler oluşur

rumu kullan

2 ppm, H-2

H-5 δ 7.00p

H-7 protonl

ebebiyle

rotonları δ

gibi, B

lfolandırılm

anılır (26).

yonu verirl

dol’ler, pir

koyu renk

sistemine v

on bağlayab

düşüktür. 3

yonundaki

r (25).

nılır. Azota

2 nin kimya

ppm, H-6 δ

ları iki ha

daha düşü

3-4 ppm a

8

enzoilnitrat

ması için de,

ler. Asidle

rol’ler gibi,

kli ürünleri

verdiği için,

bilmektedir.

konumdaki

hidrojenler

a bağlı olan

asal kayma

δ 7.08 ppm,

alkadaki π

ük alanda

rasında pik

8

t

,

e

,

i

,

.

i

r

n

a

,

π

a

k

vermekted

arasında k

¹³C NMR

aydınlatılm

CDCl₃ çöz

δ 121.1 p

ppm’de ki

İndolün 2

için teme

bölünmele

dir. İndol ha

kimyasal kay

R ve ¹H

masında bir

zeltisinde in

ppm, C-6 δ

imyasal kay

. veya 3. p

el pik olan

er ise M⁺-C

alkasında k

yma değeri

NMR ölç

rbirlerini en

ndolün C-2

119.0 ppm

ymaları görü

poziyonların

n M⁺- 27

H₃ , M⁺- C₂

karbona bağ

görülmekte

çümleri (Ş

n iyi biçimd

2 δ 123.7 pp

m, C-7 δ 1

ülmektedir (

Şek

nda alkil gru

7’de (M⁺-H

₂H₂’den olm

Şem

ğlı bir metil

edir (7).

Şekil 1), o

de tamamla

pm , C-3 δ 1

10.4 ppm

(27, 28, 29)

kil 1

upları varsa

HCN) gözl

maktadır (Ş

ma 2

l grubu bulu

organik bi

ayan yöntem

101.8 ppm,

, C-8 δ 134

).

a β- bölünm

enmektedir

ema 2) (30)

unursa δ 2.

ileşiklerin

mlerdir. 13C

C-4 δ 119.

4.8 ppm, C

mesi olmak

r. Diğer k

).

9

3 -2.1 ppm

yapılarının

C NMR ile

9 ppm, C-5

C-9 δ 134.9

tadır. İndol

karakteristik

9

m

n

e

5

9

l

k

2.2. İNDO

İndol halk

iki tanesi a

2.2.1. Fisc

İndol türe

hidrazonla

amonyak a

Bu sentez

HCl ve H

katalizörle

oluşur. D

Protonlanm

düzenleme

amonyağın

2.2.2. Leim

Leimgrube

başlangıç

indoller bu

OLLERİN

kasının sente

açıklanmışt

cher İndol

evlerini eld

ar asitli orta

ayrılarak bi

z yöntemind

H₃PO₄ gibi

erdir. Fenil

Daha sonr

madan sonr

e ([3,3]-sig

n ayrılmasıy

mgruber –B

er-Batcho

maddesi o

u yöntem ku

SENTEZİ

ezi için yak

tır.

Sentezi

de etmek iç

amda 100°

r indol türev

de asit katal

Bronsted a

hidrazinin

ra fenilhid

ra fenil hal

gmatropikal

yla indol ha

Batcho İnd

indol sent

larak o-nitr

ullanılarak h

klaşık on çe

çin sade ve

‘ye kadar v

vi meydana

lizörün seçi

asitleri veya

bir aldehit

drazon en

lkasının aro

l) ile amin

alkası oluşm

Şem

dol Sentezi

tez yöntem

rotoluen ku

hazırlanır (Ş

şit sentez y

e uygun bir

veya nötral

a gelir (25).

imi çok öne

a ZnCl₂, A

ya da ket

namin izom

omatik nük

noasetal olu

maktadır (Şe

ma 3

mi, Reissert

ullanılmakta

Şema 4) (33

öntemi vard

r yöntemdi

ortamda 18

emlidir. Bu

AlCl₃, BF₃ g

tonla tepkim

merine (en

kleofilik ata

uşur. Asit

ema 3) (31,

t indol sen

adır. İlaç en

3, 34).

dır. Aşağıda

ir. Bu yönt

80° ye kada

u tepkime iç

gibi Lewis

mesi ile fe

nehidrazin)

ağı ile halk

katalizörlü

32)

ntezinde o

ndüstrisinde

10

a en önemli

temde fenil

ar ısıtılır ve

çin, H₂SO₄,

asitleri iyi

nilhidrazon

) dönüşür.

kalı bir geri

üğü altında

olduğu gibi

e kullanılan

0

i

l

e

,

i

n

.

i

a

i

n

2.3. İNDO

2.3.1. Elek

İndolün e

Çünkü 3-s

3. Konum

halkası aro

yoğunluğu

yerine gör

olacaktır.

daha sonr

PhCH-N>

OLÜN REA

ktrofilik Sü

elektrofilik

sübstitüe bil

munda, kara

omatikliğin

u farklıdır. 2

re daha poz

Elektrofil y

a elektron k

> PhCH₂> A

AKSİYONL

übstitüsyon

sübstitüsyo

leşiği oluştu

arlı 3H-ind

i tekrar kaz

2. Pozisyon

zitiftir. Eğe

yine önce 3

kapasitesi b

Alil > i-Pr >

Şem

LARI

n Reaksiyon

on reaksiyo

uracak ara ü

dolyum katy

zanmaktadır

nu komşu az

er indolün

. konuma s

büyük olan

Pr > Et> M

ma 4

nları

onları 3. ko

ürün diğer p

yonu oluşm

r. Ayrıca 2 v

zot atomunu

3. konumu

aldırır, 3,3

grup 2. po

Me ) (Şema

onumunda m

pozisyonlar

maktadır. B

ve 3. pozisy

un δ- indükt

dolu ise te

-disübstitüe

ozisyonuna

a 5) (29, 35,

meydana g

ra göre daha

Bunun sonu

yonlarındak

tif etkisinde

ercih 2. po

e ara ürün o

göç eder (

, 36, 37).

11

gelmektedir.

a kararlıdır.

ucu benzen

i π elektron

en dolayı, 3.

zisyonunda

oluşturur ve

Göç sırası:

.

.

n

n

.

a

e

:

Ilıman ko

seyreltik b

ile oda sıc

İndolün be

verimle) e

Pridin + S

sülfonik a

şullarda iyo

brom ile 0 °

caklığında 3

enzoilnitratl

elde edilmek

SO₃ ile ind

sit (Şema 9

otlama ve b

°C de 3-bro

-iyodotindo

la nitrolanm

ktedir (Şem

dolün sülfo

) elde edileb

Şem

bromlama y

omoindol (Ş

ol (Şema 7)

Şem

Şem

ması yapılab

ma 8) (25).

Şem

olanması ya

bilir.

ma 5

yapılmaktad

Şema 6) %7

%80 verim

ma 6

ma 7

bilmektedir.

ma 8

apılabilir. K

ır. Örneğin

70 verimle;

mle elde edil

Bunun son

Karışımdan

n, dioksanda

eterde çöz

lmektedir (8

nucu 3-nitro

%70 verim

12

a çözünmüş

zünmüş iyot

8, 38, 39).

oindol (%35

mle indol-3-

2

ş

t

5

-

İndol, aset

1-asetil ve

yapılırsa s

3-metil in

metilindol

İndolün

yapılabilm

(Şema12)

pozisyonla

tanhidritle ı

e 2-asetilind

sadece 1-ase

ndolün (Sk

l (Şema 11)

alkil ha

mektedir. 8

oluşmakta

arına saldıra

ısıtılarak as

doller daha

etilindol eld

katol) aseta

elde edilm

alojenürler

0°C’ de m

adır. Sıcak

arak di- , tri

Şem

setillenmekt

az oluşma

de edilmekte

Şem

anhidrit +

mektedir (8, 2

Şem

ve α,

metiliyodür

klığın artm

i- metil indo

ma 9

tedir. En ço

ktadır (Şem

edir (25).

ma 10

BF₃ + as

25, 37).

ma 11

β-doymamı

ve indolü

masıyla bir

oller meyda

ok 1,3-diase

ma 10). Tep

setikasit ka

ış karbon

ün reaksiyo

rlikte metil

ana gelmekt

etil indol olu

pkime sodyu

arışımı ile

nillerle a

onu sonucu

l grupları

tedir (25).

13

uşmaktadır.

um asetatla

2-asetil-3-

alkillenmesi

unda skatol

1. ve 2.

3

.

a

-

i

l

.

İndolün m

bağlanabil

İndolün fo

2.3.2. İnd

İndol, dim

de 1-[N,N

dimetilam

edilmesi b

metil-vinil ke

lmektedir (2

ormaldehit i

ollerin Ma

metilamin ve

N-dimetilam

minometil) in

bakımından

etonla reaks

25).

ile reaksiyon

nnich Reak

e formaldeh

minometil] in

ndol) oluşm

Gramin öne

Şem

siyonu sonu

Şem

nu sonucu 3

Şem

ksiyonu

hit ile çok k

ndol %80;

maktadır (Şe

emli bir ara

ma 12

ucu 3. konum

ma 13

3,3ʾ-diindol

ma 14

kolay Mann

100°C de is

ema 15). 3

a üründür (8

ma keto-al

lilmetan (Şe

nich reaksiyo

se %93 ver

-Sübstitüe i

8, 25, 27, 37

lkil grubu

ema 14) olu

onu vermek

rimle Grami

indol türevl

7).

14

(Şema 13)

uşmaktadır.

ktedir. 0 °C

in (3-(N,N-

lerinin elde

4

)

C

-

e

2.3.3. İnd

İndol el

bromosük

N-metilind

oluşturma

olün Yükse

lektronca

ksinimit ve s

dol, benz

aktadır (8, 3

eltgenme R

zengin o

su ile indolü

zoil perok

5, 40).

Şem

Reaksiyonu

olduğundan

ün oksitlenm

Şem

ksit ile

Şem

ma 15

u

dolayı

mesi aşağıda

ma 16

1-metil-3-b

ma 17

kolayca

a gösterilmi

benzoiloksi

yükseltgen

iştir (Şema

iindolü (Ş

15

ebilir. N-

16).

Şema 17)

5

-

)

2.3.4. İnd

Zn/HCl il

reaksiyonu

geldiğinde

İndirgeme

olmasını

reaksiyonu

kullanılır (

İndolün b

4,7-dihidr

35, 40).

Katalitik h

indirgenm

olün İndirg

le indolün p

un verimi

en dolayı dü

e işlemi sı

sağlar. Bu

u adı verilm

(8, 35, 40).

enzen halka

oindol + 5,5

hidrojenlenm

mesi çok dah

genme Rea

pirol halkas

ortam asi

üşüktür (25)

ırasında siy

u şekilde y

mektedir. B

ası Li/sıvı N

5,6,7 -tetrah

me ile indo

ha yavaş yür

aksiyonları

sı indirgeni

idik olduğu

).

Şem

yan-borhidr

yapılan ind

Bu yöntemd

Şem

NH₃ sistem

hidroindol k

Şem

olinin oluşm

rümektedir

r ve 2,3-dih

unda polim

ma 18

rür’ün kull

dirgenme r

de AcOH’li

ma 19

miyle indirg

karışımı me

ma 20

ması hızlıdır

(Şema 21)

hidroindol

merleşme re

lanılması v

reaksiyonun

i ortamda N

enmektedir

ydana gelm

r, ancak ind

(8, 35, 40).

oluşur (Şem

eaksiyonlar

verimin da

na ise Gri

NaBH₃CN

r. Bu işlem

mektedir (Şe

dolinin okt

16

ma 18). Bu

rı meydana

aha yüksek

ibble indol

(Şema 19)

sonucunda

ema 20) (8,

ahidroindol

6

u

a

k

l

)

a

,

l

2.3.5. İnd

İndol, R-L

indolün N

negatif yü

grubu 1. v

ise 3-pozis

2.3.6. İnd

İndolün sa

almaktadır

intramolek

Alder reak

striknin al

ve [2+2] m

ol Anyonu

Li, grignard

N-H proton

ük 1. ve 3.

veya 3. konu

syonuna ba

olün Halka

adece C-2

r. İntermol

kül siklokat

ksiyonunu

lkaloid sente

molekül içi

ve Reaksiy

d veya Na v

nunu alarak

konumların

uma bağlan

ğlanmaktad

alaşma Rea

ve C-3 ara

leküler sikl

tılma reaksi

geliştirerek

ezi için ara

siklokatılm

Şem

yonları

ve K gibi g

k anyon h

nda bulunm

nabilmekted

dır (Şema 22

Şem

aksiyonu

asındaki pi-

lo katılma

iyonları terc

k, indolü (d

ürünler eld

ma reaksiyon

ma 21

güçlü reakt

haline dönü

maktadır. Bu

dir. R alkil i

2) (8, 25, 35

ma 22

- bağları si

reaksiyonla

cih edilmekt

dienofil) ve

de etmişlerdi

nları da müm

iflerle etkil

üşmektedir.

u anyon R-

se azot atom

5, 40).

klo katılma

arının verim

tedir. Padw

2-aminofur

ir. Aynı zam

mkündür (Şe

leştiğinde, b

Bunun re

-X ile etkile

muna, allil v

a reaksiyon

mi düşük o

wa ve arkada

uranı (dien)

manda indo

ema 23) (41

17

bu reaktifle

ezonansında

eştiğinde R

veya benzil

nlarında yer

olduğundan

aşları Diels-

kullanarak

llerin [2+3]

1).

7

e

a

R

l

r

n

-

k

]

2.4. KAN

Kanser, hü

türler için

ve çok çeş

Kanser ted

1. An

2. Ce

3. Ra

Neoplastik

azaltılır v

geçilir. Ka

yeniden g

sağlanmas

2.4.1. Ant

Neoplastik

bahsedilec

pek çoğun

kazandırac

büyük bir

Kanser ve

metastaz

nükleotit s

etkilerler (

SER TEDA

ücrelerin ko

maalesef ö

şitli yöntem

davisinde uy

ntineoplastik

errahi Girişi

adyoterapi

k hücreleri

veya yavaş

anser kemo

gelişmesini v

sı amaçlanır

tineoplastik

k hastalıkla

cek olan üç

nda iyilik

cak dereced

umutla çalı

eya neoplas

olarak tan

sentezini inh

(47).

AVİSİ

ontrolsüz bi

ölümle biten

mler denenen

ygulanan yö

kler

im

n cerrahi o

şlatılır. Son

oterapisi ile

ve hatta tüm

r (44).

k İlaçlar

arın esas te

üncüsü bug

ve dolayısı

de etkili olab

ışılmaktadır

tik hastalık

nımlanabilir

hibe ederek

Şem

ir şekilde ç

n ve bu nede

n bir hastalık

öntemler 3 b

olarak vey

nrasında ke

tümörün b

müyle ortad

edavi yönl

gün önemi ç

ıyla şahsın

bilen ajanla

r (45).

k, kontrol e

(46). Ant

k engeller, b

ma 23

çoğalması il

enle de teda

ktır (42).

başlık altınd

ya radyasyo

emoterapi v

büyümesini

dan kaldırıl

eri cerrahi,

çok artmış,

yaşamını

ara sahip bu

dilemeyen

tikanser ila

böylece daha

le karakteriz

avisi için en

da inceleneb

on tedavisi

veya immü

engelleyece

masını sağl

, ışın ve k

az da olsa

sürdürecek

ulunmaktadı

hücre bölün

açların çoğ

a çok hızlı p

ze edilen, s

n çok araştır

bilir: (43)

kullanılara

ünoterapi k

ek ve farkl

layacak sito

kemoterapid

bazı vakala

ve çalışm

ır. Bu sebep

nmesi, yayı

ğu hücre ç

prolifere ola

18

sonucu bazı

rma yapılan

ak gelişimi

kullanımına

ı odaklarda

otoksik etki

dir. Burada

arda şifa ve

ma kudretini

ple bu alana

ılması veya

çoğalmasını

an hücreleri

8

ı

n

i

a

a

i

a

e

i

a

a

ı

i

19

Antineoplastik ilaçlar, etki mekanizmaları ve kaynakları gözönüne alındığında aşağıdaki

şekilde sınıflandıralabilirler;

1. Alkilleyici ilaçlar

2. Antimetabolitler

3. Vinka alkaloidleri ve diğer bitkisel kaynaklı ilaçlar

4. Sitotoksik antibiyotikler

5. Sisplatin ve diğer platin türevleri

6. L-asparaginaz

7. Hormonlar ve hormon antagonistleri

8. Diğer antineoplastik ilaçlar

2.4.1.1. Alkilleyici İlaçlar

Birinci Dünya Savaşı’nda Almanlar tarafından kimyasal silah olarak kullanılan

“kükürtlü hardal (sulphur mustard, dikloroetilsülfür, Yperite) maddesinin insanlarda

lenfoid doku ve kemik iliğine toksik olduğunun saptanması, daha sonraki yıllarda azotlu

hardal bileşiklerinin hem kimyasal silah olarak kullanılması hem de hayvan tümör

modellerinde denenmesine yol açmıştır. Bu çalışmalar, 1948’de bir azotlu hardal olan

ve mekloretamin olarak adlandırılan ilacın klinik kullanıma girmesi ile sonuçlanmış ve

böylece modern kanser kemoterapisi çağı başlamıştır. Alkilleyici ilaçlar, bu alanda ilk

olmanın yanı sıra en sık kullanılan kemoterapötiklerin başında gelmektedir (1).

