На правах рукописи

МИХАЙЛОВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 – педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Тюмень – 2008

2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению

и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Белан Юрий Борисович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Краснов Виктор Валентинович доктор медицинских наук, профессор Сорогин Валентин Петрович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится "……." ………………. 2008 г. в ….. часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО Тюменской государст-венной медицинской академии Росздрава по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государст-венной медицинской академии

Автореферат разослан "_____"________________ 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета Фролова О. И.

3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Особое положение в структуре инфекционных

болезней у детей занимают герпесвирусные инфекции, характеризующиеся ши-рокой географической распространенностью, высокой частотой заболеваемости и бессимптомным вирусоносительством (Уразова О.И., Новицкий В.В., Помо-гаева А.П., 2003; Учайкин В.Ф., 2004). Инфекционный мононуклеоз заслуживает особого внимания среди всех герпесвирусных инфекций, учитывая широкое рас-пространение этого заболевания в детском возрасте и возможность длительной персистенции вируса после клинического выздоровления, что может приводить к формированию иммунодефицитного состояния (Черноусов А.Д. и др., 2005). Медико-социальная значимость этой патологии подтверждается введением с 1990 г. обязательного статистического учета заболеваемости инфекционным мо-нонуклеозом в России. Заболеваемость инфекционным мононуклеозом в мире составляет 40-50 случаев на 100 000 населения, в России она возросла – с 2,6 в 1991 г. до 32 на 100 000 населения в 2006 г. (Краснова Е.И., Васюнин А.В., 2007).

Классический инфекционный мононуклеоз обусловлен вирусом герпе-са человека 4-го типа. Однако, благодаря современным методам диагностики установлено, что с клинико-гематологическим синдромом мононуклеоза мо-жет протекать не только инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 4-го типа, но и герпетическими вирусами 1-го, 5-го и 6-го типов, а также вируса-ми гриппа, кори, аденовирусом; этот синдром может встречаться при некото-рых заболеваниях, вызванных бактериями и простейшими (Фарбер Н.А., 1989; De Ory F., Echevarria J.M. 1989; Lewin N. et al., 1990; Haukenes G. et al. 1994; Derkey C.S., Bramhall T.C., 1995; Cosad J., 1996; Иванова В.В. и др., 2000; Черноусов А.Д. и др., 2005).

На современном этапе инфекционный мононуклеоз может рассматривать-ся как полиэтиологическое заболевание, что нашло отражение в «Международ-ной Классификации Болезней» в выпуске Х за 1995 год, где различают: Инфекционный мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом –

В 27.0. Цитомегаловирусный мононуклеоз – В 27.1. Другой инфекционный мононуклеоз – В 27.8. Инфекционный мононуклеоз неуточненный – В 27.9.

Многообразие этиологических агентов, задействованных в развитии этой нозологии, создает трудности для дифференциальной диагностики на ранних этапах заболевания и определения дальнейшей терапевтической тактики. Между тем, в литературе имеются единичные сведения о различных вариантах течения инфекционного мононуклеоза в зависимости от природы возбудителя (Букина А.А., 2000; Уразова О.И., Новицкий В.В., Помогаева А.П., 2003; Черноусов и др., 2005; Харламова Ф.С. и др., 2006; Новосад Е.В. и др., 2008). В литературе нет сведений о продолжительности и выраженности кли-нико-лабораторных отклонений у детей после перенесенного инфекционного мононуклеоза в зависимости от этиологического фактора, не определены по-зиции в отношении диспансеризации таких пациентов.

4

В связи с этим, актуальным является разработка алгоритма для диффе-ренциальной диагностики инфекционного мононуклеоза у детей на ранних этапах и изучение катамнеза для оптимизации лечебных подходов в остром периоде и установления необходимых мероприятий в периоде реконвалес-ценции этого заболевания.

Цель исследования: совершенствование ранней дифференциальной диагностики вариантов инфекционного мононуклеоза герпесвирусной этио-логии.

Задачи исследования: 1. Изучить этиологическую структуру инфекционного мононуклеоза у детей в Омской области на современном этапе. 2. Выявить клинико-лабораторные особенности и разработать критерии ранней дифференциальной диагностики инфекционного мононуклеоза, обу-словленного различными типами герпесвирусов, у детей. 3. Оптимизировать систему диспансерного наблюдения за детьми, пе-ренесшими инфекционный мононуклеоз герпесвирусной этиологии.

Научная новизна. Установлено, что этиологическим фактором инфекционного мононук-

леоза в Омской области только в половине случаев (52,8%) выступает моно-инфекция вируса герпеса человека 4-го типа, а его ассоциация с вирусом гер-песа человека 6-го типа регистрируется в 30,4%. В 11,2% случаев инфекци-онный мононуклеоз у детей обусловлен вирусом герпеса человека 5-го типа.

В современных условиях клиника инфекционного мононуклеоза у де-тей, проживающих в Омской области, в отличие от 60-70-х гг. прошлого сто-летия, характеризуется невыраженными гематологическими сдвигами, при сохранении ведущего клинического симптомокомплекса в виде лихорадки, лимфаденопатии, тонзиллофарингита и гепатомегалии.

Установлены клинико-лабораторные особенности течения различных вариантов инфекционного мононуклеоза герпесвирусной этиологии. Показа-но, что для инфекционного мононуклеоза, обусловленного микстинфекцией вирусов герпеса человека 4-го и 6-го типов, характерны максимальные лабо-раторные изменения в виде лейкоцитоза, длительного сохранения атипичных мононуклеаров и повышения тимоловой пробы.

Доказано, что при микстинфекции герпесвирусов происходит сниже-ние выработки антител к вирусу герпеса человека 4-го типа, что ведет к уменьшению информативности метода ИФА при его изолированном исполь-зовании. Сходство на ранних этапах клинических проявлений моно- и микст-вариантов герпесвирусной инфекции определяет необходимость обязатель-ного комплексного применения полимеразной цепной реакции, иммунофер-ментного анализа и иммуноблотинга для дифференциальной диагностики инфекционного мононуклеоза с оценкой доминирующего этиологического фактора.

Выявлена высокая чувствительность (92,0-100,0%) сопутствующей ин-фекционному мононуклеозу бактериальной флоры ротоглотки (Streptococcus

5

pyogenes, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumo-niae) к цефалоспоринам III поколения, что определяет целесообразность применения именно данной группы антибактериальных препаратов при гнойной ангине у детей с инфекционным мононуклеозом.

Практическая значимость. Установлены клинико-лабораторные подходы для ранней расшифров-

ки герпесвирусной этиологии инфекционного мононуклеоза. Показана целе-сообразность комплексного подхода, основанного на использовании одно-моментного тестирования герпесвирусных инфекций методом ПЦР с оцен-кой уровня различных антител к вирусам герпеса человека методом ИФА и/или иммуноблотинга для расшифровки этиологического фактора, опреде-ляющего активность заболевания.

