NE br1 29mart2012 - Арбилисстимул, също показват абнормни резултати при ... нителни критерии.14 Трябва да се отбележи,

23Наука ЕндокринологияНаука Ендокринология 1 20122012

Въпреки че терминът фибромиалгия е отно-сително нов, в медицинската литература има много данни за лица, страдащи от обширна мус-кулоскелетна болка. Терминът, използван доско-ро – фиброзит, означава възпалителен процес на съединителната тъкан. Този термин бе изоста-вен, когато бе установено, че това състояние не се дължи на възпаление на тъканите. Използва-ният днес термин – фибромиалгия, отразява на-личието на болезнена тъкан, без да определя па-тогенезата на болката.

Критерии за класификацияПредложени са няколко критерии за кла-

сификация на фибромиалгията. През 1990 г. Американският колеж по ревматология (ACR) представи критерии за класификация на фибро-миалгията, които са най-често използвани днес. Според тези критерии фибромиалгията се дефи-нира като хронична, обширна болка, засягаща двустранно тялото, над и под нивото на талията, а така също и протежението на гръбначния стълб;

установява се и повишена чувствителност при палпация на 11 от 18 специфични мус-кулно-сухожилни места (9 чи-фта мускулно-сухожилни бо-лезнени точки) (фиг. 1, табл. 1). Върху тези точки трябва да бъде упражнено наляга-не, еквивалентно на 4 kg/cm, с помощта на меката част на два или три пръста. Налягане-то може да бъде определено с помощта на долориметър или чрез визуална оценка – побе-ляване на нокътната плочка на пръстите на изследващия. Те-зи критерии показват, че фи-бромиалгията не е изключва-ща диагноза.1

Разпространение Разпространението на фи-

бромиалгията според критери-ите на ACR от 1990 г. е 3.4% при жените и 0.5% при мъже-те в САЩ.2 Състоянието е по-често с напредване на възрас-тта – от 2% при 20-годишните до 8% при 70-годишните, след което честотата му се понижа-ва. Фибромиалгията е по-чес-та при роднини на лица, стра-дащи от фибромиалгия.3

Фибромиалгия

Окципитална точка Залавно място на един или повече от следните му-скули: trapezius, sternocleidomastoideus, splenius capitis, semispinalis capitis

Трапецовидна точка В средата на горния ръб на трапецовидния мускул Супраспинална точка В близост до горно-медиалния ъгъл на лопаткатаСедалищна точка В горния външен квадрант на седалището, в областта

на предния ръб на m. gluteus maxiumus

Долна шийна точка В областта на предната проекция на пространство-то между трансверзалните израстъци на прешлените C5–C7

Ребрена точка Непосредствено латерално от втората ребрено-хрущялна връзка

Латерална епикондил-на точка

На 2 cm дистално от латералния епикондил

Трохантерна точка Зад големия трохантер Колянна точка В медиалната ямка на колянната става

Окципитални мускули

Трапецовиден мускул

Седалищен мускул

Голям тро-хантер

M. supraspinatus

Долни ший-ни мускули

Латерален епикондил

Второ ребро

Коляно

Фиг. 1. Чувствителни точки при фибромиалгия

Табл. 1. Локализация на чувствителните точки при фибромиалгия

НАДБЪБРЕЧНИ ЖЛЕЗИНАДБЪБРЕЧНИ ЖЛЕЗИ

Наука Ендокринология Наука Ендокринология 1 2012201224

Клинична изяваОплакванията на пациентите с фибромиалгия

включват обширна мускулна болка, умора и лош сън. Болката, която в началото е локализирана, може да включи много мускулни групи и е пер-систираща с вариращ интензитет; често се опис-ва като усещане за парене, дълбока болезненост, скованост. Повишената чувствителност към стимули с умерена болезненост, като притиска-не (хипералгезия), и болезненото усещане при нормално неболезнени стимули, като докосва-не (алодиния), са важни симптоми на фиброми-алгията. Пациентите често се оплакват от поду-ти стави и парестезии без обективни клинични данни при физикално изследване. Болката често се засилва при студено и влажно време, лош сън, физически или умствен стрес. Освен това могат да се наблюдават и много други, не добре про-учени симптоми, като коремна болка, болка на гръдната стена, симптоми, характерни за синд-рома на възбудимото черво, болка в таза и симп-томи от страна на пикочния мехур, характерни за интерстициален цистит.4–9

Умората е характерна и е налична при почти всички пациенти с фибромиалгия. Много пациен-ти се оплакват от лош сън, събуждане през нощ-на и трудно заспиване. Може да се наблюдава и сънна апнея и нощен миоклонус. Чести симпто-ми са замайване и отпадналост. Някои пациенти имат и когнитивни нарушения, като краткотрай-на загуба на паметта, беден езиков речник, нару-шения на настроението, включително депресия и тревожност. Главоболието от мускулен или миг-ренозен тип също е често срещано.6, 7

Могат да се наблюдават и съпътстващи със-тояния – свръхчувствителност към вещества и „алергичните” симптоми, сухота в очите, палпи-тации, диспнея, вулводиния, дисменорея, пре-менструален синдром, сексуална дисфункция, промени в телесното тегло, нощно изпотява-не, дисфагия, синдром на неспокойните крака, болка в темпоромандибуларната става, синдром на хроничната умора, феномен на Рейно, авто-номна дисфункция и дисгеусия.6, 8, 9 Около 25% от пациентите с фибромиалгия имат депресия в момента на диагнозата, а 50–75% имат анам-неза за преживян депресивен епизод през живо-та си. Честотата на тревожността при пациенти-те с фибромиалгия е около 60%.10–12 Около 25% от пациентите с диагностицирана системна рев-матична болест (ревматоиден артрит, системен

лупус еритематодес) отговарят и на критерии-те за фибромиалгия.13 Най-честите коморбидни състояния при фибромиалгия са представени в табл. 2.

