New Magyar Tudomány · 2016. 7. 18. · 416 Magyar Tudomány • 2003/4 A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIA FOLYÓIRATA.ALAPÍTÁS ÉVE: 1840 CIX. kötet – Új folyam, XLVIII. kötet,

415

IMMUNOLÓGIA

Vendégszerkesztõ: GERGELY JÁNOS

2003•4

Tudomány Magyar

416

Magyar Tudomány • 2003/4

A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIA FOLYÓIRATA. ALAPÍTÁS ÉVE: 1840CIX. kötet – Új folyam, XLVIII. kötet, 2003/4. szám

Fôszerkesztô:CSÁNYI VILMOS

Vezetô szerkesztô:ELEK LÁSZLÓ

Olvasószerkesztô:MAJOROS KLÁRA

Szerkesztôbizottság:ÁDÁM GYÖRGY, BENCZE GYULA, CZELNAI RUDOLF, CSÁSZÁR ÁKOS, ENYEDI GYÖRGY,KOVÁCS FERENC, KÖPECZI BÉLA, LUDASSY MÁRIA, NIEDERHAUSER EMIL,SOLYMOSI FRIGYES, SPÄT ANDRÁS, SZENTES TAMÁS, VÁMOS TIBOR

A lapot készítették:CSAPÓ MÁRIA, CSATÓ ÉVA, GAZDAG KÁLMÁNNÉ, HALMOS TAMÁS, MATSKÁSI ISTVÁN,PERECZ LÁSZLÓ, SPERLÁGH SÁNDOR, SZABADOS LÁSZLÓ, SZENTGYÖRGYI ZSUZSA, F. TÓTH TIBOR

Lapterv, tipográfia:MAKOVECZ BENJAMIN

Szerkesztôség:1051 Budapest, Nádor utca 7. • Telefon/fax: [email protected] • www.matud.iif.huKiadja az Akaprint Kft. • 1115 Bp., Bártfai u. 65.Tel.: 2067-975 • [email protected]

Elôfizethetô a FOK-TA Bt. címén (1134 Budapest, Gidófalvy L. u. 21.);a Posta hírlapüzleteiben, az MP Rt. Hírlapelôfizetési és ElektronikusPosta Igazgatóságánál (HELP) 1846 Budapest, Pf. 863,valamint a folyóirat kiadójánál: Akaprint Kft. 1115 Bp., Bártfai u. 65.

Elôfizetési díj egy évre: 6048 FtTerjeszti a Magyar Posta és alternatív terjesztôkKapható az ország igényes könyvesboltjaiban

Nyomdai munkák: Akaprint Kft. 25845Felelõs vezetõ: Freier LászlóMegjelent: 15,35 (A/5) ív terjedelembenHU ISSN 0025 0325

417

TARTALOM

IMMUNOLÓGIA • Vendégszerkesztõ: GERGELY JÁNOSGergely János: Bevezetés………………………………………………………………… 418Erdei Anna: A természetes immunitás hatalma………………………………………… 422Füst György – Prohászka Zoltán – Cervenak László: A hõsokkfehérjék

immunológiai tulajdonságai és szerepük az érelmeszesedés keletkezésében…… 430Rajnavölgyi Éva: A dendritikus sejtek és terápiás felhasználási lehetõségeik ……… 440Gergely János: Egy receptor karriertörténete …………………………………………… 451Falus András – Kozma Gergely – Wiener Zoltán – Hegyesi Hargita –

Pós Zoltán – Szalai Csaba – Buzás Edit: A hisztamin,mint a Th2 irányú immunreguláció része; posztgenomikus kilátásoka metabolomika irányában ………………………………………………………… 455

Kacskovics Imre: A tehéntej immunglobulinja –a jövõ precíziós fegyvere a bélfertõzések ellen ……………………………………… 461

Szekeres-Barthó Júlia: Immunológiai párbeszéd az anya és a magzat között……… 470Pálóczi Katalin: Az immunrendszer újrafejlõdése csontvelõátültetést követõen:

az allogén õssejt-terápia immunológiai vonatkozásai …………………………… 477Szegedi Gyula: A patológiás autoimmunitásról, mint az immunológia igazi kihívójáról … 488Glosszárium ……………………………………………………………………………… 497

TanulmánySzász Domokos: Kolmogorov, a kozmikus matematikus ………………………………499Kontra Miklós: Élõnyelvi kutatások határainkon belül és kívül ……………………… 504

InterjúTermészeti gondolkodás az emberi gondolkodásról

(Sipos Júlia beszélgetése Pléh Csaba pszichológia-történésszel)…………………… 513

Tudós fórumProfesszorok az európai Magyarországért……………………………………………… 520Együttmûködési megállapodás a KVM és az MTA között……………………………… 521

MegemlékezésMarx György (Szalay A. Sándor – Patkós András) …………………………………… 522Kákosy László (Gaál Ernõ) ……………………………………………………………… 527

Kitekintés (Jéki László – Gimes Júlia) ……………………………………………………… 531

KönyvszemleBurgerné Gimes Anna: A közép-európai átalakuló országok gazdaságának

és mezõgazdaságának összehasonlító elemzése (Csaba László) ………………… 536Fodor István: Környezetvédelem és regionalitás Magyarországon (Enyedi György) …… 537Engel Pál: Szent István birodalma. A középkori Magyarország története (r. r.) ……… 538Farkas János: Információs- vagy tudástársadalom? (Faragó Péter) …………………… 539Ranschburg Jenõ: Jellem és jellemtelenség (Balogh Tibor)…………………………… 540Ács Tibor: Haza, hadügy, hadtudomány (Móricz Lajos) …………………………… 541Szombathelyi tudós tanárok (Szabados László) ……………………………………… 542

418


Két évszázada annak, hogy Edward Jenner– emberen – elvégezte az elsõ immunológiaikísérletet: tehén-himlõhólyagból nyert nedv-vel beoltott, majd késõbb emberi himlõhó-lyag váladékával fertõzött egy gyereket, aki– Jenner várakozásának megfelelõen – nembetegedett meg himlõben. Az elsõ eredmé-nyes vakcináció után egy évszázad telt el,amíg az akkor már gyorsan fejlõdõ mikro-biológiai kutatások palettáján megjelent azimmunológia is, és kezdetét vette ennek a„régi-új” tudományágnak elsõ aranykora.

Milyen eredményekkel gazdagította azimmunológiának ez a korai periódusa atudományt? A bakteriális toxinok, majd azazokat semlegesítõ antitoxinok képzõdésé-nek leírása, továbbá a „passzív” és „aktív”immunizálás már a modern immunológiahajnalát jelzik. Az ellenanyagokkal össze-függõ humorális immunitás megismerésekezdetben háttérbe szorította a sejtek szere-pének fontosságáról alkotott elképzelése-ket, de Mecsnyikov fagocitózisra vonatkozómegfigyeléseivel, majd Ehrlich receptor-el-méletével beállott az egyensúly az immun-jelenségeket magyarázó humorális és cellu-láris teóriák között. Nem kellett egy negyedszázadnak sem eltelni ahhoz, hogy a komp-lement rendszer, az anafilaxiás jelenségek, avércsoportok megismerése is beépüljön az

immunfolyamatokról alkotott képbe. Az elsõvirágkorát érõ immunológia jelentõsen gaz-dagította a biológiát, de sokat adott a gya-korlati orvostudomány számára is. Aktívimmunizálással (védõoltásokkal) a fertõzõbetegségek egész sora vált megelõzhetõvé,az állati eredetû fajlagos ellenanyagok be-vitele (passzív immunizálás) pedig emberiéletek sokaságát mentette meg, majd a vér-csoportok felfedezése nyitotta meg az utata vérátömlesztés elõtt. E jelentõs eredmé-nyek ellenére, megfelelõ módszerek hiányá-ban nagyobb áttörésre az 1950-es évek vé-gén, a biokémiai-biofizikai-genetikai-mole-kuláris biológiai forradalmat követõen ke-rülhetett csak sor. Az ezt követõ alig háromévtized alatt az immunológia az új felismeré-sek olyan tömegét produkálta, melyek azimmunfolyamatokra vonatkozó ismeretein-ket jelentõsen bõvítették, és egyben szem-léletünket is gyökeresen átalakították. Ezt azidõszakot nemcsak újabb jelenségek megis-merése, hanem mechanizmusuk feltárása,az immunfolyamatokban kulcsszerepet ját-szó molekulák, sejtek, szabályozó rendszerekkölcsönhatásának megértése jellemzik. Egye-bek között megtanultuk, hogy az immun-rendszer sokrétûen szabályozott, más bioló-giai rendszerektõl nem izolált, a szervezettelkapcsolatba kerülõ antigénekhez alkalmaz-

Immunológia

BEVEZETÉSGergely János

az MTA rendes tagja, kutatóprofesszor; ELTE Immunológiai Tanszé[email protected]

419

kodni tudó rendszer, melyben a szabályozáskisiklása kórfolyamathoz vezet; továbbá,hogy a limfociták 107-109 struktúra közötttudnak különbséget tenni, és megismertüke polimorfizmus létrejöttének mechanizmu-sát. Számos részletében világossá vált az anti-génrõl szóló információátadás: a sejten belüli(jelátvitel a membrántól a magba) és a sejtekközötti (adhéziós molekulák – citokinek)információtovábbítás mechanizmusa is.

