İ İMYELODİSPLASTİK SENDROMLARDA

İ İKROMOZOMAL ANOMALİLERİN ROLÜ

Dr. Gönül OĞUROndokuz Mayıs Üniversitesi y

Tıbbi Genetik AD/Pediatrik Genetik BD

NİSAN 2008 KİY SEMPOZYUMU SAMSUN

KANSER GENETİĞİGENETİĞİ

KONVANSİYONEL İ İ

KROMOZOMAL ÇALIŞMALAR

SİTOGENETİKMOLEKÜLER

SİTOGENETİKÇALIŞMALAR SİTOGENETİK ANALİZLER

GEN ANALİZLERİ

PROTEİNLER

GEN BİLGİLERİNDE

•FONKSİYON KAYBI

“LOSS OF FUNCTION” MONOSOMİLOSS OF FUNCTION

•FONKSİYON ARTIŞIŞ

“GAIN OF FUNCTION”TRİSOMİ

•FONKSİYON DEĞİŞİMİPLOİDİ

TRANSLOKASYONLARTRANSLOKASYONLAR

NORMAL KIÖ Ü

NORMAL KITOTİPOTENTPLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

MULTİPOTENTUNİPOTENT

K ik İliğiKemik İliğiKÖK HÜCRE

1. Myeloid Progenitör (Myeloid, Eritroid,Megakaryositer)

2. Lenfoid Progenitör

NORMAL PERİFERİK YAYMAYAYMA

NORMAL Kİ

ERİTROİD SERİ

PRROMYYELOOSİT

METAMYELOSİTME MYELOSİ

Hematopoez progenitör kök hücrelerdenHematopoez progenitör kök hücrelerden

proliferasyon ve farklılaşma sonucu

kemik iliği hücrelerinin ve olgun periferik kan hücrelerinin oluşumunu sağlar.

Büyüme faktörleri ve hormonların etkisi altında üyüm f mYüksek Seviyede Bir Gen Regülasyonu

koordinasyonu gerektirir.y g

HOX gen regülasyonu

Homeobox GenleriHomeodomain Proteinleri KodlarHomeodomain Proteinleri Kodlar

Çokhücreli Oganizmada

Gelişimsel Kontrol Genleridir

Homeodomain H m m

transkripsiyon faktör proteinlerinde

DN b ğl b l l dDNA-bağlayıcı bölgelerdir

Homeodomainmaintained by Thomas R. Bürglin

HOX Genleri

h b l i i l f dhomeobox genlerinin alt sınıfıdır.

İnsanda 39 major HOX gen kümelenmesiİnsanda 39 major HOX gen kümelenmesimevcuttur. HOXA, HOX B, HOXC, HOXD

Bunlar 4 farklı kromozomda yer alırBunlar 4 farklı kromozomda yer alır7p15, 17q21, 12q13, ve 2q31

Bunların en az 22 si kan progenitör hücre alt gruplaritarafından ekspresse edilir.

Erken primitif hematopoetik kök hücrelerde üksek “3’ Cluster A ve B en expressi nu” süpresse lduğundayüksek 3 Cluster A ve B gen expressiyonu”, süpresse olduğunda,