Alkilleyici ajanlar sitotoksik etkileri, bünyelerindeki elektrofilik alkil kökü ile hedef

makromoleküllerin nükleofilik parçasının geri dönüşsüz bir kombinasyon yapması ile

olmaktadır (48).

Alkilleyici ilaçlar kimyasal yapılarına göre 5 alt gruba ayrılırlar (1).

1. Azotlu hardal’lar (biskloreetilaminler): Bunlar siklofosfamid, ifosfamid,

mekloretamin, melfalan ve klorambusildir.

2. Etileniminler ve metilmelaminler: Bunlar aziridin ve altretaminlerdir.

3. Alkil sülfonatlar: Bu alt grupta busulfan yer alır.

4. 4. Nitrozoüreler: Kloroetil türevi nitrozoüreler olan karmustin (BCNU), lomustin

(CCNU) ve semustin (metil CCNU) bu grupta yer alır.

20

5. Triazen ve hidrazin türevleri: Bunlar bir triazen türevi olan dakarbazin ve bir

metilhidrazin türevi olan prokarbazindir.

2.4.1.2. Antimetabolitler

Neoplazmaların tedavisinde kullanılan antimetabolitler, DNA, RNA, proteinler ve diğer

temel hücre komponentlerinin sentez zincirinin değişik basamaklarında substrat veya

koenzim olarak rol oynayan çeşitli metabolitlerin analoglarıdırlar. (1) Antimetabolitler,

hücrenin normal metabolitleri ile benzerlik gösterdiklerinden onların yerine geçer veya

aynı rolü alarak aktiviteyi bloke eder, azaltır ya da makromoleküllerin içine girerek,

fonksiyonu olmayan bir makromolekül oluştururlar (48). Bazı antimetabolitler ise

sadece doğal metabolit ile enzimin düzenleyici veya allosterik noktasına karşı yarışırlar.

Diğer bazıları enzime kovalent bağla bağlanarak geri-dönüşsüz inhibisyona yol açarlar

(1).

Anti metabolit tipindeki ilaçlar üç alt-grupta toplanırlar: (1)

1. Folik asid antimetabolitleri: Antifolat kemoterapisi kanser tedavisinin gelişiminde

önemli bir yere sahiptir. Bu grup ilaçlar lösemi tedavisinde ilk kez belirgin fakat

geçici remisyonu sağlamışlardır (49). Bu grupta metotreksat (ametopterin) ve

aminopterin bulunmaktadır. Aminopterin artık kullanılmamaktadır. Her iki ilacın

yapısı da folik aside benzer (1).

2. Pürin antimetabolitleri: Hitchings ve Elionun 1942 yılında başladığı çalışmalar

antilösemik ve immünosüpresif özelliği olan doğal pürin baz analoglarını ortaya

çıkarmıştır. Bu çalışmalarla sentezlenen ilaçlar yalnızca malign hastalıklarda

(merkaptopürin, tiyoguanin) değil, aynı zamanda kemik iliği baskılanması

(azatiyoprin) ve antiviral tedavi (asiklovir, gansiklovir, vidarabin ve zidovudin) için

de kullanılır (50).

3. Pirimidin antimetabolitleri: Antimetabolitler RNA ve DNA fonksiyonlarını çeşitli

yollarla inhibe eden birçok çeşit ilacı içeren bir sınıftır. Floropirimidin ve pürin baz

analogları (6-merkaptopürin ve 6-tiyoguanin) gibi bazıları ana DNA öncüllerinin

sentezini inhibe eder. Diğerleri, özellikle sitidin ve adenozin nükleotid analogları da

DNA ile birleşerek DNA’nın uzanımını ve fonksiyonlarını bloke eder. Bu

analogların diğer metabolik etkileri, sitotoksisitelerine ve hatta farklılaşmasını

21

indükleme yeteneklerine katkıda bulunur (50). Bu grupta 5-fluorourasil, sitozin

arabinozid, gemsitabin ve 5-azasitidin bulunur.

2.4.1.3. Vinka Alkaloidleri ve Diğer Bitkisel Kaynaklı İlaçlar

Bir mersin ağacı türü olan Madagaskar menekşesi Catharanthus roseus (daha önceleri

vinca rosea olarak bilinen) adlı bitkinin faydalı özellikleri Tıp tarihinde yer almaktadır

(50). Bu grupta bulunan antineoplastik ilaçlar Vinca rosea bitkisinin dimerik alkaloidleri

olan vinkristin, vinblastin ve yarı sentetik türevleri vindesin ve vinorelbin, Podophyllum

bitkilerinden elde edilen podofilotoksin ve yarı sentetik türevleri etopozid ve tenipozid

ile Taxus türü bitkilerden elde edilen taksanlar olan paklitaksel ve dosetakseldir (1).

Vinka alkaloidleri, hücre siklusuna özel ajanlardır ve kolşisin, podofilotoksinler ve

taksanlar gibi hücre mitozunu engellerler. Vinka alkaloidlerinin biyolojik etkisi özel

olarak α-tübüline bağlanabilmesi ve β-tübülin içeren mikrotübüllerin

polimerizasyonunun engellemesi ile açıklanır (51).

Taksanlar: Bu serinin ilk bileşiği paklitakseldir. 1971 yılında batı porsuk ağacının

kabuğundan izole edilmiştir. Paklitaksel ve onun yarı sentetik türevi dosetakselin mitoz

inhibisyonuna neden olan farmakolojik etkileri benzersizdir. Kolşisin türevleri ve vinka

alkaloidlerinden farklı olarak β-tübülinin farklı bölgelerine bağlanırlar ve mikrotübül

formasyonunu inhibe etmekten çok aktive ederler. Paklitaksel ve dosetaksel baş-boyun,

akciğer, meme, metastatik over kanseri tedavisinde kullanılan tek ilaç haline gelmiştir

(50).

2.4.1.4. Sitotoksik Antibiyotikler

Bu grupta çeşitli mikroorganizmaların kültürlerinden elde edilen antibiyotik niteliğinde

antineoplastik ilaçlar bulunur. Daktinomisin, antrasiklin türevleri olan daunorubisin,

doksorubisin, epirubisin, idarubisin ve aklarubisin ve diğer sitotoksik antibiyotikler olan

bleomisin, plikamisin ve mitomisin bu gruba girerler. Daktinomisin ve antrasiklin

türevleri etki mekanizması bakımından benzerler. İdarubisin hem oral hem de parenteral

yolla diğerleri ise sadece parenteral (i.v. yolla) uygulanırlar. Bunların çoğu

radyomimetik etkinlik gösterir, radyoterapi ile aynı zamanda kullanılmamalıdırlar.

Radyasyonun doku toksisitesini artırırlar. Sentetik bir madde olan mitoksantron da

yapıca antrasiklin türevlerine benzediğinden bu gruba dahil edilmiştir (1).

22

Klinikte kullanılan tüm antibiyotik kökenli kemoterapötik ilaçlar Streptomyces

mantarlarının çeşitli türlerini içerirler (52). Çeşitli mekanizmalarla etki gösterirler. Çoğu

interşelasyonla DNA’yı bloke eder. DNA baz çiftleri arasına girerek reaksiyona girer.

DNA’ın interşelasyonu sonucu DNA replikasyonunun ve mRNA üretimini durdurur

(53). Bu etkilerini hücre siklusunda çeşitli fazları etkileyerek gerçekleştirirler (52).

Daktinomisin: İlk antikanser antibiyotiği aktinomisin serisi ilaçlar, 1940 yılında

Waksman ve arkadaşları tarafından kültür mantarın Streptomyces’den izole edilmiştir.

Bu grubun en önemli ajanı aktinomisin D, çocukluk çağı solid tümörleri ve

koryokarsinoma tedavisinde etkilidir (54).

Antrasiklinler: Lösemiler, lenfomalar, meme kanseri dahil bir çok tümörün tedavisinde

kullanılmaktadır. Bu ilaçların iki orijinal üyesi daunorubisin (DN) ve doksorubisin (DX)

dir ve klinik uygulamalarda hala aktif olarak yer almaktadır. DN AML’de, DX ise

lenfomalar ve solid tümörlerin tedavisinde, iki semisentetik türev idarubisin (IDA) ve

epirubisin (EPI) sırasıyla lösemi ve meme kanserinde önemli gelişmeler sağlamıştır.

DN ve DX’in lipozomal formları da geliştirilmiştir. Her bir antrasiklin ve lipozomal

formları klinik rollerini sürdüren farklı farmakolojik özelliklere sahiptir (54).

Mitomisin: Bu antibiyotik 1958 yılında Wakaki ve arkadaşları tarafından Streptoccocus

caespitosus’ dan izole edilmiştir. Klinik yararlılığı sınırlıdır. Anal, kolorektal ve akciğer

kanseri tedavisindeki yerini, daha etkili ve daha az toksik ilaçlara bırakmıştır. Bununla

beraber farmakolojik ilgi çekiciliği devam etmektedir (50).

2.4.1.5. Sisplatin, Diğer Platin Türevleri ve Amifostin

Sisplatin (cis-diammindichloroplatinum): Düzlemsel konfigürasyonlu inorganik bir

platin bileşiğidir. Sadece cis izomeri aktiftir (46).

Sisplatin platin içeren ve polifonksiyonel alkile ediciler gibi etkili bir maddedir. DNA

dizileri ya da DNA molekülünün iki noktası arasında köprü oluşturarak etki yapar.

Hücre siklusuna özgü olmayan bir etkisi vardır. Nefrotoksisite, kulak çınlaması ve

işitme kaybı ile görülen ototoksisite, kemik iliği supresyonu, sindirim sistemi

bozuklukları gibi yan etkileri sık görülür. Metastatik over ve testis tümörlerinde

kullanılır (55).

23

Karboplatin: Sisplatin kadar güçlü antineoplastik etkinliğe sahip olan, fakat emetik

etkisi, renal toksisite, ototoksisite ve nefrotoksisitesi daha düşük olan bir sisplatin

analoğudur. Miyelosüpresif etkisi sisplatinden fazladır, özellikle trombositopeniye yol

açar. İlaç dozu hastanın glomeruler filtrasyon hızına ve ilacın kan düzeyi izlenen

hastalarda önerilen eğri altındaki alan düzeyine göre hesaplanır. Sisplatinin etkin olduğu

tömörlerde kullanılabilir (1).

Oksaliplatin: Toksisitesi azaltılmış daha yeni bir sisplatin analoğudur. Metastatik

kolorektal kansere etkili ilk platin türevidir ve bu indikasyonda iki haftada bir 85-135

mg/m² dozunda ve fluorourasil ile birlikte verilir. Nefrotoksik ve miyelosüpresif etkisi

diğer iki platin türevininkine göre zayıftır. Kümülatif dozunu kısıtlayan başlıca yan

etkisi periferik duyusal nöropatidir. Diyare, kusma ve larengospasm da dahil olmak

üzere çizgili kas spasmı yapabilir. Karboplatin gibi, bu ilacın da eliminasyon yarılanma

ömrü sisplatinden kısadır (1).

Amifostin: Sisplatin ve benzeri ilaçların kümülatif nefrotoksisitesi ve kemik iliği

baskılanmasını azaltan bir antidottur. Dokularda aktif serbest tiyol metabolitine dönüşür

ve sisplatinden oluşan reaktif metabolitleri ve sisplatinin oluşmasına neden olduğu

serbest radikalleri bağlayarak nötralize eder. (1)

2.4.1.6. L-Asparajinaz (Krisantaspas)

1953 yılında Kidd, kobay serumunun antilösemik etkisi olduğunu belirtmiş ve

kaynağının ise L-asparajinaz (L-asp) olduğunu bulmuştur. 15 Yıl sonra normal ve

malign hücreler arasındaki kalitatif farktan ve değişik yararlanma çabaları sonucu, bu

enzim kanser kemoterapisine girmiştir (50).

Birçok normal doku, protein sentezi için yeterli miktarlarda L-asparajin sentez

edebilmektedir. Bazı lenfoid malignite türevlerinin plazma amino asitlerine ihtiyacı

bulunmaktadır. L-Asparajinaz katalizi ile dolaşımdaki asparajinin hidrolizi sonucu

aspartik aside ve amonyağa dönüşür. Protein sentezi için gerekli asparajinden yoksun

kalan bu malign hücreler sonuç olarak ölürler. L-Asparajinaz yaygın olarak yüksek

dereceli lenfomalarda ve akut lenfoblastik lösemide prednizon, metotreksat, vinkristin

ve doksorubisin gibi diğer ajanlarla kombine olarak kullanılır. Özellikle hücrenin DNA

sentezi fazı üzerine etkilidir (50).

24

Hormonlar ve Hormon Antagonistleri:

Hormonal faktörler hedef dokularda bazen baskılayıcı, çoğu zaman da uyarıcı özellik

gösterirler. Normal dokuların bu özelliği neoplastik süreçlere de yansır ve kanser

tedavisinde etkin bir yaklaşım olan hormonal tedavinin kullanılmasının rasyonelini

oluşturur. Bu amaçla tümörün bağımlı olduğu hormonu salgılayan organ çıkartılabilir ve

bu yöntem cerrahi ablasyon olarak adlandırılır. Meme kanserinde overlerin, prostat

kanserinde testislerin çıkarılması buna örnek verilebilir. Endokrin bezin ablasyonu,

kimyasal ablasyon şeklinde de yapılabilir. Örneğin adrenal korteks tümörlerinde

mitotan veya aminoglutetimid kullanılması adrenal korteks hormonlarının

salgılanmasını ortadan kaldırır. Bazı ilaçlar hormon sentez eden organ veya dokuda

hasar yaratmadan sadece hormon sentezini inhibe edebilir; over ve diğer dokularda

estradiol sentezini katalizleyen aromataz enzimini inhibe eden ilaçlar formestan,

anastrozol ve letrozol buna örnek olarak verilebilir. Hormona bağımlı tümör dokusunda

hormon reseptörünün kompetitif antagonistleri veya parsiyel agonistleri olan ilaçlarla da

tedavi yapılabilir (örneğin östrojen reseptör antagonisti flutamid veya bikalutamid).

Ayrıca meme kanserinde kullanılan androjenik steroidler ve prostat kanserinde

kullanılan östrojenik steroidler gibi fizyolojik antagonistlerde tedavide etkin olabilir.

Tümörlü dokuyu stimüle eden hormonu salgılayan ön hipofiz hücrelerinde

desensitizasyonla blok yapan GnRH analogları gibi ilaçlarda mevcuttur (örneğin meme

ve prostat kanserinde) (1).

Hormon veya hormon antagonisti niteliğindeki antineoplastik ilaçlar sitotoksik değil,

sitostatik etki yaparlar ve uzun süreli uygulamaları önerilir. Diğer antineoplastik

ilaçlarla çapraz-rezistans ilişkisi yoktur. Yan tesirleri diğer antineoplastiklere göre

oldukça farklıdır. Bu elverişli özellikleri nedeniyle, hormon veya hormon antagonisti

ilaçlar, bazı diğer antineoplastik ilaçlarla kombine olarak kullanılırlar ve başlangıç

tedavisi için tercih edilirler (1).