Социалната, личната и фамилната анамнеза е полезна за диагностиката на фибромиалгията, тъй като има данни, че симптомите на фиброми-алгията могат да се проявят след физическа или емоционална травма, заболяване или хирургич-на интервенция, а фамилната анамнеза за фи-бромиалгия повишава вероятността за развити-ето й.14

Изследване за фибромиалгияФибромиалгията е хронично заболяване. При

нея се изследва нивото на болка, уморяемост-та, сънните нарушения и общото състояние на пациента. Болковите усещания трябва да бъ-дат диференцирани по местоположение, интен-зитет и афект. Интензитетът на болката и афек-тивното разпространение на болката трябва да бъде изследвано чрез визуални аналогови ска-ли или вербални аналогови скали. Локализация-та на болката може да бъде изследвана чрез карти на тялото или болкови диаграми. Уморяемост-та и сънните нарушения също могат да бъдат из-следвани чрез аналогови скали. Общите функции се изследват с помощта на въпросник за влияни-

Сънна апнеяНевъзстановителен сън (алфа-делта нарушение на съня)Синдром на неспокойните кракаНощен миотонус Синдром на хроничната умораПсихиатрични заболяванияТревожност ДепресияОбсесивно-компулсивно нарушениеГлавоболие (тензионен или мигренозен тип)Синдром на раздразненото червоМиофасциален болков синдром (включително темпороман-дибуларен синдром и интерстициален цистит)ДисменореяПременструален синдромНесърдечна гръдна болкаФеномен на РейноСистемни автоимунни болестиРевматоиден артрит Системен лупус еритематодесСиндром на Сьогрен Анкилозиращ спондилит и други серонегативни спондило-артритиРевматична полимиалгия

Табл. 2. Често срещани коморбидни състояния при фибро-миалгия




ето на фибромиалгията върху функциите (FIQ). Това е полезен инструмент за оценка на функци-оналната способност в ежедневния живот и за оценка на статуса на пациента, неговия прогрес и прогноза. FIQ се попълва от самите пациенти и има висока чувствителност към промените в хо-да на болестта. Други инструменти за оценка на функциите и качеството на живота са въпросни-ците Health Assessment Questionnaire, Symptom Interpretation Questionnaire, Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, Patient Global Impression of Change scale (PGIC) и други психометрични скали.15

Фибромиалгия – видовеПациентите с фибромиалгия не са хомоген-

на група. В зависимост от наличието на депре-сия и тревожност, те могат да бъдат разделени в две основни групи. В първата група попа-дат пациентите с фибромиалгия без съпътства-щи нарушения на настроението, а във втората – пациентите с депресивни състояния, често в комбинация с тревожност. Едно проучване ди-ференцира пациентите с фибромиалгия в някол-ко подгрупи въз основа на 1) емоционален ста-тус (оценен чрез скалата за депресия Center for Epidemiologic Studies Depression Scale и скалата за тревожност State-Trait Personality Inventory); 2) когнитивни функции (оценени чрез Coping Strategies Questionnaire); 3) хипералгезия (оце-нена чрез долориметрия и болката при произ-волно напрежение върху точките с надпрагови стойности). Пациентите с фибромиалгия и де-пресивни състояния и тревожност имат мно-го негативно, песимистично отношение към ес-теството на своята болка и нейния произход и нямат усещане, че могат да контролират болка-та. Обратно, пациентите с фибромиалгия без де-пресия или тревожност имат умерено усещане за контрол над болката. Тези пациенти могат да

бъдат допълнително разделени в други две гру-пи въз основа на хипералгезията – в първата по-дгрупа попадат пациентите с ниски нива на бо-лезненост (въпреки че изпълняват условията за фибромиалгия на ACR), а във втората подгру-па – пациенти с високи нива на болезненост.16 Предложено е диференциране в две подгрупи и на пациентите с фибромиалгия и депресия – в първата подгрупа депресията е коморбидно със-тояние, а във втората е причина за фибромиал-гията (фиг. 2).17

В друго проучване пациентите с фибромиал-гия са класифицирани като пациенти с дисфунк-ция, с интерперонален дистрес и адаптивни въз основа на отговора към Multidimensional Pain Inventory. Пациентите с дисфункция имат по-вишено усещане за болка (изразена болка, дис-трес, забавени движения, затруднени движения, куцане) в сравнение с пациентите с интерперсо-нален дистрес и адаптивни реакции.18

Противоречия относно критериите за класификацияПриложението на критериите за класифи-

кация на ACR от 1990 г. в клиничната практи-ка е свързано с множество противоречия. Болез-нените точки, изследвани при фибромиалгия, не са зоните, в които пациентът чувства болка-та. Това са точки, при които има повишена бо-лезненост при натиск при пациентите с фибро-миалгия в сравнение със здравите хора. Но при пациентите с фибромиалгия се установява пови-шена чувствителност, независимо от мястото на приложение на натиска, а не само в тези 18 спе-цифични точки, включително зоните, означава-ни по-рано като „контролни точки“.19 Има дан-ни, че тези болезнени точки са зони, които по

принцип са с повишена чувст-вителност. Пациентите с фи-бромиалгия са по-чувствител-ни не само към приложение на натиск. Те са и по-чувст-вителни към топлина, студ и други сетивни стимули, кое-то вероятно се дължи на по-нижения праг за болка. Бро-ят на болезнените точки е във висока корелация с дистреса – тревожност, депресия, сънни нарушения, уморяемост, об-

Фибромиалгия

Депресия и тревожност Висока болезненост Силен песимизъм Нисък контрол над болката

Липса на депресия и тревожност Слаб песимизъм Умерен контрол над болката

Депресията е коморбидно състояние

Депресията е причи-на за фибромиалгията

Умерена болезненост

Висока болезненост

Фиг. 2. Видове фибромиалгия


ща тежест на състоянието. Болезнените точки са описани като „степен на изява на дистреса“. Следователно, болезнените точки могат да слу-жат за оценка на комбинацията от чувствител-ност и дистрес на индивида.20 Други методи за изследване на чувствителността, като произвол-но приложение на стимули, при което пациентът не може да предвиди естеството на следващия стимул, също показват абнормни резултати при пациентите с фибромиалгия, но не корелират с дистреса.19 Те обаче изискват специална подго-товка и повече време от стимулирането на ос-новните точки.

