1

Hüpersensitiivsuspneumoniit

Alan Altraja

Hüpersensitiivsuspneumoniitide (HP) ehk eksogeensete allergiliste alveoliitide (EAA)

definitsioon

•Hüpersensitiivsuspneumoniidid (HP) ehk eksogeen-allergilised alveoliidid (EAA) on mitmesuguste, üldjuhul bioloogilist päritolu orgaaniliste ainete osakeste sissehingamisest tekkiva immuunreaktsiooni põhjustatud kopsualveoolide ja interstitsiaalkoe allergiline põletik

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidi (eksogeense allergilise alveoliidi) olemus

•Grupp granulomatoosseid, interstitsiaalseid, bronhiolaarseid ja alveolaartasandi kopsuhaigusi, mis on tekkinud rea erinevate orgaaniliste ainete ja madalamolekulaarsete keemiliste antigeenide korduvast inhalatsioonist ja sensibilisatsioonist nende ainete suhtes

Patoloogiliselt:

•Lümfotsütaarne alveoliit ja granulomatoosne pneumoniit

•On võimalik täielik paranemine ja resolutsioon pärast allergeeni ekspositsiooni lakkamist

•Progresseeruvate vormide korral tekib iseloomulik kopsufibroos

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide (HP) üldiseloomustus

HP alla kuuluvad erinevad haigused (kuivõrd on põhjustatud erinevast allergeenist), millele on iseloomulik:•Ühesugune kliiniline pilt•Objektiivne, funktsionaalne ja radioloogiline leid•Sageli põhjustatud elukutsega seonduvatest kokkupuudetest kindla teatud orgaanilise antigeeniga

HP-d on kõik käsitletavad registreerimiskohustuslike kutsehaigustena

A. Altraja ©2013

HP esineb nelja peamise vormina: • Äge mitteprogreseeruv• Äge progreseeruv (end. alaäge vorm)• Krooniline mitteprogreseeruv• Krooniline progreseeruv

Hüpersensitiivsuspneumoniitide epidemioloogia•Esinemissagedus varieeruv•Rohkem uuritud põllumajandustöötajatel ja -saaduste töötlejatel esinevaid vorme•Farmerikopsu esinemissagedus (levimus):

• Šotimaal 2,3-8,6% põllumajandustöötajatest (Grant et al., 1972)

• USA’s 9-12% (Marx et al., 1990)• Soomes 44/100 000; Rootsis 23/100 000

põllumajandustöötaja kohta (Terho et al., 1986)• Farmerikopsu haigestunute seas on rohkem mittesuitsetajaid

kui üldpopulatsioonis•“Seenekasvataja kopsu” levimus:

• USA seenefarmi töölistest 20% (Sanderson et al., 1992)•“Linnukasvataja kopsu” levimus:

• 0,5-20% hobikorras linnukasvatajatest (Christensen et al., 1975)

•Keemilised antigeenid:• (Di)isotsüanaatidest põhjustatud HP 4,7% (Vandenplas et al.,

1993)A. Altraja ©2013

Ebaselguste põhjused hüpersensitiivsuspneumoniitide epidemioloogias

•Palju erinevate antigeenide poolt põhjustatud sündroome

•Diagnostilised kriteeriumid olemas, kuid ühtlustamata ja/või üldtunnustamata

•Nii üldine esinemissagedus kui ka ägenemiste sagedus oleneb aastaaegadest, konkreetse maa klimaatilistest tingimustest, geograafilisest paiknemisest, kohalikest põllumajanduslikest ja tööstuslikest traditsioonidest ja tingimustest

•Põllumajandustöötajatel sümptomite levimus tunduvalt suurem kui kliiniliselt diagnoositud haiguse oma – kuni 70% (Hodgson et al., 1987)

A. Altraja ©2013

2

Hüpersensitiivsuspneumoniitide etioloogia

•Pikk ja pidevalt täienev nimistu erinevaid mikroorganisme (mikroorganismide antigeene), orgaanilisi aineid ja materjale, samuti mitmesuguseid kokkupuutesituatsioone, millest tuleneb erinevate haigusvormide nimi•Etioloogilised agensid e. kausaalsed antigeenid jagunevad kokkuvõttes 3-4 suurde rühma:

•Mikrobiaalsed agensid (bakterid, seened, algloomad)•Loomsed proteiinid•Taimsed komponendid•Madalamolekulaarsed orgaanilised kemikaalid (ka

mitmed ravimid – viimaste poolt põhjustatud kopsukahjustust käsitletakse tavaliselt väljaspool HP-te)

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniite põhjustavad antigeenid - iseloomustus

•Reeglina on aerosoolina sissehingamiseks ja alveoolidesse sadestumiseks sobivas mõõdus

•Mõned on juhtehingamisteedesse sadestuvad ja siis seal lahustuvad ning sügavamale sattuvad

•Ei ole alveolaarmakrofaagide poolt fagotsüteeritavad

•Vallandavad T-lümfotsütaarset alveoliiti

•On võimelised aktiveerima komplementi, toimima adjuvandina ja seeläbi aktiveerima immuunvastust ja põletikurakke

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniite põhjustavate antigeenide põhirühmad, näited

•Mikroorganismid (nende antigeenid)•Bakterid (termofiilsed aktinomütseedid, Bacillus subtilis,

Klebsiella spp., Epicoccum nigrum, mittetuberkuloossed mükobakterid)

• Seened (Aspergillus, Penicillium, Cladosporium, Trichosporon, Alternaria, Aureobasidium, Cephalosporium spp.)

