NEUROFARMACOLOGIA

FarmacologiaLuis Carlos Arão

ORGANIZAÇÃO DO SNC

• SNC: analisa e integra informações. – Onde ocorre a tomada de decisões e o envio

de ordens.

• SNP: carrega informações dos órgãos sensoriais para o sistema nervoso central e do sistema nervoso central para os órgãos efetores (músculos e glândulas).  

ORGANIZAÇÃO DO SNC

ANATOMIA DO SNC• Partes do SNC:

– Encéfalo:• Telencéfalo (hemisférios

cerebrais);

• Diencéfalo (tálamo e hipotálamo);

• Cerebelo.

• Tronco cefálico (bulbo, mesencéfalo e ponte).

– Medula.

ANATOMIA DO SNC

• Proteção do SNC:– Estruturas esqueléticas:

• Caixa craniana (encéfalo);• Coluna vertebral (medula).

– Membranas → meninges:• Dura-máter (a externa);• Aracnóide (a do meio);• Pia-máter (a interna).

– Espaço subaracnóide (entre a aracnóide e a pia-máter).

– Líquido cefalorraquidiano ou líquor.

ANATOMIA DO SNC• Substância cinzenta:

– Corpos dos neurônios

• Substância branca:– Prolongamentos dos

neurônios.

• A substância cinzenta ocorre mais externamente e a substância branca, mais internamente, exceto no bulbo e na medula,

TELENCÉFALO

• Características: – Peso: aproximadamente 1,4 kg.

– Cerca de 35 bilhões de neurônios.

– Dividido em dois hemisférios cerebrais bastante desenvolvidos.

– Funções: sedes da memória e dos nervos sensitivos e motores.

TELENCÉFALO• Entre os hemisférios, estão os ventrículos cerebrais

(ventrículos laterais e terceiro ventrículo);

• Ventrículos: reservatórios do líquido céfalo-raquidiano.

• Líquor: nutrição, proteção e excreção do sistema nervoso. 

TELENCÉFALO• Córtex cerebral: região superficial do telencéfalo

que acomoda bilhões de corpos de neurônios (substância cinzenta).

– Mais de quarenta áreas funcionalmente distintas → neocórtex. 

– Recobre um grande centro medular branco, formado por fibras axonais (substância branca).

– No meio do centro medular → agrupamentos de corpos celulares neuronais que formam os núcleos (gânglios) da base → controle do movimento, memória e função cognitiva.

DIENCÉFALO

• Diencéfalo:

– Tálamo.

– Hipotálamo.

DIENCÉFALO• Tálamo:

– Região de substância cinzenta localizada entre o tronco encefálico e o cérebro.

– Todas as mensagens sensoriais, com exceção das provenientes dos receptores do olfato, passam pelo tálamo antes de atingir o córtex cerebral.

– Atua como estação retransmissora de impulsos nervosos para o córtex cerebral.

– Responsável pela condução dos impulsos às regiões apropriadas do cérebro onde eles devem ser processados.

– Está relacionado com alterações no comportamento emocional → ligação com o sistema límbico.

DIENCÉFALO• Hipotálamo:

– Constituído por substância cinzenta.

– Principal centro integrador das atividades dos órgãos viscerais.

– Um dos principais responsáveis pela homeostase corporal.

– Faz ligação entre o sistema nervoso e o sistema endócrino.

– Controle da temperatura corporal, do apetite e do balanço de água no corpo.

– Envolvido na emoção e no comportamento sexual.

TRONCO ENCEFÁLICO• Tronco Encefálico:

– Localizado entre a medula e o diencéfalo, ventralmente ao cerebelo.

– Possui três funções gerais:

• Recebe informações sensitivas de estruturas cranianas e controla os músculos da cabeça;

• Transmite informações da medula espinhal até outras regiões encefálicas e, em direção contrária, do encéfalo para a medula espinhal (lado esquerdo do cérebro controla os movimentos do lado direito do corpo; lado direito de cérebro controla os movimentos do lado esquerdo do corpo).

• Regula a atenção.

TRONCO ENCEFÁLICO

• Bulbo e Ponte.

• Constituído por corpos de neurônios que se agrupam em núcleos e fibras nervosas.

• Dos 12 pares de nervos cranianos, 10 fazem conexão no tronco encefálico.

CEREBELO• Localização: atrás do

cérebro.

• Está dividido em dois hemisférios: ao contrário dos hemisférios cerebrais, o lado esquerdo do cerebelo está relacionado com os movimentos do lado esquerdo do corpo, enquanto o lado direito, com os movimentos do lado direito do corpo.