Az immunfolyamatokat is sokrétûség,komplex szabályozottság, sejtek bonyolultkölcsönhatása, a sejtek vándorlását, átmenetivagy tartós kapcsolatát lehetõvé tevõ mole-kulák sokasága, a citokinek, a sejtekbõl felsza-baduló mediátorok sokfélesége és kölcsönö-sen átfedõ hatása stb. jellemzi. Mindez azt isjelenti, hogy egy sokoldalúan szabályozottrendszer egy ponton történõ kisiklása nemmindig vezet látványos változásokhoz, és leg-több esetben több komponens egyidejû káro-sodása szükséges, például az autoimmun be-tegségek kialakulásához. Ezért nehéz azimmunrendszer mûködésébe célzottan, egyponton úgy beavatkozni, hogy attól a kisiklottfolyamat helyreállítását lehessen remélni. Kü-lönösen bonyolult a helyzet patogén organiz-musok esetén, amelyeknek nem célja a gaz-daszervezet elpusztítása – hiszen ez életbenmaradásuk feltételeit jelentõsen csökkentivagy éppen meg is szünteti. Fennmaradásukérdekében vírusok, paraziták (de a tumorsej-tek is) számos „cselfogást” alkalmaznak, me-lyek révén „becsapják” az immunrendszert.

Kérdés, hogy milyen említésre méltó gya-korlati eredmények születtek az immunoló-giának ebben az igencsak gyümölcsözõ máso-dik nagy korszakában? Lássunk néhányat ajelentõsebbek közül. Az antigénfelismerésmechanizmusának megismerése utat nyitottúj típusú vakcinák elõállítása elõtt. Az emberiszervek átültetésének immunológiai kérdéseigyakorlatilag megoldottaknak tekinthetõk,napjainkban már nem elsõsorban immunoló-giai problémák akadályozzák a transzplantá-

ciós igények kielégítését. Egyes immunhiánybetegségek gyógyítása, illetve hatékony keze-lése is a biztató eredmények közé sorolható.Sokat vártunk a rosszindulatú daganatok im-munterápiájától is, amire eleinte a Burnet általmegfogalmazott „immunológiai ellenõrzõfunkció” feltételezése adott némi alapot, majdaz, hogy sokat megtudtunk az immunrend-szer daganatsejtek elleni védekezõ mechaniz-musairól, valamint arról, hogy miként „csapjabe” a ráksejt az immunrendszert. A közöttükkialakuló küzdelem részleteinek megismeré-se alapján új lehetõségek tárultak fel a daga-natok megelõzése és terápiája elõtt. Nagyjelentõségû, hogy már nincs akadálya a mono-klonális ellenanyagok szinte korlátlan elõ-állításának, éppúgy, ahogy a biotechnológiaieljárások segítségével készülõ, az aktuáliskívánalmaknak megfelelõ felépítésû, ellen-anyag sajátsággal rendelkezõ molekulák mes-terséges elõállításának sem. Ezek jól beváltakegyebek között az ún. „alvó”, más módsze-rekkel fel nem lelhetõ ráksejtek kimutatásáravagy gyógyszerek irányított célba juttatására.

Természetesen felvetõdik a kérdés: hoz-zájárultak-e magyar szakemberek az immu-nológia e diadalmenetéhez? Néhány kiemel-kedõ jelentõségû honfitársunk neve idekívánkozik. Az elsõ „nagy periódust” repre-zentáló kutatók közül megemlítjük DetreLászlót, az antigénelmélet elsõ hirdetõjét, azõ nevéhez fûzõdik az „antigén” elnevezés(a napjainkban is leggyakrabban alkalmazottimmunológiai szakkifejezés) megalkotása is;Fodor Józsefet, a komplement kutatások út-törõjét; Schick Bélát, aki Pirquettel együttleírta és útnak indította az anafilaxia jelen-ségének vizsgálatát; Freund Gyulát, az állat-kísérletekben az immunválasz serkentésérema is világszerte alkalmazott Freund-adju-váns alkotóját. A modern immunológia hazainagyjai közül Backhausz Richárdot kell em-lítenem, akinél a ma alkotó „idõsebb” magyarimmunológusok szinte kivétel nélkül tanul-tak, és aki az immundiffúziós módszerek

Immunológia – Bevezetés

420


kidolgozásában nemzetközileg is számontartott szerepet játszott; Petrányi Gyulát, aklinikai immunológia hazai úttörõjét és taní-tómesterét; Kesztyûs Lorándot, a Magyar Im-munológiai Társaság megalapítóját, aki elsõkközött írt az immunrendszer és idegrendszer(akkor még fel nem ismert, ma már általá-nosan elfogadott) kapcsolatáról.

Vezetõ immunológusaink az 1960-asévek óta szoros kapcsolatot építettek ki nem-zetközileg kiemelkedõ külföldi kutatómûhe-lyekkel. Napjainkban a hazai kutatások irányamegfelel a nemzetközi prioritásoknak, ered-ményeinket világviszonylatban elismerik,számon tartják. A Magyar Tudomány olvasóiaz itt következõ közlemények olvasása soránbetekintést nyerhetnek néhány jelentõs hazaiimmunológiai kutatómûhely tevékenységé-be, és egyben képet alkothatnak arról is, hogy– hasonlóan a nemzetközi trendhez – a hazaialapkutatások mennyire ígéretesek a gyakor-lati alkalmazhatóság szempontjából.

Viszonylag régen tudjuk és tanítjuk, hogya természetes immunitás az evolúció soránkorábban jelent meg az adaptív immunvéde-kezésnél, külön kihangsúlyozva, hogy utóbbiráépült az elõbbire, és annak számos elemétfelhasználta a kórokozók elpusztítására éseltakarítására (effektor funkciók). Az elmúltnéhány év egyik legjelentõsebb, szemléletetis formáló eredménye annak megállapításavolt, hogy a kapcsolat a lényegében különálló-nak tartott természetes és adaptív védekezésközött sokkal szorosabb, mint gondoltuk.Egyre több olyan elemét ismerjük meg a ter-mészetes védekezõ rendszernek, amely fenn-maradt az evolúció során, és hasonló funkció-val található meg az adaptív védekezõ rend-szerben is. Egyebek között az derült ki, hogyilyen elemek (az õsi, bakteriális és gomba ere-detû komponenseket megkötõ ún. mintázat-felismerõ receptorok) nemcsak megtalálha-tók a gerincesek számos immunkompetenssejtjének membránján, hanem fontos szere-pet töltenek be az adaptív válasz megindítá-

sában és jellegének meghatározásában is.Egyszerûbben kifejezve: a kórokozóval valótalálkozás után azonnal meginduló (régi érte-lemben vett) természetes immunválasz egy-úttal indukálja az adaptív immunválaszt, ésmeghatározza a válasz (celluláris és/vagy hu-morális) irányát is. Errõl a rendkívül izgalmas,még szinte beláthatatlan gyakorlati konzek-venciákat ígérõ kutatási irányról szól ErdeiAnna, Füst György és munkatársai és részbenRajnavölgyi Éva tanulmánya. Erdei nemcsakazokat a saját kutatásait mutatja be, melyekfontos adatokkal támasztják alá a veleszületettimmunrendszer adaptív immunválaszt irányí-tó funkcióját, hanem arra is utal, hogy megfele-lõ módon történõ beavatkozással hogyan le-het az immunválaszt hatékonyabbá tenni.Füst és munkatársai bemutatják a szerkezetü-ket az evolúció során jelentõs mértékbenmegõrzõ hõsokkfehérjéket, amelyek a sejtekéletében fontos funkciókat töltenek be, deaz ellenük kialakuló immunválasznak szerepelehet az érelmeszesedéshez vezetõ folyama-tok megindításában és fenntartásában. Rajna-völgyi cikke a dendritikus sejtekkel foglalko-zik, melyek a természetes immunitás résztve-või, de mint antigént prezentáló sejtek a segítõT sejteket aktiválják, és alkalmasak a sejtpusz-tító T sejtek aktiválására is. Napjainkban e sok-rétû funkciójú sejtek az immunterápiás pró-bálkozások elõterébe kerültek.

Az immunrendszer felismerõ, informá-ciókat továbbító és effektor funkciókat vég-rehajtó rendszer, melyet tanuló rendszerkéntis szoktunk jellemezni. Az immunsejtekmembránján megjelenõ receptorok, az álta-luk továbbított jelek, a receptorok „beszél-getése”, a sejtek közvetlen és/vagy mediá-torok útján közvetített kölcsönhatása teszilehetõvé a patogénnel (antigénnel) való ta-lálkozástól annak elpusztításáig/eltakarításáigtartó eseményláncot. Nem véletlen tehát,hogy a jelátvitel mechanizmusának megis-merése az immunológiai kutatások egyikkiemelt kérdése lett, következésképpen az