С учетом сохранения основных симптомов заболевания (лимфаденопа-тия, гепатомегалия, тонзиллофарингит, лимфоцитоз в периферической крови) в течение одного месяца с достоверным снижением частоты этих признаков через три месяца, всем детям при инфекционном мононуклеозе рекомендова-но увеличение сроков медицинского отвода от профилактической вакцина-ции на три месяца, а при количестве атипичных мононуклеаров 18% в ост-ром периоде – удлинение этого срока до шести месяцев.

Положения, выносимые на защиту. 1. Этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза в Омской области у

половины детей выступает вирус герпеса человека 4-го типа, в трети случаев – его ассоциация с вирусом герпеса человека 6-го типа.

2. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса чело-века 5-го типа, встречается преимущественно у детей первых трех лет и протекает с более редким формированием «пакетов» лимфатических уз-лов и гепатомегалии при низком содержании атипичных мононуклеаров в периферической крови.

3. Между вариантами инфекционного мононуклеоза, обусловленного виру-сом герпеса человека 4-го типа и его сочетанием с вирусом герпеса чело-века 6-го типа, значимых клинических различий не выявлено. Микстин-фекция герпесвирусов 4-го и 6-го типов обусловливает при инфекционном мононуклеозе наиболее выраженные лабораторные изменения в виде лей-коцитоза, длительного сохранения атипичных мононуклеаров и повыше-ния тимоловой пробы, что определяет достоверно более частые клинико-лабораторные признаки поражения печени в течение 3 месяцев после ку-пирования острых проявлений заболевания у данной категории пациентов.

Внедрение результатов в практику. Основные результаты проведенных исследований внедрены в практи-

ческую деятельность детских лечебно-профилактических учреждений г. Ом-ска: инфекционного стационара МУЗ ГДКБ №3, инфекционного стационара МУЗ ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова, МУЗ ДГП № 2. Результаты исследования включены в методические рекомендации для врачей-педиатров, семейных врачей «Инфекционный мононуклеоз: этиология, патогенез, клиника, совре-

6

менные подходы к диагностике и терапии у детей», утвержденные Мини-стерством Здравоохранения Омской области от 25.09.2008 г., а также исполь-зуются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней.

Апробация работы: Основные результаты работы были доложены и обсуждены на: межрегиональной научно-практической конференции с между-народным участием «Актуальные проблемы амбулаторной педиатрии» (Омск, 2006); юбилейной научно-практической конференции молодых ученых и сту-дентов, посвященной 75-летию педиатрического факультета ОмГМА «Акту-альные проблемы современной клинической медицины» (Омск, 2006); межре-гиональной научной конференции, посвященной памяти академика РАМН В.П. Бисяриной, 75-летию организации педиатрического факультета ОмГМА «Актуальные проблемы современной педиатрии» (Омск, 2006); VII Россий-ском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении ин-фекционных болезней» (Н.Новгород, 2006); юбилейной Всероссийской науч-но-практической конференции, посвященной 80-летию НИИ детских инфек-ций «Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей» (СПб, 2007); меж-региональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сиби-ри» (Омск, 2007); юбилейной научно-практической конференции, посвящен-ной 25-летию МУЗ ГКБ №1 им. А.Н. Кабанова «Инновационные медицинские технологии в условиях многопрофильной больницы» (Омск, 2008); Всерос-сийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при ин-фекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (СПб, 2008); первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (Орел, 2008).

Публикации по теме диссертации: 14 работ, в том числе в журналах по перечню, рекомендованному ВАК, – 3, методические рекомендации для Мини-стерства Здравоохранения Омской области – 1.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена на 125 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 20 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и мето-дов исследования, результатов собственных исследований и их анализа, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 196 источников, из них 122 отечественных и 74 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Полное клинико-лабораторное обследование проведено у 184 детей, наблюдавшихся с диагнозом инфекционный мононуклеоз (ИМ) в отделении воздушно-капельных инфекций и приемно-диагностическом отделении ин-фекционного стационара МУЗ ГДКБ №3 г. Омска, и 85 реконвалесцентов, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом кабинете инфекционного стационара МУЗ ГДКБ №3, в период с 2004 по 2008 гг. Мальчиков было 114 (62,0%), девочек – 70 (38,0%). У 130 детей (70,7%) течение заболевания было среднетяжелым, у 54 (29,3%) – тяжелым.

7

Рис. 1 Дизайн исследования

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОБЩ

ЕКЛ

ИН

ИЧЕ

СК

ИЕ

АН

АЛ

ИЗЫ

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

КАТАМНЕСТИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ЧЕРЕЗ 1, 2, 3, 6 и 12 МЕСЯЦЕВ (n=85)

АБД

ОМ

ИН

АЛ

ЬНО

Е У

ЗИ

ЭЛЕК

ТРО

КА

РДИ

ОГР

АФ

ИЯ

БИО

ХИ

МИ

ЧЕС

КИ

Е

БАК

ТЕРИ

ОЛ

ОГИ

ЧЕСК

ИЕ

(ИСС

ЛЕ-

ДО

ВА

НИ

Е О

ТДЕЛ

ЯЕМ

ОГО

ИЗ

ЗЕ-

ВА

И Н

ОС

ОГЛ

ОТК

И Н

А B

L И

МИ

КРО

ФЛ

ОРУ

)

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ

ИМ

МУ

НН

ЫЙ

СТА

ТУС

(CD

3, C

D4,

C

D8,

CD

20, И

РИ, I

gA, I

gM, I

gG, Ц

ИК

)

РАННЯЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ

ВЫБОР АДЕКВАТНОЙ ТЕРАПИИ

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКИЕ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

СТАТИСТИЧЕСКИЕ

ОСТРЫЙ ПЕРИОД ЗАБОЛЕВАНИЯ (n=184)

ИФ

А к

ВГЧ

-4 (V

CA

-IgM

, EA

-IgG

, EB

NA

-IgG

), к

ВГЧ-

5 (Ig

M, I

gG, И

Н-

ДЕК

С А

ВИ

ДН

ОС

ТИ)

ИМ

МУ

НО

БЛО

ТИН

Г Ig

M, I

gG к

В

ГЧ-4

: VC

A (p

22, p

33, p

40, p

41, p

42,

p65,

p12

5), E

A-R

p 43

, EA

-Dp

45, E

A-

Rp

93, E

BN

A (p

79)

ПЦ

Р КР

ОВ

И Н

А К

ОМ

ПЛ

ЕКС

ГЕР-

ПЕС

ВИ

РУС

НЫ

Х И

НФ

ЕКЦ

ИЙ

(В

ГЧ-1

, ВГЧ

-2, В

ГЧ-4

, ВГЧ

-5, В

ГЧ-6

)