“5’ ’” artar ve Myeloid ve eritroid lineage farklılaşma ortaya çıkar.GATA-1

ERİTROPOETİK VE MEGAKARYOSİTİK FARKLILAŞMAERİTROPOETİK VE MEGAKARYOSİTİK FARKLILAŞMA

PU.1 MYELOID FARKLIAŞMA

GENETİK BİLGİNİN BÜTÜNLÜĞÜBÜTÜNLÜĞÜ

KORUNMALIDIR

İ İ İ İGENETİK BİLGİNİN BÜTÜNLÜĞÜ

Kromozomal translokasyonlarKromozomal translokasyonlar

Kimerik Onkoproteinler

LÖKOMOGENEZ

HOX gen regülasyonu bozuLmaktadır

GEN

GEN

GEN

GEN

GEN

GENGEN

GENGEN

KROMOZOMLAR

GEN

İ İMYELODİSPLASTİK SENDROMLAR

Delesyonlar

MDS

** KÖK HÜCRE DE HETEROJEN BOZUKLUKLAR

** Kİ DE UZUN SÜRELİ TOKSİK ETKİLEŞİM

** DETOKSİFİYE EDİCİ ENZİMLERDE VE OKSİDATİF STRES YANITLARINDA GERM-HÜCRELİ MUTASYONLAR

** DNA ONARIM MEKANİzMALARINDA BOZUKLUK

“MYELODİSPLASTİK SENDROM” (MDS) LAR ( )

Kemik iliğinde ineffektif eritropoezHematopoetikKök Hücre H l ğ- Kemik iliğinde ineffektif eritropoez,

- Değişik derecelerde sitopeni,

- Kemil iliğinde normo-hiper proliferasyon yanında farklılaşma

Hastalığı

Kemil iliğinde normo hiper proliferasyon yanında , farklılaşma defekti ve apoptozis ile ilgili bozukluk vardır.

- Akut myeloid lösemiye dönüşüm riski

- Klonal

1. Normo-hiperselüler Kİ

2. Artmış Apoptozis

3. Farklılaşmada duraklama

4. AML dönüşüm potansiyeli

Giagounidis AAN., 2006

= Myelodisplazi, Di l

MDS= Dismyelopoez, = Oligoblastik lösemi,= Prelösemi

PEDİATRİK PRELÖSEMİK SENDROMİlk kez 1971 Humbert JR et al., Br J Haematol

1980 e DEK 11 OLGU bildirildi

VE TÜMÜNDE AML YE DÖNÜŞÜM TANIMLANDI

PEDİATRİDE İLK BÜYÜK MDS SERİSİ 1987 DE

21 HASTA TÜMÜ AGRESSİF MDS

MDS çocuklarda ender görülür, yılda 4 olgu/milyon JMML ile birlikte

çocukluk çağı hematolojik hastalıklarının <%55-8 Y hastalığı

>60 yaşda daha sık

M l lif ik h l kl l bi lik kl k ğ l ik l id Myeloproliferatik hastalıklarla birlikte çocukluk çağı neoplasik myeloid hastalıklarının yaklaşık % 15 ini oluşturur.

AML ye dönüşüm yaklaşık 1/3 olguda görülür

MDS de klinik yakınmalar

AML ye dönüşüm yaklaşık 1/3 olguda görülür

1. Erişkinde Asemptomatik Olabilir

2. Solukluk, Halsizlik (Anemi)

3. Enfeksiyonlara Yatkınlık ve Antibiyotik Yanıtsızlığı

4. Burun Kanamaları

MDS VEMDS VE TANI

Çokçekirdeklilik

Hipogranülasyon

DİSPLAZİDİSPLAZİ

PERİFERİK KAN

Myeloperoksidaz negatif nötrofil

MDS Megatrombosit

Copyright 1995-2008 - Carden Jennings Publishing Co., Ltd.

RAEB-t

GranülasyonGranülasyon

Çekirdek Özellikleri

Kİ

Morfoloji

Özgün BoyamalarÖzgün Boyamalar

ÇOCUKLARDA MDS TANISI GÜÇTÜRÇOCUKLARDA MDS TANISI GÜÇTÜR

1. HİPOGRANULOSİTE BOYA KÖTÜLÜĞÜ NEDENİ İLE ATLANABİLİR

2 ÇOCUKLUK YAŞI NE DENLİ KÜÇÜK İSE MDS BULGULARI O DENLİ 2. ÇOCUKLUK YAŞI NE DENLİ KÜÇÜK İSE MDS BULGULARI O DENLİ AZDIR

3. ERİTROİD NÜKLEER MATÜRASYON VE NÖTROFİLİK GRANÜLASYON FİKİRLERİNDE UZLAŞMAK GÜÇ OLABİLİRFİKİRLERİNDE UZLAŞMAK GÜÇ OLABİLİR

4. KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİK SENDROMLARINDA SIKLIKLA G-CSF KULLANILMAKTA VE BU DA GRANULOSİTİK DİSPLAZİYE NEDEN OLMAKTADIROLMAKTADIR

5. ENFEKSİYONLAR, EBV, HERPES VIRÜS6, KRONİK PARVOVİRÜS ENFEKSİYONLARI, İNTOKSİKASYONLAR, İMMÜN SİTOPENİLER, NÜTRİSYONEL EKSİKLİKLER DİSPLASTİK Kİ NEDENİ OLABİLİRLERNÜTRİSYONEL EKSİKLİKLER DİSPLASTİK Kİ NEDENİ OLABİLİRLER.

ELGHETANY MT 2007

MYELODİSPLASTİKSENDROMLARSENDROMLAR

KROMOZOMAL ANALİZLERANALİZLER

AKUT LÖSEMİLÖSEMİ

KROMOZOMLARK

MYELODİSPLASTİK SENDROMLAR

Lösemi “dengeli translokasyonlar”g y

ONKOGENLER AKTİVEDİR VE YENİYAPILANMALARDA, KROMOZOMAL KIRIK BÖLGELERİNDE ORTAYA ÇIKAN

FÜZYON TR N KRİPTLER VE ÖZGÜN PROTEİNLER ETKİNDİRFÜZYON TRANSKRİPTLER VE ÖZGÜN PROTEİNLER ETKİNDİR

MDS DE

DELESYONLAR

İ EMONOSOMİLER

ÖN PLANDADIR

MDS VE KROMOZOMLAR

%50

%30

%50

TEDAVİYE SEKONDER

Monomi 7/7q-

%30

SİTOGENETİK ABERASYON

ÇOCUKLUK CAĞI MDS DE %50-70 OLGUDA POZITIF

Monosomi 5

Trisomi 21

t i i8

ELGHETANY MT 2007

ÇOCUKLUK CAĞI MDS DE %50 70 OLGUDA POZITIF

SIKLIKLA MONOSOMİ 7 MEVCUTtrisomi8

Kompleksaberasyonlar

kötü prognozla birlikte

MDS VE KROMOZOMLAR

ERİŞKİN VE ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS ERİŞKİN VE ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS FARKLARI

RARS VE 5q- SENDROMU ÇOCUKLARDA ÇOK ENDER

KROMOZOM 7 ABERASYONLARI, MONOSOMİ 7, PEDİATRİK MDS DE %30, ERİŞKİNDE İSE %10 DUR.

ÇOCUKLUK ÇAĞINDA OLGULARIN %20, %30 UNDA ALTTA YATAN BİR KALITSAL DEFEKT VARDIR

ÇOCUKLARDA NÖTROPENİ VE TROMBOSİTOPENİ, ANEMİDEN DAHA SIK

ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS LERİNDETANISAL KRİTERLER

İ İ

TANISAL KRİTERLER

- DE NOVO AML SİTOGENTİK ABERASYONLARI OLMAMALIt(15;17), t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9;11), t(11;19), t(11;17), t(8;16),

Ğ D İ E DE EN İ E AŞAĞIDAKİLERDEM EN AZ 2 KRİTER OLAMALI

- AÇIKLANAMAYAN KALICI ANEMİ, NÖTROPENİ, YA DA TROMBOSİTOPENİ TROMBOSİTOPENİ;