421

sem, hogy ez a témakör a hazai kutatásokpalettáján is kiemelkedõ helyet foglal el.Magam pedig az ellenanyag-kötõ ún. Fc re-ceptorok „karriertörténetét” ismertetve, egyrövid összefoglalóban mutatom be azt a rö-gös utat, amelyet a kutatóknak be kell járniuka jelet felismerõ molekula megismerésétõl,szerkezetének és sokrétû funkciójának, ajeltovábbítás részleteinek tisztázásán át odá-ig, hogy a funkciót befolyásoló terápiás pró-bálkozásba kezdhessenek. Napjaink talánlegjelentõsebb biológiai áttörése: a genomi-ka, illetve a proteomika természetesen azimmunológiai kutatásokban is utat tört ma-gának. Ez az új irány, elsõsorban Falus And-rás munkássága révén megjelent a hazaiimmunológiai kutatásokban is. Az itt közölttanulmány egyrészt az immunválasz szabá-lyozásának egy új aspektusát mutatja be (ahisztamin szerepe a Th2 irányú reguláció-ban), másrészt felhívja a figyelmet annak aglobális szemléletnek a fontosságára, ame-lyet ennek az új iránynak a megjelenése azimmunológia számára is jelenthet. A mater-nális immunitás kérdéseit boncolgatja Kacs-kovics Imre, különös tekintettel arra a gya-korlati szempontból nagyon fontos kérdésre:miként lehet a vonatkozó alapkutatásokat,így a saját laboratóriumban szerzett értékeseredményeket is terápiásan hasznosítani. Azimmunológia egyik érdekfeszítõ kérdése: miaz oka annak, hogy az anyai immunrendszermegtûri a fele részben apai (tehát az anyaszámára idegen antigéneket hordozó) mag-zatot. Erre a kérdésre keres és talál választSzekeres-Barthó Júlia tanulmánya: leírja,hogy a progeszteron-függõ szabályozás T

H2

irányba tolja el az immunválaszt, így alacsonyszinten tartva a természetes ölõsejtek (NK)aktivitását biztosítja a magzat immunológiaitúlélését. A korábbiakban utaltam ugyan arra,hogy a szervátültetés immunológiai problé-mái többé-kevésbé megoldottnak tekinthe-tõk, legalábbis abból a szempontból, hogy amég nyitott kérdések nem befolyásolják a

transzplantáció mindennapi alkalmazását.Régi kérdés azonban, hogy miként lehetnea szöveti összeférhetetlenséget mutató átül-tetett szövettel szemben végleges immuno-lógiai befogadóképességet elérni. A hemo-poetikus õssejtek nagyfokú önfenntartóképességén és pluripotenciáján alapulócsontvelõátültetés viszonylag hosszú múltratekint vissza, alkalmazási területe egyre kiter-jedtebb, de sokrétû immunológiai ismerete-ket, nagy klinikai tapasztalatot igényel. Nemkevesebbrõl van ugyanis szó, mint megfe-lelõ kemo- és/vagy radioterápia segítségévelelpusztítani a beteg saját csontvelõi vérkép-zését és immunrendszerét, majd vérképzõõssejtek bejuttatásával elõsegíteni egyegészséges (donor eredetû) vérképzõ ésimmunrendszer kialakulását. Ezt a bonyolultfolyamatot ismerhetjük meg Pálóczi Katalintanulmányából. Végül Szegedi Gyula nyújtbetekintést a felnõtt lakosság 6-7 %-át érintõautoimmun betegségekrõl. Jóllehet a végte-lenül komplex patomechanizmusú autoim-mun betegségek problematikájának feltárá-sa még mindig komoly nehézséget jelentaz alapkutatással és a klinikai immunológiávalfoglalkozók számára egyaránt, az új terápiáslehetõségeket illetõen a rendkívül nagy ta-pasztalattal rendelkezõ klinikus optimizmus-ra méltán okot adó képet rajzol fel az olvasó-nak.

A Magyar Tudományban közölt tanulmá-nyok természetesen nem ölelhetik fel az im-munológia egészét, és nem adhatnak teljesképet a hazai immunológiai kutatásokrólsem. Reméljük azonban, hogy az olvasókhiteles képet kapnak arról, hogy a kutatásokaz aktuális területeken és nemzetközilegelismert szinten folynak. Bár a tanulmányokszerzõi arra törekedtek, hogy a sokszor igenbonyolult témát közérthetõ formában dol-gozzák fel, úgy véltük, hogy talán hasznoslehet a fontosabb és gyakran elõforduló im-munológiai fogalmakat egy glosszáriumbanösszefoglalni.

Immunológia – Bevezetés

422


Hajlamosak vagyunk azt gondolni, hogy akórokozók leküzdésére csupán a magasabbrendû szervezetek – köztük is elsõsorban azember – képes. Azonban bármilyen megle-põnek is tûnik elsõ hallásra, az alacsonyabbrendû állatok, sõt a növények is képesekmegvédeni szervezetüket a káros behato-lóktól, így a különbözõ betegségeket – eset-leg a szervezet pusztulását – okozó gombák-tól, baktériumoktól, vírusoktól és paraziták-tól. Az evolúció során számos olyan mecha-nizmus alakult ki, amely az idegen behatolóknagyon gyors elpusztítását vagy hatástalaní-tását biztosítja, így akadályozva meg a kór-okozó elterjedését, illetve nagymértékû el-szaporodását a megtámadott szervezetben.Ismerve a káros mikrobák gyors szaporodásiütemét (például számos baktérium tömegekb. húsz percenként megduplázódik – per-sze ez a ráta függ a környezeti tényezõktõlis: hõmérséklet, különbözõ tápanyagok je-lenléte, illetve hiánya stb.), az azonnali reak-ció a gazdaszervezet túlélése szempontjábólalapvetõ fontosságú. Ezt az állandóan készen-léti állapotban levõ, a kórokozót azon nyom-ban felismerõ és azonnal aktiválódó rend-szert természetes vagy veleszületett immun-rendszernek nevezzük.

A 1990-es évek elején döntõ szemlélet-beli változás történt az immunrendszer mûkö-désének értelmezését illetõen. Míg korábbanszinte kizárólag a limfocitákat tartották ún.„immunkompetens” sejteknek, és az volt azáltalános nézet, hogy csak ezek a sejtek biz-tosítják a magasabbrendû szervezetek immu-nológiai védelmét, addig az elmúlt néhány

évben egyértelmûvé vált, hogy a korábban„járulékosnak” nevezett egyéb sejtek, illet-ve különbözõ oldékony faktorok aktív közre-mûködése nélkül nem alakulhat ki megfele-lõ immunitás.

Fontos kiemelni tehát, hogy bár az evo-lúció során a természetes immunitás jelentmeg elõször, a késõbb létrejövõ ún. adaptívvagy szerzett immunitás e korábban kiala-kult védelmi mechanizmusok nélkül mûkö-désképtelen; a magasabb rendû szerveze-tek – köztük az ember – immunológiai vé-dettsége e két rendszer szoros együttmûkö-dése, egymásra épülése nélkül nem valósul-hatna meg (Erdei, 1994; Fearon, 1996; Me-dzhitov, 1997).

Természetes (veleszületett) immunitás

Az idegen anyag gyors elpusztításának nyil-vánvaló elõfeltétele annak azonnali felisme-rése. A szervezetbe jutó kórokozókat a ter-mészetes immunrendszer elemei olyan jel-fogók/receptorok segítségével ismerik fel,amelyek az evolúció során nem változnakjelentõs mértékben, illetve a különbözõ fa-jokban is nagyon hasonló – sok esetben azo-nos – molekulák. Kémiai szerkezetüket te-kintve: fehérjék, illetve cukor alkotóelemetis tartalmazó komplex molekulák, amelyeka kórokozók felszínén illetve azok külsõ bur-kában megjelenõ molekuláris mintázatokatismerik fel. A felismert struktúrák – többnyireszakaszosan ismétlõdõ cukor illetve zsírsavoldalláncok – a baktériumok, vírusok, illetvegombák létfontosságú elemei, ezért szinteegyáltalán nem változnak az idõk során (ilyen

A TERMÉSZETES IMMUNITÁS HATALMAErdei Anna

a biológiai tudomány doktora, tanszékvezetõ egyetemi tanár,ELTE Immunológiai Tanszék – [email protected]

423

például a Gram-negatív baktériumok falátalkotó lipopoliszacharid). Ez az oka annak,hogy a megtámadott szervezetek jelfogói isváltozatlan formában öröklõdnek egyik ge-nerációról a másikra az evolúció során.

A természetes immunrendszer alkotó-elemei közé egyrészt sejtes elemek tartoz-nak; köztük az idegen anyagok felismeré-sére, bekebelezésére, majd lebontására ké-pes fagociták (makrofágok, dendritikus sej-tek, továbbá a granulociták), valamint a kór-okozók felismerését követõen pusztító anya-gokat kibocsátó ún. természetes ölõsejtek. Asejtek mellett fontos szerepük van az élõ-lények különbözõ testnedveiben jelen lévõhumorális faktoroknak is, így a kórokozókközvetlen elpusztítására képes ún. antimik-robiális peptideknek, a behatolók hatásáraaktiválódó enzim-kaszkád rendszereknek,amelyek a káros vírusok és baktériumokoldását idézhetik elõ, valamint számos, akülönbözõ sejtek mûködését befolyásoló, azazok közötti „kommunikációt” biztosító kis-méretû molekulák, a citokinek jelentõs szá-mának is (1. táblázat és 1. ábra).