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ

ДИСКРИМИНАНТНЫЙ АНАЛИЗ

КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ

АНАЛИЗ КРАСКЕЛА-УОЛЛИСА И МАННА-УИТНИ

МЕТА-АНАЛИЗ

Χ2 – ПИРСОНА, ТОЧНЫЙ МЕТОД ФИШЕРА

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ: ДЕТИ С КЛИНИЧЕСКИМ ДИАГНОЗОМ ИНФЕКЦИОННЫЙ МОНОНУКЛЕОЗ

8

Таблица 1 Распределение детей с инфекционным мононуклеозом по возрасту

Возраст детей

до 1 года 1-3 года 4-6 лет 7-14 лет

Число детей Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % 184 16 8,7 76 41,3 62 33,7 30 16,3

Критерии включения больных в исследование: среднетяжелые и тяже-

лые формы заболевания; возраст от 6 мес. до 14 лет включительно; I и II группы здоровья; обращение за медицинской помощью и поступление в ста-ционар до 8-го дня от начала заболевания; отсутствие маркеров вирусных ге-патитов А, В и С. Критерии исключения: легкие формы заболевания; возраст менее 6 мес. и более 14 лет; наличие хронических заболеваний; III, IV и V группы здоро-вья; обращение за медицинской помощью и поступление в стационар позд-нее 8-го дня от начала заболевания; наличие маркеров вирусных гепатитов А, В и С; применение до поступления в стационар противовирусных, иммуно-модулирующих и глюкокортикостероидных препаратов. Иммунологические исследования. Исследования проводились на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМА (руководитель – д.м.н., профессор Т.И. Долгих). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) исследовали кровь на наличие ДНК герпесвирусов 1-го, 2-го, 4-го, 5-го и 6-го типов (ВГЧ-1, ВГЧ-2, ВГЧ-4, ВГЧ-5 и ВГЧ-6). Определение вирусов осуществлялось тест-системами «Герпол 1+2» (ВГЧ-1, ВГЧ-2), «Эбарпол» (ВГЧ-4), «Цитопол» (ВГЧ-5), «Герпол 6» (ВГЧ-6) НПФ «Литех» (г. Москва).

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови опре-деляли специфические антитела к ВГЧ-4: IgM к капсидному антигену (VCA-IgM), «ранние» белки (EA-IgG) и «поздние» белки (EBNA-IgG), а также к ВГЧ-5 (IgM, IgG с индексом авидности) с помощью соответствующих тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).

Для более детальной оценки антителообразования к ВГЧ-4 выполнено ис-следование методом иммуноблотинга с определением IgM и IgG к VCA (p22, p33, p40, p41, p42, p65, p125), антител к протеинам ЕА-Rp93, EA-Dp45, EA-Rp43 («ранние» белки) и EBNA (p79), который относится к «поздним» белкам, с использованием коммерческих тест-систем фирмы «Euroimmun» (Германия).

Для оценки иммунного статуса определяли уровень сывороточных имму-ноглобулинов IgA, IgM, IgG с помощью фотометрического турбидиметриче-ского теста на автоматическом анализаторе белков «Turbax» (Финляндия). Ко-личество ЦИК по Дижону в сыворотке крови определяли в реакции преципита-ции с полиэтиленгликолем 6000. На проточном цитофлюометре «FC 500» про-изводства «Beckman Coulter» (США) определяли антигенный ландшафт лим-

9

фоцитов периферической крови в следующей модели моноклональных антител: CD3, CD4, CD8 и CD20. Забор крови для иммунологического и молекулярного исследования про-водился в первые сутки поступления в стационар до начала противовирусной и иммунокоррегирующей терапии. Статистический анализ результатов исследования. Для статистиче-ского анализа был использован метод случайного отбора больных в соответ-ствии с критериями включения и исключения в исследуемую группу, что оп-ределяло репрезентативность выборки. Исследование носило ретроспектив-ный характер.

Статистическая обработка материала включала оценку распределения показателей по Колмогорову-Смирнову, расчет необходимого количества ис-следований (Петри А., Сэбин К., 2003). Сравнение категориальных перемен-ных проводилось методом χ2 – Пирсона и точным методом Фишера. Для выяв-ления различий между несколькими независимыми группами на первом этапе применялся ранговый дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса, а при стати-стически значимых результатах в дальнейшем использовался метод Манна-Уитни. Оценка зависимости между двумя переменными проводилась с приме-нением коэффициента корреляции Спирмена. Для идентификации факторов, существенно связанных с группирующими признаками, проводился дискри-минантный анализ. Для сравнения ряда лабораторных показателей при ИМ герпесвирусной этиологии проводился мета-анализ с использованием данных ранее опубликованных исследований. Математическая обработка проводилась с использованием коммерческих прикладных программ Statistica 6,0 фирмы StatSoft и MIX v. 1,7 for Windows BCL Medical Research Methodology (2008). Уровень принятия или отклонения нулевой гипотезы составлял ниже 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика инфекционного мононуклеоза у де-тей в Омской области в остром периоде заболевания. Под наблюдением находилось 184 ребенка с клиническим диагнозом ИМ. Острое начало забо-левания с повышения температуры до высоких цифр регистрировалось у 115 детей (62,5%), постепенное с продромальным периодом в течение 2-7 дней и более – у 69 (37,5%). Только в 68 случаях (37,0%) дети направлялись в ста-ционар с диагнозом ИМ или подозрением на наличие данной патологии, в 116 (63,0%) – выставлялся ошибочный диагноз. Наиболее часто дети посту-пали с диагнозом: лакунарная и фолликулярная ангина (27,2%), ОРВИ (11,4%), подчелюстной и шейный лимфаденит (8,2%), аденоидит (6,0%), ал-лергический дерматит (3,8%), а также дифтерия, скарлатина, краснуха, эпи-демический паротит, нефрит и аппендицит.

К концу первой недели происходило формирование основного симпто-мокомплекса ИМ, при этом наиболее постоянным симптомом являлась лихо-радка, которая регистрировалась у 90,8% больных, в 3/4 случаев отмечались ангина, лимфаденопатия, гепатомегалия, еще у половины детей – спленомега-

10

лия. В разгаре заболевания среди клинических симптомов в 98,4% случаев ре-гистрировалась шейная лимфаденопатия, в 97,8% – лихорадка различной вы-раженности. Поражение носоглотки в виде заложенности носа и/или храпяще-го дыхания и/или ринореи встречалось у 91,3% детей, гнойная ангина – у 88,6%, увеличение размеров печени – у 95,1%, селезенки – у 75,5%.

По этиологическому фактору все дети были разделены на 4 группы: I. 66 детей с ВГЧ-4-ИМ; II. 45 детей с ВГЧ-6-инфекцией (7 детей с ВГЧ-6-ИМ, 38 человек с

ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ); III. 14 человек с ВГЧ-5-инфекцией (по 3 ребенка с ВГЧ-5+ВГЧ-6-ИМ,

ВГЧ-4+ВГЧ-5+ВГЧ-6-ИМ; по 4 ребенка с ВГЧ-5-ИМ, ВГЧ-4+ВГЧ-5-ИМ); IV. 59 детей с ИМ неуточненной этиологии. Частота обнаружения герпесвирусов и их ассоциаций у детей с ИМ

представлена на рис. 2.