•Amööbid (näit. Naegleria gruberi, Acanthamoeba castellani)

•Loomsed proteiinid (linnud, kalatoit, rottide uriin, molluskite koorik, siidiussid, nisukärsakas)•Keemilised orgaanilised ühendid (isotsüanaadid, happeanhüdriidid, püreetrum, Pauli reaktiiv (Na-diasobenseensulfaat)•Teadmata antigeenid

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidid ja vastavad antigeenid – bakterid ja seened IAntigeen Ekspositsioon Haiguse nimi

Saccharopolyspora rectivirgula, Thermoactinomyces vulgaris

Hallitanud hein, õled, teravili, silo

“Farmerikops”

T. vulgaris, T. sacchari, T. candidus, Klebsiella oxytoca

Kontamineerunud õhuniisutid, konditsioneerid

Õhukonditsioneeri- ja õhuniisutajakops (“ventilatsioonipneumoniit”)

T. vulgaris Hallitanud roosuhkur Bagassoos (roosuhkru töötlemisjäägitolmustus)

T. sacchari Seenekasvatuskompost Seenekasvatajakops

Bacillus subtilis’e ensüümid Biolisanditega pesupulbrid Detergentkops

B. subtilis B. subtilis’ega infitseeritud puidutolm

Perekondlik HP

T. viridis, Aspergillus fumigatus, Penicillium glabrum

Hallitanud kork Korgitöötlejakops e. suberoos

A. fumigatus, A. clavatus Hallitanud oder Linnasetöötlejakops

Graphium spp., Pullularia spp., Trichoderma spp.,

Hallitanud puidutolm Sekvoioos (mammutipuutöötlejakops)

Cryptostroma corticale Hallitanud vahtrakoor Vahtrakoorekogujakops

Mycobacterium immunogenum, Pseudomonas fluorescens

Kontamineeritud metallitöötlemise abivedelikud

Masinatöölisekops

M. avium kompleks Kontamineeritud mullivannid Mullivannikops

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidid ja vastavad antigeenid – bakterid ja seened II

Antigeen Ekspositsioon Haiguse nimi

Penicillium spp. Tamme- ja vahtrapuit Puidutöötlejakops

Aureobasidium spp., B. subtilis Kontamineerunud saunavesi Saunapidajakops

T. vulgaris, Aspergillus spp., Prügi Prügitöölisekops

Saccharomonospora viridis Kõdunenud lehed, hein ja sammal

Sammaldunud katuse kops

Penicillium casei, A. clavatus Hallitanud juust Juustumeistrikops

Botrytis cincrea Hallitanud viinamarjad Veinimeistrikops

Mucor stolonifer Hallitanud paprika Paprikaviilutajakops

Paecilomyces spp. Kamberkuivatatud puit Kõvapuidutöötlejakops

Aspergillus spp. Hallitanud tubakas Tubakatöötlejakops

T. Vulgaris, Aspergillus spp. Kompost Kompostivalmistajakops

Epicoccum nigrum Hallitus keldrites Niiskete keldrite pneumoniit

A. pullulans Elukondlik ekspositsioon Eluaseme-tekkene pneumoniit

Trichosporum cutaneum Kontamineerunud vanad hooned

Suve-tüüpi pneumoniit

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidid ja vastavad antigeenid

Antigeen Ekspositsioon Haiguse nimi

Amööbid

Naegleria gruberi, Acanthamoeba

polyphaga et castellani

Kontamineeritud vesi Niisutajakops

Loomsed proteiinid

Lindude väljaheide, suled, seerum

Papagoi, viirpapagoi, tuvi, kana, kalkun

Linnupidajakops, Tuvipidajakops, Viirpapagoikops

Kalajahu antigeenid Kalajahu Kalajahuvalmistajakops

Kalade toidu proteiinid Kalade toit Kalatoiduvalmistajakops

Loomanahk Loomade toornahkade tolm Köösnerikops

Rotid jt. pisinärilised Laboriloomade uriin, seerum, karvad, proteiinid

Laboritöötajakops

Nisukärsakas (Sitophilus granarius)

Nisukärsaka proteiinidega kontamineerunud õled, teravili

Möldrikops

Pardi proteiinid Pardisuled Pardipalavik

Veise ja sea hüpofüüsi ja seerumi valgud

Hüpofüüsi “snuff” magediabeedi raviks

Hüpofüüsi tagasagara ekstrakti inhaleerija kops

Nahkhiire seerumi proteiinid Nahkhiirte väljaheited Nahkhiirekops

Taimsed proteiinid

Kolla eosed Kolla eosed Lükoperdioos

A. Altraja ©2013

3

Hüpersensitiivsuspneumoniidid ja vastavad antigeenid

Antigeen Ekspositsioon Haiguse nimi

Orgaanilised kemikaalid

Na-diasobenseensulfaat Laborireaktiiv Pauli reaktiivi-alveoliit

Isotsüanaadid Polüuretaanitööstus,

isotsüanaatliimid ja –lakid

Isotsüanaadi-alveoliit

Metüülmetakrülaat Täidiste ja proteeside poleerimine Hambatehnikukops

Püreetrum Pestitsiid Püreetrum-HP

Vasksulfaat (hapteenina) Bordeaux’ vedelik Marjaaiapritsijakops

Teadmata antigeenid

Muumiate ümber mähitud riie Muumiategijakops

Kohvioad Kohvitöötlejakops

Teepõõsad (lehed) Teekasvatajakops

Molluskite ja meretigude kojad Limusekoja-HP

Hallitanud trükilaovesi Piiblitrükkijakops

Kontamineeritud kraanivesi Kraaniveekops

Endotoksiinid Aerosoliseeritud basseini- ja purskkaevuvesi

Ujumisbasseinitöötajakops

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide patogeneesi põhiaspektid