Glukokortikoid hormonlar: Çocukların akut lenfoblastik ya da farklılaşmamış

lösemisinde glukokortikoidler hızlı klinik iyileşme ve objektif hematolojik %30’lara

kadar remisyon sağlar. Bu yanıtlar sıklıkla lösemik hücrelerin periferik kanda ve kemik

iliğinde tamamen görülmemesi olarak karakterize edilmiştir. Remisyon süresi kısadır.

Glukokortikoidlerle remisyon antimetabolitlere göre daha hızlı olmaktadır ve ilişkisi

olmayan ajanlara karşı çapraz-dirençle ilgili kanıtlar yoktur. Bu sebeplerden dolayı,

25

tedaviye prednizolon ve vinkristin ile başlanır, sıklıkla bir antrasiklin veya metotreksat

ve L-asparaginaz ile devam edilir. Glukokortikoidler, Hodgkin hastalığı, non Hodgkin

lenfoma, multipl miyelom ve kronik lenfositik lösemide küratif tedavi rejimlerinde

değerli yere sahiptir. Glukokortikoidler otoimmün hemolitik anemi ve kronik lenfositik

lösemi ile ilişkili trombositopeninin kontrolünde de son derece yardımcıdırlar (50).

Östrojenler: Androjen bağımlı prostat tümörlerinde androjenlerin etkilerini bloke

ederler. Nadiren de meme kanserli postmenapozal kadınlarda kullanılırlar (örn

dietilstilbestrol) (47).

Progestinler: Progesteron benzeri etkisi olan sentetik hormonal ilaçlardır. Antiestrojenik

etkileri nedeniyle, endometriyum kanserinin tedavisinde kullanılırlar. Endometriyumda

estrojenler proliferatif etki yaptıkları halde, projestinler proliferasyonu inhibe ederler ve

hücrelerin olgunlaşmasını teşvik ederler. Endometriyum kanseri oluşmasında aşırı

östrojenik etkinliğin rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır. Meme ve prostat kanserinde

kısıtlı bir etki gösterirler. Hipernefromaya karşı projestinlerin etkili oldukları ileri

sürülmüşse de etkinlikleri kısıtlıdır. Kanser tedavisinde en sık kullanılan progestinler,

ağız yolundan verilen megestrol asetat ve i.m. uygulanan medroksiprogesteron

asetat’tır. Bu iki progestinin antiandrojenik etkisi de vardır. Ayrıca kansere bağlı

anoreksi ve kaşeksinin tedavisinde kullanılırlar (1).

Antiestrojenler: Hormon reseptörü pozitif meme kanserinde anti-östrojen yaklaşım,

seçici östrojen reseptör modülatörleri (selective estrogen-receptor modülatör: SERM),

seçici östrojen reseptör aşağı düzenleyicileri (selective estrogen-receptor downregulator;

SERD ) ve aromataz inhibitörlerinden (AI) oluşur (50).

1. Seçici Östrojen Reseptör Modülatörleri (SERM):

Tamoksifen sitrat seçici östrojen reseptör modülatörü sınıfı ilaçların ilkidir. Bu ajan

östrojen reseptörlerine bağlanır ve özel organ üzerinde östrojenik ya da anti-östrojenik

etki yapar. Tamoksifen meme kanseri antiöstrojen tedavisinde en çok çalışılan ilaçtır.

Batı ülkelerinde meme kanseri mortalitesinin düşmesinin tamoksifenin yaygın

kullanımına bağlı olduğuna inanılmaktadır (56).

26

2. Seçici Östrojen-Reseptör Aşağı Düzenleyicileri:

SERD’ler “saf anti-östrojenler” olarak da adlandırılırlar ve bu grupta, fulvestrant,

RU58668, SR 16234, ZD 164384 ve ZK 191703 bulunur. SERD’ler SERM’den farklı

olarak herhangi bir östrojen agonist aktiviteden yoksundur. Bu grubun ilk ilacı olan

fulvestrant ilerlemiş meme kanserinde kullanılmaya onay almıştır (50).

Fulvestrant: Fulvestrant (FASLODEX) östrojen-reseptör aşağı düzenleyicileri arasından

FDA’dan onay alan ilk ilaçtır. SERD’lerin saf östrojen reseptörüne antagonist

aktivitelerinden dolayı, SERD’lere göre güvenlik profilinin daha iyi, başlangıcının hızlı

ve etki süresinin daha uzun olduğu düşüncesi öne sürülmüştür (57).

Preklinik çalışmalar östrojen reseptörü “aşağı düzenlenmesi” sonucunda östrojen

reseptörü ile ilişkili transkripsiyonun durdurulduğunu, östrojen bağımlı genlerin

ekspresonunun tamamen baskılandığını göstermişlerdir (58). Bu durum, tamoksifene

dirençli meme kanserinde fulvestrantın niçin etkinlik gösterdiğini açıklar. Öte yandan,

fulvestrantın tamoksifenden daha etkili antiöstrojen aktivite gösterdiği hipotezi ise,

fulvestrant (250 mg intramusküler aylık tedavi) ile tamoksifen (20mg günlük oral

tedavi) ile yapılan karşılaştırmalı, metastatik meme kanserinde ilk seçenek tedavi

çalışmasında doğrulanamamıştır (59).

3. Aromataz inhibitörleri:

Aromataz CYP19 geninin bir ürünüdür. CYP19 insan plasentasında ve ovariyan

foliküllerin granülosa hücrelerinde eksprese edilir. Ekspresyonları siklik gonadotropin

stimülasyonuna bağlıdır. Aromataz aynı zamanda birçok bez olmayan dokuda; subkutan

yağ dokusunda, karaciğerde, kasta, beyinde ve normal memede ve meme kanseri

dokusunda düşük seviyelerde bulunur (60). Aromataz enzimi androstenedion ve

testosterondan östrojenlere, sırasıyla östron (E1) ve östradiola (E2) dönüşümden

sorumludur. Postmenopozal kadında bu dönüşüm özellikle periferik dokularda

gerçekleşirken, premenopozal kadında östrojen yapımı primer olarak overde gerçekleşir

(50).

Geliştirilme tarihlerine göre aromataz inhibitörleri birinci, ikinci ve üçüncü kuşak olarak

sınıflandırılmıştır. İlaveten, daha sonra etki mekanizmalarına dayanarak tip1 (steroidal

aromataz inaktivatörü) ya da tip 2 (nonsteroidal aromataz inhibitörü) olarak

27

sınıflandırılmışlardır. Tip 1 inhibitörler androstenedionun steroidal analoğudurlar.

Androstenedion analogları aromataz molekülünde aynı yere bağlanırlar, fakat

androstenediondan farklı olarak, aromatazca dönüştürülen reaktif ara ürünler geri

dönüşümsüz olarak bağlanırlar. Bundan dolayı aromataz inaktivatörleri olarak bilinirler.

Tip 2 inhibitörler nonsteroidaldir ve enzimin hem grubuna temel nitrojen atomuyla geri

dönüşümlü olarak bağlanır (60).

Birinci ve ikinci kuşak aromataz inhibitörleri: Aminoglutetimid, tip 2 aromataz

inhibitörlerinin birinci kuşak ilacıdır. Önceleri antikovulsan olarak geliştirilmiştir, fakat

adrenokortikal steroidlerin sentezini inhibe ettiği bulunmuştur (50).

Üçüncü kuşak inhibitörleri: 1990’lı yıllarda geliştirilmiştir. Tip 1 steroidal ajan

eksemestan ve tip 2 nonsteroidal imidazol anastrozol ve letrozol bu gruptadır (50).

Anastrozol: Anastrozol, letrozol gibi aromataz enziminin alt ünitesi olan sitokrom

P450’nin hemini kompetitif olarak bağlar. Günde 1mg anastrozol bütün vücut

aromatizasyonunu %96.7 azaltır (54).

Letrozol: Postmenopozal kadınlarda letrozol tüm vücut aromatizasyonunu inhibe eder

ve meme kanserlerinde in situ aromatizasyonu azaltır (54).

Eksemestan: Eksemestan daha potent, oral uygulanan doğal androstenedion substratı

analoğudur. Östrojen seviyelerini formestana göre daha etkili düşürmektedir (50).

Gonadotropin- Salıverici Hormon Agonistleri ve Antagonistleri: Androjen tüketme

tedavisinin en sık formu gonadotropin salıverici hormon agonistleri ile hipofizin

kimyasal baskılanmasıdır. GnRH agonistleri başlangıçta luteinize hormon (LH) ve

folikül stimüle edici hormon (FSH) seviyelerinde bir artış sonrasında gonadotropin

salınımında inhibisyona yol açmaktadır. Bunlar testiküler testosteron üretiminin

kastrasyon seviyelerine kadar inmesiyle sonuçlanır. GnRH agonistleri löprolid,

goserelin, triptorelin ve buserelini içerir. Randomize çalışmalar GnRH analoglarının

dietilstilbestrol ve bilateral orşiektomi kadar prostat kanserindede etkili olduğunu

göstermiştir (61).

Androjen Reseptör Blokörleri: Androjen reseptörlerinin (AR) doğal ligandlarını

kompetitif olarak inhibe eden bileşikler androjen reseptör blokörleri olarak

adlandırılırlar, basitçe anti androjen olarak belirtilirler. Yukarıda tartışıldığı gibi GnRH

28

agonistleri ile birlikte verildiklerinde kombinasyon tedavisinin adı “tam androjen

blokajı” olarak ifade edilir, gonad kaynaklı androjenlere ilaveten adrenal kaynaklı

androjenlerde bloke edilir. Şimdilerde, androjen reseptör blokörleri rutin olarak

ilerlemiş prostat kanseri olan hastalarda ilk basamak tedavisinde monoterapi olarak yer

almaz. Öte yandan androjen reseptör blokörlerinin, GnRH agonistlerine göre, kemik

dansitesi ve vücut bileşenleri üzerine yan etkileri daha azdır (62).

2.4.1.7. Diğer Antineoplastik İlaçlar

Hidroksiüre: Hidroksiüre 1869 yılında Dresler ve Stein tarafından orijinal olarak sentez

edilmesine rağmen potansiyel biyolojik önemi 1928 yılına kadar tespit edilememiştir.

Bu tarihte, bu bileşik ile tedavi edilen deney hayvanlarında lökopeni ve megaloblastik

anemiye neden olduğu görülmüştür. 1950 yılında birçok deneysel hayvan tümör

modelinde değerlendirilmiştir. Solid tümörler ve lösemi üzerine oldukça etkili olduğu

ortaya çıkmıştır. Klinik denemeler 1960 yılında başlamıştır. Bu tarihten itibaren ilacın,

eşsiz ve birçok ilgi çekici özelliğinin olması, ortak hücreli anemide fötal hemoglobin

indüksiyonunda, radyasyon duyarlaştırıcı ve lösemi tedavisindeki klinik yararının

araştırılmasına yol açmıştır. Tüm bu çalışmalar ilaç oral yolla kullanılabildiği, birçok

hastada orta derecede toksik ya da kemik iliği baskılanması az olduğu için ümit verici

olmuştur (50).

Hidroksiüre, ortak hücre anemisi olan hastalardaki damar tıkayıcı olayları azaltır. Buna

sebep olan çeşitli potansiyel mekanizmalar vardır. Fötal hemoglobin ekspresyonunda ve

sentezinde meydana gelen artma, fötal Hb üreten hücrelerin farklı basamaklarının

kompansatuvar stimülasyonu ile beraber eritroid öncüllerinin baskılanmasına neden olur

(63).

Amsakrin: Aminoakridin türevi bir ilaçtır. DNA’nın interkalasyonu yoluyla yeni DNA

sentezini inhibe eder (1). Topoizomeraz II üzerine etkilidir (47).

Altretamin: Diğer tedavi rejimlerinin etkisiz kaldığı ilerlemiş over kanserinin tedavisi

için kullanılan bir ilaçtır(1).

İmatinib: Bcr-Abl tirozin kinazı inhibe eden bir protein tirozin kinaz inhibitörüdür.

Kronik miyeloid lösemili hastalarda var olan Philadelphia kromozomu sayesinde bu

29

çeşit anormal tirozin kinaz aktivitesi ortaya çıkar. İmatinib Bcr-Abl pozitif hücrelerde

apoptozu indükler (47).

Erlotinip: HER1 reseptörü tirozin kinazın inhibitörüdür. Solid tümörlerin tedavisinde

kullanılır (47).

Gefitinib: Kanser hücrelerinde büyümeyi uyarıcı etki gösteren sinyalleri bloke etmek

amacıyla geliştirilmiştir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (epidermal growth factor

receptor, EGFR) ile ilişkili tirozin kinazları bloker eder, ancak klinik etkinliğinin kesin

etki mekanizması bilinmemektedir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin tek ilaçla

tedavisi için kullanılır (47).

Bortezomib: Bir boronik asit türevidir. Proteozom inhibisyonu yaparak hücre-içi

proteinlerin yıkılmasını bozan bir proteaz inhibitörüdür. Halen multipl myelomada diğer

tedavilere yanıt vermeyen olgularda intravenöz yoldan kullanılır (1).

Talidomid: 1950’lerde hipnosedatif ilaç olarak çıkartılmış ve sonra talidomid faciası

diye nitelenen ciddi teratojenezis olayındaki rolü nedeniyle yasaklanmıştır. Ancak

aşağıdaki indikasyonda yararı zararına ağır bastığı için antineoplastik olarak son

zamanlarda kullanıma girmiştir. Yineleyen ya da diğer ilaçlara yanıt vermeyen mültipl

miyelom ve prelösemik bir durum olan miyelodisplastik sendrom tedavisinde ağızdan

kullanılır (1).

Radioaktif İzotoplar: Sodyum fosfat (P₃₂) oral ve parenteral formu bulunur. Yarı ömrü

1.3 gündür. Polisitemia verada kullanılır. Kronik myeloid lösemide, lemfositik lösemide

iyi etki yapabilirler. Mutad olarak Polisitemide 3 mc başlangıç dozu olarak sodyum

fosfat olmak üzere damara yapılır ve 2-3 aydan evvel tekrarlanmaz. Kronik myeloid

lösemide 1-2 mc haftada olmak üzere 4-8 hafta yapılabilir (45).

Altın 198 in yarı ömrü 2.7 gündür. Süspansiyon olarak içinde 3-8 mu diameter olarak

bulunan izotoptan 35-150 mc olan süspansiyon plevra veya periton içine metastatik

karsinoma vakalarında yapılır. Solüsyon 250-500 cc. olarak izotonik sodyum kloridde

hazırlanarak yapılır (45).

İyod 131 daha ziyade tiroid kanseri metastazlarında etki gösterir (45).

30

İmmümoterapi: Hayvanlarda immün faktörlerin kanserin sebep ve tedavisinde çeşitli

roller oynadığını kesin olarak gösteren pek çok araştırma vardır. Son on yıl süresince

klinik çalışmalar immün faktörlerin insan kanserlerinde de önemli bir rol oynadığı

konusunda şüphe bırakmamıştır. İmmün süpresyonu takiben (böbrek nakilleri) ve

immün yetmezlik durumlarında kanser görülme sıklığından belirgin artma ve anormal

dağılım olmasına dikkat çekilerek immün denetim teorisinden bahsedilmiştir. Tanı

bölümünde tümörle ilgili antijenlerin varlığından söz edilmiş, dolaşan hücreleri harap

etmek için vücudun gösterdiği reaksiyona ve insan kanserinin (her ikisi de muhtemelen

konakçı savunma mekanizmalarına bağlıdır) nadiren kendiliğinden gerilediğine dikkat

çekilmiştir (64).

Sorun, şimdiye kadar birikmiş bilgileri insan kanserinin etkili tedavisine nasıl

dönüştürebileceğimiz konusudur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, immün faktörlerin

etkili olabilmesi için çok küçük tümör kitlelerinin bile (kabaca 100.000 hücredir )

immün sitemin yok edilmesi yönünden çok büyük olduğunu göstermiştir. Bu güne

kadar ümit veren insan uygulamaları immünoterapinin diğer tedaviler tamamlandıktan

sonra subklinik devrede mevcut çok küçük miktarlarda tümör hücrelerini ortadan

kaldırmada rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Genelde, kemoterapinin tümörleri,

orta derecede toksisite ile 100.000-10.000 hücrelik bir kitleye kadar harap edebileceği

kabul edilmektedir. Fakat tüm hücreleri yok etmek için verilecek kemoterapi ağır

toksisite ve önemli mortaliteye neden olur (64).