Szerzett (vagy adaptív) immunrendszer

A gazdaszervezetet megtámadó patogénmikrobák jelentõs része elpusztul a termé-szetes immunrendszer mechanizmusainakegyike-másika, illetve számos esetben, azokegyüttes mûködése eredményeképpen. Ezaz emberi szervezetben is gyakran lejátszó-dó folyamat sokszor észrevehetetlen szá-munkra, és olyan hatékony, hogy a fertõzõ

Erdei Anna • A természetes immunitás hatalma

természetes immunitás szerzett immunitásRésztvevõ sejtek fagociták (monociták/ limfociták (T- és B-sejtek)

makrofágok, granulociták,dendritikus sejtek)

Résztvevõ oldékony komplementrendszer, ellenanyagok,tényezõk citokinek, antimikrobiális T-sejt eredetû citokinek

peptidek

A válaszadási képesség nem javul, azonos módon jelentõsen javul ismételtismételt fertõzés után zajlik le, mint elõször; fertõzések esetén;

nincs memória van memória

Az aktivitás nem vihetõ át másik egyedbe fajlagos limfocitákkal, illetveilletve védelem ellenanyagokkal átvihetõ

másik egyedbe

Válaszadási idõ nagyon rövid, a „veszély” az antigén felismerése utánérzékelésekor azonnal egy vagy több hétre van szükségmûködésbe lép a kialakuláshoz

1. táblázat • A természetes (veleszületett) és a szerzett (adaptív) immunitás jellemzõi

1. ábra • A természetes és az adaptív im-munitás egymásra épülése, összefonódása

424


vírus vagy baktérium maradéktalan elpusz-tításához vezet. Idõrõl idõre azonban „meg-betegszünk”, nem elegendõ a természetesimmunitás által biztosított védelem. Ennektöbb oka lehet, így például a fertõzés áldoza-tául esett egyed általános állapota; az, hogya fertõzõ ágens nagyobb mennyiségbenkerül a szervezetbe, mint amennyivel a ter-mészetes védekezõ rendszer meg tudna bir-kózni, a kórokozó változékonysága, illetveolyan „menekülési mechanizmusai”, ame-lyek „kijátsszák” a természetes immunvédel-mi rendszert. Ekkor jut jelentõs szerephezaz adaptív immunitás, amely amellett, hogyhozzájárul a kórokozók maradéktalan elpusz-tításához, immunológiai memóriát is biztosíta gazdaszervezet számára.

Ki kell azonban emelni, hogy a hatékonyadaptív immunválasz kialakulásához feltét-lenül szükség van a természetes immunrend-szer által végzett „elõmunkálatokra”, vagyisarra, hogy a kórokozót bekebelezõ, majd le-bontó fagocitasejtek megfelelõ módon „be-mutassák” az idegen anyag egyes részeit, illet-ve továbbítsák az arról szóló információt azadaptív immunrendszer elemei felé. Tehát aszerzett immunitás elválaszthatatlanul ráépüla természetes immunrendszer mûködésére.

A magasabbrendû szervezet számára ve-szélyt jelentõ idegen anyagokkal, kóroko-zókkal elõször a veleszületett immunrend-szer elemei (makrofágok, dendritikus sejtek,természetes ölõsejtek, granulociták, komp-lementrendszer) veszik fel a küzdelmet. Azazonnal kialakuló válasz jelentõs védelmetnyújt a szervezet számára. Ugyanekkor ezekaz elemek fontos információkat továbbíta-nak a nagy fajlagosságot és memóriát biz-tosító adaptív immunrendszer számára, mely-nek kulcsszereplõi a T- és a B-limfociták, va-lamint azok termékei: az ellenanyagok és alimfokinek. A hatékony és tartós immuno-lógiai védelmet csak e két rendszer szorosegyüttmûködése képes biztosítani; önmagá-ban egyik sem elegendõ.

Az idegen, többnyire káros anyag felisme-rése alapvetõen szükséges a csak a gerincesállatokban, illetve az emberben jelen lévõadaptív immunrendszer aktiválásához is, eza folyamat azonban lényegesen különbözikaz elõbb említettektõl a felismerésre kerülõanyagot és a felismerõ receptorokat tekintveegyaránt.

A szerzett immunitás legfontosabb ténye-zõi a vér- és nyirokkeringésben, valamint akülönbözõ perifériás nyirokszervekben (pél-dául mandulák, lép, nyirokcsomók) állandó„õrjáratot” folytató limfociták (1. táblázatés 1. ábra). Ezekre a testi sejtekre az a kü-lönleges tulajdonság jellemzõ, hogy a csont-velõi õssejtbõl való fejlõdésük során a gén-állományuk egy része átrendezõdik, aminekeredményeként a különbözõ idegen struk-túrák felismerésére képes receptorok szám-talan variációban jelennek meg a felszínükön.Ezek a jelfogók minden egyes sejtklón ese-tében különbözõek, és mivel a klónok szá-ma 109-1011-es nagyságrendû, ez a hatalmasrepertoár biztosítja azt, hogy a magasabb-rendû szervezetek adaptív immunrendszerehasonló nagyságrendben képes felismerniidegen struktúrákat, az ún. antigéneket (köz-tük a kórokozók megfelelõen „elõkészítettés tálalt” részeit – lásd késõbb). A nagyfokúfajlagosság és a finom specificitás révén im-munrendszerünk képes megkülönböztetniakár egy adott molekula szerkezetén belültörténõ változásokat is (például a benzol-gyûrûn orto-, illetve meta-helyzetben elhe-lyezkedõ metil-csoportokat). Hangsúlyoznikell, hogy a limfociták felszínén kifejezõdõjelfogó molekulákat nem a csíravonal génjeikódolják, tehát nem öröklõdnek változatlanformában nemzedékrõl nemzedékre – ellen-tétben a természetes immunrendszer koráb-ban említett felismerõ molekuláival, melyekaz evolúció során megõrzõdtek, nem válto-zóak, azonos felépítésûek. A limfocita felszínireceptorok által biztosított felismerõkészleta folyamatosan zajló génátrendezõdés ered-

425

ményeként naponta újratermelõdik, újjászü-letik szerveztünkben (egy limfocita élete át-lagosan 6-8 nap, ezért van szükség a folya-matos utánpótlásra). Ennek a szomatikusgénátrendezõdési, rekombinációs mecha-nizmusnak a kialakulását egy – feltehetõlegvéletlenszerû – folyamat tette lehetõvé. Való-színû ugyanis, hogy a gerincesek kialakulá-sával egyidejûleg, vagyis mintegy 400 millióévvel ezelõtt a génállományba került egyolyan genetikai elem (ún. transzpozon),amely a génátrendezõdést lehetõvé tevõmolekulákat/enzimeket kódolja. Ezek azenzimek kizárólag az adaptív immunitásbanszerepet játszó limfocitákban mûködnek, ésennek következtében csak ezekben a sej-tekben történik meg az antigént felismerõreceptorok génjeinek véletlenszerû rekom-binációja.

A természetes és az adaptívimmunrendszer összefonódása

Az ilyen felismerõ struktúrával rendelkezõlimfocták két fõ típusa ismert: az ún. B- és aT-sejtek. Az adaptív immunválasz beindításae sejtek, közülük is elsõsorban a T-limfocitákegy csoportjának, az ún. segítõ T-sejteknekaz aktiválódása nélkül nem történik meg.Ehhez azonban feltétlenül szükség van a ter-mészetes immunrendszer sejtjeire – minde-nekelõtt az ún. hivatásos antigén-prezentálósejtek közé tartozó dendritikus sejtekre ésa makrofágokra –, amelyek képesek bemu-tatni az általuk felismert, majd bekebelezésután lebontott idegen anyag (kórokozó mik-roba) bizonyos részeit a megfelelõ fajlagos-ságú receptort hordozó T-sejt számára. Eztaz ún. antigén-bemutatási folyamatot követiaz eredetileg csak kis számban jelen lévõfajlagos T-sejtek (tehát a korábban említettjelfogó-repertoár bizonyos egyedeinek)klonális osztódása, majd hatékony effektor-sejtté való differenciálódása.

A természetes immunrendszer azonbannem csak az adaptív immunválasz beindí-

tásában játszik elengedhetetlen szerepet. Azidegen anyagok szervezetbõl való eltávolí-tásához ugyanis nem elegendõ az antigénnagy fajlagossággal történõ felismerése ésaz adaptív immunválasz beindítása a T-, illet-ve B-limfociták által. Ismét feltétlenül szük-ség van a veleszületett immunitás sejtjeireés molekuláira – köztük a makrofágokra, gra-nulocitákra, valamint a számos enzim kasz-kádáját magába foglaló ún. komplement-rendszerre. Ezek azok az elemek, amelyekaktiválódásuk után a szervezetbe jutó víru-sok, baktériumok, gombák és különbözõidegen anyagok, illetve az ezekkel fertõzöttsejtek teljes elpusztítását és eltakarításátvégrehajtják. Ezek nélkül a mechanizmusoknélkül nem állhatna helyre az egészségesállapot.

A kétféle immunrendszer közöttkapcsolatot létrehozó molekulák/mechanizmusok

A fentiek alapján tehát elmondható, hogy atermészetes immunrendszer egyes elemeiaz immunválasz minden szakaszában jelenvannak: az idegen anyag/kórokozó felisme-résétõl kezdõdõen az adaptív immunválaszbeindításán és annak szabályozásán át a szer-vezet számára káros anyag eltakarításig. Megkell azonban jegyezni, hogy a veleszületettimmunitás jelentõségét és elengedhetetlenszerepét a magasabbrendû szervezetek im-munológiai védelme során csak az utóbbinéhány évben ismerték fel. Ennek egyik okaaz, hogy a molekuláris biológiai módszerekugrásszerû fejlõdése eredményeként az im-munrendszer evolúciójának kutatása is jelen-tõs lépésekkel haladt elõre. Az egyre többfaj esetében hozzáférhetõ génszekvenciákanalízise alapján számos molekuláról kiderült,hogy rokon szekvenciák találhatók az alacso-nyabb és a magasabb rendû állatokban, sõtbizonyos esetekben, a növényekben is. Bebi-zonyosodott az is, hogy ezeknek a moleku-láknak a funkciója is nagyon hasonló a külön-


426


bözõ fajokban. Az utóbbi idõben egyértelmû-en kiderült, hogy a csupán veleszületett im-munrendszerrel rendelkezõ, alacsonyabbrendû fajok védelmi mechanizmusainak fel-tárása új szempontokat ad az adaptív immu-nitás számos folyamatának megértéséhez,tisztázásához is. E mellett bizonyos az is, hogya természetes immunitásban rejlõ lehetõsé-gek kiaknázása különbözõ terápiás eljárások,valamint új típusú vakcinációs módszerekalapjául is szolgálnak.