- ERİTROİD, GRANULOSİTİK, MEGAKARYOSİTİK DİSPLAZİ

- KLONaL SİTOGENETİK ANOMALİ

- ARTMIŞ BLAST SAYISI- ARTMIŞ BLAST SAYISI

Kathleen M. Sakamoto, MD, PhD

A Pediatric Approach to Classification of MDS

887 hhasta

ELGHETANY MT 2007

MDS İLİŞKİLİ SENDROMLAR

- Ağır Aplastik Anemi,

- Down Sendromu,

- Fankoni Anemisi, F m ,

- Ağır Konjenital Nötropeni (Kostmann syndrome),

- Schwachman-Diamond Sendromu,

- Diskeratozis Konjenita,

- Amegakaryocytik Trombositopeni

F ili l M i 7 d 5- Familial Monosomi 7 ya da 5q-,

- Diğer Familial MDS ler

- Bloom Sendromu

PEDİATRİK AML DEMDS PEDİATRİK AML DE

20% ORANINDA PRELÖSEMİK BİR FAZ

TANIMLANMAKTADIR

TÜM LÖSEMİLERDE İSE

BU ORAN %3 İLE %9 ARASINDA

DOWN SENDROMU-AML BİRLİKTELİĞİNDE

% 50 OLGUDA MDS FAZI

TANIMLANMAKTADIR. TANIMLANMAKTADIR.

SENDROMLARA ESLİK EDEN MDS DE PROGNOZ

İDİOPATİK DEN DAHA İYİ

DOWN SENDROMU

DS lu HASTALARDA

iLK 5 YAşDA RiSK X50

5Y-29Y ARASINDA X10Y 9Y ND X

>3y DA PROGNOZ DAHA iYIi>3y DA PROGNOZ DAHA iYIi

MDS MDS SINIFLAMALARI

FAB

WHO SINIFLAMASI

KATEGORİ, SİTOLOJİ, SİTOGENETİK ( CCC)

MODİFİYE WHO

IPSS

FAB

1/3 PEDİATRİK MDS HASTASI BU TANIMLAMAYA GİREMİYOR

WHO

RA, RARS, RAEB TERİMLERİ KORUNDU

RCMD TANIMLANDI

CMML MDS/MYELOPROLİFERATİK GRUP OLARAK BELİRLENDİ

REAB-T DE BLAST ORANI %20 ye çekildiy ç

MODİFİYE WHO 2003WHO 2003

-KALICI SİTOPENİ

- EN AZ 2 HÜCRE SOYUNDA DİSPLAZİ

-KLONAL SİTOGENETİK ANOMALİ

-%5 DEN FAZLA BLAST

RAEB-T KORUNDU

DS-İLİŞKİLİ GRUP AYRI TANIMLANDI

RARS REFRAKTER SİTOPENİ İÇİNE DAHİL EDİLDİ

CCC ETYOLOJİKklasifikasyonu MORFOLOJİK

SİTOGENETİK

- İDİOPATİKD K

- SENDROM İLİŞKİLİ

- TEDAVİ İLİŞKİLİDİSPLAZİ TEDAVİ İLİŞKİLİOLMAKSIZINSİTOPENİ

EXCESS BLAST % 5-30

PEDİATRİK MDS DE SINIFLAMA

TANIME İ İ /

DE SINIFLAMA

MYELODİSPLASTİK/MYELOPROLİFERATİF HASTALIK

JMMLKMMLBCR/ABL-negatiF KMLg

DOWN SENDROMU İLŞİKİLİ

Geçici Anormal MyelopoezMDS/AML

MDS RC: < %2 perifer kanda blast< 5% Kİ de blastRAEB: PK Blast %2 %19 RAEB: PK Blast %2 - %19

Kİ Blast %5 - %19 RAEB in transformation (RAEB-T):PK ya da Kİ Blast %20- %29PK ya da Kİ Blast %20- %29

MDS = myelodysplastic syndrome; AML = acute myeloid leukemia; RC = refractory cytopenia; RAEB = refractory anemia with excess blastsMDS = myelodysplastic syndrome; AML = acute myeloid leukemia; RC = refractory cytopenia; RAEB = refractory anemia with excess blasts*Uncommon in children. Adapted from Hasle H, et al. Leukemia. 2003;17:277-282.

Refrakter

SİTOGENETİKVe klonalite

fra t rSitopeni

(RS)

- REFRAKTER SİTOPENİ oranı % 50

- SİTOGENETİK BULGU YOKSA <%5 BLAST SÖZ KONUSU OLDUĞUNDAN TANI ZORDURTANI ZORDUR.