CEREBELO• Centro para o controle dos movimentos

iniciados pelo córtex motor.

• Recebe informações do córtex motor e dos gânglios basais de todos os estímulos enviados aos músculos.

• Relaciona-se com os ajustes dos movimentos, equilíbrio, postura e tônus muscular.

NEURÔNIOS• Neurônios: células nervosas.

– No cérebro aproximadamente 100 bilhões de neurônios.

– Função: Transmitir sinais eletroquímicos.

– Possuem três partes básicas: • Corpo celular. • Axônio.• Dendritos.

NEURÔNIOS

NEURÔNIOS• Corpo celular:

– Principal parte do neurônio.

– Contém todos os componentes necessários da célula, como o núcleo (que contém DNA), retículo endoplasmático e ribossomos (para construir proteínas) e mitocôndria (para produzir energia).

– Se o corpo celular morrer, o neurônio morre.

NEURÔNIOS• Axônio:

– Projeção longa e semelhante a um cabo.

– Transporta a mensagem eletroquímica (impulso nervoso ou potencial de ação).

– Podem ser cobertos por uma fina camada de mielina.

– Mielina: feita de gordura e acelera a transmissão de um impulso nervoso através de um axônio longo.

– Neurônios com mielina nervos periféricos.

– Neurônios sem mielina cérebro e medula espinhal.

NEURÔNIOS• Transmissão do impulso nervoso pelo axônio:

NEURÔNIOS• Dendritos:

– Projeções pequenas e semelhantes a galhos.

– Realizam as conexões com outras células.

– Permitem que o neurônio se comunique com outras células ou perceba o ambiente a seu redor.

– Localizam-se em uma ou nas duas terminações da célula.

AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC

Controle

neurotransmissores

• Neurotransmissores: substâncias liberadas pelo neurônio capaz de realizar a neurotransmissão, ou seja, a transmissão do impulso de um neurônio a outro, resultando na sua excitação ou inibição.

Controle

neurotransmissores

AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC• Mediadores químicos

que operam no SNC:– Glutamato.

– GABA.

– Noradrenalina.

– Dopamina.

– 5-hidroxitriptamina.

– Acetilcolina.

Neurotransmissores

AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC• Fatores importantes na farmacologia do

SNC:– Efeitos demorados resposta adaptativa ou efeitos

farmacodinâmicos imediatos do fármaco. Ex: antidepressivos.

– Desenvolvimento de dependência de forma gradual. Ex: analgésicos opióides.

– Existência da barreira hematoencefálica difusão simples ou facilitada.Ex: anti-histamínicos.

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS

• Classificação segundo a OMS/ 1967:– Anestésicos anestesia cirúrgica (propofol

e halotano).

– Ansiolíticos e Sedativos sono e redução da ansiedade (barbitúricos e benzodiazepínicos).

– Antipsicóticos alívio da esquizofrenia (clorpromazina e haloperidol).

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS– Antidepressivos tratamento da depressão

(amitriptilina e fluoxetina).

– Analgésicos controle da dor (morfina e carbamazepina).

– Estimulantes psicomotores causam estado de alerta e euforia (anfetaminas, cocaína e cafeína).

– Psicotomiméticos causam distúrbios da percepção (alucinações) e do comportamento (LSD).

GLUTAMATO• Amplamente e uniformemente distribuído no SNC.

• Derivado da glicose ou da glutamina sintetizada pelas células gliais.

• Armazenado em vesículas sinápticas.

• Liberado por exocitose dependente de Ca2+.

• O glutamato liberado é captado pelas células em troca com o Na+.

• Sua ação é encerrada pela recaptação para os terminais nervosos e sua consequente conversão em glutamina.

GLUTAMATOExistem 4 tipos de receptores de glutamato:• Receptor NMDA: ativado pelo ácido N-metil-D-

aspartado.

• Receptor AMPA: ativado pelo ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico.

• Receptor de cainato: tem a mesma função dos receptores AMPA.

• Receptor Metabotrópico: atua na excitotoxicidade mediada pelo Glutamato.

GLUTAMATO• Receptor NMDA:

– Relacionado à potencialização, depressão, alterações adaptativas e patológicas de longo prazo no cérebro.

– Receptor ionotrópico ativado pelo glutamato.

– Ativaçao do NMDA pelo glutamato abertura de um canal iônico não-seletivo para os cátions.