Özellikle büyük tümör kitlesi olan bir çok hastanın immünolojik savunmalarının

belirgin derecede bozulduğu ve mutad olarak kemoterapi ve radyoterapi ile

immünolojik savunma sistemlerinin daha da zarar gördüğü bilinmektedir. 1 kg

ağırlığındaki tümör hücre kitlesinin -1x 10¹² hücre öldürücü olduğu bilinmektedir (64).

Biyolojik yanıt modifiye ediciler ve diğer immünoterapötikler:

Sitokinler: Monositler, makrofajlar ve lenfositler tarafından salgılanan ve immün sistem

hücrelerinin proliferasyonunda ve farklılaşmasında rol oynayan, hücreler arası iletişimi

sağlayan maddelerdir. Bunlardan lenfositler tarafından üretilip salgılananlara lenfokinler

ve monositler ile makrofajlar tarafından üretilip salgılananlara monokinler denilir.

Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ve ilaç olarak kullanılan veya denenmekte

olan sitokinlere biyolojik yanıt modifiye ediciler adı verilir. Bunlar arasında

31

interlökinler, tümör nekroz faktörü-alfa, lenfotoksin ve koloni stimüle edici faktörler

bulunur. Bunlardan koloni stimüle edici faktörlerin kanser tedavisinde kullanılabileceği

söylenmiştir. (1)

İnterferon alfa: Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen interferon alfa-2a ve alfa-2b

alt-tipleri belirli kanser hücrelerinde kullanılır. Yapıca, aralarında bir amino asid farkı

vardır. İnterferon-alfa’nın, bazı tümör hücrelerinin proliferasyonunu direkt sitotoksik

etkisiyle inhibe ettiği ve öldürdüğü bulunmuştur. Bu etkinin mekanizması tam olarak

saptanamamıştır. Ayrıca interferonların, doğal öldürücü hücrelerin ve makrofajların

proliferasyonunu ve etkinliğini artırdıkları, böylece tümör hücresine karşı hücresel

immün savunmayı güçlendirdikleri gösterilmiştir. Son olayın da antineoplastik etkiye

katkısı vardır (1).

Aldeslökin (IL-2): Olgun T lenfositler tarafından salgılanan ve diğer T lenfositlerin

proliferasyonunu sağlayan 15 kilodalton molekül ağırlığında bir proteindir. İlk

bulunduğu zaman T hücresi aktivasyon faktörü adı verilmiştir. Yardımcı (helper) ve

sitotoksik T hücreleri yanında, özel bir lenfosit türü olan doğal öldürücü (natural killer,

NK) hücreleri de aktive eder. Ayrıca non-T non-B “null” lenfositleri, lenfokinle aktive

edilmiş öldürücü hücrelere dönüştürür. NK hücreleri otolog ve allojeneik hedef

hücrelere karşı spontan öldürücü etki yaparlar; önceden duyarlı kılınmalarına ve majör

histokompatibilite antijenlerinin aracılığına gerek göstermeksizin hedef hücreleri lizisle

yok ederler. Sitolitik etkileri IL-3 ve IgG antikorları tarafından stimüle edilir. Ayrıca

kendileri, immünoregülasyonda rol oynayan çeşitli lenfokinleri salgılatırlar. Normal

hücrelere dokunmazlar. Olağan hedef hücreleri, malign değişmeye uğramış hücreler ve

virusla enfekte hücrelerdir. Bu nedenle malign transformasyon ve metastaz odaklarını

yok etmek için immün gözetim “immune surveillance” yaparlar ve virüs

infeksiyonlarına karşı immün reaksiyonun önemli bir öğesini oluştururlar (1).

Monoklonal antikorlar:

Trastuzumab: Metastatik meme kanserlerinin tedavisinde denenmektedir (47).

Rituksimab: Non-Hodgkin B hücreli lenfomanın tedavisi için onaylanmıştır (47).

Setuksimab: Baş ve boyunun yassı hücreli karsinomasının ileri evrelerin tedavisi için

onaylanmıştır (47).

32

Bevasizumab: Kolon ve rektumun metastatik karsinomları için onaylanmıştır (47).

2.4.2. Cerrahi Girişim

Metastatik hastalığın olmadığı, primer tümörün tam olarak çıkartılabildiği durumlarda

tercih edilen tedavi yaklaşımıdır. Tümör türü, evresi gibi faktörle değişmekle birlikte,

cerrahi tedaviye diğer tedavi yöntemlerinin eklenmesi birçok tümör türünde sağkalımı

uzatır (1).

2.4.3. Radyoterapi

Tek başına uygulandığında özellikle bazı tümörlerde küratif olabilir. Buna en iyi

örneklerden biri erken evre Hodgkin hastalığıdır. Çoğu zaman diğer iki tedavi

yönteminden biri veya ikisiyle birlikte uygulanır ve özellikle lokal kontrolün sağlanması

açısından çok önemli bir tedavi yaklaşımıdır (1).

2.5. TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ

Vücudumuzda hücrenin büyümesi, metabolizması ve apopitozu gibi işlemler çok çeşitli

protein ve enzimlerin rol aldığı sinyal ileti yolağı olarak adlandırılan düzenlemelerle

kontrol edilmektedir. Protein kinazlar, hücre için hayati önemi olan konularda rol alan

bu sinyal ileti yolaklarının önemli bir parçasını oluşturur. Kanser olgularının çoğunda

protein kinazların delesyon, mutasyon veya amplifikasyona bağlı olarak işlevlerinde

artışlar tespit edilmiştir. (4).

Protein kinazların işlevlerindeki artışın kanser patogenezindeki rolünün ortaya

konulması, bu işlevlerin bir şekilde baskılandığında hastalığın tedavi edilebileceğini de

düşündürmüş ve çalışmalar bu yönde yoğunlaştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucu

etkinliği gösterilmiş ilk tirozin kinaz inhibitörü (TKI) ajan imatinib mesilattır. İmatinib

mesilatın kronik miyeloid lösemi (KML) hastalığının tedavisindeki başarısı hedefe

yönelik tedaviler açısından bir ilktir ve bu konudaki araştırmaların artışında da öncü rol

oynamıştır. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML tedavisindeki tarihi başarısı bu ajanların,

patogenezinde tirozin kinazların rol oynadığı diğer hastalıkların tedavisinde de

kullanılabileceğini düşündürmüştür. Yapılan araştırmalar sonucunda habis hastalıkların

tedavisinde hedef olarak kullanılabilecek, çoğu reseptör protein kinaz olan 20’nin

üzerinde farklı kinaz saptanmıştır. Sonuçta sadece habis hastalıklarda değil bazı selim

durumlard

hastalığın

2.6. İNDO

Sutent ®

kinaz inhi

için 2006

Sutent, or

moleküler

FLT3R tir

Gastrointe

sağlayarak

antitümör

İndol halk

sahip oldu

tümörler

da da etkile

tedavi edile

OL HALKA

(Sunitinib

ibitörüdür.

yılında FDA

ral olarak

r bir ajandır

rozin kinazl

estinal Stro

k antianjiyo

etkisini gös

kası içeren b

ukları bulun

açısından,

eri olduğu

ebileceği an

ASI TAŞIY

Maleat) [F

Gastrointes

A tarafından

For

For

kullanılabi

r. Anti-tüm

arın inhibis

omal Tümö

ojenik bir

sterir (67).

bileşiklerin

nmuş ve fark

tirozin ki

anlaşılan t

nlaşılmıştır

YAN TİRO

Formül 4], p

stinal tümö

n onaylanm

rmül 2

rmül 4

ilen, tirozin

mör ve anti-a

syonunu hed

örler’de (G

etki oluştu

n farklı aktiv

klı mekaniz

inaz enzim

tirozin kina

(4).

ZİN KİNA

piyasaya çı

rler ve me

mıştır (65).

Form

Form

n kinaz re

antianjiyoje

defleyerek g

GIST) VEG

ururken, K

vitelere ve

zmalarla açı

minin inhibi

azların bask

AZ İNHİBİT

kan indol y

tastatik ren

mül 3

mül 9

eseptörlerini

enik etkisini

gerçekleştirm

GFR ile PD

KIT ve PD

özellikle de

klanan antik

isyonuyla

kılanması i

TÖRLERİ

yapısındaki

nal kanserin

ni inhibe e

i VEGFR,

mektedir (6

DGFR inh

DGFR inhib

e antikanser

kanser aktiv

ortaya çık

33

le pek çok

İ

i ilk tirozin

nin tedavisi

eden küçük

PDGFR ve

66).

hibisyonunu

bisyonu ile

r aktiviteye

vitenin bazı

ktığı ortaya

3

k

n

i

k

e

u

e

e

ı

a

34

konulmuştur. Son on yılda, bazı 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3-dihidroindol-2-on türevleri

tümör büyümesi, metastaz ve anjiyojenezise sebep olan çeşitli RTK’lara karşı potent ve

selektif inhibitör olarak rapor edilmişlerdir. Bunlar arasında, SU5416 [Formül 2] ve

SU6668’in [Formül 3] VEGF-R (Flk-1/KDR, Flt-1)’ın spesifik inhibitörü oldukları in

vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır (68).

İndol-2-on yapısındaki diğer VGFR tirozin kinaz inhibitörleri SU5416 (Semaksinib®)

ve SU6668’dir [Formül 3] (69).

Tirozin kinaz inhibitörleri küçük moleküllü bileşikler arasında angiogenesis’i önlemede

son yıllarda oldukça önem kazanan bir gruptur. SU 5416 [Formül 2] kodlu bileşik

VEGF RTK'ı seçimli olarak inhibe ederek, anti-angiogenik etki göstermiş ve kanser

tedavisinde etkili olan en güçlü bileşikler arasında yer almıştır (70).

SU5416; klinik olarak test edilmiş ilk VEGF reseptör tirozin kinaz inhibitörüdür.

Parenteral uygulanan kinolon derivesi olarak SU5416, VEGFR-2’yi inhibe eder. Kısa

yarılanma ömrü, aktif plazma konsantrasyonu için sık aralıklarla kullanılması ve

özellikle gemcitabine/cisplatin kemoterapisiyle kombine kullanımda ortaya çıkan

pulmoner emboli, myokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olay geliştirmesi

kullanımını kısıtlamaktadır (71).

AML’de tirozin kinaz mutasyonları olabilmekte ve bunlar genellikle c-kit ve flt3 ile

ilişkili olmaktadır. Faz 1 ve faz 2 çalışmalarında; c-kit’e (SU5416 ve SU6668) yönelik

çalışmalar mevcuttur (72).

SU5416 ve SU6668’in lösemik hücrelerde apoptoza yol açtığı ve bunların AML

tedavisinde terapötik bir yaklaşım olabileceği önerilmiştir (73).

SU6668; VEGF, bFGF ve PDGF reseptörlerini inhibe eden oral kullanımlı anti-

anjiojenik ajandır. Günde tek dozluk uygulamalar hastalar tarafından tolere edilebilirken

doz arttıkça nefes darlığı, göğüs ağrısı ve perikardiyal effüzyona sebep olabilmektedir

(71).

İndol-2-on yapısı örnek alınarak tirozin kinaz inhibitörü olabilecek bileşikler

sentezlenmiştir. Guan ve arkadaşlarının yaptığı bir araştırmada, etkili Src tirozin kinaz

inhibitörü olan tetrahidroindol içeren indol-2-on türevleri sentezlenmiştir. Bu türevler

içinde önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-

il-metilen]

IC50’si 0,

Bu bileşi

konumund

tetrahidroi

aktiviteler

inhibisyon

Maskell

[Formül 2

yeni türev

SU5416’n

Sentezlene

]-2-okso-2,3

1 μM olarak

iğin indol-

dan bağlı o

indol içeren

ri incelend

nu için gerek

ve arkada

2] ve onun

vler sentezle

nın indol

en bu bileşi

3-dihidro-1H

k bulunmuş

-2-on halk

olan amino

n indol-2-o

diğinde sü

kli olduğu a

aşları taraf

6-hidroksi

enmiştir (75

Formül 2

azotundan

klerden For

H-indol-5-s

ştur (14).

Form

kasının 5.

o yan zinci

on türevleri

ülfonil gru

anlaşılmıştır

fından yap

türevi [For

).

n sübstitüs

rmül 12 ve F

sülfonik asi

mül 10

konumu,

irinde bazı

i üretilmişt

ubunun ve

r.

pılan çalışm

rmül 11] üz

syonlarla b

Formül 13 e

it metilamid

tetrahidroin

değişiklik

tir. (74) E

tetrahidro

mada, anti

zerinden çeş

Formül 11

bazı bileşi

en etkili tür

d (1a)’in [F

ndol halka

kler yapılar

Elde edilen

oindol kısm

ianjiyogenik

şitli modifik

ikler sente

revlerdir.

35

Formül 10]

ası ve 3’.

ak bir seri

n türevlerin

mının Src

k SU5416

kasyonlarla

ezlenmiştir.

5

]

.

i

n

c

6

a

.

Lüth ve

anilinokin

[Formül 1

inhibitörle

(indol-3-il

incelemişl

2.7. ANTİ

Doğada bu

bileşikleri

karnabaha

sahiptir v

kanserini ö

arkadaşları

nazolin yap

5] (IC50=1

eri üzerine ç

l)kinazolin

lerdir (74).

İOKSİNDA

ulunan besi

n önemli b

ar içerisinde

ve yapılan a

önlediği bel

Form

FGFR tir

pısındaki G

nM) bileşi

çalışma yap

yapısındak

Formül 14

AN ETKİL

inler içerisi

bir yere sah

e bulunan i

araştırmalar

lirlenmiştir

mül 12

rozin kinaz

Gefitinib [F

iklerinden e

pmışlardır (

ki bazı b

4

Lİ İNDOLL

indeki antio

hip olduğun

indol-3-karb

r sonucund

(16).

Form

zların seçici

Formül 14

esinlenerek i

(148). EGFR

bileşikleri

LER

oksidan mad

nu görmekte

binol olduk

da bu madd

mül 13

i ve etkili

4] (IC50=2

indol halkas

R tirozin ki

sentezlemiş

Formül 15

ddelere bak

eyiz. Örneğ

kça yüksek

denin özelli

inhibitörle

20 nM) ve

sı taşıyan ti

inaz inhibit

şler ve ak

ktığımızda i

ğin; brokoli

antioksidan

ikle göğüs

36

eri olan 4-

e Erlotinib

irozin kinaz

törü olan 4-

ktivitelerini

indol türevi

i, kabak ve

n aktiviteye

ve prostat

6

-

b

z

-

i

i

e

e

t

2.7.1. Mel

Günümüzd

başta olm

antioksida

kazanmışt

güçlü radi

güncelliği

çalışmalar

Kanser v

radikallere

ve nöroloj

konularak

anyonu ve

anyon rad

ilave olar

glutatyon

etmektedir

inhibe et

peroksidas

etkiler ba

derecede a

Meme kan

sürülmesin

birçok klin

anti-tümör

latonin

de serbest r

mak üzere

an kullanım

tır. Melaton

ikal süpürü

ni koruma

r halen sürm

ve birçok

e bağlıdır. M

jik hasta mo

k test edilmi

e peroksil ra

dikalini yak

rak süperok

peroksidaz

r. Melatonin

tmektedir.

syonu ve n

azı deneyle

antioksidan

nserinin 19

nden sonra

nik çalışma

r etkileri bil

radikallerin

çeşitli pa

mını gündem

nin [Formül

cü etkisi ge

aktadır. An

mektedir (76

nörolojik

Melatoninin

odellerinde

iştir. Melato

adikalini ya

kaladığı ve

ksit dismuta

z, glutatyo

n bazı yerle

Melatonini

nükleer DN

erde melat

özellikte ol

78’de mela

(42) kanser

a yapılmıştır

ldirilmiştir (

n kanser, ka

atolojilerde

me getirmiş

16] diğer p

erek antioks

ncak mela

6).

