-
81
neuroendokrina tumörer:
Behandlingen av neuroendokrina tumörer har rört sig från
”eminence” till ”evidence based medicine”För första gången sedan
1980-talet har två nya preparat registrerats för behandling av
neuroendokrina tumörer i pan-kreas, nämligen everolimus (Afinitor®)
och sunitinib (Sutent®). Traditionellt har dessa tumörer behandlats
med cytostatika som streptozotocin i kombination med 5FU eller
doxorubicin. Behandlingsresultatet har varit cirka 30–40 procent
objektivt terapisvar. För patienter med symtom orsakade av
hormonell överproduktion har somatostatinanaloger som oktreotid och
lanreotid använts med signifikant förbättrad livskvalitet för dessa
patienter (Glucagonom, VIP-om, Gastrinoma). Under senaste decenniet
har så kallad Peptide Receptor Target Therapy börjat användas i
Europa. Radioaktivt märkt oktreotid (Lutetium 177, Yttrium 90) har
använts med 30–40 procents tumörsvar.
kjell öberg, md, Ph.d
Professor Endokrin onkologiChairman Centre of Excellence
Endocrine TumorsUppsala Universitet
Under samma tid har också en annan terapi utvecklats, nämligen
temozolomid enbart eller i kombination med capeci-tabin.
Svarsprocent på 8–70 procent har rapporterats. Det är dock viktigt
att komma ihåg att ingen av dessa terapier har studerats i
prospektiva randomisera-de studier. Detta gäller också för små
studier av så kallad molecular targeted terapi inkluderande
tyrosinkinashäm-mare och m-TOR inhibitorer.
I mars 2011 publicerades i samma nummer av New England Journal
of Medicine två viktiga studier. Raymon E et al. Sunitinib maleat
for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. New Engl J
Med 2011:364:501-513 och Yao et al. Everolimus for advanced
pancreatic neuroendocrine tumors. New Engl J Med
2011:364:514-523.
I en fas III-studie om sunitinib 37,5 mg oralt givet dagligen
var jämfört med placebo i väl differentierande endokrina
pankreastumörer (pNET). Totalt 171 patienter med progredierande
sjukdom
randomiserades mellan de två armarna. Rekryteringen stoppades i
förtid efter-som det var signifikant skillnad i pro-gression free
survival (PFS) mellan ar-marna vid en interimsanalys. PFS var
signifikant längre i sunitinibarmen jäm-fört med placebo (11,4 vs
5,5 månader; [HR] 0,42 p
-
82
i båda armarna var tillåtna att ha oktre-otid (50 procent i
vardera armen). För-längd PFS var observerad i everolimus-armen
jämfört med placebo (11,4 vs 3,9 månader: HR=0,40, 95% C1
0,29–0,56) hos patienter med samtidig somatosta-tinanalog, likaså i
patienter utan tillägg av somatostatinanalog (10,8 vs 4,6 månader,
HR=0,35, 95% C1 0,24–0,50). Det andra abstraktet presenterade data
på tidigare kemoterapi och effekter på PFS. ”Impact of prior
chemotherapy on progression-free survival in patients (pts) with
advanced pancreatic neuro-endocrine tumors (pNET): Results from
RADIANT-3 trial. (Pommier et al. #4103). Signifikant förlängd PFS
noterades i everolimusgruppen jämfört med placebo hos patienter
tidigare be-handlade med kemoterapi (11,0 vs 3,2 månader). För
tidigare obehandlade var PFS 11,4 vs 5,4 månader. Författarna menar
att everolimus kan användas hos patienter med pNETs utan tidigare
kemoterapi.
Everolimus i kombination med ok- treo tid studerades i en annan
fas III-studie (RADIANT-2) i patienter med så kalla-de carcinoider
och carcinoida syndrom. Patienterna var randomiserade mellan
everolimus plus oktreotide och placebo plus oktreotid i 429
patienter. En för-längd PFS i everolimusarmen noterades jämfört med
placebo när analys av radio login var baserad på behandlande
läkares utvärdering (16,4 vs 11,3 månader HR=0,77 p=0,026).
Oturligt kunde inte central analys av radiologin visa en
signifikant skillnad vid randomiseringen (ESMO 2010 #LBA8). (Figur
3.)
Vidare subanalys av studien pågår. Två nya abstrakts
presenterades vid årets ASCO. ”Everolimus plus octreotide LAR
versus placebo plus octreotide LAR in patients with advanced
neuro-endocrine tumors (NET): Updated safety and efficacy results
from RADI-ANT-2. (Yao et al. #4011). Median PFS med everolimus var
16,4 månader vs 11,3 för placebo, HR=0,77 p=0,026). Detta var lika
i alla undergrupper (ålder, kön, tumörgrad, tidigare behandling med
somatostatinanalog). För patienter med normal nivå på kromogranin A
(CgA) PFS var 31,3 vs 20,1 månader (HR=0,74 p=0,14). Vid så kallad
mixed model analys visade patienter i everoli-musarmen en
signifikant större reduktion i biomarkörerna CgA och U-5HIAA (CgA
p=0,004, U-5HIAA p
-
83
die där en kombination av pasireotid och everolimus använts.
