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P.b.b. 02Z031112 M, Verlagsort: 3003 Gablitz, Mozartgasse 10
Krause & Pachernegg GmbH • Verlag für Medizin und Wirtschaft • A-3003 Gablitz
Gorczyca M
Myasthenia gravis und Schwangerschaft
Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2016; 34 (1)(Ausgabe für Österreich), 17-20
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Myasthenia gravis und Schwangerschaft
M. Gorczyca
Myasthenia gravis (MG) ist eine seltene Erkrankung, die jedoch verhältnis-mäßig häufi g Frauen im gebärfähigen Alter betrifft. Eine Schwangerschaft bei Patientinnen mit MG ist eine Herausforderung für die betreuenden Ärzte. Bei der Auswahl der richtigen Therapie muss das Wohl der Mutter wie auch das des Kindes bedacht werden. Der Krankheitsverlauf selbst ist während ei-ner Schwangerschaft schwer vorhersagbar. Eine erfolgreiche Betreuung der Schwangeren erfordert daher eine gute Kooperation von Geburtshelfern, Neu-rologen und Neonatologen sowie besonders gut aufgeklärte Patientinnen.
Die MG ist eine Autoimmunerkran-kung und Teil einer Gruppe von Er-krankungen, welche als myasthene Syndrome bezeichnet werden. Sie beruht auf einer Störung der Signal-
übertragung an der motorischen Endplat-te der quergestreiften Muskulatur. Die häu-fi gste Form der MG wird durch Auto-Anti-körper (Auto-AK) gegen den nikotinischen Acetylcholin-Rezeptor (AChR) an der neu-romuskulären Synapse hervorgerufen, aber auch andere seltenere Auto-AK können kausal beteiligt sein.
Die Inzidenz von MG beträgt ca. 2–4/100.000 Einwohner, die Prävalenz ist ca. 14–20/100.000. Frauen sind häufi ger be-troffen als Männer, mit einem Verhältnis von ca. 1,8:1. Die Erkrankung hat zwei Er-krankungsgipfel und manifestiert sich am häufi gsten zwischen dem 20.–40. Lebens-jahr und dem 60.–70. Lebensjahr.
Leitsymptom der MG ist eine wechselnd stark ausgeprägte und belastungsabhängig zunehmende Schwäche der quergestreif-ten Muskulatur. Typisch ist eine Symptom-zunahme gegen den Abend hin. Das klini-sche Bild der Erkrankung ist sehr variabel, sowohl den Schweregrad als auch die betei-ligten Muskeln betreffend. Je nach betroffe-ner Muskulatur kann eine okuläre von einer generalisierten Verlaufsform abgegrenzt werden. Jedoch kommt es bei 80–90 % der Patientinnen mit okulärer MG in einem Zeitraum von etwa 24 Monaten zur Genera-
lisierung der Erkrankung. Die generalisier-te MG wird als jegliche Mitbeteiligung von Gesichts-, Schlund-, Hals/Nacken- und Ske-lettmuskulatur defi niert.
Die myasthene Krise ist eine lebensbedroh-liche Exazerbation der MG mit ausgeprägter respiratorischer Insuffi zienz. Ursachen dafür sind Infektionen, die Einnahme bestimmter Medikamente sowie eine unzureichende Im-munsuppression oder deren zu frühe Been-digung. Durch die heutzutage verfügbaren Therapien haben MG-Patien tinnen in der Regel eine normale Lebens erwartung. Dank intensivmedizinischer Therapien inklusive Plasmaaustausch ist die Mortalität myasthe-ner Krisen auf 2–3 % gesunken.
MG und Schwangerschaft
Das Wissen über Schwangerschaft und My-asthenie ist nach wie vor leider limitiert und meistens nur aus retrospektiven Daten-analysen mit geringen Fallzahlen gewonnen.
Eine Korrelation mit der Krankheitsakti-vität vor bzw. mit dem Schweregrad der Er-krankung zu Beginn der Schwangerschaft und Aggravierungen während der Schwan-gerschaft konnte bisher nicht gefunden wer-den. Während einer Schwangerschaft bleibt die Erkrankung bei einem Drittel der Pa-tientinnen stabil, bei einem Drittel kommt es zu einer Verschlechterung, beim restli-chen Drittel bessern sich die Beschwerden.
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Demzufolge ist der Verlauf in der Schwan-gerschaft sehr variabel und lässt sich nicht vorhersagen. Falls eine MG-Verschlechte-rung auftritt, geschieht dies am häufi gsten im ersten Trimenon oder in den ersten drei Wochen postpartal.
Sowohl die gynäkologische Betreuung während der Schwangerschaft als auch die Entbindung sollten an einer Klinik mit entsprechender Erfahrung und Möglich-keit zur interdisziplinären Kooperation so-wie angeschlossener neonatologischer Ab-teilung erfolgen.