Saját kutatatásaink

Annak érdekében, hogy minél jobban meg-értsük immunrendszerünk mûködését, na-gyon fontos megismerni azokat a tényezõ-ket és mechanizmusokat, amely a két rend-szer közötti kapcsolat kialakításában szerepetjátszanak. Kutatócsoportunk tevékenységé-nek fókuszában évek óta ezek az összekötõelemek, illetve folyamatok vannak. Ezek kö-zül is elsõsorban a komplementrendszeregyes komponenseinek a B-sejtekre, minta humorális immunválasz effektorsejtjeire,valamint más antigén-bemutató sejtekre(makrofágok, dendritikus sejtek) gyakorolthatását tanulmányozzuk. Célunk annakmegismerése, hogy milyen módon irányít-ja, illetve szabályozza a veleszületett im-munrendszer az adaptív választ. Ezzel szo-ros összefüggésben arra is irányulnak avizsgálataink, hogy megfelelõ módon törté-nõ beavatkozással – vakcinációval – hogyanlehet az immunválaszt fokozni, hatékonyab-bá tenni.

Számos idegen anyag vagy kórokozó aszervezetbe jutva képes azonnal aktiválni atestfolyadékokban jelen lévõ komplement-rendszert. Ennek eredményeként olyan bio-lógiailag aktív molekulák keletkeznek, ame-lyek a különbözõ sejtekhez kötõdve döntõmódon befolyásolják azok mûködését. Akomplementrendszer a természetes im-munrendszer egyik fontos eleme, de emel-lett nélkülözhetetlen az adaptív immunválasz

minden fázisában, mivel részt vesz immun-folyamatok megindításában, szabályozásá-ban, majd az effektor-fázisban is, vagyis akórokozók, antigének és idegen anyagokeltakarítása során. Kulcsszerepe van ezek-ben az általunk is vizsgált folyamatokban aC3-as komplement-komponensnek, amely„kettõs kötõdésre” képes. Ugyanis azzal akülönleges tulajdonsággal rendelkezik, hogyaz aktiváló felszínre – így egyes kórokozókés tumorsejtek membránjára, továbbá an-tigén-ellenanyag komplexekhez – kovalensmódon kötõdik, majd ezt követõen külön-bözõ sejtek ún. C3-receptoraival képes kap-csolatba lépni. E kötõdés eredményekéntszámos nagyon fontos biológiai funkció va-lósul meg. Kimutattuk, hogy ezek a komple-ment-közvetített kölcsönhatások az immun-válasz kialakulására több pontban döntõenhatnak: így befolyásolják az antigén-bemu-tatás folyamatát, a T-, illetve a B-limfocitákaktiválását, valamint az ellenanyag-terme-lést. Igazoltuk, hogy az antigén-bemutatósejthez kovalensen kötõdõ C3-fragmentu-mok jelentõsen fokozzák az antigén-specifi-kus T-limfociták felszaporodását, így az adap-tív immunválaszt (Kerekes, 1998). E folya-matban a C3 „kettõs kötõdése” alapvetõszerepet játszik, ugyanis az antigén-bemuta-tó sejthez kovalensen kötõdõ C3-fragmentu-mok az aktivált T-sejteken megjelenõ C3-receptorokkal kölcsönhatásba lépve erõsítika két sejt közötti kölcsönhatást

A vérben és a különbözõ testnedvekbenjelen lévõ komplementrendszer aktiváló-dása számos eseménnyel összefügg – ígypéldául a gyulladás folyamatával, idegenanyagok, kórokozók szervezetbe jutásával.A C3-as komponens aktiválódásának ered-ményeként két kötõhely alakul ki a moleku-lán, melyek segítségével jelentõsen fokozzaaz adaptív immunválasz kulcsfontosságú lé-pését, az antigén-bemutató sejt (példáulmakrofág, dendritikus sejt) és az antigéntfajlagosan felismerõ T-limfociták közötti tar-

427

tós kapcsolat kialakítását. Ez a „kettõs kötõ-dés” az adaptív immunitást megindító anti-gén-specifikus T-sejt klónok jelentõs felsza-porodását eredményezi.

Ennek a mechanizmusnak nagy valószí-nûséggel a vakcináció során is szerepe van,mivel számos immunválaszt fokozó, ún. ad-juváns anyagról ismert, hogy aktiválja akomplementrendszert. Kísérleteinkben miis bizonyítottuk, hogy az adjuvánsként alkal-mazott poliszacharid – a gamma-inulin –jelentõsen fokozza az adaptív immunválaszta fenti folyamat által (Kerekes, 2001). A je-lenség komplementfüggését oly módon isigazoltuk, hogy az állatokban elõzetesenkomplementhiányos állapotot idéztünk elõ,és ebben az esetben a jelentõs mértékû foko-zó hatás elmaradt.

A komplementrendszer immunválasztfokozó, illetve szabályozó szerepét bizonyít-ják azok az eredmények is, amelyek arra utal-nak, hogy az antigének komplementrecep-torokhoz való célzott irányításával befolyá-solható az immunválasz. Saját kísérleteink-ben a szó szoros értelmében az ellenanyag-termelõ B-limfociták komplementrecepto-rát „céloztuk meg”, mivel olyan molekuláriskonstrukciókat állítottunk elõ RT-PCR tech-nikával, amelyek az antigént ezekhez a re-

ceptorokhoz irányítják (Prechl, 1999). Ez atöbb alegységbõl álló rekombináns molekulatartalmazza a „célzókészüléket”, vagyis akomplementreceptort fajlagosan felismerõmonoklonális ellenanyag könnyû- és nehéz-láncának variábilis régióit, valamint az ehhezkapcsolt antigén megfelelõ determinánsait(esetünkben az influenzavírus hemaggluti-nin molekulájának bizonyos szakaszait),amely ellen a védettséget biztosítani kíván-juk. In vitro kísérleteinkben bizonyítottuk,hogy ez a konstrukció az antigén-bemutatósejtként mûködõ B-sejtekhez kötõdik, és avírusból származó peptid-szekvenciát bemu-tatva jelentõsen fokozza az antigén-specifi-kus T-sejtek osztódását (Prechl, 1999; Prechl,2002)

Mindezek alapján in vivo körülményekközött az alábbi „forgatókönyv” lejátszódásátfeltételezzük: a patogének szervezetbe jutá-sakor a komplementrendszer aktiválódásá-nak számos helyi hatása jön létre – elsõsor-ban gyulladás alakul ki. Ezzel párhuzamosana C3-fragmentumokkal fedett (opszonizált)antigénrészecskék a regionális nyirokcso-móba jutnak, ahol megindul a nagy fajlagos-ságot és immunológiai memóriát biztosítóadaptív immunválasz kialakulása. Itt, a külön-bözõ sejtek – köztük a makrofágok, dendriti-kus sejtek, B-és T-limfociták – között kiala-kuló kölcsönhatáskor válik fontossá a komp-lementreceptorok szerepe, mivel ko-recep-torként jelentõsen fokozhatják az adaptívimmunválaszt (Prechl, 2000) (3. ábra).

A patogéneket a komplementaktiváláseredményeként C3-fragmentumok borítjákbe (opszonizálják), és ezáltal azok egyidejû-leg kötõdhetnek a megfelelõ specificitású B-sejtek antigénkötõ receptorához (BCR) éskomplement-receptorához (CR). Ez a folya-mat a B-sejtek antigén-bemutató képességé-nek fokozásához és a megfelelõ fajlagosságúantigénkötõ receptort (TCR) kifejezõ T-sejtklónok aktiválásához, következésképpen azadaptív immunválasz fokozásához vezet.


2. ábra • A C3 komplementfehérje kap-csolatot létesít a természetes és az adaptív

immunrendszer mûködése között.

428


Szintén a természetes és az adaptív im-munitás kapcsolatának tanulmányozása ve-zetett el bennünket ahhoz a felismeréshez,hogy a komplementrendszer aktiválásakorkeletkezõ C3a elnevezésû peptid gátolja azún. mukóza típusú hízósejtek aktiválódását,granulumai tartalmának a környezetbe üríté-sét, következésképpen az allergiás reakciótelõidézõ anyagok (köztük például a hiszta-min) felszabadulását (Erdei, 1995), (4. ábra).

Az allergiás reakciók egyik legfontosabbeffektorsejtje a hízósejt, amelyet az IgE-típu-sú ellenanyagot megkötõ receptorok(FceRI) allergének általi keresztkötése akti-vál. E folyamat eredményeként a sejtek gra-nulumainak tartalma a környezetbe ürül, ésaz allergiás reakciók jellegzetes tüneteit(tüsszögés, viszketés, bõrpír, stb.) okozza(A). Ha azonban a komplement-eredetûpeptid a sejtekhez kötõdik, ez a folyamatgátolt, és nem szabadulnak ki a sejtbõl a túl-érzékenységi reakciót elõidézõ anyagok(például a hisztamin) (B).