Form

hastalıkları

n oksidatif h

serbest rad

oninin çok t

akaladığı bi

singlet oks

az enzimi

on redüktaz

erde bir pro

in hem in

NA’nın oks

toninin farm

lduğunu gö

atonin eksik

r hastalarınd

r. Bazı insa

(78).

ardiyovaskü

ve yaşlan

ve bu kon

pek çok anti

sidan enzim

atoninin kl

mül 16

ın oluşmas

hasarları inh

dikallerin ne

toksik olan

ilinmektedir

sijeni söndü

için mRNA

z ve gluko

ooksidatif en

n vivo hem

sidatif hasa

makolojik

stermiştir (7

kliğinde gel

daki melato

an hücre tür

üler ve nöro

nmadaki ro

nuda çalışm

oksidan ile

m aktiviteler

linikte kul

sı, organizm

hibe edici e

eden olduğu

hidroksil ra

r. Ayrıca ik

ürdüğü rap

A düzeyini

oz-6-fosfat

nzim olan n

m de in

arını azalttı

dozda kul

77).

lişen bir ha

onin sekresy

lerinde pine

odejeneratif

rollerinin g

malar gidere

kıyaslandığ

rini artırıcı

llanıma gi

mada oluş

etkinliği, çe

u koşullar u

adikalini, pe

kincil olarak

por edilmişt

sitümüle

dehidrojen

nitrik oksit s

vitro dene

ığını göster

llanılması

astalık oldu

yonunu beli

eal bez ve m

37

f hastalıklar

gösterilmesi

ek bir ivme

ğında gerek

özelliği ile

rmesi için

şan serbest

eşitli kanser

uygulamaya

eroksi nitrit

k superoksit

tir. Bunlara

etmekte ve

nazı aktive

sentetazı da

eyleri lipit

rmiştir. Bu

ile önemli

uğunun ileri

rlemek için

melatoninin

7

r

i

e

k

e

n

t

r

a

t

t

a

e

e

a

t

u

i

i

n

n

Melatonin

triptofan-5

aromatik a

N-asetilse

melatonin

Triptofand

antioksida

karşılaştırı

n biyosentez

5-hidroksila

aminoasit-d

rotonine ve

ne dönüştürü

dan melaton

an aktivit

ıldığında en

zi beyindek

az enzimi

dekarboksila

e N-asetilse

ülür (Şema 2

nin sentez

teleri vard

n etkili radik

ki pineal be

tarafından

az ile seroto

erotonin ise

24) (17).

Şek

Şem

yolağında

dır. 5-HT

kal yakalay

ezde (Şekil

5-hidroksi

onine, serot

e hidroksiin

kil 2

ma 24

yer alan t

TP’nin m

yıcı olduğu b

2) triptofan

itriptofana

tonin arilalk

ndol-O-meti

tüm bileşik

melatonin

belirlenmişt

ndan başlar

(5-HTP),

kilamin-N-t

iltransferaz

klerin belli

ve C

tir. Ayrıca m

38

. Triptofan,

5-HTP ise

ranferaz ile

enzimi ile

düzeylerde

vitaminiyle

melatoninin

8

,

e

e

e

e

e

n

de seroto

(79).

Melatonin

aktivitesin

radikaline

olduğunu

biyolojik m

İn vivo ve

membranl

belirlenmi

kanserden

(82). Hüc

koruma et

bileşikleri

6–hidroks

metoksikin

OHM’nin

6-OHM’n

edilmiş ve

potansiyel

ninden dah

n ve N-ase

ne sahiplerd

daha sonr

göstermişt

membranlar

e in vitro d

ları karsino

iştir. Bu ç

n korumada

cresel hasar

tkisi, karsino

potansiyel

imelatonin

nurenamin,

oksidatif st

nin serbest r

e lipid perok

l bir nöropro

ha potansiy

etil-serotoni

dir. Deney

ra ise perok

tir (80) N-

rı stabilize e

deneylerle m

ojenlerin m

çalışmalar m

ve bu hasa

rlara karşı

ojenler yüzü

terapötik aj

(6-OHM

melatonini

trese karşı i

radikal yak

ksidasyonun

otektan oldu

yel hidroks

in gibi tri

sel çalışma

ksinitrit any

-Asetil-sero

etme kabiliy

Form

melatonin v

meydana g

melatoninin

arları azaltm

melatonin

ünden kans

jan durumu

M) [For

in vücuttaki

deal bir nör

Form

kalama aktiv

nu azalttığı,

uğu sonucu

sil radikal

ptofan türe

alar melato

yonuna ve

otonin [For

yetindedir (

mül 17

ve benzeri

getirdiği ok

n makromo

mada oldukç

ve diger a

er riskinin a

una getirmek

rmül 18

i enzimatik

roprotektif o

mül 18

vitesi beyin

, süperoksit

una varılmış

yakalayıcı

evleri serbe

oninin önce

süperoksit

rmül 17];

81).

indolaminle

ksidatif ha

olekülleri o

ça etkili old

antioksidanl

arttığı durum

ktedir (83, 8

8] ve

metabolitle

olduğu düşü

n hücrelerin

anyon oluş

tır (17).

olduğu bi

est radikal

elikli olarak

anyonuna

oksidatif s

erin DNA v

asardan ko

oksidatif ha

duğunu da g

ların sahip

mlarda, ind

84)

N-asetil-N

erindendir. Ö

ünülmekted

nde in vitro

şumunu yav

39

linmektedir

l yakalama

k hidroksil

karşı etkili

strese karşı

ve hücresel

ruduğu da

asardan ve

göstermiştir

olduğu bu

ol türevi bu

N-formil-5-

Özellikle 6-

dir (17).

olarak test

vaşlattığı ve

9

r

a

l

i

ı

l

a

e

r

u

u

-

-

t

e

Melatonin

hidroksil

sadece 6.

olmasına r

2.7.1.1. M

2.7.1.1.1.

Türevi Bi

Siklooksig

bir enzimd

olan indo

oluşumunu

önlenmesi

kanser tipl

enflamatu

Organizm

peroksit r

H2O2 oluş

serbest ra

rezonans

asetik asit

3-yl]asetik

belirlenmi

5-metoksi

anti-enflam

olduğu be

n canlılarda

yakalama y

karbon ü

ragmen anti

Melatonin A

Antioksida

ileşikler

genaz (COX

dir. Siklook

metazin sik

u önlediği

inde kritik b

lerinin önle

uvar bileşi

mada siklook

radikallerini

ştuğu belirle

adikalleri y

çalışmaları

t) [Formül 1

k asit) [For

iştir. (87).

-2-metilind

matuvar etk

lirlenmiştir

Formü

hızla ana

yeteneğine

üzerinde faz

ioksidan etk

Analoğu Sen

an Etki Gös

X), araşidon

ksigenaz-1

klooksigena

saptanmışt

bir rol oyna

enmesi ile d

klerin kul

ksigenaz a

in oluştuğu

enmiştir. Tü

yakalama

ı ile etodo

19] ve indom

rmül 20] ya

Başka bir ç

dol-3-asetik

kilerinin bir

(20, 88).

l 19

metaboliti

sahiptir. 6

zladan bir

kisi melaton

ntetik Anti

steren Non

nik asitten p

ve 2 olmak

az-1 ve 2 y

tır (86). Si

arken bu in

de ilişkilend

llanılması

aktivitesinin

u saptanmış

üm bu bulg

kapasitesi

olak (1,8-d

metazin (2-

apılarının d

çalışmada in

asit karbo

r ölçüde de

Formü

olan 6-OHM

6- OHM’ni

hidroksil

ninden daha

oksidan Bi

n-Steroidal

prostanoidle

k üzere iki

yi inhibe e

klooksigena

nhibisyon n

irilmiştir. B

terapötik

n uyarılmas

tır. Bununl

gular nonste

olabileceğ

dietil-1,3,4,9

[1-(4-klorob

direk süpero

ndometazin

oksimetil es

e ROT ve R

ül 20

M’ye dönü

n kimyasal

grup içerm

a güçlüdür (

leşikler

Anti-Enfla

erin sentezi

izoformu v

eder (85). A

az-2 inhibi

nörodejenera

Bu nedenle R

bir değe

sı sonucund

a beraber e

eroidal anti

ini gösterm

9-tetrahidro

benzoil)-5-m

oksit yakal

n, asemetazi

ster) [Form

RAT yakala

Formül 21

üşür. Bu an

l yapısı me

mesiyle fark

17).

amatuvar İn

i sırasında r

vardır. Bir i

Ayrıca serb

isyonu enfl

atif hastalık

ROT’ lerine

er ifade

da biyoloji

enflamasyo

ienflamatuv

miştir. Ele

opirano-[3,4

metoksi-2-m

lama aktivit

in (1-[p-klo

mül 21] ve

ama kapasit

40

a metabolit

elatoninden

klılaşmakta

ndol

rol oynayan

indol türevi

best radikal

amasyonun

klar ve bazı

e karşı anti-

etmektedir.

ik sıvılarda

on sırasında

var ilaçların

ktron spin

4-b]indol-1-

metil-indol-

tesi olduğu

orobenzoil]-

etodolakın

tesine bağlı

0

t

n

a

n

i

l

n

ı

-

.

a

a

n

n

-

-

u

-

n

ı

2.7.1.1.2.

Stobadin,

[Formül 2

bileşiktir

yakalayıcı

TPBIA

amin) [F

göstermek

Ayrıca

hidroksibe

tetrahidro-

olduğu sap

İndole Yap

22] piridoin

(89) Stobad

ı ve nöropro

(1-p-To

Formül 23

ktedir (91).

DTBH

enzamid) [F

-β-karbolin]

ptanmıştır (

pışık Halka

((−)-cis-2,8

ndol yapısı

din yapısı e

otektif etkili

luensülfoni

] dopamin

HB

Formül 24]

] [Formül

92).

Form

a Sistemi İç

8-dimetil-2,3

ı taşıyan ka

esas alınara

i türevler ge

Form

il-6,7,8,9-te

n reseptör

Form

(N-[2-(5-m

ve GWC2

25] melat

mül 24

çeren Antio

3,4,4a,5,9-h

ardiyoprote

ak yüksek a

eliştirilmişti

mül 22

trahidro-N,N

rleri ile e

mül 23

metoksi-1H

0 [(R,S)-1-

toninden da

oksidan Bil

hekzahidro-

ktif ve ant

antioksidan

ir (90).

N-di-n-prop

etkileşerek

H-indol-3-il)

(3-metoksif

aha etkili

Formül

leşikler

1H-pirido[4

tioksidan ö

etkili, serb

pil-1H-benz

antioksida

)etil]-3,5-di-

fenil)-2-pro

antioksidan

l 25

41

4,3-b]indol)

zellikte bir

best radikal

z[g]indol-7-

an aktivite

-ter-butil-4-

opil-1,2,3,4-

n bileşikler

)

r

l

-

e

-

-

r

2.7.1.1

Antioksid

antioksida

aktivitede

Retinoid t

seri retino

hareketle

oldukları b

Ayrıca ind

önemli an

antioksida

1.3. Bilinen

an bileşikle

an bileşikle

artış sağlam

türevi bileş

oid-melaton

sentezlenm

bulunmuştu

dol ve lipo

ntioksidan

an aktivite g

Antioksida

er değişik ki

rle kondan

maktadır (17

ikler antiok

nin türevi

miş [Formül

ur (93).

oik asit türe

aktivite be

göstermiştir

an Molekü

imyasal yap

nse edilen i

7).

ksidan aktiv

bileşik tetr

l 26] ve etk

Fo

evi bileşikl

elirlenmiştir

(17).

Fo

llerle Kond

pılara sahipt

indol ya da

viteye sahip

rahidrotetram

kili lipid p

ormül 26

er [Formül

r. Bazı tür

ormül 27

danse İndol

tirler. Biline

a melatonin

p önemli bi

metilnaftale

eroksidasyo

27] ile ya

revler lipoi

l Türevi Bi

en doğal ya

n halkası,

ir sınıfı olu

en karboks

on inhibe e

apılan çalışm

ik asitten

42

ileşikler

a da sentetik

antioksidan

uşturur. Bir

silik asitten

edici etkide

malarda da

daha etkili

2

k

n

r

n

e

a

i

Benzimida

bileşikler

tetrametil-

süperoksit

konumund

2.7.1.1.4.

İndol türe

(IPA) oksi

Ayrıca ant

sübstitüe i

3-karboks

belirtilmiş

Triazol ya

tanımlanm

İndol halk

[Formül 3

azol ve ind

sınıfındadır

-1,2,3,4-tetr

t anyon ya

da p-fenil pi

Alkil ve/ve

evi bileşikle

idatif stresi

ti lipid pero

indol ester

amid türev

ştir (98, 99)

apısı içeren

mıştır [Form

kasının 5.

31] halkan

ol halkaları

r. 6-Floro-5

rahidro-naft

akalayıcısı o

iperazin bul

eya Aril Sub

erin antioks

engellediği

oksidaz etki

türevleri (9

vlerinin RO

.

indol türev

mül 30] (100

konumunda

ın 3. konu

ının kondan

5-sübstitüe-

talen grupl

olarak bulu

lunan türevl

Fo

bstitüe İnd

sidan aktiv

i bulunmuşt

ili ve süper

97) sentezlen

OT’ları ya

Form

vleri etkili a

0, 101).

Form

a metoksi

umuna bağ

nse formları

-benzimidaz

ları ile bir

unmuştur [F

lerde en yük

ormül 28

dol Türevi B

iteleri taran

tur (95, 96).

oksit oluşum

nmiştir [Fo

akalama ka

mül 29

antioksidan

mül 30

ve açilami

lı lipofilik/

ı da antioks

zol türevler

rleştirildiği

Formül 28]

ksek aktivit

Bileşikler

nırken indo

.

munu engel

rmül 29]. N

apasitesinin

aktivite gös

ino gruplar

/hidrofilik

sidan aktivi

rinin indol

bileşikler

]. İndol ha

te gözlenmi

ole-3-propiy

lleyen bazı

N-sübstitüe

n yüksek

steren bileşi

rı taşıyan t

gruplara b

43

ite gösteren

ve 1,1,4,4-

çok etkili

alkasının 5.

ştir (94).

yonik asitin

N-H ve N-

indol 2- ve

olduğu da

ikler olarak

türevlerinde

ağlı olarak

3

n

-

i

.

n

-

e

a

k

e

k

gösterdikl

metoksi-1

MAO in

(PF 9601N

(103). Bu

aktivite ili

veya met

konuma ta

olarak bel

Fischer i

[Formül 3

önleyen et

gibi elektr

sonucunda

olduğu be

eri antioks

H-indol-2-i

nhibitörü

N) bileşiğin

u bileşikten

işkilerine g

oksi grupla

akılan amin

irlenmiştir (

indol sente

33], melaton

tkiler göste

ron çekici g

a melatonin

lirlenmiştir

sidan aktiv

il)etil]asetam

olarak b

nin nöroprot

hareketle

göre indol h

arının antio

n grupları e

(17).

ez yöntem

nine karşı d

rmiştir (104

gruplar bulu

n ve 2-fenil

.

vite ölçülm

mid en etkil

Form

bilinen N

tektif ve an

sentezlenen

halkasının 5

oksidan akt

ele alındığın

Form

mi kullanıl

denendikler

4, 105). 2. K

unduğunda

l indol türev

Form

müştür (102

li türev olar

mül 31

N-(2-propini

ntioksidan e

n yeni türev

5. konumun

tiviteyi etk

nda en etkil

mül 32

arak sente

rinde yükse

Konumda y

en yüksek

vi bileşikler

mül 33

2). Melaton

rak bulunmu

l)2-(5-benz

etkiye sahip

vlerde [For

nda yer alan

kilediği beli

li türevler p

ezlenen 2-

k oranda li

yer alan fen

aktivite eld

rin hidroksi

nin analoğ

uştur.

ziloksi-indol

p olduğu kan

rmül 32] y

n benziloks

irlenmiştir.

primer amin

fenil indo

ipid peroks

nil üzerinde

de edilmişti

il radikali y

44

u N-[2-(5-

l)metilamin

nıtlanmıştır

apılan yapı

si, hidroksil

Ayrıca 2.

n taşıyanlar

l türevleri

idasyonunu

F, Cl, NO2

r. Deneyler

yakalayıcısı

4

-

n

r

ı

l

.

r

i

u

2

r

ı

2.7.1.1.5.