Други алтернативни методи за оценка са функ-ционалният ядрено-магнитен резонанс (fMRI) и изследването на ноцицептивния флексорен ре-флекс (NFR), който потвърждава абнормната обработка на болковото дразнене в мозъчните центрове при пациентите с фибромиалгия. fMRI показва сходна активация в мозъчните центрове, участващи в обработката на болката при паци-енти с фибромиалгия и здрави хора. Пациентите с фибромиалгия обаче имат повишена чувстви-телност към болка и повишена мозъчна актива-ция при приложение на съпоставими стимули.21 Ноцицептивните флексорни рефлекси са сетив-но-моторни отговори към електрически стиму-ли, които включват активация на спинални и су-праспинални невронни кръгове, осигурявайки обективна и количествена оценка на функцията на болковата система. Бе доказано, че прагът за активация на NFR при пациентите с фиброми-алгия е сигнификантно понижен в сравнение с контроли.22 fMRI е скъп и сложен метод, а из-следването на NFR е лесно изпълнимо и досто-верно, тъй като може да бъде използвано стан-дартно електромиографско оборудване.23

По критериите на ACR от 1990 г. фибромиал-гията се определя основно чрез болката. Паци-ентите с фибромиалгия обаче, освен повишена-та чувствителност и болката, имат и много други соматични симптоми. Въпреки че безболковите симптоми са важни, няма данни те да са по-ва-жни от хипералгезията и алодинията – ключо-вите симптоми на фибромиалгията.23 Някои екс-перти в областта на фибромиалгията не смятат, че критериите на ACR са достатъчно достовер-ни за диагностиката на заболяването в клинич-ната практика и започнаха да търсят други аспе-кти на болестта. Все още обаче няма постигнат консенсус относно валидността на тези допъл-

нителни критерии.14 Трябва да се отбележи, че критериите на ACR са критерии за класифика-ция, а не за диагностика, и те са предложени с цел стандартизиране на научните проучвания. До приемането на нови, по-точни и широко въз-приети критерии за диагностика на фибромиал-гия не е целесъобразен отказът от критериите на ACR.

Диференциална диагнозаНяколко състояния наподобяват или се при-

покриват с фибромиалгията. За целите на дифе-ренциалната диагноза е необходима прецизна анамнеза и физикално изследване. Необходимо е изчерпателно неврологично и мускулно-скелет-но изследване за изключване на наличието на та-кива заболявания при пациентите с фибромиал-гия. Необходимо е изследване и на нарушенията на настроението и функционални увреждания с помощта на подходящи въпросници. Пациенти-те с изразени нарушения трябва да бъдат изслед-вани от психолог. Необходимо е извършването на кръвни тестове – пълна кръвна картина, ско-рост на утаяване на еритроцитите, метаболит-ни показатели, щитовидни функционални те-стове. Тези тестове обикновено са в норма при пациентите с фибромиалгия. Абнормните резул-тати от тези тестове показват наличие на други заболявания. Не се препоръчват допълнителни тестове, освен при наличие на клинични инди-кации. Клиничните състояния, които наподобя-ват и/или се припокриват с фибромиалгията, са представени в табл. 3. Фибромиалгията, синдро-мът на хроничната умора, депресията, мигрена-та и синдромът на възбудимото черво често се припокриват. Някои автори смятат тези състоя-ния за „спектър“ от асоциирани заболявания.10 Всички те се смятат за пост-травматични стре-сови състояния.24, 25

Патофизиологични механизмиРазпределението на болковата чувствител-

ност в популацията формира класическа кам-банковидна крива. Генетичното предразположе-ние в комбинация с фактори на околната среда определя мястото, което отделният индивид за-ема в този континуум. Хората в дясната част на кривата са много чувствителни към болка и ве-



Заболяване Диференциално-диагностични клинични характеристики

Ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес, синдром на Сьогрен

Характерният синовит и системните белези на съединително-тъканната болест, освен мускулно-скелетната болка, умората, феноменът на Рейно, сухотата на очи-те и устата, обикновено не са симптоми на фибромиалгията.Не се преоръчват рутинни серологични тестове поради ниската им предиктивна стойност.

Анкилозиращ спондилит, други възпа-лителни състояния

При фибромиалгия спиналната подвижност обикновено е нормална. Характерните рентгенографски белези при тези състояния не се установяват при фибромиалгия.

Ревматична полималгия Не винаги се установяват болезнени точки при ревматична полимиалгия. При поли-миалгия мускулната скованост е по-изразена от болката.Повечето пациенти с ревматична полимиалгия имат повишена скорост на утаява-не на еритроцитите; този показател е в норма при пациентите с фибромиалгия.Пациентите с ревматична полимиалгия отговарят много добре на умерени дози кортикостероиди, за разлика от пациентите с фибромиалгия.

Възпалителен миозит, метаболитни миопатии

Миозитът и миопатиите са свързани с мускулна слабост и уморяемост, но обикно-вено не са асоциирани с дифузна болка.Пациентите с миозит и миопатии имат абнормни мускулни ензимни тестове и специфични хистопатологични данни при мускулна биопсия, за разлика от пациен-тите с фибромиалгия (мускулната биопсия е показана само при клинични данни за миозит или миопатия).

Инфекции: хронични вирусни инфекции (напр. инфекциозна мононуклеоза), HIV, HTLV, хепатит, Лаймска болест

Пациентите с фибромиалгия нямат обективни данни за възпаление или системна органна дисфункция.

Хипотиреоидизъм Въпреки че при пациентите с фибромиалгия често се установяват тиреоидни ав-тоантитела, тиреоидните функционални тестове обикновено са нормални.

Хиперпаратиреоидизъм При фибромиалгия не се установява хиперкалциемия.

Синдром на Кушинг Синдромът на Кушинг е асоцииран предимно с мускулна слабост, а не с болка. Характерните лицеви и кожни белези на синдрома на Кушинг не се установяват при фибромиалгия.

Надбъбречна недостатъчност Надбъбречната недостатъчност води до тежко изтощение, но не е асоциирана с хронична обширна болка.

Неврологични заболявания: периферни невропатии, шийни радикулопатии, синдроми на притискане на нерви (напр. карпален тунелен синдром), множествена склероза, миастения гравис

Мултиплената склероза и myasthenia gravis са асоциирани с мускулна болка след на-товарване и генерализирана умора, но не и с обширна болка, въпреки че неврологич-ното изследване може да установи неврологични признаци на тези заболявания. При синдрома на миофасциална болка болката и повишената чувствителност са ограничени до определен анатомичен регион.