Ismert, hogy az allergének (példáulháziporatkából, virágporból, különbözõ éte-lekbõl származó fehérjék) fõként IgE típusú

ellenanyagok közvetítésével váltják ki a túl-érzékenységi reakciót, melyben a nagy affini-tású IgE-receptorok (az FceRI) keresztkötésedöntõ fontosságú. Az általunk leírt folyamatmechanizmusát vizsgálva bizonyítottuk,hogy a peptid, illetve annak különbözõ szinte-tikusan elõállított származékai oly módongátolják az allergiás reakció kialakulását, hogya hízósejt aktivációját közvetítõ IgE-kötõ re-ceptorokhoz kapcsolódva megakadályozzáke sejtmembrán molekulák aggregációját, illet-ve az ennek hatására meginduló aktivációsfolyamatokat (Erdei, 1999). Célunk az, hogyaz allergiás reakciót minél hatékonyabbangátló peptideket tervezzünk és állítsunk elõ,amelyeket – természetesen megfelelõ állat-kísérletek, majd az ezt követõ klinikai próbákután – terápiás célra lehet alkalmazni.

Összefoglalva tehát elmondhatjuk, hogysaját eredményeink is megerõsítik azt az im-munrendszer mûködésével kapcsolatos újelméletet, amely szerint a magasabb rendûszervezetek természetes immunrendszeredöntõ módon befolyásolja az adaptív im-munválaszt. Az is bizonyos, hogy a veleszü-letett immunrendszernek ez a kapacitása

3. ábra • A komplementreceptorok és a B-sejtek antigénkötõ receptorának keresztkö-tése az adaptív immunválasz fokozását eredményezi.

429


4. ábra • Az allergiás reakció kialakulásának gátlása komplement-eredetû peptidekkel.

még kiaknázatlan, és számos, az eddigiektõlalapjaiban eltérõ elveken alapuló terápiáseljárás, új típusú védõoltás megvalósításánaklehetõségét rejti magában.

IRODALOMErdei Anna (1994): New Aspects of Complement

Structure and Function. Medical Intelligence Unit.CRC Press/R. G. Landes Company

Erdei Anna – Andreev, S. – Pecht, I. (1995): Comple-ment-peptide C3a Inhibits IgE-mediated Trigger-ing of Rat Mucosal Mast Cells. International Immu-nology, 7, 9. 1433-1439.

Erdei Anna – Tóth G. K. – Andrásfalvy M. – Matkó J.– Bene L. – Bajtay Zs. – Ischenko, A. – Rong, X. –Pecht, I. (1999): Inhibition of IgE-mediated Trig-gering of Mast Cells by Complement-DerivedPeptides Interacting with the FceRI. ImmunologyLetters, 68, 1. 79-82.

Fearon, Douglas T. – Locksley, R. M. (1996): TheInstructive Role of Innate Immunity in the Ac-quired Immune Response. Science. Vol. 272. 5April. 50-54.

Kerekes Krisztina – Cooper, P. D. – Prechl J. – JózsiM. – Bajtay Zs. – Erdei A. (2001): Adjuvant Effectof g-Inulin Is Mediated by C3-Fragments Depos-ited on Antigen Presenting Cells. Journal of Leu-kocyte Biology, 69. 69-74.

Kerekes Krisztina – Prechl J. – Bajtay Zs. – Józsi M. –Erdei A. (1998): A Further Link between Innateand Adaptive Immunity: C3-Deposition onAntigenpresenting Cells Enhances the Prolifera-tion of Antigen-Specific T Cells. International Im-munology, 10. 1923–1930.

Medzhitov, Ruslan – Janeway C. A. Jr. (1997): InnateImmunity: Impact on the Adaptive Immune Re-sponse. Current Opinion in Immunology. 9. 4-13.

Prechl József – Baiu, D. C. – Horváth A. – Erdei A.(2002): Modeling the Presentation of C3d CoatedAntigen by B Lymphocytes: Enhancement by CR1/2-BCR Coligation Is Selective for the ColigatingAntigen. International Immunology. 14. 241-247.

Prechl József – Erdei A. (2000). ImmunomodulatoryFunctions of Murine CR1/2. Immunopharma-cology. 49. 117-124.

Prechl József – Tchorbanov, A. – Horváth A. – Baiu,D. C., Hazenbos, W. – Rajnavölgyi É. – Kurucz I. –Capel, P. J. A. – Erdei A. (1999). Targeting ofInfluenza Epitopes to Murine CR1/CR2 UsingSingle Chain Antibodies. Immunopharmacology.42, 1-3. 159–165.

Kulcsszavak: természetes immunitás, adap-tív immunitás, immunhomeosztázis, limfo-cita, fagocita, komplementrendszer, vakci-náció, allergia

430


A hõsokkfehérjék (angol nevének rövidíté-se szerint hsp) a sejtek legfontosabb fehérjéiközé tartoznak, elengedhetetlen szerepetjátszanak a sejtek életében normál körülmé-nyek között, és akkor is, amikor a sejteket(vagy az egész szervezetet) ártalom, stresszéri. Nevüket onnan kapták, hogy amikor asejteket néhány fokkal felmelegítjük ahhoza hõfokhoz képest, amelyen a kémcsõbentenyésztjük õket, akkor e fehérjék termelõ-dése jelentõs mértékben megnõ. Természe-tesen ugyanez a folyamat játszódik le akkoris, ha az egész szervezet hõmérsékletét nö-veljük meg a fiziológiáshoz képest. A hõsokk-fehérjék produkciója megnövekszik akkoris, ha a sejteket más stresszhatás éri, példáulelvonjuk tõlük az oxigén egy részét, illetvevisszaadjuk ezt, ha kevesebb cukrot kap asejt, ha szervezetet fertõzés éri, és ezáltal asejtek érintkezésbe kerülnek a baktériumokegyes alkatrészeivel – az ún. endotoxinok-kal, vagy az infekció hatására meginduló im-munválasz során keletkezõ egyes kis mole-kulatömegû fehérjék vagy polipeptidek(citokinek, komplement fragmentumok,akut fázis fehérjék) kerülnek a sejttel érintke-zésbe. A stresszre adott válaszban játszott álta-lános jelentõségükre való tekintettel a hõ-

sokkfehérjéket igen gyakran stresszfehér-jéknek is nevezik. A hõsokkfehérjék egyiklegfontosabb jellemzõje konzervatív termé-szetük, tehát az, hogy az evolúció során szer-kezetük csak részben változik, a bakteriálisés az emberi hõsokkfehérjék között 50 %-otis meghaladja a szerkezeti egyezés. Azonban– mint késõbb látni fogjuk – az evolúció soránbekövetkezõ változások nem hanyagolha-tók el, és jelentõs mértékben befolyásoljáka hõsokkfehérjék immunológiai sajátosságaitis.

Mindaz, amit a hõsokkfehérjékrõltudni érdemes

– megtalálható Csermely Péter (2001) aközelmúltban megjelent Stresszfehérjékcímû könyvében. Az igen magas színvona-lon, ugyanakkor közérthetõen és szórakozta-tóan megírt könyvet minden érdeklõdõ olva-sónak melegen ajánljuk. Jelen dolgozatbancsak röviden foglaljuk össze a hõsokkfehér-jék általános tulajdonságaival és élettani sze-repével kapcsolatos tudnivalókat, a közle-ményben elsõsorban a hõsokkfehérjék im-munológiájával és munkacsoportunk ezzelkapcsolatban elért eredményeivel foglako-zunk.

A HÕSOKKFEHÉRJÉK IMMUNOLÓGIAITULAJDONSÁGAI ÉS SZEREPÜK

AZ ÉRELMESZESEDÉS KELETKEZÉSÉBENFüst György

az orvostudomány doktora – [email protected]

Prohászka Zoltán PhD, Cervenak LászlóSemmelweis Egyetem, ÁOK. III. Belgyógyászati Klinikaés MTA-SE Anyagcsere és Atherosclerosis Kutatócsoport

431

Milyen szerepet játszanaka hõsokkfehérjék a sejtek belsejében?

A hõsokkfehérjék sok népszerû, a mûkö-désüket személetessé tenni törekvõ nevetkaptak a tudományos irodalomban. Ezekegyike a nemzetközileg elterjedt chaperoneelnevezés (azzal a megszorítással, hogy van-nak olyan chaperone-ok is, amelyek nemtartoznak a hõsokkfehérjék közé). A franciaeredetû chaperone szó (érdekes módon eztmég az angolok is az eredeti francia kiejtésszerint „saperon”-nak és nem „cseperon”-nak ejtik) kísérõt, gardedame-ot jelent, tehátegy olyan személyt, akinek jelenléte elen-gedhetetlen volt ahhoz, hogy egy jobb társa-ságba tartozó fiatal hölgy nyilvános helyen(bálban, színházban, operában) mutatkoz-zék. A hõsokkfehérjék valóban szoros közel-ségben kísérik el a sejt fehérjéit, szerepükazonban ennél sokkal fontosabb és bonyo-lultabb. Élettani körülmények között a hõ-sokkfehérjéknek a születõ fehérjék csavaro-dásában van a legnagyobb jelentõségük. Azemberi és állati sejtekben a riboszómákonszületõ (tehát az RNS-rõl az ez által megha-tározott aminosav sorrendben összeépülõ)proteinek segítséget igényelnek ahhoz,hogy elnyerjék végsõ, a mûködésükhöz fel-tétlenül szükséges szerkezetüket. Ez csava-rodás vagy más néven tekeredés útján követ-kezik be. A hõsokkfehérjék egy másik, gyak-ran használt neve ezért a dajkafehérje. A hõ-sokkfehérjék elõsegítik és meggyorsítják ezta folyamatot. Ennél talán még fontosabbfunkció az, hogy a normál körülmények kö-zött vagy különösen a sejtet ért ártalom hatá-sára „elromlott” szerkezetû (tehát részbenkitekeredett és visszatekerendõ) proteine-ket segítsék abban, hogy eredeti struktúráju-kat visszanyerjék. Ennek különbözõ mecha-nizmusai lehetnek; legérdekesebb példájáta hõsokkfehérjék 60 kD körüli molekulatö-megû családjába tartozó proteinek esetébenlátjuk. (A hõsokkfehérjék leggyakrabban

használt felosztása molekulatömegük alap-ján történik, a legfontosabb családok a kis-méretû hõsokkfehérjék, a kb. 60 kilodaltonmolekulatömegû hõsokkfehérjék (hsp60, ahsp70, a hsp90 és a hsp100).