”Updated re-sults of a phase I study of pasireotide (SOM230) in
combination with evero-limus (RAD001) in patients (pts) with
advanced neuroendocrine tumors (NET). (Chan JA. #4120). Totalt 22
patienter inkluderades, både pankreas-tumörer (4) och carcinoider
(18). Dosökning av pasireotid upp till pasire-otid LAR 60 mg/månad
kombinerad med everolimus 10 mg/dag. Kombina-tionsbehandlingen
förefaller säker med typiska biverkningar för vardera drogen utan
signifikant ökning av kombinatio-nen. Denna kombination bör
undersö-kas i framtida randomiserade studier.
Sammanfattningsvis har vi fått en ny stor behandlingsarsenal för
patienter med olika typer av NET. Undertecknad som har arbetat i
fältet under mer än 30 år välkomnar de nya terapierna. Vi måste
dock komma ihåg att vi ännu inte vet var i behandlingsarsenalen de
nya så kallade targeted terapierna skall inplaneras. Både sunitinib
och everoli-mus har en tuff konkurrens av cytosta-tika som
streptozotocin och temozolomid i patienter med endokrina pankreas-
tumörer. En cost benefit-analys förut-om ”head to head”
effektivitetsanalys bör utföras. För patienter med carcinoi-der är
somatostatinanaloger fortfarande förstahandsalternativet för
flertalet. Everolimus kan bli ett alternativ för progredierande
patienter. Vi har en spännande tid framför oss!
hämmare är bättre än andra, såsom bevacizumab och sunitinib.
Gruppen från Dana-Farber presente-rade en analys av biomarkörer
hos NET-patienter under terapi av sunitinib. ”Circulating protein
and cellular bio-markers of sunitinib in patients with advanced
neuroendocrine tumors. (Zurita AJ et al. #4079). Plasmanivåer-na av
sVEGFR-2 och SDF-1α-nivåer var basalt förhöjd hos patienter med
pNETs i jämförelse med patienter med carcinoider.
Sunitinibbehandling ökade VEGF- och IL-8-nivåer och sänkte
sVEGFR-2/3. Leukocyter påverkas av sunitinibbehandling, mest så
monocy-terna som uttrycker VEGFR-1. Patien-ter med låga nivåer av
plasma sVEG-FR-3 och IL-8 hade förlängd PFS och OS. Detta är ett
tidigt försök att hitta markörer för effekt av nya targeted
behandlingar av patienter med NET.
En ny somatostatinanalog, pasireo-tid (SOM230), prövas nu i
patienter med olika NETs. Pasireotid binder med hög affinitet till
somatostatinreceptorer 1, 2, 3 och 5. Tidigare preliminära
re-sultat har visat effekt på symtom och biomarkörer i patienter
resistenta på oktreotid, den gamla somatostatinana-logen. En studie
från Dana-Farber-gruppen rapporterade om en fas I-stu-
De vanligaste grad 3/4 biverkningarna av everolimus var trötthet
6,5 procent, diarré 6,0 procent och hyperglykemi 5,1 procent.
I en annan analys undersöktes inver-kan av primärtumörens
lokalisation. ”Everolimus plus octreotide LAR versus placebo plus
octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors:
Analysis by primary tumor site from RADIANT-2. (Wolin et al.
#4075). Primärtumörens lokalisation var i tunn-tarmen hos 224
patienter, 44 i lungan och 39 i colon/rectum. Median PFS var längre
i everolimusarmen i samtliga undergrupper. Särskilt stor skillnad
noterades i colon/rectumgruppen (29,9 vs 6,5 månader HR=0,34
p=0,011).
En ny oral tyrosinkinashämmare, pazopanib, som inhiberar VEGFR,
PDGFR och KIT prövades i 44 patien-ter med olika subtyper av NET.
”PA-ZONET: A phase II trial of pazopanib in patients with
metastatic neuroendo-crine tumros (NETs) who may have previously
received antiangiogenic or m-TOR treatment. (Capdevira J et al.
#TPS171). Pazopanib 800 mg gavs oralt per dag. Studien var inte
avslutad vid årets ASCO men preliminära resul-tat visade en PFS på
sju månader. Det återstår att se om denna tyrosinkinas-
Kaplan-Meier median PFSEverolimus + octreotide LAR: 16.4
moPlacebo + octreotide LAR: 11.3 mo
HR=0.77; 95% CI 0.59−1.00P=0.026
* Independent adjudicated central review committeeP value is
obtained from the 1-sided log-rank testHazard ratio is obtained
from unadjusted Cox model
Pavel M, et al. 35th ESMO Congress 2010; Milan, Italy; Abstract
LBA8.
E + O = Everolimus + octreotide LARP + O = Placebo + octreotide
LAR
Censoring timesE + O (n/N = 103/216)P + O (n/N = 120/213)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2220 24 26 28 30 32 34 36 38
% E
vent
-fre
e
Time (mo)Number of patients still at riskE + O 216 202 167 129
120 102 81 69 63 56 50 42 33 22 17 11 4 1 1 0P + O 213 202 155 117
106 84 72 65 57 50 42 35 24 18 11 9 3 2 0 0
100
80
60
40
20
0
figur 3 – pfs by central review*