52,8%

5,6%

3,2%

30,4%

3,2%2,4%2,4%

ВГЧ-4ВГЧ-6ВГЧ-5ВГЧ-4+ВГЧ-6ВГЧ-4+ВГЧ-5ВГЧ-4+ВГЧ-5+ВГЧ-6ВГЧ-5+ВГЧ-6

Рис. 2 Частота обнаружения герпесвирусов и их ассоциаций при инфекцион-ном мононуклеозе у детей (%)

В ходе проведенного исследования установлено, что этиологическим фак-тором ИМ при лабораторном подтверждении в половине случаев (52,8%) высту-пал ВГЧ-4, а в 30,4% – его сочетание с ВГЧ-6. Моноинфекция ВГЧ-5 и ВГЧ-6 ре-гистрировалась в 3,2% и 5,6% случаев, 8,0% приходилось на микстинфекцию ВГЧ-4+ВГЧ-5, ВГЧ-5+ВГЧ-6 и ВГЧ-4+ВГЧ-5+ВГЧ-6. Такая этиологическая структура ИМ во многом совпадает с данными исследований в других регионах России (А.Д. Черноусов и др., 2005; Ф.С. Харламова и др., 2006; Е.В. Новосад и др., 2008). Однако, ВГЧ-1-ассоциированного ИМ не было зарегистрировано ни в одном случае, а также установлена меньшая значимость ВГЧ-5 в качестве этиологического агента по сравнению с данными других авторов (Уразова О.И., Новицкий В.В., Помогаева А.П., 2003; Комелева Е.В. и др., 2004; Черноусов

11

А.Д. и др., 2005; Краснов В.В. и др., 2007). В 32,1% случаев этиологию ИМ с помощью используемых диагностических методов выяснить не удалось.

В I группе было характерно преобладание детей в возрасте старше че-тырех лет. Средний возраст составил М; 95%ДИ (58,9; 13-144 мес.) и он пре-вышал таковой среди детей других групп (II – 44; 13-96 мес., III – 35,5; 5-108 мес. и IV – 45,2; 9-156 мес.; pI-II=0,176; pI-III=0,061, pI-IV=0,009). У 10,6% детей в анамнезе регистрировался шейный лимфаденит, в других группах этот при-знак встречался реже. ВГЧ-4-ИМ характеризовался в 45,5% случаев постепен-ным началом заболевания с отсутствием характерных клинических симптомов в этом периоде. При направлении в стационар в 71,2% случаев был выставлен ошибочный диагноз (pI-IV=0,036). Кроме того, у 18,2% детей I группы в течение первой недели заболевания отсутствовала температурная реакция, в других группах отсутствие лихорадки отмечено не чаще, чем в 10,0% случаев (pI-

II=0,028, pI-IV=0,008). Гипертрофия небных миндалин в этой группе достигала III степени у 31,8% детей, тогда как при при ВГЧ-5-ассоциированном ИМ ее выраженность не превышала II степени, а во II и IV группах данный симптом регистрировался в 15,6% и 15,2% (pI-II=0,041, pI-III=0,009, pI-IV=0,024). Пораже-ние носоглотки встречалось у 92,4% детей, при этом «храпящее» дыхание являлось более частым симптомом, чем у лиц с ИМ другой этиологии, и от-мечалось в 3/4 случаев.

В первую неделю заболевания у детей II группы наиболее часто развива-лась гепатомегалия (84,4%) и спленомегалия (68,9%, pII-IV=0,006). Вовлечение в процесс надключичных лимфатических узлов встречалось в данной группы ча-ще (33,3%), чем при ВГЧ-4-ИМ, ВГЧ-5-ассоциированном ИМ и ИМ неуточнен-ной этиологии (pI-II=0,036, pII-III=0,009, pII-IV=0,002). Каких-либо различий по частоте встречаемости экзантемы во II группе по сравнению с I группой полу-чено не было, что не согласуется со сведениями, согласно которым ВГЧ-6-ИМ протекает с экзантемой в 3 раза чаще, чем ВГЧ-4-ИМ (Черноусов А.Д. и др., 2005). Формирование пятнисто-папулезной сыпи отмечалось во всех случаях использования аминопенициллинов, при этом у 4-х детей отмечалась выражен-ная экзантема по типу генерализованной пятнисто-папулезной сыпи с ее гемор-рагическим пропитыванием. Пастозность лица встречалась у половины детей I и II группы, у 28,6% – в группе c ВГЧ-5-ассоциированном ИМ, и достоверно реже – у лиц с ИМ неуточненной этиологии (20,3%, pI-IV=0,000, pII-IV=0,001). Прямая корреляция между формированием «пакетов» шейных лимфатических узлов и пастозностью лица установлена только при ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ (r=0,423, p<0,05). Степень гепато- и спленомегалии не отличалось у детей с ВГЧ-4-ИМ и ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ (табл. 2). При этом имелись достоверные различия по степе-ни увеличения размеров печени с III и IV группами (pI-III=0,029, pI-IV=0,015, pII-

III=0,042, pII-IV=0,015). Однако, выраженность спленомегалии достоверно разли-чались только у II группы детей с III и IV группами (pII-III=0,032, pII-IV=0,008). Таким образом, клиническая картина ИМ, обусловленного моноинфекцией ВГЧ-4 и его ассоциацией с ВГЧ-6, характеризовалась наличием основного сим-птомокомплекса и не имела достоверных различий.

12

Таблица 2 Увеличение размеров печени и селезенки у детей с инфекционным мононуклеозом различной этиологии по данным ультразвукового

исследования в % от возрастной нормы (М; 95%ДИ) Группы детей с ИМ Признак

Группа I Группа II Группа III Группа IV Гепатомегалия 31,9 (10;50) 34,3 (10;60) 23,9 (10;45) 26,1 (0;50) Спленомегалия 19,8 (0;60) 21,3 (0;50) 11,1 (0;35) 13,4 (0;40)

В III группе детей отмечен минимальный возраст заболевших (85,7%

составили дети до трех лет) и наиболее часто регистрировались неблагопри-ятные анамнестические факторы: у половины матерей – угроза прерывания беременности (pIII-IV=0,042), у 28,6% детей – цитомегаловирусная внутриут-робная инфекция (pI-IV=0,004, pII-IV=0,000, pIII-IV=0,004), у 14,3% – гидроце-фальный синдром. Особенностью ВГЧ-5-ассоциированного ИМ было посте-пенное начало заболевания в большинстве случаев (64,3%), достоверные от-личия этого признака зарегистрированы с ИМ неуточненной этиологии, где начало болезни у 74,6% детей было острым (pIII-IV=0,008). В III группе детей диагноз ИМ при направлении в стационар был выставлен только в 14,3% случаев (pII-III=0,039, pIII-IV=0,028). Характерным для ВГЧ-5-ассоциированного ИМ была наибольшая частота встречаемости высокой (39,0°С и выше) лихо-радки в 42,8% случаев, которая отмечалась в 2 раза реже в I и II группах и только у 6,8% детей IV группы (pIII-IV=0,002). «Пакеты» шейных лимфатиче-ских узлов при ВГЧ-5-ассоциированном ИМ встречались достоверно реже, чем при ИМ другой этиологии (14,3% против 57,5%, 48,9%, 42,4%; pI-