Синдроми на миофасциална болка (тук се включват регионални болкови синд-роми, като тензионно главоболие, ку-мулативно травматично нарушение, свързано с работа мускулно-скелетно нарушение, темпоро-мандибуларен синдром и интерстициален цистит)

При миофасциалните болкови синдроми болката и повишената чувствителност са ограничени в определени анатомични региони.

Синдром на хроничната умора Според центъра за контрол и профилактика на болестите на САЩ синдромът на хроничната умора се дефинира като наличие на два от следните критерии:I. Необяснима, персистираща умора, която не е свързана с физическо натоварване и не се повлиява от почивка и води до сигнификантно понижение на физическата активност на пациента.II. Наличие на четири или повече от следните симптоми през последните 6 (или повече) месеци:Нарушение на паметта или концентрациятаФизическо неразположение след физическо или умствено натоварване – продължи-телно изтощение и слабостНеободряващ сънМускулна болкаАртралгия в множество ставиГлавоболие – новопоява или засилване на тежесттаЧесто или рекурентно възпаление на гърлотоБолезнени шийни или подмишнични лимфни възли

Табл. 3. Заболявания, които наподобяват и/или се припокриват с фибромиалгията и характерни клинични белези, които ги диференцират от фибромиалгията. HIV: човешки имунодефицитен вирус, HTLV: човешки Т-лимфотропен вирус



роятно могат да имат болкови усеща-ния дори без възпаление или увреж-дане на периферните тъкани; болката може да бъде регионална или дифуз-на.19

В миналото фибромиалгията се смяташе за първична мускулна бо-лест. Контролирани проучвания оба-че не установиха данни за сигнифи-кантни патологични или биохимични мускулни нарушения, които да причи-нят дифузна хронична болка и чувст-вителност. Повечето изследовате-ли смятат, че мускулната патология е вторична, резултат от хроничната болка и лип-сата на активност, а не първична.26–29 Нови про-учвания показаха, че физиологичните промени в централната нервна система вероятно опреде-лят симптомите на фибромиалгия. Абнормното обработване на болковите сигнали в централна-та нервна система играе важна роля в патогене-зата на фибромиалгията. Дисрегулацията на но-цицептивната система може да възникне поради нарушения в действието на невротрансмитери, цитокини, хормони, вегетативната нервна систе-ма и външни стресови фактори.

Абнормно обработване на сетивните сигналиКакто вече бе споменато, фибромиалгията

се припокрива и е асоциирана с някои подоб-ни синдроми, включително синдром на хронич-ната умора и миофасциален болков синдром (табл. 4). Смята се, че тези заболявания могат да бъдат разглеждани като членове на един центра-лен болков синдром. Тези синдроми са свърза-ни чрез общ механизъм на повишена централна чувствителност, който включва свръхвъзбуди-мост на невроните от втора линия, особено на невроните с широка динамика (WDR) в дорзал-ните рога на гръбначния мозък, медиирана чрез различни синаптични и невротрансмитерни/невромодулаторни механизми.30 Централната свръхчувствителност клинично и физиологично се характеризира с хипералгезия, алодиния, раз-ширение на рецептивното поле (болката обхва-ща зона, по-широка от зоната на инервация на периферния нерв, след приложение на ноцицеп-тивен стимул), удължено електрофизиологично време на възстановяване и неприятно болезне-но усещане след приложение на стимула (паре-не, тръпнене или др.).

Паралелно с централното възприятие за бол-ка, в невроните от втори ред възниква преходно сумиране – прогресивно повишение на електри-ческия разряд (и повишение на усещането за ин-тензитета на болката) в отговор на повторяеми краткодействащи болезени стимули. Преход-ното сумиране е свързано с възникване на вто-рична болка, която се описва като дълбока или изгаряща, и остава неприятно усещане след от-страняване на болезнения стимул.31

Рецепторите за N-метил-D-аспартат (NMDA) са основните рецептори, които са отговорни за свръхвъзбудимостта на невроните от втори ред.

Невроните от втори ред имат възходящи про-екции към таламуса, хипоталамуса, лимбична-та система и соматосензорната кора. Тези су-праспинални структури отговарят за сетивните и афективните параметри на болката (напр. сте-пен на неприятност, емоционална реакция). Ня-колко низходящи пътя от кортико-ретикуларната система, locus ceruleus, мозъчния ствол и интер-неврони в гръбначния мозък завършват в дор-залните рога на гръбначния мозък. Тези пъти-ща използват различни медиатори – серотонин (5HT), норадреналин, γ-аминомаслена кисели-на (GABA), енкефалини и аденозин.30 Тази низ-ходяща система бе считана преди време за пре-димно инхибиторна, но днес е известно, че има активиращ потенциал.32 Данните показват, че 5HT3-рецепторите имат активираща функция, а 5HT1A-рецепторите са инхибиторни. Възходя-щите и низходящите пътища не са строго спе-циализирани по функция. Те си взаимодейст-ват и функциите им са двупосочни. И двата пътя могат да активират или инхибират болката в за-висимост от мястото на действие на невротран-смитерите.30

Дисрегулацията на ноцицептивната система, на нивото на дорзалните рога на гръбначния мо-зък или на нивото на възходящите и низходящите

ФибромиалгияСиндром на хроничната умораСиндром на възбудимото червоТензионно главоболиеМигренаТемпоро-мандибуларен синдромМиофасциален болков синдромСиндром на неспокойните кракаПериодични движения на крайниците по време на сънПървична дисменореяИнтерстициален циститПосттравматичен стресов синдром

Табл. 4. Централни болкови синдроми

ГенетикаСимпатикова свръхактивностЕндокринни дисфункцииВирусни инфекцииПериферни ноцицептивни стимули (напр. артрит)Лош сън Стимули от околната среда (време, шум, химикали)Психологически дистрес (напр. непри-ятни преживявания в детството)

Табл. 5. Фактори, които повлияват централната свръхчувствителност към болка



пътища, може да доведе до свръхчувствителност към болката – тоест, до централна свръхчувстви-телност. Факторите, които повлияват централ-ната болкова чувствителност, са представени в табл. 5.31 Централната свръхчувствителност мо-же да се поддържа автономно, дори когато стиму-лът, отключил този механизъм, вече не съществу-ва; това се дължи на дългосрочната пластичност на централната нервна система.