- ENFEKSİYON, METABOLİK HASTALIKLAR, BESLENME ETKİNLİĞİ YÜKSEK

- HİPOSELÜLARİTE NEDENİ İLE APLASTİK ANEMİDEN AYIRMAK ZORDUR

KARYOTİP ANOMALİLERİ

İLERİ EVRE MDS EGEÇİŞİN BELİRLENMESİNDE

ÖNEMLİ KRİTERDİR

Ayırıcı Tanı - MDS

-Megaloblastik Anemi,

Kemoterapi Etkisi -Kemoterapi Etkisi,

- De novo AML vew Düşük Blast,

- HIV Enfeksiyonu ve Displazik Kİ,

- Konjenital Diseritropoetik Anemiler,

- Sideroblastik Anemi,

- Kronik Viral Enfeksiyonlar,

- Geçici Kromozomal Bulgular,

- İdiyopatik Myelofibroz- İdiyopatik Myelofibroz,

- Akut Megakaryoblastik Lösemi,

- Arsenik

887 HASTA

13 SERİ11 ÜLKE

-OLGULARIN ÇOĞU (68.7%) İDİOPATİK,

-23 9% SİNDE İSE KONSTİTÜSYONEL/KALITSAL HASTALIK İLİŞKİSİ +23.9% SİNDE İSE KONSTİTÜSYONEL/KALITSAL HASTALIK İLİŞKİSİ

-7.4% Sİ TEDAVİ İLİŞKİLİFAADS DS

- KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİK SENDROMU(%6.6) (%6.6)

- NF1 Lİ MDS HASTALARI: KMML/JMML

NOONAN - NOONAN

- Japon’larda tedavi ilişkili MDS 20%,

ELGHETANY MT 2007

İLERİ EVRE MDS

RAEB

RAEB-Tİ GE E İMDR-AML (myelodisplazi ilişkili aml) SİTOGENETİK

VE DE NOVO AML

AML

** DÜŞÜK BLAST SAYISI + DE NOVO AML SİTOGENETİK DÜŞÜK BLAST SAYISI + DE NOVO AML SİTOGENETİK VERİLERİ

** Kİ DE BLAST ARTIŞI VE ORGAN İNFİLTRASYONUK DE L Ş E F L

MONOSOMİ 7/7q-Kromozom 7 göreceli büyük

kromozomlardandırG bil i i i kl kGenom bilgisinin yaklaşık

%5 ini içerir

7q22

2.5 MB likdelesyon (CDS)

14 aday14 aday gen mevcut

Gene density along human chromosome 7. The numbers of gene structures enumerated within a sequence of

nonoverlapping 200 kb bins that spanned the physical length f h l d h h d fof chromosome 7 are plotted here. The density of genes appeared quite heterogeneous along the length of the

chromosome.

Kendal BMC Evolutionary Biology 2004 4:3

MONOSOMİ 7/7q-

-ÇOCUKLUK ÇAĞI PRİMER MDS DE %30

q

ÇOCUKLUK ÇAĞI PRİMER MDS DE %30

-TEDAVİ İLİŞKİLİ MDS DE %50

MONOSOMİ 7

-JMMLJMML

-KKİYS (fa,sds,scn)

81 OLGUDA

Kritik lokus 7q22 olarak tanımlandıKritik lokus 7q22 olarak tanımlandı

CDS (commonly deleted segment) 2.5 MB

14 t14 gen mevcut

Ras mutasyon birlikteliği

HAPLOINSUFFICIENCY

MONOSOMİ 7

RAS RAS MUTASYONLARI

KALITSAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİNİN ORTAK SİTOGENETİK VERİSİ

MONOSOMİ 7MONOSOMİ 7KEMOTERAPİ YANITI KÖTÜ

Niemeyer ve Kratz

KKİY DE 5 MAJOR FAKTÖR

•DNA HASARI - FANKONİ APLASTİK ANEMİSİ

•APOPTOZİS İLE İLGİLİ BOZUKLUKLAR

Kostmann HAX1

Otosomal Dominant SCN ELA2, GFI1

(Nötrofil Elastaz)