İndol ha

2,3- dihi

peroksidas

Statin sını

hastalıklar

olduğu be

Antioksid

bileşikleri

İndol -3-K

karbinol (

reaksiyon

bu ürünü v

Antioksida

alkasında

idromelaton

syonu önlem

ıfı bir ilaç o

rın önlenme

lirlenerek a

an özellikle

n [Formül 3

Karbinol: İn

(3- indolme

sonucu olu

verir (109).

an Etkili Di

yapılan

nin [Formü

mede etkili

olan Fluvas

esinde kull

antioksidan k

eri incelend

36] iyi bir se

ndol alkol tü

tanol) gram

uşturulur. A

iğer Sentet

selektif

mül 34] D

bir antioksi

Form

statin [Form

lanılır. Bu

kapasitesi o

Form

diğinde sub

erbest radik

Form

ürevleri için

min ve meti

Ayrıca indol

ik İndol Tü

hidrojenasy

DPPH radi

idan olarak

mül 34

mül 35] hipe

bileşiğin R

olduğu bulu

mül 35

stitüe indol

kal yakalayı

mül 36

nde en önem

l iyodür ile

l-3-karboksa

ürevi Bileşi

yon sonuc

ikalini yak

bulunmuştu

erkolesterol

ROT’ leri y

nmuştur (10

lin-2-on ve

ıcı oldukları

mlilerinden

e metanol so

aldehitin ka

ikler

cunda eld

kalanmada

ur (106).

lemi ve kard

yakalama ka

07).

indolin-2-t

ı bulunmuşt

biri olan ol

olüsyonund

atalitik redü

45

de edilen

ve lipid

diovasküler

apasitesinin

tiyon türevi

tur (108).

lan indol-3-

da kimyasal

üksiyonu da

5

n

d

r

n

i

-

l

a

İndol-3-ka

antikanser

brokoli, l

İndol-3-ka

uyarıcısıdı

etkili oldu

aktivite gö

çalışma m

Farklı bir

karsinojen

insidansın

Fong ve a

indüksiyon

indol-3-ka

etmişlerdi

Stresser,

indol-3 ka

(113).

Jacques v

sinyal yol

çalışmada

kullanılma

Mitomisin

Streptocco

kolorektal

bırakmıştı

arbinol cr

rojen madd

lahana gib

arbinol vüc

ır. İndol-3-

uğu ve ayrı

österdiği sa

mevcuttur (1

çalışmada

nezin artısı

nı azalttığını

ark. indol-3

nu, elektrof

arbinolün a

r (112).

indol-3-kar

arbinol ve m

ve ark. indo

lunun güçl

a indol-3-ka

asını sağlad

n: Mitomisi

ocus caesp

l ve akciğer

ır. Bununla

ruciferous

delerden bir

i sebzeleri

uttaki doğa

-karbinolün

ıca serbest

aptanmıştır.

10).

Bailey ve

ını incelem

ı bulmuşlard

-karbinol il

fil yakalayı

anlamlı dere

rbinol madd

metabolitler

ol-3-karbino

ü bir agon

arbinolün bu

dığı gösterilm

in [Formül

pitosus’dan

r kanseri ted

beraber farm

Form

sebzelerin

ridir. Bu b

in sıkılmas

al detoksifi

akciğer ve

radikaller

İndol-3-ka

arkadaşlar

mişlerdir ve

dır (111).

le antikarsin

cı ve aflato

ecede enzim

desinin kem

rinin anti-k

olün majör

nisti olduğu

u özelliğin

miştir (114)

38], 1958

izole edil

davisindeki

makolojik i

mül 37

nde (lahan

bileşik adı

sı ve pişir

kasyon enz

e prostat k

üzerinde tu

arbinol ile

rı doğal ant

e sonuç o

nojen meka

oksin B1 ak

m indüksiy

mopreventi

kanserojen ö

siklik trim

unu göstere

in akciğer

).

8 yılında W

lmiştir. Kli

yerini, dah

ilgi çekiciliğ

na familya

geçen fami

rilmesi son

zimlerinin a

anserlerinde

utma etkisi

ilgili yapılm

tikarsinojen

olarak indo

anizmasını i

ktivasyon in

yonuna yard

f etkisini

özellik göst

merik ürünü

en bir çalış

kanserinde

Wakaki ve

inik yararl

ha etkili ve d

ği devam etm

ası) bulun

milyaya ait

nucunda aç

antioksidanı

deki tümör

yaratarak

mış pek ço

n indol-3- k

ol-3-karbino

incelemişler

nhibisyonun

dımcı oldu

sıçanda in

terdiklerini

ünün estroje

şma yapmı

terapötik

arkadaşları

lılığı sınırl

daha az tok

tmektedir (5

46

nan temel

karnıbahar,

çığa çıkar.

ı ve potent

hücrelerine

antioksidan

ok biyolojik

karbinol ile

olün tümör

rdir. Enzim

nu çalışarak

ğunu rapor

celemiş ve

bildirmiştir

en reseptör

ışlardır. Bu

ajan olarak

tarafından

ıdır. Anal,

ksik ilaçlara

50).

6

l

,

.

t

e

n

k

e

r

m

k

r

e

r

r

u

k

n

,

a

Hücre içi

grubunu k

ajan olur (

meyilli old

Diğer an

indirgendi

bozar. Dö

fazladır. M

metabolize

kanser, m

süreli kem

arasında s

lokal has

uygulanab

Lanreotid:

büyüme h

tamamland

vücudun s

akromegal

kökenli sa

belirtilerin

enzimatik y

kaybeder. S

(59). Çeşitli

duğu görülm

ntibiyotik i

ikten sonra

neme özgü

Mide barsa

e edilir. M

meme, servik

mik iliği bas

sayılabilir (

sara neden

bilir (115).

: Lanreotid

hormonu a

dıktan sonr

sivri kısıml

li hastalığın

algısal tümö

n giderilmes

ya da sponta

Sonuçta mi

i deneysel m

müştür. Mit

ilaçlara gö

etkinlik ka

olmamakla

ak kanalın

Mide kanser

ks, mesane

skılanması v

1). Mitomi

n olabilir.

[Formül 39

ntagonistler

ra büyüme

larında mey

nı uzun dön

örlerin (nöro

sinde kullan

an kimyasa

itomisin bif

modellerde,

tomisin DNA

öre daha b

azanır. DNA

a beraber; g

ndan absorb

ri, küçük h

, pankreas

ve mikroanj

sin, intrave

Yüzeysel

Form

9], deri altın

ri olarak b

hormonun

ydana gelen

nem tedavi

oendokrin tü

nılan bir ilaç

l reaksiyon

fonksiyonel

redüksiyon

A sentezini

basit yapıl

A’yı çapraz

geç G1 ve e

be edilmez

hücreli olma

ve özofagu

njiopatik hem

enöz olarak

mesane

mül 38

na uygulana

bilinen bir

nun fazla s

n kalınlaşm

sinde, belir

ümörlerin)

çtır (116).

ile kinon g

l ya da trif

nun hipoksik

bloke eder

lı bir bile

bağ yapara

erken S dön

. Karaciğe

ayan akciğ

us kanserler

molitik anem

uygulanır.

kanserinde

an enjeksiy

ilaç grubu

algılanması

ma ve büyü

rtilerin gide

(özellikle k

grubu azalır

fonksiyonel

k hücrelerd

(50).

eşiktir. Hü

ak alkiller v

nemlerinde

erde hızlı b

ğer kanseri,

rinde yarar

mi önemli y

Ekstravaza

e direkt i

yonluk bir ç

una dahildi

ı sonucu k

üme şeklind

erilmesinde

karsinoid tüm

47

ve metoksi

l alkilleyici

de oluşmaya

ücre içinde

ve sentezini

etkinliği en

bir şekilde

kolorektal

rlıdır. Uzun

yan etkileri

asyon ciddi

intravezikal

özeltidir ve

ir. Gelişme

kemikler ile

de seyreden

ve sinirsel

möre bağlı)

7

i

i

a

e

i

n

e

l

n

i

i

l

e

e

e

n

l

)

2.8. İNDO

Alkaloitle

belli fizyo

karmaşık

morfin, ni

Tam bir

özelliklere

1. Bit

2. Za

gö

3. Az

4. İns

Alkaloitle

canlıların

olarak sa

alkaloitler

metotların

karakterist

OL İÇEREN

r, genellikl

olojik etkil

yapılı doğa

kotin, strikn

tarifini ya

e sahiptirler

tkisel kayna

ayıf baz öze

stererek asi

zot içerirler.

san ve hayv

r tatları acı,

sinir sistem

af halde iz

rin kolay i

n detayları

tik özelliğin

N ALKAL

e bitkilerde

leri olan ve

al organik

nin, kafein,

apmak mü

r:

aklıdırlar (ç

lliğindedirle

itlerle tuz ol

.

vanlarda baz

, bazik kara

mi üzerinde

zole edilmi

izole edileb

değişik ols

ne dayanır.

Form

LOİTLER

e bulunan, i

e kimyasal

bileşiklerdi

kokain, efe

ümkün olm

çok azı hayv

er. Bundan

luştururlar.

zı fizyolojik

akterli, azotl

belirgin etk

iş bileşenle

bilmesidir.

sa da bu m

İlk olarak

mül 39

insan ve ha

l yapılarınd

ir. En çok

edrin ve kin

mamakla be

vani kaynak

dolayı, amo

k etkileri var

lu heterosik

kileri vardır

erin birçoğ

Bitkilerden

metotların he

alkaloitler

ayvanlar tar

da en az b

bilinen alk

in verilebili

eraber, alka

klıdır).

onyak benze

rdır.

klik bileşikle

. Biyolojik

ğu alkaloitl

n ekstraksi

epsi alkaloi

suda önem

rafından alı

bir azot ato

kaloitlere ör

ir (22).

aloitler ge

eri bir karak

er olup, bu

aktiviteye s

lerdir. Bun

iyonu için

itli bileşikle

msenmeyece

48

ndıklarında

omu içeren

rnek olarak

nellikle şu

kter

bileşiklerin

sahip ve ilk

nun nedeni

uygulanan

erin üç ana

ek kadar az

8

a

n

k

u

n

k

i

n

a

z

miktarda ç

yatkındırla

çözünmey

alkaloitler

geçirilebil

İndol alka

alkaloit gr

fazladır.

Aspidospe

alkaloitler

Triptofan

alkaloitler

graminden

değişir. Gr

oldukça z

merkezi s

depresyon

(Rauwolfi

kullanılma

çözünürler

ar, ikinci o

ye yatkındı

r tuz form

lirler (117).

aloitleri kim

rubudur. Bi

İndol çeki

erma, Stryc

re sıkça rast

molekülün

r, genellikle

n oldukça k

ramin, kloro

ehirli bir bi

sinir sistem

nlarında kul

ia serpentin

aktadır (22)

fakat benze

olarak alka

ırlar fakat

munda iken

myasal yapıl

linen indol

irdeği birç

chnos ve V

tlanır (117).

den türeyen

e 2 halkal

karmaşık yap

ofil taşımay

ileşiktir ve

mini uyarır

llanılmaktad

na) elde ed

).

Formül

en, kloroform

aloitler asit

organik

n baz ile

ları ve farm

alkaloitlerd

çok doğal

Vinka bitki

n gramin [F

lı indol gru

pılı striknin

yan arpa yap

strychnos n

ve ilaç o

dır. Reserp

dilir ve tıp

l 40

Form

m, eter gibi

tler ile tuz

çözücülerde

muamele

mokolojik et

den eczacılı

ürünün ya

türlerinde

Formül 40]

ubu içerirle

n [Formül 4

praklarından

nuxvocima

olarak düşü

pin, yerel tı

pta yatıştırı

Fo

mül 42

i organik çö

oluştururla

e çözünme

edilerek k

tkileri ile di

ıkta kullanıl

apısında m

değişik ya

] bazının ön

er. Bunlar

1] ve reserp

n elde edile

tohumların

ük dozda m

ıpta yüzyıll

ıcı ve kan

ormül 41

özücülerde

ar ve bu t

ezler, üçün

kolayca se

ikkat çeken

lanların say

mevcuttur.

apısal şekil

ncü madde

nispeten b

pine [Formü

ebilir. Strikn

ndan çıkarılı

merkezi si

lardır yılan

basıncını

49

çözünmeye

tuzlar suda

ncü olarak

erbest hale

n önemli bir

yısı oldukça

Rauwolfia,

lerde indol

olduğu bu

basit yapılı

ül 42] kadar

nin, çok acı,

ır. Striknin,

nir sistemi

n kökünden

düşürmede

9

e

a

k

e

r

a

,

l

u

ı

r

,

,

i

n

e

2.8.1. Elli

Elliptisin

antitümör

verilen ve

Bu bitki b

alkaloitler

[Formül 4

2.8.1.1. El

Elliptisin,

edilen, ba

Elliptisin

metil el

elliptisiny

umut veri

iptisin Tipi

[Formül 43

özelliği gö

e her mevsim

bazı Pasifik

rden en öne

45] ve izoell

lliptisin ve

Apocyanac

azı türevler

ve suda dah

lliptisinyum

yum), göğüs

ci sonuçlar

Alkaloitler

], bitkilerde

österen bile

m yeşil kala

k adalarında

emlileri ellip

liptisin [For

Form

Formü

Türevlerin

ceae bitkile

i önemli a

ha çözüneb

m, 9-kloro

kanseri, bö

sergilemek

r

e doğal olar

eşikleridir.

abilen tropi

a yetişmekte

ptisin ve ol

rmül 46], ell

Şek

mül 43

ül 45

nin Antitüm

erinden (Oc

antitümör v

bilir olan tü

o-N2–metil

öbrek kanse

ktedir. Klini

rak bulunan

İlk olarak

ik bir ağacı

edir. Ochra

livasindir [F

liptisin türe

kil 3

Form

For

mör Aktifli

chrosia borb

e anti-HIV

ürevleri (9-h

elliptisin

eri, beyin tü

ik amaçlar

n, düzlemse

Ochrasia e

n yapraklar

asia elliptic

Formül 44]

vleridir (22

mül 44

rmül 46

ği

bonica, Exc

V aktifliği g

hidroksi elli

nyum ve

mörleri ve l

için elliptis

el yapıya sa

elliptica (Ş

rından izole

ca bitkisi El

]. Ayrıca el

2).

cavatia cocc

gösteren alk

iptisin, 9-hi

9-metoks

löseminin t

sin ve türev

50

ahip olan ve

ekil 3) adı

e edilmiştir.

lliptisin tipi

liptisinyum

cinea) izole

kaloitlerdir.

droksi-N2–

si-N2–metil

edavisi için

vlerine olan

0

e

ı

.

i

m

e

.

–

l

n

n

51

ilginin temel nedeni, farklı kanser türlerine karşı etkililiği, oldukça sınırlı toksik yan

etkileri ve kan zehirlenmesi oluşturmamalarıdır. Bununla birlikte, elliptisinlerin gen

mutasyonuna neden olmaları, bu anti kanser ajanlar için potansiyel bir risk faktörü

olarak değerlendirilmelidir (22).

Elliptisinler, tam etki mekanizmaları henüz açıklanmamış hücre öldürücülerdir.

Sitotoksik ve anti kanser etki mekanizmalarının, 1)DNA’ya eklenme (4 halkalı

düzlemsel yapının DNA baz çiftleri arasına yerleşmesi), 2) topoizomeraz II’ nin

inhibisyonu 3) makromoleküllerin kovalent alkilasyonu ve 4) sitotoksik serbest

radikallerin oluşumu sonucu gelişen DNA kırılmaları olduğu düşünülmektedir (22).

Elliptisinin antitümör aktifliği, ilk kez 1967’de Dalton ve çalışma grubu tarafından

rapor edilmiştir. Daha sonra elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerini kıyaslayan

bir çok sistematik çalışma yapılmıştır. Elliptisin ve türevlerinin antitümör aktifliklerinin

tam mekanizması henüz anlaşılamamışsa da bu özelliklerinin DNA’nın tek veya çift

ipliklerinde kırılmalara neden olup DNA’ya eklenmelerinden dolayı olduğu

düşünülmektedir. Paoletti ve çalışma grubu, elliptisin türevlerinin 9 pozisyonunda

kolayca oksitlenebilecek bir H atomu veya – OH grubuna dönüşebilecek bir grubun

olması gerektiğini savunmuşlardır. Bu çalışmada, 9-hidroksi elliptisin ve türevlerinin

hidrojen bağları yaparak DNA’ya bağlanma yeteneğinin daha fazla olduğu görülmüştür.

Aynı çalışma grubu, 1-alkil amino -9-metoksi elliptisin serisi hazırlayarak, bu serinin

çok yüksek antitümör aktiviteye sahip olduğunu ortaya koymuşlardır (22).

