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2012.10.30 慈恵ICU勉強会 研修医2年目 大和田 彬子
N Engl J Med. 2012 Sep 20;367(12):1108-18.
Intensive Insulin Therapy in Critically Ill Patients（Leuven I trial） N Engl J Med 2001; 345: 1359-1367
仮定： 重症患者において、高血糖あるいは相対的インスリン欠乏状態が重症感染、多発神経障害、多臓器不全、
死亡と関係ある
⇒血糖値を正常範囲内で管理すると、死亡率・罹患率が低下するのではないか？
期間・デザイン：2000年2月～2001年1月の12か月間 prospective, randomized controlled study
対象：単一施設 外科系ICU患者1548名
方法： IIT群（目標血糖値80～110㎎/dl） VS.
従来型血糖管理群
（血糖値＞215㎎/dlでインスリン使用。目標血糖値180～200㎎/dl）
結果：
ICU死亡率 IIT群（4.6%）VS従来型血糖管理群（8.0%）
⇒IITは従来型血糖管理と比較して、
有意にICU死亡率を3.4％低下させた（adjusted ｐ＜0.04）
院内死亡率 IIT群（7.2%）VS従来型血糖管理群（10.9%）
⇒IITは従来型血糖管理と比較して、
院内死亡率を3.7％低下させた（p=0.01）
P=0.01
結論：IITは外科系ICU患者の死亡率を低下させる
P<0.04
2011.9.13 勉強会より参考
Intensive insulin therapy in the medical ICU（Leuven II trial） N Engl J Med 2006; 354:449-461
背景：2001年のStudyで外科系ICU患者においてIITが死亡率を低下させることが分かった
⇒では、内科系ICU患者ではどうか？
期間・デザイン：2002年3月~2005年5月 Prospective, randomized, controlled study
対象：単一施設 内科系ICU患者1200名
方法：IIT群（目標血糖値80～110㎎/dl） VS.
従来型血糖管理群
（血糖値＞215㎎/dlでインスリン使用,目標血糖値180～200㎎/dl）
結果：
院内死亡率に有意差なし（IIT40.0% VS 従来型37.3% p=0.33）
ただし、3日以上滞在した767名においては
院内死亡率に有意差あり（IIT43.0% VS 従来型52.5% p=0.009)
結論：IITは内科系ICU患者の死亡率を減少させない
P=0.40 P=0.02
2011.9.13 勉強会より参考
IITは本当に有益なのか？
• Leuven trialsの問題点 ①単施設研究である
②患者重症度と比較してコントロール群の死亡率が高い
③Leuven Ⅰ trialの患者の60％以上が開心術後患者である
④ICU入室直後から高カロリー輸液を使用
⑤低血糖の発生率が増加（低血糖は予後不良因子である）
などなど
CHEST 2011 140; 212-220
2011.9.13 勉強会より参考
VISEP: IIT群に軽度の死亡率減少を認めるものの有意差なし IIT群の低血糖発生率が有意に高い ⇒ IITは推奨されない
GLUCONTROL： IITによって、死亡率が有意ではないが1.9%上昇、低血糖は有意に増加 ⇒IITによって死亡率が上昇する可能性を示唆
NICE-SUGAR: 後述
6022人 IIT； 3010人 Control； 3012人
27.5% 24.9%、p=0.02 6.8% 0.5% ,p<0.001
静脈経腸栄養2007；22：305-322を改変
2011.9.13 勉強会より参考
Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients N Engl J Med 2009; 360: 1283-1297
仮説： IITによって90日死亡率が低下する
対象・方法： 2004年12月～2008年11月 オーストラリア、ニュージーランド、カナダを中心とした42のICU施設
内科系および外科系ICU患者6022名
IIT（81～110㎎/dl）VS. 従来型インスリン療法（＜180㎎/dl）
結果： 28日死亡率 IIT群（22.3%） VS. 従来型インスリン療法群（20.8%）, p=0.17
⇒IITの死亡率が高いも有意差なし
90日死亡率 27.5% VS 24.9%, p=0.02 ⇒IIT群で死亡率が上昇⇒IITが否定された
NICE-SUGAR
2011.9.13 勉強会より参考
３つのメタアナリシス Wienerら1) 2008年 29trials 8432名
Griesdaleら2) 2009年 26trials 13567名
Marik ら3) 2010年 7trials 11425名 ・TGC did not reduce the 28-day mortality
(OR 0.95; 95% CI, 0.87-1.05)
・The incidence of hypoglycemia was significantly higher
in patients randomized to tight glycemic control
(OR 7.7; 95% CI, 6.0-9.9, P <0.001)
⇒重症患者でIITは有効ではない
IITは重篤な低血糖のリスクを増加させる
1) Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: a meta-analysis . JAMA .2008 ; 300: 933 - 944 . 2) Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients ：a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ .2009 ; 180 : 821 - 827 . 3) Toward understanding tight glycemic control in the ICU:a systematic review and meta-analysis. Chest . 2010 ; 137: 544 - 551 .