• Influxo de Na+ e de pequenas quantidade de Ca2+ para dentro da célula.

• Saída de K+ para fora da célula.• Despolarização efeitos centrais.

GLUTAMATO• Antagonistas de NMDA:

– Bloqueio seletivo dos canais operados pelos receptores NMDA.

– Anestésicos e agentes psicotomiméticos;• Amantadina: promove a liberação de Dopamina

Doença de Parkinson.• Dextrometorfano: antitussígeno de ação central.• Cetamina: anestésico para animais.• Metadona: narcótico opióide para tratar dependentes

de heroína.• Tramadol: opiáceo analgésico de ação central.

GLUTAMATO• Receptor AMPA:

– Presentes nos neurônios, responsáveis pela transmissão excitatória rápida.

– Seu bloqueio pode cessar a função cerebral.

– Relacionados à memória.

– A ligação do glutamato abrem seu canal iônico, produzindo um potencial excitatório pós-sináptico transitório resposta rápida.

GLUTAMATO• Antagonistas de Glutamato:

– Redução da lesão cerebral após um acidente vascular ou trauma craniano.

– Tratamento da epilepsia.

– Tratamento da doença de Alzheimer.

– Tratamento da esquizofrenia.

GLUTAMATO• Antagonistas de receptores NMDA:

– Cetamina analgesia e anestesia.

GLUTAMATO• Antagonistas de receptores NMDA:

– Memantina tratamento da doença de Alzheimer.

GABA• Ácido -aminobutírico

– Principal neurotransmissor inibitório no cérebro.

– Distribuição uniforme.

– Formado a partir do glutamato pela ação da descarboxilase de ácido glutâmico.

– Destruído por uma reação catalisada pela enzima GABA-transaminase.

GABA• Neurônios GABAérgicos:

– Captam o GABA através de transportadores específicos.

– Removem o GABA após a liberação.

• GABA neurotransmissor inibitório em muitas vias diferentes do SNC.

• Cerca de 20% dos neurônios do SNC são GABAérgicos.

GABA• Receptores GABAérgicos:

– GABAA.

– GABAB.

• Receptores GABAA:– Efeitos inibitórios lentos produzidos pelo GABA.– Acoplados a canais de Cl-. – Sua abertura leva ao aumento da

permeabilidade ao Cl- Hiperpolarização da célula redução da excitabilidade.

RECEPTOR GABAA

GABA• Fármacos que agem sobre os receptores

GABAA:– Benzodiazepínicos: potencializam os efeitos do

GABA nos receptores GABAA, promovendo as ações sedativas e ansiolíticas.

– Barbitúrico.

– Anestésicos Gerais.

– Muscimol (derivado de um cogumelo alucinógeno).

GABA• Receptores GABAB:

– Inibem os canais de cálcio operados por voltagem e abrindo os canais de potássio, reduzindo, assim a excitabilidade pós-sináptica.

• Fármacos que agem nos Receptores GABAB:– Antagonista de receptores GABAB:

• Ação antiepiléptica em modelos animais.

– Agonistas de receptores GABAB: • Baclofeno casos de espasticidade.

NORADRENALINA• Noradrenalina

– Ações inibitórias sobe o SNC através de receptores , porém algumas podem ser excitatórias.

– Papel importante no estado de alerta, no de humor e na regulação central da pressão sanguínea.

– Segundo a hipótese das catecolaminas, a depressão resulta de uma deficiência funcional da noradrenalina em certas partes do cérebro, enquanto a mania resulta do excesso desse neurotransmissor. Entretanto, isso ainda permanece incerto, uma vez que achados subsequentes sugerem que a 5-hidrotriptamina pode ser mais importante que a Noradrenalina em relação ao humor.

NORADRENALINA• Clonidina e Metildopa

podem reduzir a descarga dos nervos simpáticos do SNC, resultando em queda da pressão arterial.

• Fármacos psicotrópicos que agem na transmissão noradrenérgica no SNC incluem antidepressivos, a cocaína e anfetaminas.

DOPAMINA• Dopamina

– Envolvida em diversos distúrbios tais como a doença de Parkinson, a esquizofrenia, o déficit de atenção e até mesmo na dependência aos fármacos.

– Presente no corpo estriado, no sistema motor extrapiramidal, no sistema límbico e no hipotálamo.

– Síntese: conversão de tirosina em dopa e, em seguida, a conversão em dopamina. Após sua liberação na sinapse, a dopamina é recaptada por um transportador específico e é metabolizada pela MAO e pela COMT.