A hsp60 szerkezete igen érdekes: kéttalpával egymáshoz illeszkedõ pohárhozhasonlítható. (1. ábra)

A poharakhoz fedõ vagy sapka is tartozik,ezt egy másik hõsokkfehérje, a hsp10 alkot-ja. Az „elromlott” fehérje a pohár belsejébekerül bele, a sapka rázáródik, majd a hsp60 afehérjék szálainak húzogatása, cincálása útján(a részletek Csermely Péter könyvébenmegtalálhatók) eléri, hogy helyreálljon a fe-hérje eredeti, gombolyagszerû, a mûködésé-hez elengedhetetlen szerkezete. Ezután(bonyolult energetikai folyamatok útján) asapka lekerül a pohárról, a kész, „meggyó-gyított” fehérjét a hsp60 innen kilöki, majd amásik pohár kerül használatba stb. Mivelstressz hatására a sejten belül igen sok fehér-je szerkezete bomlik fel, érhetõ, hogy a gyó-gyító fehérjék sejten belüli koncentrációjaaz ezt követõ néhány percen belül a sokszo-rosára nõ meg.

A hõsokkfehérjéknek vagy stresszfehér-jéknek a fent leírtakon kívül még számosfontos feladatuk van a sejtek belsejében. Ígyhálózatuk rendet teremt a citoplazmán belül,részt vesznek a jelátviteli folyamatokban,tehát azokban a folyamatokban, amelyek

1. ábra • A 60 kD molekulatömegû humán hõ-sokkfehérje szerkezetének vázlatos ábrázolása

Füst – Prohászka – Cervenak • A hõsokkfehérjék…

432


során a sejtmembránon kihelyezett vagyesetleg a sejt belsejében található jelfogót,receptort érõ ingerek hatására megindulvagy megváltozik egyes mRNS-ek, majd fe-hérjék szintézise. A hõsokkfehérjéknek sze-repük van a sejtmembránon keletkezõ sérü-lések „befoltozásában”, a selejtes, már nemjavítható fehérjék lebontásában, és abban avégsõ – apoptózisnak vagy programozottsejthalálnak nevezett – folyamatban is, ame-lyeknek az a célja, hogy a sejtnek „szép”vagy inkább nyugodt halála legyen, tehátpusztulása ne váltson ki a környezetet károsí-tó gyulladásos reakciókat.

Hogyan kerülhetnek ki a hõsokkfehérjéka sejtek belsejébõl, hogyan kötõdhetnekvissza a sejtekhez, és mi lehet ennek a követ-kezménye?

Az újabb vizsgálatok szerint mind ahsp70, mind a hsp60 jelentõs mennyiségbenmegtalálható az egészséges személyek ke-ringésében. Ma még nem ismert a plazmá-ban megtalálható szolúbilis hõsokkfehérjékforrása. Egyik sejttípus esetében sem találtakszabályozott hõsokkfehérje-szekrécióra utalójeleket. Egyik lehetséges magyarázat, hogybizonyos molekuláknak a sejtbõl való ki-kerülése, exocitózisa során a tekeredésüketszabályozó dajkafehérjék is passzív módontávoznak a sejtbõl. Egy másik szerint, szinténpasszív hõsokkfehérje-felszabadulás történ-het, mikor a nekrózis („erõszakos” sejtpusz-tulás) és kisebb mértékben a programozottsejthalál során elpusztult sejtek belsejébõlfehérje molekulák szabadulnak fel. Egy alter-natív magyarázat szerint a vérplazmában ol-dott, szolúbilis hõsokkfehérjék jelenléte akeringésben arra utal, hogy a hõsokkfehérjékintercelluláris stresszjelzõ molekulákkéntmûködnek (Ranford, 2000). Nemrégiben ve-tõdött fel ez a hipotézis, de mindezidáig hiá-nyoznak a kísérletes bizonyítékok. A szerzõkfeltételezése szerint az õsi stresszjelzõ mole-kulák, a hõsokkfehérjék a magasabb rendûszervezetekben visszanyerik õsi funkciójukat,

és szövetrõl szövetre (vagy szervrõl szervre)továbbítják a stressz „hírét”. Figyelembe véve,hogy a normál bélflóra baktériumaiból a sejte-ket állandóan enyhe stresszállapotban tartóendotoxinok kerülnek folyamatosan a kerin-gésbe, ez az elmélet magyarázatul szolgálhata szolúbilis hõsokkfehérjék jelenlétére azegészséges személyek vérében.

Az elmúlt években számtalan bizonyítékgyûlt össze arról, hogy az immunsejtek ésegyéb sejtek, köztük az érfalakat bélelõ en-dothel sejtek, receptor közvetítésével felis-merik a hõsokkfehérjéket, és így a hõsokk-fehérjék célsejteket aktiválhatnak. Friedlandés munkatársai elõször 1993-ban humán mo-nocita sejteken igazolták, hogy a hsp65-tel(a tuberkulózist okozó baktérium, a M. tu-berculosis hõsokkfehérjéjével) történõ sti-muláció hatására gyulladáskeltõ kis moleku-latömegû anyagok (ún. proinflammatorikuscitokinek) szabadulnak fel. E vizsgálatokatkésõbb mások az emberi hsp60 esetében ismegerõsítették. A hsp60 fehérjék citokin-szekrécióra kifejtett hatásain túl számos másszerepet is tulajdonítottak a vérbe kerülõ hõ-sokkfehérjéknek, mint például az endothelsejtek aktivációját, a csontfelszívódás beindí-tását és az idegsejtek védelmét.

Az utóbbi évek során derült ki az, hogybizonyos sejttípusok specifikus felszíni hõ-sokkfehérje-receptorokkal rendelkeznek.Néhány felszíni receptorról, mint például azelõször a Drosphilákban felfedezett Toll-szerû receptor családról, és az alfa-2-makro-globulin receptorról (CD91) írták le, hogyvalószínûleg hõsokkfehérje-receptor mole-kulák. Legújabban azt is felismerték, hogy abaktériumokból a keringésbe kerülõ endo-toxinok fõ alkotórészei, a lipopoliszacharidokCD14-nek nevezett receptorai is részt vesz-nek a hsp60 molekulák sejtaktivációs folya-mataiban.

Továbbá, a vérplazmában léteznek olyanmolekulák, melyek hõsokkfehérjék felisme-résére képesek. Munkacsoportunk elsõként

433

tanulmányozta és mutatta ki a hõsokkfehér-jék komplementaktiváló képességét. Akomplement a vérplazmában jelenlévõ en-zimrendszerek egyike, amelynek igen fon-tos szerepe van a fertõzések elleni védeke-zésben. A hsp70 esetében a klasszikus útvo-nal jelentõs aktivációját figyeltük meg (Pro-hászka, 2002). Az aktiváció elsõ lépése soránaz elsõ komplement komponens, a C1q, ahsp70 fehérje N-terminális doménjéhez kö-tõdik. A hsp60 esetében szintén a klasszikusútvonal aktivációját figyeltük meg (Prohász-ka, 1999), bár ebben az esetben az aktivációfõ szabályozói a specifikus hsp60-ellenesantitestek. A hõsokkfehérjék komplement-aktiváló hatásának eredményeképpen igenerõs gyulladáskeltõ fehérjefragmentumokkeletkezhetnek, melyek jelentõs szerepetjátszhatnak egyes emberi megbetegedések,így például az érelmeszesedés (lásd késõbb)keletkezésében is.

A hõsokkfehérjék antigenitása, a hõsokk-fehérjék elleni immunválasz, mint az„immunológiai homunculus” része

A hõsokkfehérjék jelentõs szerepet játsza-nak az immunválasz szabályozásában. Kon-zervatív természetükbõl következik, hogya kórokozók elleni immunreakciók az em-beri és állati szervezetben hasonló szerkezetûés az ellenanyagokkal, illetve az immun-sejtekkel reagálni képes hõsokkfehérjékkeltalálkozhatnak. Korábban kizárólag ezzel akeresztreakcióval magyarázták azt a meg-figyelést, hogy az egészséges egyének túl-nyomó többségének vérében is kimutatha-tók a hõsokkfehérjék elleni antitestek. Mamár tudjuk, hogy a helyzet nem ilyen egy-szerû: az immunológusok többsége elfogad-ja I. R. Cohen (1992) paradigmáját, amelyszerint a szervezet saját, az evolúció soránlegkevésbé változó és ezért a szervezet mû-ködése szempontjából elengedhetetlen al-katrészeivel szemben egy olyan „immunoló-giai homunculusnak” nevezett védõhálóza-

tot hoz létre, amely megakadályozza a sajátsejteket, szöveteket károsító autoimmunkóros folyamatok, betegségek kialakulását.A hõsokkfehérjék is ezek közé az alkotóré-szek közé tartoznak, ezért az ellenük az

A hõsokkfehérjék számos baktériumimmundomináns antigénjei, tehát velüka fertõzés során erõs immunológiai reak-ciót adó antitestek és immunsejtek kelet-keznek, amelyeknek jelentõs szerepükvan a késõbbi bakteriális infekciók ellenivédekezésben.