III=0,003, pII-III=0,02, pIII-IV=0,045). Формирование гнойной ангины при ИМ, ас-социированном с ВГЧ-5, встречалось реже, чем в других группах (71,4% про-тив 87,9% в I, 82,2% во II и 98,3% в IV; pII-IV=0,005, pIII-IV=0,041). Частота по-ражения носоглотки не отличалась от других групп, однако «храпящее» ды-хание было наименее характерным для ВГЧ-5-ассоциированного ИМ и реги-стрировалось у 57,1% детей. Ринорея встречалась с той же частотой, как и при ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ (71,4% и 73,3% случаев), но чаще, чем при ВГЧ-4-ИМ (63,6%) и неуточненной этиологии заболевания (59,3%). В III группе детей отмечались наименьшие размеры печени и селезенки. Кроме того, у лиц с ВГЧ-5-ассоциированным ИМ регистрировалась и самая низкая частота гепа-томегалии по сравнению с I, II и IV группами (78,6% против 97,0%, 97,8% и 94,9%; pI-III=0,035, pII-III=0,038). Экзантема отмечалась в 1,2 раза чаще, чем при ВГЧ-4-ИМ, ВГЧ-6-ИМ и ИМ неуточненной этиологии, однако достовер-ных различий по частоте данного признака в зависимости от этиологического фактора не получено. В то же время, достоверные корреляции между отяго-щенным аллергологическим анамнезом и формированием экзантемы уста-новлены только в I и IV группах детей (r=0,348 и r=0,402, p<0,05) и не выяв-лены среди лиц с ИМ, ассоциированным с ВГЧ-5 и ВГЧ-6, что может свиде-

13

тельствовать о самостоятельном влиянии именно этих типов герпесвирусов на возникновение данного симптома.

Для ИМ неуточненной этиологии было характерно острое начало забо-левания, наиболее частое развитие в первую неделю болезни лихорадки, ан-гины, лимфаденопатии при редком формировании спленомегалии (42,4%, pII-

IV=0,006). В IV группе встречались единичные случаи волнообразного тече-ния заболевания (5,1%), в то время как при ИМ герпесвирусной этиологии такой характер течения отмечен в 37,9%, 37,3% и 42,9% (pI-IV=0,000, pII-

IV=0,000 и pIII-IV=0,001). Частота аденоидита и тонзиллита в IV группе не от-личались от ИМ герпесвирусной этиологии, но отмечена наименьшая частота формирования генерализованной лимфаденопатии (72,9% против 95,5%, 91,1%, 92,9%; pI-IV=0,000, pII-IV=0,006). Реже отмечалось вовлечение подмы-шечных (72,9%, pI-IV=0,000, pII-IV=0,006) и паховых (74,6%, pI-IV=0,001, pII-IV =0,026) лимфатических узлов. Периоральный цианоз зарегистрирован в 5,1% случаев, что было достоверно реже по сравнению с I, II и III группами детей (28,8%, 40,0% и 64,3%; pI-III=0,015, pI-IV=0,003, pII-IV=0,000, pIII-IV=0,000).

Характеристика лабораторных показателей при инфекционном мо-нонуклеозе у детей в остром периоде. Картина периферической крови у де-тей с ИМ при первичном обследовании характеризовалась воспалительной ре-акцией, проявляющейся лейкоцитозом у 79,3% детей. Наиболее часто отме-чался умеренный лейкоцитоз 10,0-20,0×109/л (59,8%), реже – высокий >20,0×109/л (19,5%). Лейкоцитарная формула оценивалась раздельно у детей в возрасте до 5 лет и старше 5 лет. У детей до 5 лет считался патологическим лимфоцитоз >60%, старше 5 лет – >45%, регистрировались отклонения при показателях сегментоядерных лейкоцитов >50% и >65% соответственно. Ней-трофилез наблюдался в 34,8% случаев, сдвиг лейкоцитарной формулы до па-лочкоядерных клеток (>5%) – в 21,7%. Лимфоцитоз имели только 15,2% де-тей, моноцитоз >10% – 19,0%. Увеличение СОЭ более 15 мм/ч отмечено у 60,9% детей. При исследовании периферической крови в динамике через 5-8 дней лейкоцитоз сохранялся у 39,7% обследуемых. Нейтрофильный характер крови преобладал у 22,3% детей, лимфоцитарный – у 43,5%. Моноцитоз в ди-намике снижался и был обнаружен лишь у 9,8% детей. Показатель СОЭ со-хранялся повышенным у 64,7% человек. Количество эозинофилов в перифе-рической крови при поступлении во всех группах детей регистрировалось на нижней границе нормы и составляло в среднем 0,9±0,1%. При этом макси-мальное снижение отмечалось у детей с ВГЧ-4-ИМ и ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ. В динамике через 5-8 дней содержание эозинофилов достигло 2,2±0,2%.

При поступлении АМ в периферической крови были обнаружены у 87,5% детей, однако в 43,5% случаев их количество не превышало 10%. При повторном исследовании крови в динамике на 5-8 день АМ зарегистрированы в 79,9% случаев, в интервале 1-10% – у 59,3% детей. В динамике отмечалось нарастание количества детей с содержанием АМ в интервалах 1-5% и 6-10%, снижение частоты определения АМ в интервале от 10 до 30% и отсутствие увеличения атипичных клеток >30% (рис. 3). С помощью мета-анализа были

14

получены данные, которые свидетельствовали о достоверно меньшей ати-пичной реакции крови при ВГЧ-4-ИМ в Западно-Сибирском регионе в срав-нении с городами Европейской части России и Восточной Сибири.

25

34,3

18,5

2520,6

15,2 14,1

5,4 60

3,30

05

101520253035

% д

етей

, по

лож

ител

ьны

х на

ат

ипич

ные

моно

нукл

еары

1-5% 6-10% 11-20% 21-30% 31-40% 41-50%

Интервалы содержания атипичных мононуклеаров

При первичном обследовании Через 5-8 дней

Рис. 3 Частота обнаружения атипичных мононуклеаров в различных числовых интервалах в периферической крови у детей с инфекционным мононуклеозом при первичном обследовании и в динамике через 5-8 дней (%) Лейкоцитоз при первом исследовании крови (рис. 4) был наиболее вы-ражен во II группе детей (pI-II=0,001, pII-IV=0,033).

13,3*

18,1

1414,8**

9

11,1 10,5 10,1

8

10

12

14

16

18

20

абс.