• RİBOZOMAL BİOGENEZ BOZUKLUKLARI

Shwachmann-Diamond sendromu (SBDS GENİ)Shwachmann-Diamond sendromu (SBDS GENİ)

Diamond-Blackfan Anemisi germ-hücreli ribozomal proteinler

•TELOMERAZ DİSKERATOZİS KONJENİTA

•HEMATOPOEZDE TRANSKRİPSİYONEL DEREGÜLASYON

GERM-HÜCRELİ MUTASYONLARGERM-HÜCRELİ MUTASYONLAR

RUNX1

“ADVANCED” MDS

İ• MONOSOMİ 7

(PRİMER MDS, KKİY İLİŞKİLİ MDS VE TEDAVİYE SEKONDER MDS)SEKONDER MDS)

AZALMIŞ APOPTOZAZALMIŞ APOPTOZ

• ARTMIŞ PROLİFERASYON

MONOSOMİ 5/5q-q** ÇOCUKLUK ÇAĞI MDS DE ENDER

DİĞER KROMOZOMALDİĞER KROMOZOMAL ANOMALİLER

** TRİSOMİ 8** TRİSOMİ 8

** MLL AMPLİFİKASYONLARI

**MLL-CREBBP

**AML1-FOG2

**NUP98-TOP1

**HOXD13

**EVI1

MDS VE İLGİLİ GENLER

RAS

MDS VE İLGİLİ GENLER

RUNX1P53

CDNK2BCDNK2B

HİPERMETİLASYON VEHİPERMETİLASYON VE İNAKTİVASYON

Kimi kanserlerde tümör süpressör genlerin 5’ ucundaki CpG adacıklarıKimi kanserlerde tümör süpressör genlerin 5 ucundaki CpG adacıkları metiledir ve ekspresyonları inaktive edilmiştir

GEN SESSİZLEŞMESİ

Metilasyon TSG inaktivasyonunun en sık modellerindendir.

NCC

TEDAVİYE SEKONDER MDSMDS

-ALKİLE EDİCİ AJANLARİ -RADYASYONMONOSOMİ 7/7q-

MONOSOMİ 5/5q-MONOSOMİ 5/5qTOPOİZOMERAZ İNHİBİTÖRLERİNDE

MLL 11q23

MLL-CREBBP

KROMOZOM 7 ANOMALİLERİ,

CDKN2B PROMOTOR BÖLGE METİLASYONU veCDKN2B PROMOTOR BÖLGE METİLASYONU ve

RUNX1 MUTASYONLARINA EŞLİK EDİYOR

KROMOZOM 5 ANOMALİLERİKROMOZOM 5 ANOMALİLERİ

TP53

DAHA AGRESSIF- DAHA AGRESSIF

- KROMOZOM 7, 5 VE 11q23 ABERASYONLARI SIK

SEKONDERMDSMDS

MODIFIYE WHO

KONSTITUSYONEL DURUMLARA ESLIK EDEN MDS

FAMILIAL PREDİSPOZİSYON

KKIY

KEMO-RADYO TERAPİYE SEKONDER MDS

JUVENİL MYELOMONOSİTİK Ö İLÖSEMİ

-DİSPLASTİK MONOSİTOZ, Ü İGRANÜLOSİTOZ

-IMMATÜR GRANÜLOSİTİK PREKÜRSÖRLERPREKÜRSÖRLER

-H-S

PB DA BLAST %2 20-PB DA BLAST %2-20

KARYOTİP GENELDE NORMAL

%25 MONOSOMİ 7

MYELOİD SERİDE GM CSFMYELOİD SERİDE GM-CSF DUYARLILIĞI ARTMIŞTIR

RAS BAĞIMLI SİNYAL İLETİ YOLLARINDA SUPRESYON EKSİKLİĞİ

NRASKRAS

MUTASYONLARI

RASRAS

(GTP HİDROLİZİ)