•Korduv antigeeni ekspositsioon

•Peremeesorganismi sensibiliseerumine

•Kops on ühtlasi nii antigeeni sissepääsuvärat kui ka efektororgan (“märklaudorgan”)

•Immuunpõletikulised kopsuinfiltraadid (T-lümfotsüüdid)

•Antigeeni püsiva ekspositsiooni korral krooniline rakuline immuunvastus

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide patogeneesi põhimehhanismid

•Lümfotsütaarne alveoliit ja granulomatoosne pneumoniit kujutavad endast kahe erinevat tüüpi immuunreaktsiooni kombinatsiooni sissehingatud antigeenile:

•Immuunkomplekside vahendatud humoraalne immuunreaktsioon (III tüüp)•Aeglast tüüpi rakuline immuunreaktsioon (IV tüüp)

•Immuundüsregulatsioon (T-supressorrakkude funktsionaalne supressioon)

•Vajalikud promotoorsed tegurid• MHC II klassi alleelid• Antigeeniga assotsieeruvad transporterid (TAP)• Kemikaalid• Viirusinfektsioonid

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide kaasaegne kliiniline klassifikatsioon: 4 vormi

•Äge haigus intensiivsest, vahelduvast antigeeni ekspositsioonist• Äge mitteprogresseeruv (paraneb spontaanselt pärast

antigeeni ekspositsiooni lakkamist) ja intermiteeruv (pärast esialgset paranemist korduval ekspositsioonil tekivad sümptomid uuesti, kuid haigus ise ei progresseeru)

• Äge progresseeruv (endine alaäge): sümptomaatiline (progresseeruv düspnoe, köha), vajab antigeeni ekspositsiooni lõpetamist ja glükokortikosteroidravi; tekib T-rakuliste immuunmehhanismide käivitumisel

•Krooniline haigus pikaaegsest antigeeni ekspositsioonist madalates kontsentratsioonides (rohkem olme või kodutingimustes)•Sageli ägeda progresseeruva (end. alaägeda) vormi tulemusena, kui haigust ei tunta ära ega ravita

• Krooniline mitteprogresseeruv (haigus stabiliseerub või isegi paraneb antigeeni ekspositsiooni lõppemisel või ravi toimel)

• Krooniline progresseeruv (haigus areneb edasi kuni lõppstaadiumi kospufibroosini)

•Mõnikord võivad äge ja krooniline vorm eksisteerida korraga samal patsiendil

A. Altraja ©2013 M. Selman, 2011

Hüpersensitiivsuspneumoniitideteket soodustavad välistegurid

•Riskitegurid (mõjutavad haiguse raskust, ägedust ja levimust): antigeeni kontsentratsioon, ekspositsiooni kestus ja sagedus, partikli suurus, lahustuvus, hingamisteede kaitsevahendite kasutamine•Äge haigus – intensiivsest, vahelduvast antigeeni ekspositsioonist•Krooniline haigus – pikaaegsest antigeeni ekspositsioonist madalates kontsentratsioonides•HP puhul on seos ekspositsiooniga ja “doos-vastus-sõltuvus” sageli ebaselge•Sageli HP põhjuseks antigeeni kaudne ja triviaalne ekspositsioon•Peiteperiood ekspositsiooni ja haigussümptomite vahel võib olla ka nädalaid kuni aastaid, eriti kroonilistel vormidel•Farmerikopsu manifesteerumine – enam hilistalve perioodil (hein, vili ei ole enam värske)

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitidetekkega seonduvad peremeesorganismi tegurid

•HP esineb rohkem mittesuitsetajatel kui suitsetajatel (sigaretisuits pidurdab T-lümfotsüütidest sõltumatut kui ka sõltuvat vastust inhaleeritud antigeenidele (Baldwin et al., 1998) (sarkoidoosiga analoogiline situatsioon)•Suitsetajatel esineb seevastu rohkem farmerikopsu retsidiive ja kroonilist kulgu, suitsetajatel on madalam FVC ja halvem 10 a. elulemus (Munakata et al., 1995)•HP võimalik ka imikutel ja lastel (enam lindude proteiinidega seotud haigus)•Rasedus ja sünnitus raskendavad sümptomeid või soodustavad kliinilist manifesteerumist (Lama et al., 1991)

A. Altraja ©2013

4

PlasmarakkSpetsiifiline antikeha

Antigeen

Nuumrakkude kuhjumine (30 päeva

jooksul)Immuun-

kompleksid

Komplemendi komponentide aktiveerumine

Lümfotsüütaarne alveoliit(pärast 72 t.)