Bereits bei Schwangerschaftswunsch empfi ehlt sich eine Adaptierung der laufen-den Therapie durch einen Facharzt für Neu-rologie. Faktoren, die eine Myasthenie ag-gravieren können, sollten möglichst ver-mieden werden. Die Schilddrüsenfunktions-parameter sollten frühzeitig kontrolliert werden, wenn möglich schon präkonzeptio-nell, um rechtzeitig eine adäquate Therapie einzuleiten. Infektionen sollten sofort be-handelt werden. Das Screening auf asymp-tomatische Bakteriurie und deren Therapie bei schwangeren MG-Patientinnen beson-ders wichtig, um infektgetriggerte Krank-heitsexazerbationen zu vermeiden.
Patientinnen mit MG sollten während der Schwangerschaft regelmäßig zu Kontrollen kommen: bei symptomatischer MG alle zwei Wochen und im dritten Trimenon sogar wö-chentlich. Eine vorzeitige Beendigung der Schwangerschaft hat im Falle einer Krank-heitsexazerbation keinen therapeutischen Einfl uss auf die MG-Aktivität selbst.
Regelmäßige fetale Ultraschallkontrollen sind wichtig. Hierbei ist besonders auf indi-rekte Zeichen, die auf das Vorhandensein ei-ner neonatalen Myasthenie deuten, zu ach-ten. Reduzierte Kindesbewegungen und verminderte Atem- bzw. Schlucktätigkeit mit daraus resultierendem Polyhydram nion sind Hinweise auf eine neonatale MG.
Grundsätzlich besteht für Schwangere mit Myasthenie durch die vorbestehende Muskelschwäche und den Zwerchfellhoch-stand ein erhöhtes Risiko für Hypoventila-tion. Respiratorische Krisen mit einer Not-wendigkeit zur mechanischen Beatmung sind die schwerwiegendste Komplikation. Der Stress, der Geburt und Wehentätigkeit begleitet, kann mitunter ein Auslöser für eine solche Krise sein.
Es gibt aber auch Hinweise, dass die während der Schwangerschaft hohen -Fetoprotein- (AFP) Spiegel einen positi-ven Einfl uss auf die Krankheitsaktivität bei manchen Patientinnen haben. Man vermu-tet, dass AFP die Bindung von AChR-Anti-körpern (AChR-AK) an den AChR blockiert.
Patientinnen mit MG haben kein generell erhöhtes Risiko für Präeklampsie. Falls die-se jedoch auftritt, ist sie besonders gefähr-lich. Bei MG-Patientinnen ist die Gabe von Magnesium kontraindiziert. Hypermagnesi-ämie blockiert die Freisetzung von ACh und kann zu einer myasthenen Krise führen.
Die Inzidenz von intrauteriner Wachs-tumsrestriktion (IUGR) ist bei MG-Patien-tinnen nicht gehäuft. Es gibt auch kei-ne Hinweise dafür, dass diese Patientinnen eine erhöhte Frühgeburtlichkeitsrate ha-ben. MG-Patientinnen haben möglicher-weise ein erhöhtes Risiko für einen vorzeiti-gen Blasensprung, wobei dies aufgrund ge-ringer Fallzahlen und ausschließlich retro-spektiver Datengewinnung bis dato nicht zur Gänze gesichert ist.
Die perinatale Mortalität der Neugebore-nen ist jedoch erhöht. Zum Teil wird eine bis zu 5-fach höhere Sterblichkeit angege-ben. Auch die Rate an fetalen Anomalien ist signifi kant höher in der MG-Popula tion. Die maternale MG ist auch eine seltene Ur-sache für Arthrogryposis multiplex conge-nita. Antikörper gegen den fetalen AChR werden als Ursache vermutet.
Geburt bei Patientinnen mit MG
Grundsätzlich wird Patientinnen mit MG eine Spontangeburt empfohlen. In der Er-öffnungsperiode sind keine vermehrten Schwierigkeiten zu erwarten, da nur die glatte Muskulatur involviert ist. In der Aus-treibungsperiode kann es jedoch aufgrund der erhöhten muskulären Ermüdbarkeit zu Problemen kommen, da auch die quer-gestreifte Muskulatur beteiligt ist. Ein Mit-pressen ist – wenn nötig – nur am Ende der Austreibungsperiode durchzuführen.
Daraus ergibt sich eine erhöhte Rate an vaginal operativen Entbindungen bei Frau-en mit MG. Für den Fall einer sekundären Sectio sollte daher vorgesorgt und die Pa-tientin an der Anästhesie vorgestellt wer-den. Generell ist eine Spinal- bzw. Epidu-
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ralanästhesie zu bevorzugen. Im Zweifels-fall kann auch eine Vollnarkose erfolgen. Danach kann es jedoch zu erschwerter Ex-tubation kommen. Gegebenenfalls muss die Mutter auf einer Abteilung für Intensiv-medizin aufgenommen werden.