DHE (N-2-(dietil amino etil)-9-hidroksi elliptisinyum klorür) Avrupa’da göğüs kanseri

tedavisi denemelerinde kullanılan bir ajandır. NMHE (N-2-metil -9-hidroksi elliptisin),

ileri düzeydeki 57 göğüs kanserli hastaya uygulanmış ve 12 ay sonunda hastalardan

2’sinde tam gerileme, 7’sinde ise %50 nin üzerinde gerileme gözlenmiştir. 1997 yılında

R. Devraj ve M. Cushman’ın 9-sübstitüe elliptisinlerin farklı kanser hücrelerindeki

seçici sitoksisitesi üzerine yaptıkları çalışmalarında, birçok elliptisin bileşiği

sentezlemişler, bu bileşikler arasında 9-hidroksi metil elliptisin bileşiğinin kanserli

hücrelerin büyümesini engellediği ve hücre ölümlerine neden olduğu ispatlanmıştır

(22).

Elliptisin, DNA ve DNA tamir enzimi olan topoizomeraz II ile kompleks oluşturur. Bu

kompleks, çift sarmallı DNA üzerinde kırıklara ve daha sonra da hücre ölümüne neden

olur. Ayrı

proteininin

1990 yılın

parçalanm

9-sübstitü

9-metoksi

Elliptisiny

elliptisin

kullanılma

anlaşılırsa

kullanılab

2.8.2. Vin

Bir mersin

vinca rose

almaktadır

Bu grupta

vinkristin,

bitkilerind

ile Taxus t

Vinka alk

taksanlar

olarak

polimeriza

ıca elliptisi

n fosforilasy

nda, ön klin

ması olayları

e türevlere

ve 9-hidr

yum faz II

ailesinin

amıştır. Fa

a, elliptisin

ilirler (22).

nka Alkaloi

n ağacı türü

e olarak bil

r (50).

a bulunan an

, vinblastin

den elde edi

türü bitkiler

kaloidleri, h

gibi hücre

α-tübüline

asyonunun e

in ve 9-hid

yonunu olum

nik çalışma

ı gözlendiği

kaydırıldı (

roksi ellipti

I klinik ted

hiçbir ü

akat, etki m

ailesi üye

dleri ve Diğ

ü olan Mad

linen) (Şek

ntineoplastik

n ve yarı se

ilen podofil

rden elde ed

hücre siklu

mitozunu

bağlanab

engellemesi

droksi ellipt

umsuz etkile

alarda kard

inden ana b

(9-metoksi v

isinler klin

davilerde u

üyesi Birle

mekanizma

eleri klinik

ğer Bitkise

dagaskar me

kil 4) adlı b

Şek

k ilaçlar Vi

entetik türe

lotoksin ve

dilen taksan

usuna özel

engellerler.

bilmesi v

i ile açıklan

tisin, birçok

er (22).

iovasküler

bileşik ellipt

ve hidroksi

nik denemel

umut verici

eşmiş Mil

ları ve tüm

k olarak ya

el Kaynaklı

enekşesi Ca

bitkinin fay

kil 4

nca rosea b

evleri vinde

yarı senteti

nlar olan pak

ajanlardır v

Vinka alk

ve β-tüb

nır (51).

k kanser tü

toksiklenm

tisinin kulla

elliptisin v

lerde sınırl

i sonuçlar

lletlerde k

mörlerdeki

ararlı anti

ı İlaçlar

atharanthus

ydalı özellik

itkisinin dim

esin ve vin

ik türevleri

klitaksel ve

ve kolşisin,

kaloidlerinin

bülin içer

ürüne neden

me ve kan h

anımı durdu

ve elliptisiny

lı aktivite

göstermesi

klinik uyg

aktiviteler

kanser ila

roseus (da

kleri Tıp ta

merik alkal

norelbin, Po

etopozid v

dosetakseld

, podofiloto

n biyolojik

ren mikr

52

n olan p53

hücrelerinin

uruldu. İlgi,

yum dahil).

gösterdiler.

ine rağmen

gulamalarda

ri daha iyi

çlar olarak

aha önceleri

arihinde yer

oidleri olan

odophyllum

ve tenipozid

dir (1).

oksinler ve

etkisi özel

rotübüllerin

2

3

n

,

.

.

n

a

i

k

i

r

n

m

d

e

l

n

Mitoz dön

mikrotübü

ve teratoje

Yüksek k

derecede i

tümörler f

Vinka alk

birbirin b

göstermişt

edildikten

hücrelerin

Vinblastin

sırasında

ülserasyon

Vinkristin

girmesi iç

nemine özgü

üllerinin olu

eniktirler (1

onsantrasyo

immunosup

farklıdır ve a

kaloidleri ya

benzemez.

tir. Antitüm

n sonra kimy

nde çapraz d

n: Vinblast

ekstravazy

na neden old

n: Vinkristi

in glukokor

ü ilaçlardır

uşmasını da

).

onda nonpr

presif etkiler

aralarında k

apısal olarak

Birçok de

möral etkile

yasal olarak

direnç gelişi

in sülfat [

yon sonucu

duğu için ço

in sülfat [F

rtikoidler ile

ve DNA se

a bozduklar

roliferatif hü

ri de vardır.

karşılıklı rez

ak birbirlerin

eneysel mo

eri çoklu ila

k bu ilaçlar

ir (118).

[Formül 47

u ilacın d

ok dikkatli

Form

Formül 48

e beraber ku

Form

entezini vey

rından nörot

ücrelerinde

. Yapı benz

zistans oluşm

ne benzeme

odel çapraz

aç direnci

ra benzemey

7] intrave

deri altına

olunmalıdır

mül 47

8], çocukluk

ullanılır (50

mül 48

ya yapısını b

toksik tesir

ölümüne d

erliklerine r

maz (52).

elerine rağm

z dirençte

ile bloke o

yen çok say

enöz yolla

kaçması,

r (50).

k çağı lös

0).

bozmazlar.

rleride vard

de neden o

rağmen etki

men klinik

paylarının

olur. Tek il

yıda ajana k

kullanılır.

ağrılı irrit

semilerinin

53

Nöronların

dır. Vezikan

lurlar. Orta

in oldukları

etkililikleri

n olduğunu

laçla tedavi

karşı tümör

Uygulama

tasyona ve

remisyona

3

n

n

a

ı

i

u

i

r

a

e

a

Vinorelbin

taşıyan an

n ve vindes

ntinoplastik

sin: Vinorelb

ilaçlardand

lbin [Formü

dır.

Form

Form

ül 49] ve Vi

mül 49

mül 50

indesin [For

rmül 50] in

54

ndol halkası

4

ı

3. TARTIŞMA VE SONUÇ

İndol halka sistemi üzerinde yapılan çalışmalar, antikanser etki bakımından ümit verici

sonuçlar doğurmuştur.

Sutent ® (Sunitinib Maleat), indol halkası taşıyan ilk tirozin kinaz inhibitörüdür ve

gastrointestinal tümörler ve metastatik renal kanserinin tedavisi için FDA tarafından

onay almıştır. Sutent, ilerlemiş pankreatik nöroendokrin tümörü hastaları için

Türkiye’de onaylanan ilk hedefe yönelik tedavi olmuştur. Sağlık Bakanlığı tarafından

da NET tedavisinde anti-VEGF olarak onaylanmıştır.

Son yıllarda yapılan bazı çalışmalarla 3-(sübstitüe-benziliden)-1,3- dihidroindol-2-on

türevlerinin tümör büyümesi, metastaz ve anjiyogenezise olan etkileri öğrenilmiştir. Bu

kapsamda indol-2-on türevi olan SU5416 ve SU6668’in olumlu etkileri ispatlanmıştır.

İndol-2-on yapısı örnek alınarak önder bileşik olan, 3-[3-(3-dimetilamino-propil)-

4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-2-il-metilen]-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-sülfonik asit

metilamid sentezlenmiştir. IC50’si 0,1 μM olarak bulunmuştur.

SU5416 ve onun 6-hidroksi türevi üzerinden yapılan çeşitli modifikasyonlarla Formül

12’deki bileşik en aktif türev olmuştur.

Kanser ve birçok nörolojik hastalıkların oluşmasının, organizmada oluşan serbest

radikallere bağlı olduğunun anlaşılması ve melatoninin oksidatif hasarları inhibe edici

etkinliğinin görülmesiyle melatoninin antioksidan etkileriyle kansere karşı etkili

olabileceği görülmüştür. Aynı şekilde melatonin analoğu olan birçok sentetik madde de

kansere karşı sevindirici sonuçlar doğurmuştur. Örneğin; indometazin, etodolak,

asemetazinm vb.

56

Stobadin yapısı taşıyan, TPBIA ve DTBHB gibi bileşiklerin de antioksidan

aktivitelerinin olduğu görülmüştür.

Bilinen doğal ya da sentetik antioksidan bileşiklerle kondanse edilen indol ya da

melatonin halkasının, antioksidan aktivitede artış sağladığı görülmüştür.

Bir seri retinoid-melatonin türevi bileşik tetrahidrotetrametilnaftalen karboksilik asitten

hareketle sentezlenmiş ve etkili türevler elde edilmiştir.

Yapılan bazı araştırmalarla da indole-3-propiyonik asit veya triazol yapısı içeren bazı

indollerin antioksidan aktiviteleri de görülmüştür.

İndol halkasında yapılan selektif hidrojenasyon sonucunda elde edilen

2,3-dihidromelatonin etkili bir antioksidan olarak bulunmuştur.

Lahana familyası bitkilerinde bulunan indol-3-karbinolün özellikle akciğer ve prostat

kanserinde etkili olduğu görülmüştür.

Elliptisin ve suda daha çözünebilir olan türevleri (9-hidroksi elliptisin, 9-hidroksi-N2–

metil elliptisinyum, 9-kloro-N2–metil elliptisinyum ve 9-metoksi-N2–metil

elliptisinyum) , göğüs kanseri, böbrek kanseri, beyin tümörleri ve löseminin tedavisi

için umut verici sonuçlar sergilemektedir. Ayrıca, Vinka alkaloitlerinden elde edilen

vinkristin sülfat veya vinblastin sülfat da bazı kanser türlerinin tedavisinde

kullanılmaktadır.

57

4. KAYNAKLAR

1. Kayaalp O. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In: Rasyonel

Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, Cilt 1, 11. Basım, Feryal Matbaacılık, Ankara,

2005: 317-343.

2. Roche VF, Lemke TL, Williams DA, et al. Cancer Chemotheraphy, Principles of

Medicinal Chemistry, Ed.: D. Troy, Pennsylvania, 6th Ed, 2007: 1147.

3. Arora A, Scholar EM. Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy.

Perspectives in Pharmacology. 2005; 315(3): 971-979.

4. Yenerel MN. Tirozin kinaz inhibitörlerinin KML dışı kullanımı, XXXVI. Ulusal

Hematoloji Kongresi, 3-7 Kasım 2010, Belek, s 97-99.

5. Noonberg SB, Benz CC. Tyrosine kinase inhibitors targeted to the epidermal growth

factor receptor subfamily: Role as anticancer agents. Drugs 2000; 59(4): 753-767.

6. Rahman A. Anwer B. Frontiers in natural product research series, vol.2, In: Indole

Alkaloids, Taylor&Francis, 1th Ed, 1998.

7. Daşbaşı T. İndol ve Türevlerinin Michael Tipi Katılma Reaksiyonları, Yüksek Lisans

Tezi, Niğde Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Kimya Anabilim Dalı, Niğde 2007:

14-34.

8. Joule JA, Smith GF. Heterocylıc Chemistry. In: Van Nostrand Reinhold Co, 2th Ed,

London, 1979.

9. Gu X, Zhuo W, Jiang B. Bioorg. Med. Chem. Lett, vol 9, 1999: 569.

10. Sun L, Tran N, Liang C, et al. Identification of substituted 3- [(4,5,6,7-tetrahydro-

1H-indol-2-yl)methylene]-1,3-dihydro indol-2-ones as growth factor receptor

inhibitors for VEGFR-2 (Flk-1/KDR), FGFR-1, and PDGFR-β tyrosine kinases. J.

Med. Chem 2000; 43: 2655-2663.

11. Fong TAT, Shawer LK, Sun L, et al. SU5416: is a potent and selective inhibitor of

the vascular endothelial growth factor receptor (Flk-1/KDR) that inhibitor tyrosine

kinase catalysis, tumor vascularization, and growth of multiple tumor types. J.

Cancer Res 1999; 59: 99-106.

58

12. Atkins M, Jones CA, Kirkpatrick P. Sunitinib maleate. Nat. Rev. Drug Discov 2006;

5: 279-280.

13. Milkiewich KL, Marsilje TH, Woodworth RP, et al. The design, synthesis and

activity of non-ATP competitive inhibitors of pp60c-Src tyrosine kinase. Part 2:

Hydroxyindole derivatives. Bioorg Med Chem Lett 2000; 10: 483-486.

14. Guan H, Laird AD, Blake RA, et al. Design and synthesis, of aminopropyl

tetrahydroindole-based indolin-2-ones as selective and potent inhibitors of src and

yes tyrosine kinases. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2004; 14: 187-190.

15. Ölgen S, Akaho E, Nebioğlu D. Evaluation of indole esters as inhibitors of p60(c-

src) receptor tyrosine kinase and investigation of the inhibition using receptor

docking studies. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2003;

18(6): 485-490.

16. Süzen S, Büyükbingöl E. Anti-cancer activity studies of indolalthiohydantoin (PIT)

on certain cancer cell lines. Il Farmaco 55(4): 246-248.

17. Gürkök AG, Biyolojik Önemi Olan İndol Türevi Bileşiklerin Sentezleri, Yapı

Aydınlatmaları ve Aktivitelerinin Değerlendirilmesi, Yüksek Lisans Tezi, Ankara

Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Ankara 2007: 124.

18. Nıwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in

selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ. Res. 2001; 88:

600-8.

19. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.

Cyclooxygenase-mediated generation of free radicalsduring hypoxia in the cerebral

cortex of newborn piglets. Biomed. Life Sci 2004; 29: 1825-30.

20. Mouithys-Mickalad AML, Zheng SX, Deby-Dupont GP, et al. In vitro study of the

antioxidant properties of non steroidal anti-inflammatory drugs by

chemiluminescence and electron spin resonance (ESR). Free Radic. Res. 2000; 33:

607-21.

21. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik

Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,

2009:1315-1403.

22. Gülle S, Antitümör Aktifliğe Sahip Elliptisin Türevlerinin Sentezi ve Spektroskopik

Çalışmaları, Yüksek Lisans Tezi, Dokuz Eylül Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü,

İzmir 2007: 45.

59

23. Jiang B, Gu X. Syntehesis and Bioactivity Evaluation of Ethyl-6-Amino-2-

substituent indole-3-carboxylates and Their Derivatives. Bioorg. Med. Chem 2000:

36.

24. Houlihan W.J. The Chemistry of Heterocyclic Compounds- Wiley Interscince,

1972, New York 1 edition, Indoles Part I, Chapter II.

25. Tüzün C. Organik Kimya, Okan Yayınları, 4. Basım, Ankara, 1989:485.

26. İkizler A. Organik Kimyaya Giriş, Karadeniz Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi

Yayınları, 1985: 398.

27. Lindel T. Heterocyclen-und Naturstoffchemie” Vorlesung, “Drug and Alcohol

Dependence”, LMU München, 1998,189.

28. Craig F. Bohren and Eugene E. Clothiaux “Fundamentals of Atmospheric

Radiation”. Wiley-VCH. , ISBN: 3527405038, 2006.

29. Graham, Lanier F.The Rainbow Book, Berkeley “Indigo”, San Francisco 6 edition,

1976: 152-153.

30. Hollihan WJ. The Chemistry of Hetereocylic Compounds, John Wiley and Sons, Ed

1th New Jersey, 1972: 1-212.

31. E. Fischer, F. Jourden. Fisher indole reaction, Chem. Ber. 1883; 16. 2241-2245.

(From Wikipedia, the free encyclopedia/htm).

32. Smith MB. J.March in March, Anvanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons,

Inc., New York 5., 2001: 1452-1453.

33. Bradford P. Muddy, Michael G. Ellerd, Frank G. Favaloro JR., “Name Reactions

and Reagents in Organic Synthesis”, 2005, 2nd Ed., 307-312, 404, 458, 550.

34. Joule JA, Mills K. Heterocyclic chemistry, Oxfort 2000.

35. Gainor JA, Weinreb SM. Journal of Organic Chemistry 1982; 47: 2833.

36. Abdullah Mİ, Jackson AH, Lynch PP, et al. Electrophilic Substitution on indoles,

part 18, Hammet correlations of the coupling of Aryl diazonium tetrafluoroborates

with indoles, Heterocycles, vol. 30, No 1,1990: 317-320.