Въпреки че почти всички проучвания на пре-даването на сетивните стимули при фибромиал-гия са фокусирани върху болката, има данни, че нарушението на този процес засяга и други се-тивни системи. Има данни, че пациентите с фи-бромиалгия имат свръхчувствителност и към други неприятни сетивни стимули; така напри-мер много пациенти имат понижена поносимост към високи шумове, ярки светлини, миризми, медикаменти и химикали.33

НевромедиаториНивото на субстанция Р в цереброспиналната

течност при пациентите с фибромиалгия е зна-чително повишено в сравнение със здрави хо-ра, а нивото на серотониновите, допаминовите и норадреналиновите метаболити е понижено.34 Първите директни доказателства, че пациенти-те с фибромиалгия имат абнормен допаминов отговор към болката, са получени от сравнител-ни проучвания с позитрон-емисионна томогра-фия (PET) с помощта на D2/D3-рецепторния ан-тагонист 11Cраклоприд. Бе доказано, че допамин се освобождава в отговор на тонични токсични стимули върху мускулите, но не и след неболез-нена мускулна стимулация при здрави хора. До-паминовият отговор при пациенти с фибромиал-гия не се различава по отношение на болезнени и неболезнени стимули върху мускулите.33 Няма данни за нарушение на опиоидната система при пациенти с фибромиалгия, но е установена акти-вация на опиоидните рецептори в периферията и редукция на мозъчните опиоидни рецептори.35, 36

ЦитокиниВъпреки че фибромиалгията не се смята за

възпалително заболяване, взаимодействието между имунологични механизми и пътят на бол-ката доведе до откритието на промени в нивата на някои цитокини при пациенти с фибромиал-гия. Серумните нива на антителата към рецепто-ра за интерлевкин-1(IL-1Ra) и интерлевкин-8 са по-високи при пациенти с фибромиалгия в срав-

нение с контроли. Въпреки че серумното ниво на IL-6 при пациенти с фибромиалгия е близко до нормата, продукцията на IL-6 и IL-1Ra от пери-ферните мононуклеарни клетки е повишена при фибромиалгия.37 Други възпалителни цитокини, като IL-1 , IL-6 и тумор-некротичен фактор алфа (TNF ), са установени при кожна биопсия при пациенти с фибромиалгия, което показва въз-можност за неврогенно възпаление.38

Възпалителните цитокини, като IL-1 , IL-6 и TNF , могат да индуцират болка и хипералге-зия и са асоциирани с невропатична болка,39 въ-преки че те нямат отношение към „нормалната” болка. Серумните цитокини не могат да преми-нават кръвно-мозъчната бариера. Освобождава-нето на провъзпалителни цитокини от имунните клетки в тялото обаче води до освобождаване на провъзпалителни цитокини от глията в главния и гръбначния мозък.40

Възпалителните цитокини, като IL-1 , IL-6 и TNF , стимулират хипоталамо-хипофизо-над-бъбречната ос, самостоятелно или синергично. Има данни, че IL-6, който е основният ендокри-нен цитокин, играе най-важна роля в имунна-та стимулация на оста, особено при хроничен възпалителен стрес.41 IL-6 може да стимулира хипоталамичната секреция на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) и аргинин-вазо-пресин (AVP), което води до повишение на се-румното ниво на адренокортикотропния хормон и на кортизола.42

Хипоталамо-хипофизо-надбъбречна ос Много данни показват дисфункция на хи-

поталамо-хипофизо-надбъбречната ос (HPA) при фибромиалгия, но функционалните изследвания на HPA показват хетерогенни резултати. Ниво-то на свободния кортизол в 24-часова урина е по-нижено или нормално.43 Данните за циркадните промени на кортизоловата секреция също са про-тиворечиви. Въпреки че има съобщения за нор-мална нощна секреция на ACTH и кортизол, дру-ги данни показват изравнен циркаден кортизолов ритъм с нормален утринен пик и повишено ве-черно ниво.44

Сигнификантно понижение от пиковото до най-ниското ниво на кортизола през деня е на-блюдавано при пациенти с фибромиалгия в срав-нение с контроли, но не е установена промяна в отношението ACTH/кортизол.43 Това вероятно се дължи на способността на HPA да се възста-



новява до изходно състояние след физиологична стимулация с храна, някои други дейности и до-ри болка.43 Има съобщения и за понижено осво-бождаване на кортизол сутрин и понижена чес-тота на кортизоловия пулс през денонощието. Трябва да се отбележи, че понижената секреция на кортизол при пациентите с фибромиалгия е асоциирана с депресивна симптоматика и трав-матични преживявания в детството.44

Няколко проучвания съобщават за понижен надбъбречен дебит при пациенти с фибромиал-гия, а така също и за понижена кортизолова се-креция в отговор на ACTH1-24 и инсулин-толе-рансен тест.44 При пациентите с фибромиалгия се наблюдава повишение на ACTH, но норма-лен отговор на кортизола към стимулация с кор-тикотропин-освобождаващ хормон в сравнение с контроли. Тези резултати показват повишена чувствителност на хипофизата в комбинация с надбъбречна недостатъчност.44 При пациенти с фибромиалгия е повишено и нивото на арги-нин-вазопресин, ACTH-секретагог, в сравнение с контроли.45

Има данни и за промени в регулаторния ме-ханизъм на оста HPA при пациенти с фиброми-алгия, установени с помощта на нощния декса-метазонов супресионен тест (DST). Повишена е честотата на случаите, при които не е възможна супресия по стандартния протокол (с 1 mg DST) при пациентите с фибромиалгия в сравнение с контролите; тя е асоциирана с депресия. Други проучвания показаха понижена честота на липса на отговор към супресия при пациенти с фибро-миалгия. Бе установено, че DST в ниска доза (0.5 mg) води до нормална супресия на ACTH, но до понижена супресия на кортизола при пациенти с фибромиалгия в сравнение с контроли,46 което го-вори за понижен надбъбречен дебит.