Generell ist bei MG-Patientinnen zu be-achten, dass sie oftmals sensitiver auf viele anästhetische Substanzen reagieren. Mus-kelrelaxantien sollten möglichst vermieden werden. Aber auch Opioide können zu ei-ner Atemlähmung führen. Stickstoff-Mono-xid-Donatoren können – wenn es im Rah-men einer Sectio bei extrem früher Früh-geburt benötigt wird – gegeben werden. Die Patien tin sollte an einem Zentrum mit vor-handener Neonatologie entbinden. Auch nach unauffälligem Geburtsverlauf sollte das Neugeborene von einem Neonatologen bzw. im Zweifelsfall auch von einem Fach-arzt für Neurologie begutachtet werden.
Studien zu Tokolyse bei MG sind nicht vorhanden. Bei gleicher tokolytischer Wirk-samkeit führen Oxytocin-Antagonisten ver-glichen mit -Sympathomimetika zu signi-fi kant geringeren mütterlichen Neben-wirkungen. Derzeit werden bei gegebenen mütterlichen Indikationen daher Oxytocin- Antagonisten aufgrund des günstigen Ne-benwirkungsprofi ls als Mittel der ersten Wahl zur Tokolyse empfohlen. Kalziumka-nalblocker können eine MG verstärken und sind daher nicht zu empfehlen. In einem Fallbericht wurde einer Patientin mikro-nisiertes Progesteron nach einer Cerclage per os gegeben und gut vertragen.
Therapie
Die rechtzeitige Umstellung der Therapie bei geplanter Schwangerschaft ist empfeh-lenswert. Generell gilt bei immunsuppres-siver Therapie von Schwangeren: so viel wie nötig, aber so wenig wie möglich. Ein zu rasches Absetzen einer bestehenden im-munsuppressiven Therapie sollte nicht er-folgen.
■ Thymektomie
Generell ist die Thymektomie heutzutage ein integraler Bestandteil bei der Therapie von Myasthenie-Patienten. Zwei Studien weisen darauf hin, dass eine Thymektomie auch einen positiven Einfl uss auf den Verlauf der MG während der Schwangerschaft hat.
■ Acetylcholinesterasehemmer
Acetylcholinesterasehemmer verzögern den Abbau von ACh und erhöhen damit die Ver-fügbarkeit dieses Neurotransmitters an der neuromuskulären Endplatte. Der am häu-fi gsten verwendete Acetylcholinesterase-hemmer ist Pyridostigmin. Pyridostigmin, aber auch Neostigmin, kann während der Schwangerschaft gegeben werden. Es liegt bei physiologischem pH in ionisierter Form vor. Somit ist nicht zu erwarten, dass signi-fi kante Mengen die Plazentaschranke pas-sieren können. Bis dato gibt es im Zusam-menhang mit Pyridostigmin keine Berich-te über Fehlbildungen beim Neugeborenen.
Auch Stillen ist möglich, da nur weniger als 0,1 % des im mütterlichen Blut zirku-lierenden Medikamentes zum Kind gelan-gen. Viele Patienten mit milder Symptoma-tik fi nden mit einer Monotherapie mit Ace-tylcholinesterasehemmern ihr Auslangen. Während der Geburt ist aufgrund einer bes-seren Steuerbarkeit eine Umstellung auf in-travenöse Gaben zu erwägen.
■ Immunsuppressive Medikamente
Steroide werden als „First-line“-Substan-zen zur Immunsuppression eingesetzt, wenn mit Acetylcholinesterasehemmern al-leine kein ausreichender therapeutischer Effekt erzielt werden kann. In der Thera-pie der Mutter sollten Prednison, Predniso-lon oder Methylprednison verwendet wer-den. Diese können während Schwanger-schaft und Stillzeit gegeben werden. Bei einer Gabe während des ersten Trimenons ist ein erhöhtes Risiko für Lippen-, Kiefer-, Gaumenspalten möglich, jedoch sehr ge-ring (< 1 %). Insgesamt betrachtet schei-nen Kortikoste roide das Risiko für Fehlbil-dungen beim Menschen nicht wesentlich zu erhöhen.
Bei Kortikosteroidtherapie im 2.–3. Tri-menon bzw. perinatal kann es in Abhängig-keit von Therapiedauer und Dosis zur intra-uterinen Wachstumsretardierung (IUGR) sowie zur vorübergehenden Hypoglykämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen.