Neutrofiilne alveoliit (48-72 t. jooksul)

Progreseerivad tegurid

•Fibroblastide kasvufaktorid

Fibroos

Regressioon (ekspressiooni

lakkamine, põletiku pärssimine)

Normaalne paranemine

Aktiveerumine

Granuloomide teke

VLA-1HLA-DR Bly-7

CD69P75 lL-2R

P55 lL-2R

10

20

30

6

12

Päe

vad

Ku

ud

Antigeeni presenteeriv rakkT-lümfotsüüt

Hüpersensitiivsuspneumoniitide patogenees

Makrofaagid:

•Hiidrakkude moodustumine

•Lümfotsüütide akumulatsioon

•Fibroblastide kasvufaktorid

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide (HP) patohistoloogiline leid

•Ei ole patognoomiline, paljuski kattub teiste haigustega•Varieerub sõltuvalt haiguse staadiumist ja biopsia ajast•Üldjoontes “HP histoloogiline triaad” (Coleman & Colby, 1988):

• Tsellulaarne bronhioliit (tsentreeritusega juurdetoovale hingamisteele)

• Interstitsiaalne mononukleaarne infiltratsioon• Hajutatud, väikesed, mittenekrootilised granuloomid

•Ägeda haiguse korral alveooliseinte bronhiolotsentriline infiltratsioon lümfotsüütide ja plasmarakkudega, tihti epitelioidsete ja hiidrakuliste mittekaseoossete granuloomide moodustumisega; neutrofiilid ja eosinofiilid reeglina puuduvad; Iseloomulikud on hingamisteedes vaht-makrofaagid; leid ei kajasta etioloogilist faktorit (Korrick et al., 1999)•Kroonilise (progresseeruva) haiguse korral esineb interstitsiaalne fibroos koos kopsukoe kärgja deformatsiooniga, mis võib olla bronhiolotsentriline, kuid võib olla sageli sarnane tavalise interstitsiaalse pneumooniaga (UIP), granulomatoosne põletik on selleks ajaks taandunud

•Suur hulk HP juhte ei oma iseloomulikku patohistoloogilist leidu!

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidi (HP) kahtlusega patsiendi diagnostiline käsitlus

•Töö-, keskkonna- ja olmeanamneesi täpsustatud võtmine lisaks muule anamneesile•Füüsikaline uurimine•Kopsufunktsiooni testimine (voolu-mahu spirograafia, difusioonivõime määramine)•Rindkere röntgenogramm kahes projektsioonis•Kaaluda HRCT, kui röntgenogrammid ei näita muutusi või need on ebaspetsiifilised (probleemiks kiirguskoormus)•Magnetresonantsuuring (MRI): konsolidatsioonide uurimiseks (puudub kiirguskoormus)•Radionukliiddiagnostika: 67Ga-skanneering; 99Tc-dietüleentriamiin-pentaäädikhape (DTPA)•Ergospiromeetria (ventilatsiooni ja gaasivahetuse uurimine), kui pingutusdüspnoe on silmatorkav•Kaaluda seerumist pretsipitiinide analüüsi: negatiivne testitulemus ei välista HP, kuid positiivne aitab identifitseerida antigeeni•Bronhoskoopia koos BAL’ga, kui diagnoosi osas on kahtlusi•Kopsukoe biopsia (kirurgilisel teel – VATS), kui eelnevad uuringud ei ole andnud diagnostilisi tulemusi (reeglina siiski ei vajata)

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidi kahtlusega patsiendi uurimine - anamnees

1. Tööanamnees•Praeguse ja eelmiste kutsetööde anamnees kronoloogilises järjekorras•Tööprotsessi ja tegevuste täpne kirjeldus•Spetsiifiliste kemikaalide, tolmude jt. aerosoolide nimistu (teraviljatolmud, loomade, toidu ja taimede käsitlemine, niisutid, jahutid, veepritseseades, metallitöötlemisel kasutatavad vedelikud•Materjalide turvalisusdeklaratsioonid keemiliste sensibiliseerijate seisukohast•Töökeskkonna analüüside tulemused•Sümptomite kadumine töökohast eemal viibimisel ja esiletulek töökohale naastes•Sarnaste respiratoorsete sümptomite esinemine kaastöölistel•Hingamisteede kaitsevahendite kasutamine töökohal

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniidi kahtlusega patsiendi uurimine - anamnees

2. Keskkonna- ja eluanamnees (olmeanamnees)•Lemmik- ja muud koduloomad (eriti linnud)•Hobid ja lõõgastustegevused (eriti seoses kemikaalide, sulgede, nahkade, taimsete materjalide ja orgaaniliste tolmudega)•Niisutite, kuivatusseadmete, jahutusseadmete jt. niiskusallikate olemasolu•Saunas käimine, sealne situatsioon•Lekete või lahtise voolava vee olemasolu siseruumides•Veekahjustuste olemasolu mööblil või kodutekstiilil•Nähtav seenekasv•Sulepadjad, -madratsid jms.•Sarnaste sümptomite esinemine teistel pereliikmetel või koos elavatel isikutel

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide kaasaegne kliiniline klassifikatsioon: 4 vormi