Има данни за дисоциация между общия и свободния кортизол при пациенти с фибромиал-гия, с нормално ниво на свободния кортизол в слюнката и плазмата въпреки повишеното ниво на общия кортизол. Възможно обяснение за то-ва е понижената концентрация на глюкокортико-ид-свързващия глобулин (CBG). Понижено ниво на CBG е установено при пациенти с фиброми-алгия в сравнение с контроли. От изключител-но значение е фактът, че хроничният социален стрес може да понижи нивото на CBG. Освен то-ва, IL-6 и IL-1 могат да инхибират продукцията на CBG.44

Освен отклоненията по оста HPА, някои, но не всички изследователи, установяват и абнорм-ни нива на растежния хормон при пациенти с фибромиалгия.47 От друга страна, нивата на по-ловите хормони не се различават сигнификант-но при жени с фибромиалгия и контроли.48

Вегетативна нервна системаПри фибромиалгия е описана симпатикова

хиперреактивност, често асоциирана със сим-патикова хипоактивност в отговор на стресори, или парасимпатикова хипореактивност. Орто-статична хипотония и повишено болково усеща-не в отговор към теста с наклонена повърхност са наблюдавани при пациенти с фибромиалгия, а така също и повишена сърдечна честота в легна-ло положение и понижена вариабилност на сър-дечната честота.49, 50 Приложението на IL-6 води до ексцесивен норадреналинов отговор и пови-шава сърдечната честота, а така също забавя от-говора на ACTH, което показва дисфункция на стрес-регулиращата система.51 Ин витро изслед-ване на бета-адренергично медиираната продук-ция на цАМФ откри понижение на отговора към бета-адренергична стимулация.52 Смята се, че симпатиковата дисфункция не само предизвик-ва дифузна болка, но стои в основата и на други симптоми, като сънни нарушения (поради нощ-ната симпатикова активност) и умора (поради неадекватния симпатиков отговор към стрес).30

Психологични, когнитивни и поведенчески факториБолката извън характерните сетивно-дис-

криминативни зони (локализация и интензитет на болката) е много характерен психологически компонент на фибромиалгията. Става въпрос за афективния, емоционалния аспект на болката, а така същи и за нейния когнитивен аспект; и два-та аспекта се основават на механизми на цен-тралната нервна система. Емоцията и селектив-ното внимание могат да повишат усещането за болка чрез включването на низходящите пътища с активиращ ефект върху невроните от задните рога на гръбначния мозък.31 Песимистичната на-гласа на пациента е свързана с понижен болков праг и понижена поносимост към топлинни сти-мули при пациенти с фибромиалгия. Същест-вува подгрупа пациенти с фибромиалгия, кои-то имат висока чувствителност към болка при липса на песимистична нагласа и те имат уме-рен контрол върху болката.16 Проучване с fMRI



показа, че, въпреки асоциацията на депресията със степента на невронната активация в мозъч-ните региони, които обработват афективно-мо-тивационните аспекти на болката, нито тежестта на депресията, нито наличието на коморбид-на тежка депресия променят сетивно-дискри-минационните аспекти на болката при пациен-ти с фибромиалгия.53 Песимистичната нагласа е асоциирана с повишена активност в мозъчни-те зони, свързани с предвиждането, внимание-то и емоционалните аспекти на болката, пока-заха изследванията с fMRI при приложение на пресионни стимули. Това проучване откри и за-висимост между песимистичната нагласа и по-вишената активност във вторичната соматосен-зорна кора, което показва, че начинът, по който пациентите мислят за своята болка, наистина оказва влияние върху начина, по който се обра-ботват и възприемат болковите сигнали.31

Генетично предразположениеФамилната агрегация е специфична характе-

ристика на фибромиалгията. При роднините от първа степен на лицата с фибромиалгия вероят-ността за развитие на фибромиалгия е по-висо-ка с 8.5 пъти в сравнение с роднините на пациен-тите с ревматоиден артрит.12 Както и при други комплексни и мултифакторни синдроми, фамил-ната агрегация на фибромиалгията няма задъл-жително генетична основа. Тук имат значение и общи фактори на околната среда и поведенчески реакции и навици в отделните семейства.

Следните гени са асоциирани с фибромиал-гията:

Ген за серотониновия транспортер (5-HTT)При пациенти с фибромиалгия е установена

повишена честота на S/S генотипа на 5-HTT ге-на в сравнение с контроли.43, 55 Тази асоциация вероятно е ограничена само до пациентите със съпътстващи афективни разстройства, тъй като не е потвърдена при пациенти с фибромиалгия без депресия и тревожност.56

Ген за допаминовия рецептор D4Полиморфизъм, засягащ третата цитоплазме-

на бримка на гена за допаминовия D4 рецептор, се наблюдава сигнификантно по-рядко при па-циенти с фибромиалгия.57

Ген за катехол-О-метил-трансфера-зата (COMT)При пациенти с фибромиалгия се наблюда-

ва с повишена честота понижена активност на хомозиготните и херетозиготните генотипове на COMPT в сравнение с контроли, а честотата на хомозиготния генотип с висока активност е по-нижена.58

Външни стресови фактори Почти всички заболявания се дължат на ком-

бинация от генетично предразположение и действието на фактори от околната среда. Ня-колко фактори на околната среда изглежда имат потенциал да отключат клиничната изява на фибромиалгията. Повечето от тях действат ка-то „стресори“, които променят активността на стресовата система на организма и водят до ди-срегулация на ноцицептивната система.

Периферерен болков синдромБолката, дължаща се на възпаление на пери-

ферните тъкани, може да отключи фибромиалгия. Хроничната локализирана регионална болка може да доведе до повишаване на чувствителността на централната нервна система и болкова дизинхиби-ция, което да стане причина за повишена чувстви-телност към болка и възприятие за дифузна болка. Системните автоимунни болести могат да бъдат асоциирани с фибромиалгия. Около 20–25% от па-циентите с ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес и анкилозиращ спондилит имат и фибромиалгия като съпътстващо заболяване.13 В тези случаи голяма част от симптомите могат да се дължат на фибромиалгията, а не на подлежащото заболяване; това има голямо клинично значение.