** NF1 (%11) (BİALLELİK İNAKTİVASYON)

** NOONAN SENDROMU

PTPN11 GERM LINE MUTASYONLARI

NF1KRASNRASNRAS

PTPN11

%75 JMML DE

Niemeyer ve Kratz

İntertisiyel 5q delesyonu

5q31-q32 de 1.5 Mb lik bir bölge

Giagounidis AAN, 2006

Gen Tanim Lokalizasyon IL-17ß Interleukin 17ß 5q32-q34

CSNK1A1 1 5q32

FLJ41603 Codes for unknown protein 5q32

PPARGC1B coactivator 5q32

PDE6A subunit of cyclic guanosine 3',5'-monophosphate–specific phosphodiesterase

5q31.2-5q34

DTD Solute carrier family 26 (sulfate transporter), member 2

5q31-q34

TIGD6 Codes for unknown protein 5q32

CSF1R Colony stimulating factor 1 receptor 5q33-5q35

PDGFRß Platelet-derived growth factor ß 5q31-q32

CDX1 Caudal type homeo box transcription factor 1

5q31-q33

SLC6A7 Neurotransmitter transporter, member 7 5q31-q32

CAMK2A -B subunit (CaM kinase) 5q32

ARSI Arylsulfatase I 5q32

TCOF1 Treacher Collins-Franceschetti syndrome 5q32-q33.1

CD74 CD74 ti 5 32CD74 CD74 antigen 5q32

RPS14 Ribosomal protein S14 5q31-q33

NDSTI Heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 1

5q33.1

P dSYNPO Synaptopodin 5q33.1

SYNPO Synaptopodin 5q33.1SYNPO Synaptopodin 5q33.1

MYOZ3 Myozenin 3 5q33.1

RBM22 RNA binding motif protein 22 5q33.1

DCTN4 Dynactin p62 5q31-q32

NID67 Putative small membrane protein NID67 5q33.1

IGRM Immunity-related GTPase family, M 5q33.1

ZNF300 Zinc finger protein 300 5q33.1

GPX3 Glutathione peroxidase 3 5q23p q

NAF1 (TNIP1) Nef-associated factor 1 5q32-q33.1

ANXA6 Annexin A6 5q32-q34

LOC442141 Similar to PDGFR-like 5q33.1

DKFZP434C171 Protein 5q33.1

GM2A Ganglioside G-M2 activator protein 5q31.3-q33-1

SLC36A3 Solute carrier family 36, member 3 5q33.1

SLC36A2 Solute carrier family 36, member 2 5q33.1y , q

LOC 391840 Similar to thyroid hormone receptor-associated protein complex 240 kDa component

5q33.1

SLC36A1 Solute carrier family 36, member 1 5q33.1

MEGF1 (FAT2) FAT tumor suppressor homologue 2 5q32-q33MEGF1 (FAT2) FAT tumor suppressor homologue 2 5q32 q33

SPARC Secreted protein, acidic, cysteine rich (osteonectin) 5q31.3-q32

ATOX1 Antioxidant protein 1 homologue 5q32

LOC441112 Similar to ribosomal protein P1 isoform 5q33.1

G3BP Ras-GTPase activating protein-binding protein

MDS ve KROMOZOM 5 Erişkinde sık

5q- sendromu, izole 5q- ve kemik iliğinde <%5 blast ile karakterize düşük-riskli MDS i tanımlamaktadır Delesyon sıklıkla “del(5)(q13q33) “ bölgesindedir 5q31 in

ş

MDS i tanımlamaktadır. Delesyon sıklıkla del(5)(q13q33) bölgesindedir. 5q31 in kritik lokus olduğu düşünülmektedir.

l d d h f lDişilerde daha fazla

Kemik İliğinde Blast <%5

Rafrakter Makrositik AnemiRafrakter Makrositik Anemi

Trombosit Normal ya daYyüksek

Hipolobüle Magakaryositler

Orta derecede lökopeni

60-80 li yaşlarda sık

Lenalidomide (Oral immünomodülatuar ilaç) in 5q-nin patolojik etkisini geriye dönüştürdüğü düşünülmektedir

Clinical Cancer Research Vol 12 5 10 January 2006

Giagounidis AAN., 2006

Clinical Cancer Research Vol. 12, 5-10, January 2006

5 31 d l l k ik iliği d tkil 5q31 delesyonu olan kemik iliğinde etkilenen hücre popülasyonları 3 major soy dizinidir: eritroblastlar granülosit prekürsörler ve eritroblastlar, granülosit prekürsörler, ve

megakaryositler.