•Äge haigus intensiivsest, vahelduvast antigeeni ekspositsioonist• Äge mitteprogresseeruv (paraneb spontaanselt pärast

antigeeni ekspositsiooni lakkamist) ja intermiteeruv (pärast esialgset paranemist korduval ekspositsioonil tekivad sümptomid uuesti, kuid haigus ise ei progresseeru)

• Äge progresseeruv (endine alaäge): sümptomaatiline (progresseeruv düspnoe, köha), vajab antigeeni ekspositsiooni lõpetamist ja glükokortikosteroidravi; tekib T-rakuliste immuunmehhanismide käivitumisel

•Krooniline haigus pikaaegsest antigeeni ekspositsioonist madalates kontsentratsioonides (rohkem olme või kodutingimustes)•Sageli ägeda progresseeruva (end. alaägeda) vormi tulemusena, kui haigust ei tunta ära ega ravita

• Krooniline mitteprogresseeruv (haigus stabiliseerub või isegi paraneb antigeeni ekspositsiooni lõppemisel või ravi toimel)

• Krooniline progresseeruv (haigus areneb edasi kuni lõppstaadiumi kospufibroosini)

•Mõnikord võivad äge ja krooniline vorm eksisteerida korraga samal patsiendil

A. Altraja ©2013 M. Selman, 2011

5

Ägeda HP kliiniline haiguspilt•4…8 (1…12) tundi pärast ekspositsiooni antigeeniga:

• Juhtivad viirusinfektsiooni meenutavad sümptomid: kuiv köha, düspnoe, rindkere pingsus, palavik, üldine halb enesetunne

• Võivad tekkida külmavärinad, lihas- ja liigesvalud, samuti tahhüpnoe ja tahhükardia, rindkerevalu

•Auskultatsioonil bilateraalselt peened (lõpp-inspiratoorsed) räginad kopsude allosades•Perifeerse vere leukotsütoos

• Tavalisemalt neutrofiilia ja lümfopeenia• Eosinofiiliat tavaliselt ei ole

•Korduvalt esinev ülalkirjeldatud haiguspilt peab tekitama konsulteerival arstil põhjendatud kliinilise kahtluse HP-le!

•Anamnees jt. täpsustavad uuringud

A. Altraja ©2013

Alaägeda ja kroonilise HP kliiniline haiguspilt

Kestva kokkupuute korral antigeeniga:•Sümptomid vähem väljendunud, märkamatu algus, mõnikord pöördumine nädalaid pärast haiguse algust•Progresseeruv pingutusdüspnoe, nõrkus ja kord-korralt tugevnev köha, vahel limase röga eritusega•Sageli tsüanoos või akrotsüanoos, isu kadumine ja kaalulangus•Bibasilaarsed peened räginad (võivad ka puududa), vahel esinevad viled ja kiuned•Avastamata/ravimata alaägeda HP korral progresseerumine krooniliseks (progresseeruvaks) HP-ks•Sekundaarne pulmonaalne hüpertensioon (kopsufibroosi korral) ja trummipulksõrmed

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide radioloogiline leid

•Mittespetsiifiline•Oleneb haiguse kestvusest, vormist•Ei korreleeru sümptomite ja kliinilise pildi raskusega

Ägeda ja alaägeda vormi korral:•PA film võib olla normaalse leiuga või esinevad bilateraalselt difuusselt väikesed varjustuskolded•CT ja HRCT – bilateraalselt mattklaasi tüüpi (“ground-glass”) varjustus•Muutused lokaliseeruvad peamiselt kopsude basaalosadesKroonilise vormi korral:•Kopsudes võrkjas-sõlmelised varjustused, kopsumahu vähenemine, bulla’d, traktsioonibronhiektaasid; armistumise-kootumise süvenedesareneb kompensatoorne emfüseem, lõpuks kujuneb pöördumatu kärgjas deformatsioon e. "honeycombing" •Muutused lokaliseeruvad peamiselt kopsude üla- ja keskosas•Pleuraefusioon ei ole iseloomulik•Kopsuvärati lümfisõlmed ei ole haaratud

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

04.06.200168-aastane meespatsient•Endine autojuht•7 aastat talupidaja•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

07.11.200270-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PaO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

07.11.200270-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

6

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

21.11.200270-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

04.12.2002: 70-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)04.12.200270-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

04.12.200270-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenud hingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid•Spirogrammil kerge restriktsioon (FVC 76%)•pH 7,380; PaCO2 33,8 mmHg PO2 57 mmHg

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)Pärast 1 kuulist ravi metüülprednisolooniga 48 mg1

31.01.200370-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkis kuiv köha•Seejärel aegamööda süvenenudhingeldus, füüsilise sooritusvõime piiratus•Kokkupuutel teraviljaga ja suvel heinaga tekib palavik, mille järgselt hingeldus ja õhupuudus süvenevad•Kopsude auskultatsioonil bibasilaarselt alveoliidile iseloomulikud krepitatsioonid

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“farmerikops”)

70-aastane meespatsient•7 aastat talupidaja•Umbes 1,5 a. tagasi tekkinud sümptomid

•Enne ja pärast 1-kuulist ravi metüülprednisoloo-niga 48 mg1

A. Altraja ©2013

7

Krooniline progresseeruv HP (“juustumeistrikops”)

53-aastane naispatsient; aastaid töötanud juustutööstuses•Progresseeruv kopsufunktsiooni kadu

A. Altraja ©2013

Krooniline progresseeruv HP (“juustumeistrikops”)

Sama 53-aastane naispatsient; aastaid töötanud juustutööstuses•Progresseeruv kopsufibroos üle mattklaasvarjustuse ja kopsufunktsiooni kadu•BAL vedelikus CD4+/CD8+ suhe 1:5 e. 0,2

A. Altraja ©2013

Äge progresseeruv (end. alaäge HP)

47-aastane meespatsient. Tsentrilobulaarse asetusega alveolaartasandi konsolidatsioonialad.