ИнфекцииМного инфекции са свързани с развитието на

фибромиалгия и синдром на хроничната умора. Вирусът на Epstein-Barr, парвовирус, Лаймската болест, Q-треската, HIV и вирусът на хепатит C (HCV) се смятат за тригери на фибромиалгията и синдрома на хроничната умора, но са необхо-дими допълнителни данни относно тези заболя-вания. Остава да бъде проучена и ролята на вак-синацията за профилактика на фибромиалгията и свързаните с нея симптоми.59, 60

Физическа травмаМного видове физически травми могат да от-

ключат патогенетичните процеси на фиброми-



алгията. Много пациенти съобщават за начало или екзацербация на заболяването след травма-тичен инцидент, а повишена честота на фибро-миалгия се установява при пациентите с церви-кална травма след пътни инциденти.61, 62

Психологически дистрес Смята се, че психологически фактори могат

да повишат хроничния стрес и да отключат ве-рига от събития, които да доведат до фиброми-алгия. Хроничният стрес може да е резултат от натрупване на ежедневния стрес. Емоционални-ят стрес, събития като война, загуба на работа, развод и прекомерни отговорности в семейство-то, като грижа за болни хора, са установени от-ключващи фактори за фибромиалгия.63 Въпреки това, има малко данни, които потвърждават ди-ректната връзка между психологическия стрес и фибромиалгията.19

ТерапияТерапията на фибромиалгията е голямо пре-

дизвикателство поради ограничените данни за нейната патогенеза и лошия отговор на пациен-тите към конвенционалните терапевтични мето-ди. Целта на терапията е отстраняване на болка-та и възстановяване на функцията с помощта на мултимодални стратегии, които в повечето слу-чаи включват медикаментозни и немедикамен-тозни методи. Медицината на доказателствата днес препоръчва приложение на комплексна те-рапевтична програма, включваща информира-не на пациента, медикаменти за повлияване на симптомите, физически упражнения и когни-тивно-поведенчески подходи за поддържане и възстановяване на функцията.64

Немедикаментозна терапия

Информиране на пациентаПървата стъпка в терапията на фибромиал-

гията е информирането на пациента за неговото състояние. Пациентите с фибромиалгия трябва да разберат своето заболяване преди да започне терапията с други средства.65 Поставянето на ди-агнозата фибромиалгия може да има положите-лен ефект за пациента. Установено е подобрение на състоянието на пациентите и редуциране на симптомите след информирането им за диагно-зата.66, 67 Лекарите трябва да обяснят, че фибро-миалгията е реално заболяване и че симптоми-

те, които пациентът изпитва, не са въображаеми. Трябва да бъде обсъдена ролята на невромедиа-торите и невромодулаторите за формирането на болковото усещане, умората, нарушението на съня и емоционалните нарушения, така че паци-ентът да разбере причината и начинът на дейст-вие на медикаментите, които трябва да приема, особено при назначаване на антидепресанти.

Физически упражненияДруга мощна немедикаментозна терапевтич-

на стратегия при фибромиалгия са физическите упражнения. Има съобщения, че физическа про-грама, включваща аеробни упражнения, упраж-нения за разтягане и силови упражнения, има по-голяма полза от програмата за релаксация. Физическата програма при пациентите с фибро-миалгия трябва да включва силови упражнения за укрепване на меките тъкани и за поддържане на подвижността на ставите, и аеробна програ-ма.64 Упражненията трябва да бъдат с достатъч-на интензивност, за да повлияят аеробния капа-цитет.15 Ако упражненията провокират болка, интензитетът и продължителността на упражне-нията трябва да бъдат понижени, а честотата им да бъде поддържана, за да не се допусне допъл-нително понижение на физическия толеранс.64

Когнитивно-поведенчески подходиЕдна от целите на терапията е пациентите да

разберат ефекта на мислите, убежденията и оч-акванията си върху своите симптоми. По този начин пациентите могат да се справят с усеща-нето за безпомощност и песимистичните мисли, които могат да влошат тяхното състояние. Паци-ентите с по-добър самоконтрол отговарят и по-благоприятно на терапевтичните интервенции и имат по-добра прогноза. Психологичните ин-тервенции са ефективни в комбинация с физи-ческите упражнения в рамките на комплексните терапевтични стратегии.64

Допълнителна и алтернативна те-рапияЕфективността на акупунктурата е потвърде-

на в няколко проучвания.68, 69 За терапията на фи-бромиалгията са използвани различни методи, ка-то хиропрактика, йога, тай-чи, масажи, магнити и инжекции в областта на болезнените точки. Няма обаче проучвания с добър дизайн, които да препо-ръчват рутинното приложение на тези методи.64



Медикаментозна терапияВ терапията на фибромиалгията се използ-

ват антидепресанти, седативи, мускулни релак-санти и антиепилептични медикаменти. Несте-роидните противовъзпалителни медикаменти и опиоидите, макар и често предписвани при фи-бромиалгия, не са ефективни.19, 70 Пациентите трябва да бъдат информирани да очакват ефект от медикаментозната терапия няколко седмици след началото на терапията. Терапията обикно-вено започва с един медикамент, но при липса на отговор може да се има предвид и комбини-рана терапия. Тъй като терапевтичният отговор рядко е продължителен, отговорът към първо-начално ефективен медикамент често намаля-ва. Успешната терапия на фибромиалгията може да изисква периодичен контрол и ротация на ме-дикаментите.71 Дозите на най-често приеманите медикаменти с потвърдена ефективност са пред-ставени в табл. 6.

АнтидепресантиТрицикличните антидепресанти често се из-

ползват в началната терапия на фибромиалгия-та. Техният аналгетичен ефект е независим от антидепресантното им действие и се медиира чрез инхибицията на обратното захващане на но-радреналина (а не на серотонина) в задните рога на гръбначния мозък. Най-проучени медикамен-ти от тази група са амитриптилин и циклобенза-мин. Те трябва да бъдат приемани в по-ниска до-за от тази, необходима за лечение на депресия, няколко часа преди сън, и дозата им трябва да

бъде повишавана много бавно. Приложението им обаче е ограничено от факта, че те са неефек-тивни или непоносими от 60–70% от пациенти-те.64 Комбинацията на 20 mg флуоксетин сутрин с 25 mg амитриптилин вечер е по-ефективна от монотерапията с двата медикамента.72 Дезипра-мин е по-малко проучван при фибромиалгия, но остава възможна алтернатива поради по-малко-то му странични антихолинергични ефекти.