знач

ения

при первичном обследовании через 5-8 дней на фоне лечения

I группа II группа III группа IV группа

Рис. 4 Средние показатели лейкоцитов периферической крови у детей с ин-фекционным мононуклеозом различной этиологии при первичном обследо-вании и в динамике через 5-8 дней (×109/л) Примечание: * различия между I и II группами (p<0,05) ** различия между II и IV группами (p<0,05)

15

Максимальные лабораторные изменения при микстинфекции ВГЧ-4 и ВГЧ-6 в сравнении с ВГЧ-4-ИМ доказаны и по данным мета-анализа.

Количество палочкоядерных клеток (рис. 6) было также достоверно выше во II группе детей (pI-II=0,002, pII-IV=0,002). Уровень лимфоцитоза (рис. 5) у данного контингента, наоборот, был ниже (pII-IV=0,037). Это, вероятно, обусловлено активным бактериальным компонентом на фоне микстинфекции ВГЧ-4+ВГЧ-6.

42,5*

38,437,1

45,3**

35

37

39

41

43

45

47

лимфоциты

%

I группа II группа III группа IV группа

Рис. 5 Средние показатели лимфоцитоза у детей с инфекционным мононук-леозом различной этиологии при первичном обследовании (%) Примечание: * различия между I и II группами (p<0,05) ** различия между II и IV группами (p<0,05)

7,5*

2,4*

5,6

3,7

5,2

4

6,6

2,3**2

3

4

5

6

7

8

палочкоядерные нейтрофилы моноциты

%

I группа II группа III группа IV группа

Рис. 6 Средние показатели лейкоцитарной формулы у детей с инфекционным мононуклеозом различной этиологии при первичном обследовании (%) Примечание: * различия между I и II группами (p<0,05) ** различия между II и IV группами (p<0,05)

16

Это же подтверждает более частый высев Staphylococcus aureus из ро-тоглотки во II группе детей (46,7% по сравнению с I, III и IV (33,3%, 7,1% и 23 39,0%; pII-III=0,006, pI-III=0,042, pIII-IV=0,019). Только у детей II группы об-наружена корреляционная зависимость между наличием гнойных налетов и Staphylococcus aureus в зеве (r= 0,435; p<0,05). Количество моноцитов (рис. 6) было выше в I группе (pI-II=0,03). Процент АМ в динамике через 5-8 дней (рис.7) сохранялся наиболее высоким во II группе (pI-II=0,03, pII-III=0,024 и pII-IV=0,011).

5,64,8*

1315,1

11,4

2,6

5,2

10,4**

2468

10121416

I группа II группа III группа IV группа

%

При первичном обследовании Через 5-8 дней

Рис. 7 Средние показатели атипичных мононуклеаров у детей с инфекцион-ным мононуклеозом различной этиологии при первичном обследовании и через 5-8 дней на фоне лечения (%) Примечание: * различия между III и I, II, IV группами (p<0,05) ** различия между II и I, III и IV группами (p<0,05) Повышение тимоловой пробы чаще отмечалось во II группе (77,8%), чем в I (51,5%), III (42,9%) и IV (50,8%) группах (pI-II=0,019, pII-III=0,050 и pII-

IV=0,019). Максимальное повышение показателей тимоловой пробы отмеча-лось в I и II группах детей: М; 95%ДИ (7,0; 1,2-19,3 ед. и 9,9; 2,4-20,6 ед.) по сравнению с III и IV (4,1; 0,9-13,3 ед. и 5,8; 1,2-16,3 ед.) группами (pI-

IV=0,006, pI-III=0,022, pII-III=0,000 и pII-IV=0,000). Увеличение АсАТ отмечалось реже среди детей III группы (14,3% против 51,5%, 57,8%, 49,2%; pI-III=0,029, pII-III=0,014 и pIII-IV=0,043). При ВГЧ-4-моноинфекции по сравнению с микстинфекцией ВГЧ-4 с ВГЧ-5 и/или ВГЧ-6 достоверно чаще обнаруживались VCA-IgM (p=0,000) и EA-IgG (p=0,012). «Поздние» белки обнаруживались в большинстве случаев при ВГЧ-4-ИМ (71,2%) и микстинфекции ВГЧ-4 с ВГЧ-5 и/или ВГЧ-6 (75,6%) без достовер-ных различий (рис. 8). При ИМ неуточненной этиологии в 67,8% случаев также регистрировались «поздние» белки, однако маркеров активной ВГЧ-4-, ВГЧ-5- и ВГЧ-6-инфекции обнаружено не было. У 29 человек из I группы выполнено исследование иммуноблотинга. В

17

14 случаях выявлены EA-Rp93 и EA-Dp43 при отсутствии «ранних» белков в ИФА у 5 человек. IgM к VCA (p40, p41, p42, p125 и p65 в различных сочета-ниях) обнаружены у 15 человек, у трети из них IgM-VCA методом ИФА не найдены. У 6 детей при отсутствии «поздних» белков в ИФА методом иму-ноблотинга выявлены IgG к VCA p22 и EBNA (p79).

71,275,6

54,531,1*

78,842,2*

20 30 40 50 60 70 80частота обнаружения маркеров (%)

EBNA-IgG

EA-IgG

VCA-IgM

марк

еры

моноинфекция ВГЧ-4 микстинфекция ВГЧ-4

Рис. 8 Частота обнаружения маркеров ВГЧ-4 при моноинфекции (ВГЧ-4-ИМ) и микстинфекции (ВГЧ-4+ВГЧ-6, ВГЧ-4+ВГЧ-5 и ВГЧ-4+ВГЧ-5+ВГЧ-6) Примечание: * различия между моно- и микстинфекцией (p<0,05) У 21 человека проведено исследование иммунного статуса. У четырех (19,0%) человек (по 2 ребенка из I и III групп) выявлено снижение CD3, еще у четырех (по 2 ребенка из II и III групп) – снижение CD4, у двух (9,5%) де-тей – снижение CD8, у одного (4,8%) ребенка – повышение этого показателя (все три ребенка из III группы). Общим для всех детей отклонением в имму-нограмме было увеличение содержания ЦИК, которое отмечалось у 16 чело-век (76,2%). Уровень ЦИК в пределах нормы отмечен у четырех обследуе-мых из I группы и у одного – из II. У четырех человек отмечено повышение IgG, у одного – IgA. Изменений содержания IgM не отмечено. Терапевтические подходы при инфекционном мононуклеозе у де-тей. Все дети с ИМ в остром периоде заболевания получали препарат реком-бинантного α-2b-интерферона – виферон в возрастной дозе 10 дней, так как среднетяжелые и тяжелые формы заболевания являются показанием к при-менению рекомбинантного α-2b-интерферона. Дети с тяжелым и/или волно-образным течением заболевания в возрасте старше 2 лет дополнительно по-лучали препарат индуктора интерферона – циклоферон в дозе 6-10 мг/кг/сут в/м по схеме 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й день.