A. Altraja ©2013

Äge progresseeruv (end. alaäge HP)

47-aastane meespatsient. Tsentrilobulaarse asetusega ümara kujuga alveolaartasandi konsolidatsioonialad.

A. Altraja ©2013

Äge progresseeruv (end. alaäge HP)

Sama 47-aastane meespatsient. Radioloogiline leid pärast aastast ravi suukaudsete glükokortikosteroididega.

A. Altraja ©2013

Äge progresseeruv (end. alaäge HP)

Sama 47-aastane meespatsient. CT leid pärast aastast ravi suukaudsete glükokortikosteroididega.

A. Altraja ©2013

8

Äge progresseeruv (end. alaäge HP): tuvipidajakops

•38-aastane meespatsient. Korteris puuriselavad tuvid, patsient peamine tuvide ja puuri eest hoolitseja. Radioloogiline leid pärast 2…3-kuulist perioodi progresseeruva düspnoe, füüsilise sooritusvõime languse, köha, vähese palaviku ja rindkerevaluga•Mattklaasi tüüpi alveolaartasandi varjustus

A. Altraja ©2013

Äge progresseeruv (end. alaäge HP): tuvipidajakops

•Sama 38-aastane meespatsient. Radioloogiline paranemine 3 kuud pärast antigeeniga kokkupuute lõppemist ja ravi süsteemse glükokortikosteroidiga

A. Altraja ©2013

Fibrootilise HP radioloogiline leid

•Aksiaalne HRCT-rekonstriktsioon 54-aastasel juustumeistrikopsuga naispatsiendil, kellel on progresseeruv düspnoe viimase 5 aasta jooksul•Selgelt ülasagarate ja bronhotsentrilise domineerimisega varjustus koos koondumisega konsolidatsiooniks; näha samuti traktsioonibronhiektaase; kindlat kärgjat deformatsiooni ei ole näha ning leid ei domineeru subpleuraalses kihis (vt. erinevused UIP-st)

A. Altraja ©2013

Võrdluseks IPF-puhuse UIP radioloogiline leid

•Aksiaalne HRCT-rekonstriktsioon 66-aastasel meespatsiendil, kellel on progresseeruv düspnoe viimase 1,5 aasta jooksul•Alasagarate domineerimisega subpleuraalne, peamiselt kärgjast deformatsioonist koosnev varjustus; näha traktsioonibronhiektaase, ent puuduvad konsolidatsioonid ja mattklaasvarjustus

A. Altraja ©2013

HP patohistoloogiline leid

•Tsellulaarne ja fibroseeriv interstitsiaalne pneumoonia•Koldeline tsellulaarne interstitsiaalne infiltraat ja puudulikult diferentseerunud granuloomid

A. Altraja ©2013

Fibrootilise hüpersensitiivsuspneumoniidi (HP) radioloogilised ja morfoloogilised erinevused UIP-st

ja NSIP-st

HRCT (Silva et al. 2007, 2008) HP korral:

•tsentrilobulaarsed sõlmed

•Mosaiikne õhulõksustumine

•Leiu domineerimine ülaväljades

Biopsialeius (Churg et al. 2006, 2009) HP korral:

•Leiu bronhiolotsentriline asetus

•Halvastiformeerunud granuloomid

A. Altraja ©2013

9

Funktsionaalne diagnostika hüpersensitiivsuspneumoniitide korral

•Spirograafiliselt:•Restriktiivset tüüpi ventilatsioonihäire•Obstruktiivne komponent võib lisanduda

•Kopsude difusioonivõime langus:•Gaasivahetuse häirumise tõttu (pikeneb difusioonitee)

tekib arteriaalne hüpokseemia, mis süveneb füüsilisel koormusel

•Hüperreaktiivsuse testimine (ei kuulu obligatoorsete uuringute hulka):

• Sageli esineb hingamisteede hüperreaktiivsust (22-60%-l juhtudest)

•Veregaaside analüüs:•Hüpokseemia•CO2 tase on tavaliselt normis või tõusnud

•6 minuti kõnnitest (6MWT)A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide laboratoorne diagnostika

•Kahtlustatava antigeeni vastaste pretsipiteeruvateantikehade (IgG klass) tuvastamine haige seerumis

•Pretsipiteeruvaid antikehi leitakse ka sümptomiteta, tervetel isikutel, kes on antigeeniga kokku puutunud (10-50 %-l juhtudest)

•Kuni 30% HP patohistoloogilise leiuga isikutest on ilma spetsiifilise anamneesita (Sahin et al. 2007; Hanak et al. 2007)

•Veres võib olla põletikunäitajate tõusu

•Muus osas on leid mittespetsiifiline

A. Altraja ©2013

Inhalatsiooniprovokatsioontest hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostikas

•Puuduvad standardiseeritud antigeenid ja metoodikad•Interpreteerimine on raske•Testi eetilisus on vaieldav•Praktikas üldjuhul ei kasutata

•4-8 t. pärast põhjustava orgaanilise antigeeni inhaleerimistvallanduvad ägedad kaebused, tekib leukotsütoos ja vähenebkopsufunktsioon (spiromeetriliselt)•Positiivse testi korral tuleb patsienti jälgida 24-36 t. jooksul•Teostus üksnes hästivarustatud laboratooriumides intensiivravi kättesaadavuse korral

A. Altraja ©2013

Bronhoalveolaarne lavaaž (BAL) hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostikas

Omab kaalu alveoliidi olemasolu kinnitamisel HP patsientidelNõrk korrelatsioon teiste kliiniliste, funktsionaalsete ja laboratoorsete parameetritegaÄgeda vormi korral:•Tõusnud T-lümfotsüütide osakaal (30-70%)•Tõusnud üldine leukotsüütide hulk (kuni 5 korda)•Domineerivad CD8-positiivsed tsütotoksilised/supressor-T-lümfotsüüdid•CD4+/CD8+ suhe on <1•IgG, IgM ja IgA kontsentratsioonid on tüüpiliselt tõusnud•Tõusnud IgG ja albumiiini kontsentratsioonide suhe

Kroonilise vormi korral:•>50% kõikidest rakkudest lümfotsüüdid•Lümfotsüütide kõrval tõusnud plasmotsüütide, nuumrakkude ja basofiilide osakaal, esineb viimaste degranulatsiooni, tekivad nn. “spontaanrosetid”•Histamiini kontsentratsiooni tõus

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostilised kriteeriumid (ATS, 1998)

•Ei ole fikseeritud kindlaid kriteeriume•Kahe või enama toetava kriteeriumi olemasolul ei ole BAL lümfotsütoosi kinnitamine tingimata vajalik

Diagnostilised põhikriteeriumid:•Ekspositsioon spetsiifilisele antigeenile•Pingutusdüspnoe•Peened räginad inspiiriumis•Lümfotsütaarne alveoliit (kui BAL on teostatud)

Toetavad kriteeriumid:•Korduvad palavikuepisoodid•Infiltraadid kopsude röntgenogrammidel•Vähenenud DL,CO•Pretsipiteeruvad antikehad farmerikopsu antigeenidele•Granuloomide olemasolu kopsubiopsia materjalis (tavaliselt biopsiat ei vajata)•Paranemine antigeeni ekspositsiooni vältimisel

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostilised kriteeriumid

•Kriteeriumid pidevas arengus (muutuvad)

•Vajalik kõigi põhikriteeriumide ja vähemalt kahe toetava kriteeriumi olemasolu

•Samalaadseid vaevusi ja kliinilist leidu andvad haigused peavad olema välistatud (vt. diferentsiaaldiagnoos!)

A. Altraja ©2013 E. O. Terho, Keuhkosairaudet, 2005

10

Hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostilised kriteeriumid

Diagnostilised põhikriteeriumid:•Ekspositsioon spetsiifilisele antigeenile või orgaanilisele tolmule (anamnees, vajadusel IgG1- või IgA-antikehade määramine, tööhügieenilised mõõtmised, ka vastavate mikroorganismide või nende antigeenide leid patsiendi keskkonnas)•Alveoliidile iseloomulik leid•Rindkere röntgenogrammil on alveoliidile sobivad muutused

Toetavad kriteeriumid:•Peened räginad inspiiriumis, Korduvad palavikuepisoodid•Vähenenud difusioonikapatsiteet (DLco)•Spirograafiliselt restriktiivset tüüpi ventilatsioonihäire•Arteriaalses veres PaO2 või SaO2 on langenud või rahuolekus normaalne, kuid langeb füüsilisel koormusel•Alveoliidi olemasolu kopsubiopsia materjalis (tavaliselt kopsubiopsiat ei tehta ega vajata)•Provokatsioonitestimisel (antigeeni inhalatsioon või töökoha-ekspositsioon) positiivne tulemus – tavaliselt ei tehta ega vajata A. Altraja ©2013 E. O. Terho, Keuhkosairaudet, 2005

Hüpersensitiivsuspneumoniitide diagnostilised kriteeriumid, kui radioloogilist leidu ei ole

Diagnostilised põhikriteeriumid:•Olemas kõik põhikriteeriumid

•Olemas ekspositsioon•Kliiniliselt olemas alveoliidile sobivad muutused

Tehakse bronhoskoopia ja transbronhiaalne kopsukoe biopsia•Alveoliidi leid

Toetavad kriteeriumid:•Olemas vähemalt üks toetav kriteerium

A. Altraja ©2013 E. O. Terho, Keuhkosairaudet, 2005

Hüpersensitiivsuspneumoniitide diferentsiaaldiagnoos

Ägeda vormi korral:•Inhaleeritud orgaanilise tolmu toksiline sündroom (Organic Dust Toxic Syndrome, ODTS) (mitteallergiline alveoliit)•Õhuniisutipalavik (“Humidifier fever”) (bioaerosoolidest, mitteallergiline alveoliit)•Toksiliste gaaside sissehingamise sündroom•Atüüpilised pneumooniad (viirus-, mükoplasma- või Legionella-tekkesed pneumooniad (kliiniline pilt, röntgenleid)•Bronhiaalastma (kliiniline pilt, spirogramm)

Kroonilise vormi korral:•Teised kopsufibroosid (elukutseanamnees)•IPF, teised IIP-d, süsteemsed sidekoehaigused•Sarkoidoos (kliiniline pilt, radioloogiline leid)•Mükobakterite infektsioonid (miliaarne tuberkuloos)•Seeninfektsioonid•Krooniline berüllioos•Reaktsioonid ravimitele (olemas samuti alveoliit!)•Lümfoomid/leukeemiad•Kartsinomatoosne lümfangiit (pahaloomulised soliidtuumorid!)