DOPAMINA• Receptores dopaminérgicos:

– Receptores D1 são os mais abundantes e estão presentes no corpo estriado, no sistema límbico e no hipotálamo.

– Receptores D2 estão presentes na hipófise.

– Receptores D3 ocorrem no sistema límbico apenas.

– Receptores D4 tem fraca expressão no córtex cerebral e no sistema límbico.

DOPAMINA• Funções das vias dopaminérgicas:

– Controle motor tratamento de doenças como a de Parkinson e como antipsicóticos.

– Efeitos comportamentais envolve os receptores D1. As anfetaminas, por exemplo, podem ativar esses receptores.

– Controle endócrino controle da secreção de prolactina. Fármacos antipsicóticos que bloqueiam receptores dopaminérgicos pode aumentar a secreção de prolactina e levar ao desenvolvimento das mamas e a lactação, até mesmo no sexo masculino. A dopamina também pode aumentar a produção do hormônio do crescimento.

– Vômitos: dopamina age na zona de gatilho quimiorreceptora, causando náuseas e vômitos. Por isso, a metoclopramida que é um antagonista de dopamina é usada como antiemético.

5-HIDROXITRIPTAMINA• 5-Hidroxitriptamina ou Serotonina

– Síntese: a partir do aminoácido essencial triptofano.

– Após a sua liberação na fenda sináptica, pode ser recaptada e armazenada ou rapidamente inativada pela enzima monoamino-oxidase (MAO).

– Na glândula pineal, a serotonina serve como precursor para a melatonina, um hormônio estimulador dos melanócitos.

5-HIDROXITRIPTAMINA• Localização da serotonina:

– A maior parte é encontrada nas células enterocromafins do trato gastrointestinal.

– No sangue, é encontrada nas plaquetas.

– E no Sistema Nervoso Central está presente nos neurônios serotonérgicos que participam de várias funções como sono, regulação da temperatura, percepção dolorosa, humor, agressividade e regulação da pressão sanguínea.

– Os neurônios serotoninérgicos estão concentrados na ponte e no bulbo e projetam-se para o córtex cerebral, o sistema límbico, o hipotálamo e medula espinhal.

5-HIDROXITRIPTAMINA• Acredita-se que a serotonina está envolvida em

condições como a depressão, ansiedade e enxaqueca.

• A depressão, por exemplo, tem sido associada a um déficit de serotonina no sistema nervoso central. Por isso, muitos antidepressivos atuam aumentando a sua concentração quer através da inibição de sua recaptação, quer através da inibição de sua degradação pela MAO.

• A serotonina não apresenta nenhuma aplicação clínica como medicamento.

5-HIDROXITRIPTAMINA• Ações:

– No sistema cardiovascular produz vasoconstrição, exceto nos músculos esquelético e cardíaco;

– No trato gastrointestinal provoca aumento do peristaltismo;

– No sistema nervoso central é um potente estimulante das terminações nervosas da dor e do prurido, sendo responsável por alguns dos sintomas causados por lesões provocadas por insetos e plantas. Provoca comportamento alucinatório, alterações de humor e das emoções, controle do sono, da temperatura corporal e da êmese.

ACETILCOLINA• Acetilcolina

– Amplamente distribuída no SNC.

– Certas doenças neurodegenerativas como a doença de Parkinson e a demência estão associadas a anormalidades nas vias colinérgicas.

– Os receptores nicotínicos medeiam os efeitos centrais da nicotina e os muscarínicos medeiam efeitos comportamentais associados ao estado de alerta, ao aprendizado e à memória de curto prazo.

ACETILCOLINA

DOENÇA DE PARKINSON• A doença de

Parkinson é um distúrbio do controle motor associado à deficiência de dopamina no SNC

DOPAMINA• Na maioria dos casos, a doença de Parkinson

ocorre devido a alguns fatores externos que desencadeiam a morte dos Neurónios produtores de dopamina, um neurotransmissor que ajuda a enviar mensagens entre as diversas áreas do cérebro que controlam o movimento corporal, permitindo ao organismo movimentar-se com uma coordenação estável. Quando a morte de neurónios produtores de dopamina atinge os 80 por cento, surgem os primeiros sintomas da doença.

DOENÇA DE ALZHEIMER

ESQUIZOFRENIA• Muitos fármacos

antipsicóticos são antagonistas do receptor D2, cujo maior efeito colateral é causar distúrbios no movimento, provavelmente devido ao bloqueio desses receptores.

DEPRESSÃO