2011.9.13 勉強会より参考
今回、著者らは…
「低血糖の重症度によって死亡率が上昇するかどうか」
「どのような死因に低血糖がより影響していたのか」
を解析した。
Methods
・対象：オーストラリア、ニュージーランド、カナダを中心とした42のICU
施設内科系 および外科系ICU患者6022名
・期間： 2004年12月～2008年11月 において90日間の経過観察
・デザイン：ランダム化比較試験を行い、 intensive glucose control
group ,conventional glucose control group に分類
・除外基準：低血糖が引き起こした神経学的な問題がある患者
もともと重篤な低血糖がある患者
N ENGL J MED 360;13 NEJM .ORG MARCH 26,2009
Methods
・ intensive control group 2237人(74.2%) conventional control group 477人(15.8%) 計2714(45.0%)：moderate hypoglycemia ・ intensive control group 208人(3.7%) conventional control group 15人(0.5%) 計223(3.7%): severe hypoglycemia
・各々の罹患の有無で死亡リス クファクターのオッズ比を表した。
STUDY PARTICIPANTS
・もとの基礎疾患にさらに低 血糖が重なるとオッズ比が 上昇する。
STUDY PARTICIPANTS
STUDY PARTICIPANTS
今回、著者らは…
「低血糖の重症度によって死亡率が上昇するかどうか」
「どのような死因に低血糖がより影響していたのか」
を解析した。
RISK FACTORS FOR HYPOGLYCEMIA
RISK FACTORS FOR HYPOGLYCEMIA
ASSOCIATION OF HYPOGLYCEMIA
WITH DEATH
低血糖は死亡リスクの上昇に関係するのか
ASSOCIATION OF HYPOGLYCEMIA WITH DEATH
ASSOCIATION OF HYPOGLYCEMIA WITH DEATH
CLINICAL COURSE AND HYPOGLYCEMIA
ICU滞在期間と低血糖
死亡率と関係があるのか
CLINICAL COURSE AND HYPOGLYCEMIA
ICUに7日以上滞在した患者(2717人)は6日未満の滞在患者(3296人)
よりも低血糖になりやすい。
・moderate hypoglycemia
滞在期間7日以上：1424(52.4%)
滞在期間7日未満:1280(38.8%) P＜0.001
・Severehypoglycemia
滞在期間7日以上：162(6.0%)
滞在期間7日未満:60(1.8%) P＜0.001
しかし、２つのグループにおいて死亡率はあまり変わらない
滞在期間7日以上：694(25.5%)
滞在期間7日未満:885(26.9%) P=0.26
今回、著者らは…
「低血糖の重症度によって死亡率が上昇するかどうか」
「どのような死因に低血糖がより影響していたのか」
を解析した。
CAUSE-SPECIFIC MORTALITY
どのような死因に 低血糖がより影響 していたのか
ASSOCIATION OF HYPOGLYCEMIA WITH DEATH
考察
・低血糖は自律神経機能の障害、白血球の活動性
の変化、炎症メディエーターの変化、血管収縮、血流
分配の変化に関係しており、死亡率上昇に関係が
あると考えられる。
したがって、distributive shockが死亡リスクを上昇さ
せることは矛盾ではない。
・QT延長を認める患者では死亡リスク上昇に関係が
あると言えたが、不整脈においての関係は見つけら
れなかった。
血液分布異常性ショック (distributive,vasodilatory shock)
・感染性ショック(septic shock)
・アナフィラキシーショック(anaphylactic shock)
・神経性ショック(neurogenic shock)
ー末梢血管拡張 血管抵抗減少
ー代償的にhyperdynamicになる
考察
・病態のプロセスの結果としてみられるマー
カーとなりえる。つまり、低血糖自体が原因で
はなく血糖を低下させるような病態が原因で
あるとも考えられる。
Limitation
・血糖管理は間歇的であり、持続的に計測しているわけではなかった。 ・ICUから退出後の低血糖と死亡リスクの関係に関しては 観察を行っていた。しかし、血糖の値に関しては観察を行わ なかったのでICU退出後、低血糖になった患者を見逃しているかもしれな い。 ・生体試料を収集していなかったので両者の間に何か しらのメカニズムの共通点があることは推測でしかなかった。詳細につ いては調べられなかった。
結果
「低血糖の重症度によって死亡率が上昇するかどうか」
⇒Table S2より
低血糖が進行するほど死亡リスクの上昇に関係
するとは言えなかった。
「どのような死因に低血糖がより影響していたのか」
⇒Figure4より
血液分布異常性ｼｮｯｸでは低血糖と死亡リスクの
関係が極めて高い。
結果
著者らが言えることは… ・本来、Severe hypoglycemiaの割合は少ないが、今回 行った解析は規模が大きかったので確実な研究結果を 得られたと言える。 ・高血糖だけではなく、Moderate・Severe Hypoglycemiaを 避ければよいと考えられる。 ・American Diabetes Associationで勧められてい る血糖値(144-180mg/dL)で血糖のコントロー ルを行えば重症疾患において低血糖になる リスクを減らすことが出来る。
Editorial
考察に加え、、、 ・Leuven I trialを参考に外科系 (特に心臓手術後) の患者において血糖を低くしても安全ではないの か。 ・間歇的な血糖測定よりも、持続的に血糖コント ロールを行った方がより正確な結果が得られるの ではないか。