5q31 sendromunda 3 HÜCRE DİZİ ninde de 5q31 sendromunda 3 HÜCRE DİZİ ninde de etkilenim olduğu düşünülmektedir.

5q- klonların q

matür lenfositleri ilgilendirmediği gözlenmiştir;

Transforme olan pluripotent kök hücrenin Transforme olan pluripotent kök hücrenin

lenfoid farklılaşma potansiyeli olmadığı düşünülmektedir düşünülmektedir.

88 MDS hastası

34 ü d FISH l 5 31 7 32 t 8 il fish- 34 ünde FISH yapılmış; 5q31, 7q32 ve sentromer 8 ile

1 %51 1 inde Kl n l An m li CC ile (s s l %20 5; p s l %13 6; mix %17)

fish

1. %51.1 inde Klonal Anomali, CC ile (sayısal %20.5; yapısal %13.6; mix %17)

2. Trisomi 8, %20.5; -5/5q- %15.9; -7/7q- %5.7

3 Kompleks Karyotip % 19 33. Kompleks Karyotip % 19.3

34 FISHl d / k l F l1. 4 olguda -5/5q-, 5 ekstra olgu FISH ile saptanmış

2. 2 olguda -7/7q- 3 ekstra olgu FISH ile saptanmış3. 10 olguda trisomi 8 CC ile korrele; 5 ektra olgu FISH ile tanı almış

Chen LJ et al., Conventional and molecular cytogenetic features of myelodysplastic syndrome in Chinа Exp Oncol 2007 29:

Kromozomlar, MDS ve Tedavi

“lenalidomide”, ve demetile edici ajanlar olan “decitabine” ve “azacitidine” nin,5q31 delesyonlarında etkili

“Azanucleosid” ler özellikle izole monosomi 7 olan MDS de etkindir

Refrakter sitopenide, monosomi 7 olan olgularda erken dönemde“HLA-idantik sibling “ donör

ya da HLA-uyumlu “unrelated” donör ile HSCT önerilmektedir. y y

Refraktör sitopenisi olan hastalarda monosomi 7 yoksa, b k k l li ö l ibaşka kromozomal anomali gözlenmiyorsa

hasta transfüzyona bağımlı değilse venötropenik komplikasyon yaşamıyorsa,

“bekleyiniz”

denilmekte ve yıllık Kİ analizleri önerilmektedirdenilmekte ve yıllık Kİ analizleri önerilmektedir.

Kromozomlar, MDS ve Tedavi

Hip pl stik RS si l n v k r tipi n rm l l n h st l rd is

Kromozomlar, MDS ve edav

Hipoplastik RS si olan ve karyotipi normal olan hastalarda ise immünosüpressif tedavi öneren gruplar söz konusudur.

Karyotipi normal olan olgularda,

hiposelüler Kİ ya da trisomi 8 varlığında p y ğ

seçici HSCT, azaltılmış yoğunlukta hazırlık rejimleri içeren yaklaşımlar

da ön görülmektedir.

Kompleks kromozomal anomalilerle birlikte olanil i MDS d iileri evre MDS de ise

HSCTh t k t l bilm kt dihayat kurtarıcı olabilmektedir.

Tedaviye sekonder MDS de yarar daha sınırlıdır.

20 PEDİATRİK MDS

7q-

3q-

+21%45

+21

+21

6q-

t(9:11)

t(1;11)

6 9)t6;9)

-4, +m1

DS

FAMİLİAL LÖSEMİ

MLL

+21