Катамнез детей, перенесших инфекционный мононуклеоз. В тече-ние одного года наблюдалось 85 детей, которые с учетом этиологического фактора были отнесены к первым 3 группам: I. ВГЧ-4-ИМ (n=42); II. ВГЧ-6-инфекция (n=33): 3 ребенка с ВГЧ-6-ИМ и 30 детей с ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ; III. ВГЧ-5-инфекция (n=10): 1 человек с ВГЧ-5-ИМ и по 3 ребенка с ВГЧ-4+ВГЧ-5-ИМ, ВГЧ-5+ВГЧ-6-ИМ и ВГЧ-4+ВГЧ-5+ВГЧ-6-ИМ. В возрасте до 1 года

18

было шесть человек (7,1%), 1-3 года – 37 (43,5%), 4-6 лет – 28 (32,9%), 7-14 лет – 14 (16,5%). Девочек среди наблюдаемых было 37 (43,5%), мальчиков – 48 (56,5%). Среднетяжелую форму заболевания перенесли 64 ребенка (75,3%), тяжелую – 21 (24,7%).

Спустя 1 месяц после окончания острого периода заболевания у детей с ИМ герпесвирусной этиологии сохранялись основные признаки лимфопроли-феративного синдрома: гипертрофия небных миндалин (100,0%), шейная лимфаденопатия (95,3%), гепатомегалия (92,9%) и патологический лимфоци-тоз (90,6%), что свидетельствовало о сохраняющейся активности инфекцион-ного процесса (рис. 9).

На протяжении 3-х месяцев сохранялись клинико-лабораторные разли-чия в зависимости от этиологического агента ИМ: спустя 1 месяц – по частоте генерализованной лимфаденопатии с максимальной частотой у детей III груп-пы (pI-III=0,002, pII-III=0,016). Симптомы аденоидита также превалировали среди лиц с ВГЧ-5-ассоциированным ИМ (pI-III=0,002, pII-III=0,000). У детей II группы в этом периоде достоверно чаще отмечалось повышение тимоловой пробы (pI-

II=0,012) и АсАТ (pI-II=0,01, pII-III=0,048). Через 2 месяца продолжали отмечать-ся различия по лабораторным показателям и гепатомегалии с максимальной частотой в группе детей с ВГЧ-4+ВГЧ-6-ИМ, достоверные различия отмечены по изменению тимоловой пробы (pI-II=0,046).

Спустя 3 месяца регистрировалось снижение частоты основных призна-ков ИМ герпесвирусной этиологии (гипертрофия небных миндалин у 83,5% детей, лимфаденопатия шейных лимфатических узлов и увеличение печени – у 75,3%, патологический лимфоцитоз – у 68,2%), которое было достоверным (p=0,000, p=0,000, p=0,002, p=0,000 соответственно) по сравнению с периодом спустя 1 месяц с момента выписки из стационара (рис. 9).

100*

83,5

95,3*

75,3

92,9*

75,3

90,6*

68,2

6065707580859095

100

част

ота

обна

руж

ения

си

мпто

мов

(%)

гипертрофиянебных миндалин

шейнаялимфаденопатия

гепатомегалия патологическийлимфоцитоз

через 1 мес через 3 мес

Рис. 9 Частота симптомов после перенесенного инфекционного мононуклеоза герпесвирусной этиологии через 1 и 3 месяца (%) Примечание: * различия между сроками в 1 и 3 месяца (p<0,001)

19

Однако, у детей II группы гепатомегалия и повышение тимоловой про-бы регистрировались в этом периоде чаще, чем в I и III группах (90,9% против 66,7%, 60,0% (pI-II=0,012, pII-III=0,04) и 21,2% против 7,1%, 0% (p>0,05)). У де-тей, имеющих спустя 3 месяца увеличение печени наряду с отклонениями в показателях ФПП, в остром периоде отмечалось тяжелое течение заболевания и более 18% АМ в периферической крови. При этом достоверное снижение частоты гепатомегалии зарегистрировано в I группе через 3 месяца (p=0,000), во II группе – через полгода (p=0,000), а в III – только через год (p=0,000).

Через 6 месяцев симптомы лимфопролиферации (шейная лимфадено-патия и увеличение размеров печени) регистрировались у половины детей. Все клинико-лабораторные различия между группами детей спустя 6 месяцев купировались и далее отмечалось однотипное течение периода реконвалес-ценции независимо от этиологического фактора.

Через 1 год у половины детей отмечалась гипертрофия небных минда-лин I-II степени, в трети случаев – шейная лимфаденопатия. В 16,5% случаев регистрировались гепатомегалия и патологический лимфоцитоз в перифери-ческой крови, в 11,8% – увеличение глоточной миндалины. Такая динамика клинико-лабораторных показателей определяет необходимость диспансерно-го наблюдения детей на протяжении одного года после купирования острых проявлений ИМ для решения вопросов о необходимости лечебных и реаби-литационных мероприятий в этот период.

ВЫВОДЫ

1. Этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза в Омской области в 88,8% случаев выступает вирус герпеса человека 4-го типа: в 52,8% – в качестве моноинфекции, а в 30,4% – в ассоциации с вирусом герпеса че-ловека 6-го типа. Вирусы герпеса человека 5-го и 6-го типов являются причи-ной формирования инфекционного мононуклеоза в качестве моноагентов только у 3,2% и 5,6% детей соответственно.

2. Для детей с инфекционным мононуклеозом, проживающих в Ом-ской области, характерно наличие основного клинического симптомоком-плекса при слабой выраженности гематологических отклонений. Значимых клинических различий между вариантами инфекционного мононуклеоза, обусловленного вирусом герпеса человека 4-го типа и его сочетанием с виру-сом герпеса человека 6-го типа, не выявлено.

3. Для инфекционного мононуклеоза, ассоциированного с вирусом герпеса человека 5-го типа, характерно поражение детей до трех лет (85,7%), формирование «пакетов» лимфатических узлов в 14,3% случаев, а гепатомега-лии – в 78,6% при минимальной выраженности данного признака. В перифе-рической крови отмечается умеренный лейкоцитоз М; 95% ДИ (14,0; 7,6-25,6 ×109/л) нейтрофильного характера при среднем содержании атипичных моно-нуклеаров М; 95%ДИ (4,8; 0-20 %), что ниже диагностического уровня в 10% при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом герпеса 4-го типа.

20

4. Микстинфекция вирусов герпеса человека 4-го и 6-го типов при ин-фекционном мононуклеозе обусловливает максимальные лабораторные измене-ния: лейкоцитоз – М; 95%ДИ (18,1; 7,2-30,2 109/л), сохранение в течение двух недель атипичных мононуклеаров в количестве М; 95%ДИ (10,4; 0-27 %) и по-вышение тимоловой пробы в 77,8% случаев, что определяет достоверно более частые клинико-лабораторные признаки поражения печени в течение 3 месяцев в периоде реконвалесценции заболевания у данной категории пациентов. Для мик-стинфекции герпесвирусов 4-го, 5-го и 6-го типов в отличие от моноинфекции вируса герпеса человека 4-го типа характерна более низкая частота выработки VCA-IgM (p=0,000) и EA-IgG (p=0,012).