Nebenwirkungen von langfristiger Korti-kosteroidgabe wie z. B. GDM sollten bei der Therapiewahl bedacht werden. Die Durch-führung eines frühzeitigen oGTT wird emp-fohlen. Ferner empfi ehlt sich eine Osteopo-
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roseprophylaxe mit Kalzium 1000 mg/Tag und Vitamin D3 800 IE/Tag.
Azathioprin, ein Purinanalogon, wird nach Kortison am häufi gsten zur immunsuppres-siven Therapie der Myasthenie eingesetzt, um die Kortisondosis reduzieren zu können. Azathioprin kann zwar die Plazentaschran-ke passieren, jedoch exprimiert die noch un-reife Leber eines Neugeborenen die zur Me-tabolisierung von Azathioprin notwendi-gen Enzyme nicht. Somit ist das Kind vor der Medikamentenwirkung geschützt. Auch Azathioprin kann während der Schwanger-schaft und Stillzeit gegeben werden.
Calcineurin-Inhibitoren wie Cyclosporin A können sicher gegeben werden, erhöhen allerdings auch das Risiko für GDM und Hy-pertonie. Mycophenolatemofetil ist terato-gen und Methotrexat ist ein Folsäure-Anta-gonist und somit für Schwangere kontrain-diziert.
■ Plasmapherese
Plasmaaustauschbehandlungen (Plasmaphe-resen) werden zur Therapie myasthener Kri-sen bzw. generell bei therapierefraktären Si-tuationen eingesetzt und sind an sich siche-re Therapien.
■ Immunglobuline
Zur Behandlung der myasthenen Krise kön-nen alternativ zur Plasmapherese auch Im-munglobuline eingesetzt werden. Die gleich-wertige Wirksamkeit beider Methoden konn-te in einem Cochrane-Review bestätigt wer-den. Immunglobuline können auch während einer Schwangerschaft verabreicht werden.
Neonatale Myasthenia gravis
Die neonatale MG ist das transiente Auftre-ten myasthener Syndrome beim Neugebo-renen. Ca. 10–20 % aller Neugeborenen von Patientinnen mit MG sind davon betroffen.
AChR-AK sind plazentagängig und kön-nen dadurch MG-Symptome bereits beim Fetus hervorrufen. Das Auftreten einer neo-natalen MG ist nicht zwingend abhän gig vom Schweregrad der maternalen Symp-tome. Auch Kinder von asymptomatischen Müttern können betroffen sein. Es existie-ren verschiedene AChR-AK – gegen die adul-te bzw. gegen die fetale Form, und auch an-
dere AK werden mit besonders schweren Verlaufsformen einer neonatalen MG in Ver-bindung gebracht.
Reduzierte Kindesbewegungen und Poly-hydramnion können bereits präpartal Zei-chen einer schweren neonatalen Myasthenie sein. Je nach Schwangerschaftswoche soll-te man bei Auftreten dieser Symptome die Entbindung bzw. Plasmapherese oder Im-munglobulin-Gabe erwägen. Bei symptoma-tischen Schwangeren kann eine Plasmaphe-rese oder Immunglobulin-Gabe vor der Ent-bindung das neonatale Outcome verbessern.
Die Symptome einer MG beim Neugebo-renen können sehr unterschiedlich in ihrer Ausprägung sein. Manche Kinder zeigen sich bloß weinerlich und haben eine Trinkschwä-che. Andere haben eine Muskelschwäche mit Symptomen einer Ptose wie bei erwachsenen MG-Patientinnen. In schweren Fällen entwi-ckeln die Neugeborenen ein „respiratory dis-tress syndrome“ und werden beatmungs-pfl ichtig. Der Beginn kindlicher Symptome kann auch erst nach ein paar Stunden post-partal sein (bis ca. 48 h). Die neonatale MG ist selbstlimitierend und dauert in der Regel ca. 2 Wochen. Fälle mit bis zu 4 Monaten Be-schwerdedauer werden berichtet.
Mütter mit MG sollten trotzdem zum Stillen ermutigt werden. Die Kinder soll-ten alle Impfungen wie vorgeschrieben be-kommen.
LITERATUR: bei der Verfasserin
Korrespondenzadresse:Dr. Monika GorczycaUniversitätsklinik für FrauenheilkundeMedizinische Universität WienA-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
– Planung einer Schwangerschaft, um Therapie adaptieren zu können.
– Mütter engmaschig kontrollieren. – Erhöhte Rate an vaginal operativen Geburten beachten
und werdende Mütter darauf vorbereiten. – Planung für den Fall einer sekundären Sectio und vorab
Vorstellung an der Anästhesie. – Polyhydramnion und reduzierte Kindesbewegungen
sind pränatale Hinweise auf eine schwere fetale MG. – Neugeborene können eine transiente MG haben – im-
mer Vorstellung auf Pädiatrie und ggf. auch Neurologie.
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