37. Houlihan WJ, Parrino VA, Uike Y. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 4511.

(rsc.org/ej/P1/2000/a909834h).

38. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992, 57, 2495- 2497.

(DOI:10. 1021/jo00034a058).

39. Sundberg RJ. Indoles. San Diego: Academic Pres. 1996, ISBN 0-12-676945-1.

40. Bergman J, Venemalm L. Journal of Organic Chemistry, 1992; 57: 2495-2497.

60

41. Lynch SM, Bur SK, Padwa A. Org. Lett. 2002; 4: 4643-4645.

42. Kayaalp SO. Kanser Kemoterapisinin Esasları ve Antineoplastik İlaçlar. In:

Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, cilt 1, 8.basım, Feryal Matbaacılık,

Ankara, 1998: 1007-1072.

43. Gilman A, Goodman LS. Chemotherapy of Neoplastic Diseases, The

Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th edition, Pergamon Press, U.S.A., 1991:

1240-1306.

44. Calabresi P, Welch AD. Chemotherapy of neoplastic diseases, Annu Rev Med 1962;

13: 147-202.

45. Kantemir İ. Antineoplastikler, Farmakoloji, Ayyıldız Matbaası, Ankara, 1975: 340-

358.

46. Jacob LS. Kanser Kemoterapisi, Farmakoloji, Prof Dr. Sezen Koşay, 4. Baskı,

Nobel Tıp Kitapevleri, İstanbul, 1998: 253-273.

47. Süzer Ö. Antikanser İlaçlar, Farmakoloji Ders Kitabı, İstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İstanbul, 2008: 515-530.

48. Akyol H. Kemoterapinin Temel İlkeleri, XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser

Kongresi, Hemşire Programı, 18-22 Mayıs 2004: 159-163.

49. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, et al. Temporary remissions in acute leukemia

in children produced by folic acid antagonist 4-aminopteroylglutamic acid

(aminopterin), N. Engl. J. Med. 1948; 238: 787-793.

50. Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Antineoplastik İlaçlar Tedavinin Farmakolojik

Temeli, Öner Süzer, Goodman&Gilman, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul,

2009:1315-1403.

51. Smets LA. Programmed cell death and response to anti-cancer drugs. Anticanser

Drugs 1994; 5: 3-9.

52. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,

1986.

53. Dennis E, Casciato A. Kanser Kemoterapi Ajanları, Klinik Onkoloji El Kitabı, Prof.

Dr. Osman Manavoğlu, Palme Yayıncılık, Ankara, 2004.

54. Chabner BA, Lynch TJ, Longo DL. Harrison Onkoloji El Kitabı, Uz. Dr. Binnur

Dönmez Yılmaz, Nobel Kitabevleri, 2009:

61

55. Dipalma JR. Kanser Kemoterapisinde Kullanılan Droglar In: Temel Tıp

Farmakolojisi, Prof. Dr. Alaeddin Akcasu, Prof. Dr. Zeki Özüner, Prof. Dr. Esat

Eşkazan, 2th Ed, 1989.

56. Hermon C, Beral V. Breast cancer mortality rates are levelling off or beginning to

decline in many western countries: analysis of time trends, age-cohort and ageperiod

models of breast cancer mortality in 20 countries. 1996; 73: 955-960.

57. Robertson JF, Estrogen receptor downregulators: New antihormonal therapy for

advanced breast cancer. Clin Ther 2002; 24: A17-A30.

58. Howell SJ, Johnston SR, Howell A. The use of selective estrogen receptor

modulators and selective estrogen receptor down-regulators in breast cancer. Best

Prac Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 47-66.

59. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of Fulvestrant Versus

Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal

Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, Double-

Blind, Randomized Trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1605-1613.

60. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003;

348: 2431-2442.

61. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasseiblad V. Single-therapy androgen suppression in

men with advanced prostate cancer: a systematic rewiev and meta-analysis. Ann

İntern Med 2000; 132: 566-577.

62. Smith MR, Goode M, Zietman AL, et al. Bicalutamide monotherapy versus

leuprolide monotherapy for prostate cancer effects on bone mineral density and

body composition. J Clin Oncol 2004; 22: 2546-2553.

63. Steinberg MH. therapies to increase fetal hemoglobin in sickle cell disease. Curr

Hem Reports 2003; 2: 95-101.

64. Sherman CD, Calman KC, Eckhardt S, et al. Klinik Onkoloji, Uluslar Arası

Kanserle Savaş Birliği, 4. baskı, Sağlık Bakanlığı Türk Kanser Araştırma ve Savaş

Kurumu Ortak Yayını, 1990: 66-85.

65. Roskoski R JR. A VEGF and PDGF receptor-protein kinase and angiogenesis

inhibitor. Biochemical and Biophysical Research Communications 2007; 324 (4):

1155-1164.

66. Tüzel E, Kırkalı Z. İleri evre böbrek hücreli kanser tedavisinde yeni gelişmeler.

Türk 138. Ürol Derg 2007; 33(4): 385-391.

62

67. Baskın Y, Çalışbaşı G. Kanser hastalarında farmakogenetik uygulamaları ve

farmakoekonomi. Türk Hij ve Deney Biy Derg 2011; 68(3): 152-164.

68. Ölgen S. Çeşitli indol türevlerinin p56lck tirozin kinaz inhibitörleri olarak doking

çalışmaları ile analizi. Ankara Ecz Fak Derg 2005; 34(4): 231-249.

69. Krystal GW, Honsawek DK, Liang C, et al. Indolinone tyrosine kinase inhibitors

block kit activation and growth of small cell lung cancer cells. Cancer Research

2001 61: 3660-3668.

70. Ölgen S, Bıçak I, Nebioğlu D. Angiogenesis ve kanser tedavisinde yeni yaklaşımlar.

Ankara Ecz Fak Der 2002; 31(3): 193-214.

71. Güllü İ. Anjiojenez ve antianjiojenik tedaviler. XIII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser

Kongresi, Non-Hodgkin Lenfoma, s 34-39 18-22 Mayıs 2004.

72. Ali R. Hemetolojide hastalığa hedeflenmiş yeni tedaviler, Türk Hemetoloji Derneği-

Moleküler Hematoloji Kursu, Bursa, s 21-22.

73. Özçelik T, Ali R, Özkalemkaş F. Akut Lösemili Hastalarda Anjiogenezisin

Değerlendirilmesi. Uludağ Üni Tıp Fak Derg 2003; 29(2): 1-6.

74. Kılıç Z. İndol Türevi Bazı Yeni Bileşiklerin Sentezleri ve Anti-Kanserojen

Etkilerinin Araştırılması, Yüksek Lisan Tezi, Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri

Üniversitesi, Ankara, 2008: 175.

75. Maskell L, Blanche EA, Colucci MA, Whatmore JL, Moody CJ. Sythesis and

evaluation of prodrugs for anti-angiogenic pyrrolylmethylidenyl oxindoles.

Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007; 17: 1575-1578.

76. Şener G. Karanlığın hormonu: Melatonin. Mar Ecz Derg 2010; 14: 112-120.

77. Alagöz Ateş Z. Antioksidan etkili melatonin türevi bazı bileşiklerin yapı-etki

ilişkileri. Ankara. J. Fac Pharm 2005; 34 (2): 73-93.

78. Çam A, Erdoğan FE. Melatonin. Ankr Üni Tıp Fak Mec 2003; 56 (2): 103-112.

79. Wrona M. Dryhurst G. Oxidation of serotonin by superoxide radical: implications to

neurpdegenerative brain disorders. Chem Res Toxicol 1998; 11: 639-650.

80. Allegra M, Reiter RJ, Tan DX et al. The chemistry of melatonin's interaction with

reactive species. J Pineal Res 2003; 34: 1-10.

81. Garcia JJ, Reiter RJ, Karbownik M. N-acetyl serotonin suppresses hepatic

microsomal membrane rigidity associated with lipid peroxidation. Eur. J. Pharmacol

2001; 428: 169-75.

63

82. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin. Adv. Pharmacol 1997; 38: 103-117.

83. Karbownik M. Potential anticarcinogenic action of melatonin and other antioxidants

mediated by antioxidative mechanisms. Potential anticarcinogenic action of

melatonin and other antioxidants mediated by antioxidative mechanisms. Neuro

Endocrinol Lett 2002; 1: 39-44.

84. Tarzia G, Zusso M, Franceschini D, Giusti P. Indole-based analogs of melatonin: in

vitro antioxidant and cytoprotective activities. J Pineal Res 2004; 36: 95-102.

85. Niwa K, Haensel C, Ross ME, Iadecola C. Cyclooxygenase-1 participates in

selected vasodilator responses of the cerebral circulation. Circ Res 2001; 88:

600-8.

86. Torres L, Anderson C, Marro P, Mishra OP, Delivoriapapadopoulos M.

Cyclooxygenase-mediated generation of free radicals during hypoxia in the cerebral

cortex of newborn piglets. Biomed Life Sci 2004; 29: 1825-30.

87. Ikeda Y, Matsumoto K, Dohi K, et al. Direct superoxide scavenging activity of

nonsteroidal anti-inflammatory drugs: determination by electron spin resonance

using the spin trap method. Headache 2001; 41: 138-41.

88. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and future

prospects. Eur J Med Chem 2001; 36: 109126

89. Majekova M, Koprda V, Bohacik L, et al. Skin permeation of acyl derivatives of

stobadine. Pharmacol Toxicol Pharm Pharm 2006; 13: 51-4.

90. Stolc S, Snirc V, Majekova M, et al. Development of the new group of indole-

derived neuroprotective drugs affecting oxidative stress. Cell Mol Neurobiol 2006;

26: 1495-504.

91. Demopoulos VJ, Gavalas A, Rekatas G, Tanı EK. Synthesis of 6,7,8,9-Tetrahydro-

N,N-Fi-Propyl-1H-Benz[g]indol-7-amine. A Potential Dopamine Receptor Agonist.

J Heterocyclic Chem 1995; 32: 1145.

92. Gozzo A, Lesieur D, Duriez P, Fruchart JC, Teissier E. Structure-activity

relationships in a series of melatonin analogues with the low-density lipoprotein

oxidation model. Free Radic Biol Med 1990; 26: 1538-43.

93. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Büyükbingöl E. Synthesis and antioxidant activity of new

tetrahydro-naphthalene-indole derivatives as retinoid and melatonin analogs. Arch

Pharm (Weinheim) 2006; 339:193-200.

64

94. Ateş-Alagöz Z, Çoban T, Süzen S. A Comparative Study: Evaluation of

Antioxidant Activity of Melatonin and Some Indole Derivatives. Med Chem Res

2005; 14(3): 169-179.

95. Morita I, Kawamoto M, Yoshiba H. Difference in the concentration of tryptophan

metabolites between maternal and umbilical foetal blood. J. Chromatogr. 576:334-9.

96. Karbownik M, Stasiak M, Zasada K, et al. Comparison of potential protective

effects of melatonin, indole-3-propionic acid, and propylthiouracil against lipid

peroxidation caused by potassium bromate in the thyroid gland. J Cell Biochem

2005; 95(1):131-8.

97. Ölgen S, Çoban T. Antioxidant evaluations of novel N-H and N substituted indole

esters. Biol Pharm Bull 2003; 26: 736 -738.

98. Ölgen S, Çoban T. Synthesis and antioxidant properties of novel N-substituted

indole-2-carboxamide and indole-3-acetamide derivatives. Arch Pharm Pharm Med

Chem 2002; 7: 331-338.

99. Aboul-Enein HY, Kruk I, Lichszteld K, et al. Scavenging of reactive oxygen species

by Nsubstituted indole-2 and 3-carboxamides. Luminescence 2004; 9: 1-7.

100. Andreaadou I, Tasouli A, Bofilis E, et al. Antioxidant activity of novel indole

derivatives and protection of the myocardial damage in rabbits. Chem Pharm Bull

2002; 50: 165-8.

101. Andreadou I, Tsantili-Kakoulidou A, Spyropoulou E, Siatra T. Reactions of indole

derivatives with cardioprotective activity with reactive oxygen species. comparison

with melatonin. Chem Pharm Bull 2003; 51: 1128-31.

102. Mor M, Sılva C, Vacondio F, et al. Indole-based analogs of melatonin: in

vitro antioxidant and cytoprotective activities. J. Pineal Res 2004; 36: 95-102.

103. Sanz E, Romera M, Bellik L, Marco JI, Unzeta M. Indolalkylamines derivatives as

antioxidant and neuroprotective agents in an experimental model of Parkinson's

disease. Med Sci Monit 2004; 10: BR477-84.

104. Süzen S. Recent developments of melatonin related antioxidant compounds. Com

Chem High T Synt 2006; 9(6): 409-419.

105. Süzen S, Bozkaya P, Çoban T, Nebioğlu D. Investigation of in vitro antioxidant

behaviour of some 2-phenylindole derivatives: discussion on possible antioxidant

mechanisms and comparison with melatonin. J Enzyme Inh Med Chem 2006;

21(4):405-411.

65

106. Gasparova Z, Stolc S, Snirc V. In vitro physiological evidence of enhanced

antioxidant and neuroprotective action of 2,3-dihydromelatonin, a melatonin

analogue. Pharmacol Res 2006; 53: 22-7.

107. Bandoh T, Sato EF, Mıtani H. Antioxidative potential of fluvastatin via the

inhibition of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase

activity Biol Pharm Bull 2003; 6: 818-22.

108. Aboul-Enein HY, Kladna A, Kruk I, et al. Scavenging of reactive oxygen species

by novel indolin-2-one and indoline-2-thione derivatives. Biopolimers 2005;

78:171-178.

109. Elderfield RC. Heterocyclic compounds. John Wiley & Sons, inc. London. 1960.

110. Kaymaz S, İndol-3 Karbinol’ün İn Vitro Mikrozomal Metabolik Reaksiyonların

İncelenmesi, Yüksek Lisans Tezi, İstanbul 2006: 51.

111. Bailey GS, Hendricks JD, Shelton DW, Nixon JE, Pawlowski NE. Enhancement of

carcinogenesis by the natural anticarcinogen indole-3-carbinol. J Natl Cancer Inst

1987; 78: 931-4.

112. Fong AT, Swanson HI, Dashwood RH, Williams DE, Hendricks JD, Bailey GS.

Mechanisms of anti-carcinogenesis by indole-3-carbinol. Studies of enzyme

induction, electrophile-scavenging, and inhibition of aflatoxin B1 activation.

Biochem Pharmacol 1990; 39, S. 19-26.

113. Stresser DM. Mechanism of inhibition of chemical carcinogenesis by indole-

3– carbinol in the rat. Disseration Abstracts International B 1995; 55: 3268-3269.

114. Riby JE, Feng C, Chang YC, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. The

major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the

estrogen receptor signaling pathway. Biochemistry 2000; 39: 910-8.

115. Boccardo F, Cannata D, Rubagotti A, et al. Prophylaxis of superficial bladder

cancer with mitomycin or interferon alfa-2b: results of a multicentric Italian study.

J Clin Oncol 1994; 12: 7-13.

116. Somatuline Autogel 120 mg uzatılmış salınımlı enjeksiyonluk çözelti içeren

kullanıma hazır sırınga, Kullanma Talimatı.

117. Karaboyacı M, β Karbolin Alkaloitler İçin Ara Ürünlerin Sentezi, Yüksek Lisans

Tezi, Isparta 2004: 33.

118. Berk Ö. Onkoloji’de Genel İlkeler, Tedavi Olanakları, Gata Yayınları, Ankara,

1986.

66

ÖZ GEÇMİŞ

KİŞİSEL BİLGİLER

Adı, Soyadı: Mustafa Kamil ULUDAĞ

Uyruğu: Türkiye (TC)

Doğum Tarihi ve Yeri: 15 Ekim 1988, Kayseri

Medeni Durumu: Bekar

Tel: 0505 262 23 10

Email: [email protected]

EĞİTİM

Derece Kurum Mezuniyet Tarihi

Lisans EÜ Eczacılık Fakültesi 2012

Lise İstikbal Lisesi, Kayseri 2005

İlköğretim Atatürk İ.Ö.O, Kayseri 2002

YABANCI DİL

İngilizce

Documents

Mustafa Kamil Uludağ