5. После купирования острых проявлений инфекционного мононук-леоза герпесвирусной этиологии в течение 1 месяца отмечается сохранение симптомов лимфопролиферации при достоверном снижении их частоты спустя 3 месяца и положительной динамике по всем клинико-лабораторным показателям только через один год.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения этиологического фактора инфекционного моно-нуклеоза рекомендуется одномоментное тестирование на комплекс герпесви-русных инфекций (вирусы герпеса человека 1-го, 4-го, 5-го и 6-го типов) ме-тодом ПЦР с оценкой уровня различных антител методом ИФА и/или имму-ноблотинга для установления стадии инфекционного процесса.

2. Всем детям с инфекционным мононуклеозом герпесвирусной этиологии целесообразно проведение диспансерного наблюдения в течение одного года с полным клинико-лабораторным обследованием в декретиро-ванные сроки (через 1, 3, 6 и 12 месяцев).

3. Детям с инфекционным мононуклеозом герпесвирусной этиоло-гии рекомендуется увеличение сроков медицинского отвода от профилакти-ческой вакцинации на три месяца. При тяжелом течении острого периода за-болевания, количестве атипичных мононуклеаров 18%, микстинфекции ви-русов герпеса человека 4-го и 6-го типов и сохранении гепатомегалии с от-клонениями ФПП более трех месяцев сроки медицинского отвода должны быть увеличены до шести месяцев и более с учетом особенностей течения периода реконвалесценции. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михайлова Т.А. Поликлинические аспекты инфекционного мононуклеоза / Т.А. Михайлова // Актуальные вопросы амбулаторной педиатрии : сб. на-уч. тр. межрегион. конф. с междунар. участием. – Омск, 2006. – С. 77-78.

2. Михайлова Т.А. Инфекционный мононуклеоз у детей на современном эта-пе / Т.А. Михайлова, Г.В. Гранкина, Э.Е. Старжевская // Актуальные во-просы современной педиатрии : сб. науч. тр. межрегион. конф. – Омск, 2006. – С. 22-23.

21

3. Михайлова Т.А. Инфекционный мононуклеоз в практике педиатра / Т.А. Михайлова // Здоровье ребенка – здоровье нации : сб. науч. тр. / под общ. ред. Я.Ю. Иллека. – Киров, 2006. – С. 220-221.

4. Гранкина Г.В. Клинико-эпидемиологические особенности инфекционного мононуклеоза у детей / Г.В. Гранкина, Т.А. Михайлова, Э.Е. Старжевская // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней : сб. тез. VII Рос. съезда инфекционистов. – Н. Новгород, 2006. – С. 149.

5. Белан Ю.Б. Этиологические и иммунологические аспекты инфекционного мононуклеоза у детей / Ю.Б. Белан, Т.А. Михайлова // Омский науч. вестн. – Омск, 2007. – № 3 (61). – С. 62-64. – (Прил. 2).

6. Михайлова Т.А. Диагностические аспекты инфекционного мононуклеоза у детей / Т.А. Михайлова, Ю.Б. Белан, Е.В. Пахалкова // Омский науч. вестн. – Омск, 2007. – № 3 (61). – С. 101-103. – (Прил. 2).

7. Михайлова Т.А. Ассоциации микроорганизмов у больных инфекционным мононуклеозом с синдромом ангины / Т.А. Михайлова, Ю.Б. Белан, Э.Н. Скребкова // Актуальные проблемы смешанных инфекций у детей (к 80-летию НИИ детских инфекций) : материалы юбилейн. Всерос. науч.-практ. конф. – СПб., 2007. – С. 70.

8. Белан Ю.Б. Инфекционный мононуклеоз у детей: современные вопросы ди-агноза / Ю.Б. Белан, Т.А. Михайлова // Альманах современной науки и обра-зования. – Тамбов, 2007. – № 6. – С. 25-28.

9. Белан Ю.Б. Значение клинических и лабораторных данных в дифференци-альной диагностике инфекционного мононуклеоза / Ю.Б. Белан, Т.А. Ми-хайлова // Детские инфекции. – 2008. – Т. 7, № 1. – С. 32-35.

10. Белан Ю.Б. Дифференциально-диагностические аспекты инфекционного мононуклеоза у детей / Ю.Б. Белан, Т.А. Михайлова // Омский науч. вестн. – Омск, 2008. – № 1 (65). – С. 77-80. – (Прил., ч. 1).

11. Михайлова Т.А. Инфекционный мононуклеоз: этиология, патогенез, клини-ка, современные подходы к диагностике и терапии у детей : метод. рекомен-дации / Т.А. Михайлова ; под ред. Ю.Б. Белана. – Омск, 2008. – 32 с.

12. Михайлова Т.А. Патогенез и неотложная терапия токсико-аллергических состояний при синдроме инфекционного мононуклеоза у детей / Т.А. Ми-хайлова // Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у де-тей: факторы риска, диагностика, терапия : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – СПб, 2008. – С. 74-75.

13. Михайлова Т.А. Клинико-лабораторные особенности инфекционного мо-нонуклеоза различной этиологии / Т.А. Михайлова, Г.В. Гранкина, Э.Е. Старжевская // Материалы первого Объед. науч.-практ. форума детских врачей, Орел, 19-23 мая 2008 г. – М., 2008. – С. 72. – (Прил. к журн. «Вестн. Рос. гос. мед. ун-та» ; № 4 (63), спец. вып.).

14. Михайлова Т.А. Этиологические особенности инфекционного мононук-леоза у детей / Т.А. Михайлова // Материалы первого Объед. науч.-практ. форума детских врачей, Орел, 19-23 мая 2008 г. – М., 2008. – С. 72. – (Прил. к журн. «Вестн. Рос. гос. мед. ун-та» ; № 4 (63), спец. вып.).

22

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ – аланинаминотрансфераза АМ – атипичные мононуклеары АсАТ – аспарагинаминотрансфераза ВГЧ-1 – вирус герпеса человека 1-го типа ВГЧ-4 – вирус герпеса человека 4-го типа ВГЧ-5 – вирус герпеса человека 5-го типа ВГЧ-6 – вирус герпеса человека 6-го типа ИМ – инфекционный мононуклеоз ИФА – иммуноферментный анализ ПЦР – полимеразная цепная реакция ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы EA (early antigen) – ранний антиген ВГЧ-4 EBNA (Epstein-Barr virus nuclear antigen) – ядерный антиген ВГЧ-4 VCA (viral capsid antigen) – вирусный капсидный антиген ВГЧ-4

23

На правах рукописи

МИХАЙЛОВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ИНФЕКЦИОННОГО МОНОНУКЛЕОЗА

ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 – педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Подписано в печать ….11.2008. Бумага офсетная. Формат 60х84 1/16. Печать трафаретная. Тираж 100 экз. Заказ № 53. Издательско-полиграфический центр ОмГМА

644099, г. Омск, ул.Ленина, 12. Свид. № ПИ 12-081 от 01.10.2001 г. зарегистрировано Сибирским окружным

межрегиональным территориальным управлением Минпечати РФ.