A. Altraja ©2013 E. O. Terho, Keuhkosairaudet, 2005

HP ravi võimalused•Sõltub tugevalt haiguse vormist

•Kõige universaalsem ja olulisem meede: antigeeni vältimine: kerge kutsehaigusena, raskem koduse (püsi)ekspositsiooni korral

•Süsteemsed glükokortikosteroidid (ägeda, progresseeruva, raske HP korral)

•Inhaleeritavad glükokortikosteroidid

•Hüpokseemia korral hapnikravi

•Sümptomaatiline ravi

•Kirurgiline ravi – kopsusiirdamine

•(kriteeriumid printsiibilt sarnased IPF, DPKH sarkoidoosi jt. difuussete parenhümatoossete kopsuhaiguste puhustega)

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide ravi

1. Antigeeni vältimine.•Ekspositsiooni profülaktika:•Abinõud hallituse vältimiseks - niisutussüsteemide eest hoolitsemine, tööhügieen•Hingamiskaitsevahendite kasutamine (respiraatorid jne.)•Farmitöö mehhaniseerimine•Töökeskkonna vahetus, ka elukutse vahetamine ning elukoha

•Antigeeni reaalse elimineerimise eesmärgil ette võetuna peab olema absoluutne

•Alati ei garanteeri haiguse taandumist –immuunpõletikulised protsessid kopsukoes on käivitunud ja püsivad autonoomsetena

•Töötervishoiualane järelevalve•Töötamise jätkamine (näit. farmis) ei ole välistatud (Cormier & Belanger, 1985)

A. Altraja ©2013

Hüpersensitiivsuspneumoniitide ravi2. Süsteemsed glükokortikosteroidid jt. ravimid•Näidustatud ägeda ja alaägeda raske, progresseeruva haiguse korral, kui antigeeni vältimine ei ole võimalik või ei ole andnud tulemusi•Kasutatakse pikaajalist suukaudset gglükokortikosteroidravi•Alustatakse 1 mg/kg/pro die 1 kuu vältel, seejärel annuse järk-järguline vähendamine annuseni 10-15 mg/päevas kuni patsient on paranenud, puuduvad kliinilised, radioloogilised ja funktsionaalsed haiguse tunnused; sümptomaatiline progresseerumine steroidtavi ajal tähendab annuste tõstmise vajadust

•Teoreetiliselt võib ravis kasutada ka inhaleeritavaidglükokortikosteroide, kuid andmed efektiivsuse kohta on vähesed•Talidomiid•Tsüklofosfamiidi, asatiopriini, tsüklosporiini A jt. efektiivsus ei ole lõplikult selgitatud

3. Hüpokseemia korral hapnikravi•Tavaliselt CO2 ei kuhju

4. Sümptomaatiline ravi kopsufibroosi korral

5. Kopsude transplantatsioon A. Altraja ©2013

11

Hüpersensitiivsuspneumoniitide kulg ja prognoos•Prognoos on hea mitteprogresseeruvate HP vormide korral, kui haigus avastatakse varajases järgus ja lõpeb põhjustava antigeenitoime•Prognoos on parem ägeda mitteprogresseeruva haigusvormi korral (sümptomid kaovad ja kopsufunktsioon paraneb reeglina 2 nädala pärast, kuigi vähesed kaebused ja kerged funktsionaalsed häired võivad püsida kuid)•Kroonilise vormi korral sõltub prognoos kopsufibroosi arengust(prognoos alaägeda ja kroonilise vormi korral on halvem eeskätt väheste sümptomite tõttu hilinenud diagnoosist ja kaugelearenenud haigusest)•Prognoosiga seonduvad biomarkerid: kopsufibroosi aste•Haigus võib progresseeruda ka antigeeni ekspositsiooni lakkamisel!•Lõppstaadiumis esineb emfüseemi (sage farmerikopsu korral) ja fibroosi

•Suremus on üldiselt madal: 3 kõrgem üldpopulatsiooni suremusest•Soomes – Farmerikopsuga patsientidest suri 10. aasta jooksul 0,7% (1980-1990) •Mehhikos tuvipidajakopsuga patsientidega tehtud uuringu andmetel oli 5. aasta elulemus vaid 71% A. Altraja ©2013

Muutuste paranemise kiirus hüpersensitiivsuspneumoniitide korral

•Subjektiivsed vaevused: nädalatega

•Muutused rindkere röntgenogrammil: nädalate või kuudega

•Arteriaalse vere oksügenisatsioonihäire: ca 1 kuuga

•FVC: paar aastat

•Kopsude difusioonivõime alanemine: 2-10 aastat

A. Altraja ©2013 E. O. Terho, Keuhkosairaudet, 2005