Инхибиторите на моноаминооксидазата бло-кират катаболизма на серотонина, което води до повишение на концентрацията му в мозъка. Пирлиндол има значителен благоприятен ефект върху съня, умората и настроението.64

Инхибиторите на обратното захващане на серотонина и норадреналина, подобно на три-цикличните антидепресанти, инхибират обра-тния прием на серотонина и норадреналина, но за разлика от трицикличните антидепресанти, нямат сигнификантна активност върху други ре-цепторни системи, което определя по-малкото им странични ефекти и по-високата поносимост на пациентите към тях. Венлафаксин и дулоксе-тин повлияват ефективно симптомите на фибро-миалгията.64

АнтиконвулсантиГабапентин е ефективен в терапията на бол-

ката, асоциирана с фибромиалгията, и е добре поносим.

Прегабалин ефективно повлиява болката, сънните нарушения и умората при фибромиал-гия. Страничните му ефекти са сънливост и све-товъртеж.19

Мускулни релаксантиЦиклобензамин структурно пред-

ставлява трицикличен мускулен ре-лаксант. Мета-анализ на 5 плаце-бо-контролирани проучвания показа подобрение на общата функция в сход-на степен с тази на амитриптилин. В групата на терапия с циклобензамин е установено сигнификантно пониже-ние на болката след 4-седмична тера-пия в сравнение с групата на терапия с плацебо, но понижението на болка-та не е статистически сигнификантно между 8 и 12 седмица.73–75

Каризопродол в комбинация с аце-таминофен и кофеин подобрява бол-ковите симптоми, качеството на съня


Медикаменти Дози

Трициклични антидепресанти

Амитриптилин Начална доза 10 mg, повишение до 25–50 mg преди лягане

Циклобензамин 10–30 mg преди лягане

Инхибитори на обратното захващане на серотонина и норадреналина

Дулоксетин 60 mg два пъти дневно

Венлафаксин 167 mg дневно

Антиконвулсанти

Габапентин 1200–2400 mg дневно

Прегабалин 450 mg дневно

Циклобензамин 10 mg сутрин и 20 mg вечер, или10 mg три пъти дневно, или10 mg сутрин и 30 mg вечер, или10–40 mg дневно

Трамадол 37.5 mg 4 пъти дневно

Табл. 6. Дози на някои често използвани медикаменти с доказана ефективност при фибромиалгия


Пълната библиографска справка е на разположение в издателството и може да бъде предста-вена при поискване.

и общото благосъстояние при пациенти с фи-бромиалгия.76

Седативни медикаментиЗопиклон и золпидем са използвани в терапи-

ята на фибромиалгията. Те подобряват съня и до известна степен умората, но без сигнификантен ефект върху болката.64

Натриев оксибат – прекурсор на гама-амино-маслената киселина с мощни седативни свой-ства, подобрява болковите симптоми, умората и качеството на съня при пациенти с фибромиал-гия.19

ТрамадолТрамадол има множествен аналгетичен ефект,

тъй като инхибира обратния захват на серотони-на и норадреналина и основният му метаболит се свързва слабо с опиоидните mu рецептори.64 Тра-мадол (в комбинация с или без ацетаминофен) е ефективен и добре поносим при фибромиалгия. Съществуват някои опасения относно дългосроч-ния потенциал за развитие на зависимост към трамадол, въпреки че рискът е много по-нисък от

този при мощните наркотични аналгетици, които също са използвани при фибромиалгия.

ЗаключениеФибромиалгията е заболяване, което често

остава недиагностицирано. Генетичното пред-разположение в комбинация с експозиция на външни стресови фактори може да доведе до дисфункция на ноцицептивната система и изява на клинични симптоми. Пациентите с фиброми-алгия не представляват хомогенна група. Някои пациенти отговарят на терапия, а други не. Ня-кои психологически фактори, като усещане за повишен контрол върху болката, усещането за пълноценна активност, знанието, че болката не е признак на органично увреждане и някои по-веденчески подходи, като повишена физическа активност, са асоциирани с по-добра прогноза. Песимистичното отношение към заболяването е асоциирано с повишена перцепция за болката и с влошаване на симптомите.

Реферирал: д-р Мая Живкова

Литература

1. Wolfe F, Smythe HA, Yunus MB et al. The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia. Report of the Multicenter Criteria Committee. Arthritis Rheum 1990; 33(2):160–172.

2. Wolfe F, Ross K, Anderson J, Russell IJ, Hebert L. The prevalence and characteristics of fibromyalgia in the general population. Arthritis Rheum 1995; 38(1):19–28.

3. Neumann L, Buskila D. Epidemiology of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2003; 7(5):362–368.

4. Weir PT, Harlan GA, Nkoy FL et al. The incidence of fibromyalgia and its associated comorbidities: a population-based retrospective cohort study based on International Classification of Diseases, 9th Revision codes. J Clin Rheumatol 2006; 12(3):124–128.

6. Yunus MB. Fibromyalgia and overlapping disorders: the unifying concept of central sensitivity syndromes. Semin Arthritis Rheum 2007; 36(6):339–356.

7. Marcus DA, Bernstein C, Rudy TE. Fibromyalgia and headache: an epidemiological study supporting migraine as part of the fibromyalgia syndrome. Clin Rheumatol 2005; 24(6):595–601.

8. Rhodus NL, Fricton J, Carlson P, Messner R. Oral symptoms associated with fibromyalgia syndrome. J Rheumatol 2003; 30(8):1841–1845.

9. Aydin G, Basar MM, Keles I, Ergun G, Orkun S, Batislam E. Relationship between sexual dysfunction and psychiatric status in premenopausal women with fibromyalgia. Urology 2006; 67(1):156–161.

10. Aaron LA, Burke MM, Buchwald D. Overlapping conditions among patients with chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, and temporomandibular disorder. Arch Intern Med 2000; 160(2):221–227.

11. Giesecke T, Williams DA, Harris RE et al. Subgrouping of fibromyalgia patients on the basis of pressure-pain thresholds and psychological factors. Arthritis Rheum 2003; 48(10):2916–2922.

12. Arnold LM, Hudson JI, Hess EV et al. Family study of fibromyalgia. Arthritis Rheum 2004; 50(3):944–952.

13. Goldenberg DL. Fibromyalgia syndrome a decade later: what have we learned? Arch Intern Med 1999; 159(8):777–785.


Documents

NE br1 29mart2012 - Арбилисстимул, също показват абнормни резултати при ... нителни критерии.14 Трябва да се отбележи,