A szervezet immunológiai reakciókat fej-leszt ki a legfontosabb, és a törzsfejlõdéssorán legkonzervatívabb fehérjéivel, ígya hõsokkfehérjékkel szemben is. EztCohen nyomán immunológiai homun-culusnak nevezzük. A homunculus védia szervezetet attól, hogy saját immun-rendszere támadja meg. Ha meghibáso-dik, önkárosító folyamatok, ún. autoim-mun betegségek lépnek fel.

A hõsokkfehérjék képesek a tumor anti-génekbõl képzõdõ peptidekhez kap-csolódni, és ezáltal megsokszorozzák atumorok elleni immunválasz hatékony-ságát, ezért szóba jöhetnek, mint a daga-nat ellen védõ oltóanyagok alkotórészei.

A hõsokkfehérjék ellen antitestek és spe-cifikus T-sejtek keletkeznek egészségesegyénekben is, ezek mennyisége változ-hat (emelkedik, de néha csökken is)egyes betegségekhez vezetõ kóros folya-matok hatására. A kórokozó mikroorga-nizmusok jelentõs mennyiségben jelenlévõ alkotórészei a hõsokkfehérjék. Ami-kor egy infekció bekövetkezik, a szerve-zet felismeri a hõsokkfehérjéket, ez afolyamat elõsegíti a késõbb bekövetkezõbakteriális fertõzések leküzdését.

1. táblázat • A hõsokkfehérjék szerepeaz immunválasz szabályozásában,

immunválasz a hõsokkfehérjék ellen


434


egészséges egyénekben észlelhetõ immun-választ is az „immunológiai homunculus”részének lehet tekinteni.

Igen lényeges megfigyelés az is, hogy ahõsokkfehérjék (legfõképpen a gp96 és ahsp70) figyelemreméltó hatékonysággal ké-pesek a tumorokkal és a vírusokkal szembena T-sejtek által közvetített immunválasz bein-dítására (Srivastava, 1998). Az erõs immunvá-lasz hõsokkfehérjék révén történõ elindításá-nak molekuláris mechanizmusa azzal a tény-nyel magyarázható, hogy a hõsokkfehérjéktermészetes adjuvánsként aktiválják az anti-gén prezentáló sejteket. Az egyes tumorokrajellemzõ antigének sajnos a gyenge immun-választ kiváltó antigének közé tartoznak.Újabban azonban igazolták, hogy a tumor-antigének immunválaszt kiváltó képessége(antigenitása) sokszorosára nõhet akkor, haezek a hõsokkfehérjékhez kapcsolódnak,vagy mesterségesen ezekhez kapcsoljukössze. A tumorantigénekbõl és a hõsokkfe-hérjékbõl álló oltóanyagokkal egyre ígé-retesebbnek tûnõ kísérleteket folytatnak.

A hõsokkfehérjék konzervatív természete

A hõsokkfehérjék családja igen konzervatív atörzsfejlõdés során (például a baktériumok ésaz ember hõsokkfehérjéi kb. 50 %-ban azo-nosak), ezért esetükben fellép a félig tele po-hár dilemmája: melyik a fontosabb, az azonos-ság fennállása, vagy az, hogy 50 %-ban külön-böznek-e a fehérjék. Mivel már korai kísérle-teink is arra mutattak, hogy a bakteriális ésaz emberi hõsokkfehérjék számos tulajdon-sága nem tekinthetõ azonosaknak, munka-csoportunk elsõsorban a különbségek irántkezdett érdeklõdni. A továbbiakban kétolyan kísérlet eredményét ismertetjük,amely a bakteriális és az emberi hsp60 csa-ládba tartozó hõsokkfehérjék közötti jelen-tõs eltérések fennállását igazolják.

Az elsõ kísérletben azt vizsgáltuk, hogyaz endothel sejtek hogyan reagálnak a bakte-riális (hsp65) és a humán (hsp60) fehérjékkel

történõ kezelésre. A vizsgálatokat köldökzsi-nórból származó véna endothel sejttenyé-szetekben végeztük (ez az endothel sejt ku-tatás standard modellje világszerte). A tenyé-szetekhez géntechnológiai úton elõállítottoldott hsp60-at vagy kétféle baktériumból(Mycobacterium bovis és Escherichia coli)származó hsp65-öt adtunk különbözõ kon-centrációban, négy órával késõbb megmér-tük, hogy megjelenik-e a sejteken egy ún.adhéziós (a sejtek letapadását elõsegítõ) mo-lekula, az E-selectin. Az E-selectin mennyi-ségét egy immunológiai eljárás (sejtes ELISA)segítségével határoztuk meg. Pozitív kont-rollként bakteriális lipopoliszacharidot (LPS)használtunk, amelyrõl ismert, hogy erõsenmegnöveli az E-selectin mennyiségét az en-dothel sejtek felszínén (2. ábra).

Éles különbséget találtunk a hsp60 és ahsp65 között: míg az elõbbi a legmagasabbkoncentrációban csaknem az LPS-sel azonosmértékben növelte meg a sejtfelszíni E-se-lectin koncentrációt, és az alacsonyabbkoncentrációk esetében is jól mérhetõ növe-kedést találtunk a kezeletlen kontrollhoz ké-pest. Ezzel ellentétben az E. coli hsp65-jecsak a legmagasabb koncentrációban a M.bovis hsp65-je pedig még ebben a koncent-rációban sem növelte meg az E-selectinmennyiségét az endothel sejteken. Az E-se-lectin megjelenése arra mutat, hogy az endo-thel sejt aktiválódott, amely (mint késõbblátni fogjuk) az érelmeszesedéshez vezetõfolyamat elsõ lépése. Eredményeink (me-lyek közlését 2003-ban tervezzük) arra mu-tatnak, hogy e sejteket a hõsokkfehérjék 60kD családjába tartozó hsp60 sokkal erõseb-ben tudja aktiválni, mint az ugyanebbe acsaládba tartozó bakteriális fehérjék.

A másik, korábban elvégzett kísérletso-rozatban (Prohászka, 1999) arra kerestünkválaszt, hogy a humán hsp60-nal reagáló IgGtípusú antitestek egyforma mértékben rea-gálnak-e a mycobacteriális hsp65-tel is? Akísérletet súlyos koszorúérbetegek vérsavó-

435

jával végeztük, mivel bennük (mint késõbberrõl szó lesz) gyakori a magas koncentráció-jú anti-hsp60 antitest. Egy ilyen beteg széru-mához azonos mennyiségben adtunk tisz-tított emberi hsp60-at illetve mycobacteriálishsp65-öt, majd megvizsgáltuk, hogy azantitestek hogyan kötõdnek a hsp60-nal fe-dett mûanyag lemezekhez. (3. ábra).

Mint látható, a hsp60 erõsen blokkolta azantitestkötõdést. Ezzel szemben a hsp65-telelõzetesen összekevert szérumból csaknemugyanannyi antitest kötõdött le a hsp60-nalfedett lemezre, mint abból a kontrollmintából,amelyhez nem adtunk elõzetesen semmit.Hasonló eredményeket kaptunk más bete-gek szérumaival. A kísérlet fordítva is mûkö-dött: a hsp65-tel fedett lemezhez való antitest-kötõdést sokkal jobban lehetett gátolni hsp65-tel, mint hsp60-nal. Ezek az eredmények egy-értelmûvé tették, hogy a hõsokkfehérjékenvannak olyan antigénegységek (epitópok),melyek nem konzervatívak, az evolúció soránelvesztek, vagy újonnan jelentek meg.

2. ábra • A hõsokkfehérjék családjába tartozó két fehérje, a rekombináns úton elõállított myco-bacterialis hsp65 és human hsp60 hatása humán köldökzsinór-véna endothel sejtek (HUVEC)

E-selectin expresszióval mért aktiválódására

A hõsokkfehérjék elleni immunválaszszerepe az érelmeszesedéshez vezetõkórfolyamat megindításábanés fenntartásában

Munkacsoportunk kutatómunkájának egyiklegfontosabb területe a hõsokkfehérjék elleniantitestek és egyes emberi betegségek közöt-ti esetleges összefüggések vizsgálata. Több-féle betegségben (fiatalkori cukorbaj, egyébautoimmun betegségek, gyulladásos bélbe-tegségek) végeztünk ilyen vizsgálatokat, alegérdekesebb eredményeink azonban az ér-elmeszesedéses eredetû érbetegségekhezfûzõdnek.

Az érelmeszesedéses (atherosclerosis)multifaktoriális betegség. Az elmúlt évtize-dekben számos, kockázati tényezõnek ne-vezett faktorról (elhízás, magas vérnyomás,az ártó (LDL) koleszterin magas és a védõkoleszterin (HDL) alacsony szintje, cukorbajstb.) derítették ki, hogy szerepet játszik azatherosclerotikus plakk keletkezésében.


436


Számos adat azonban arra utal, hogy a fõkockázati tényezõkön kívül más mechaniz-musok is részt vesznek az atherosclerosispathogenesisében. Sok koszorúérbetegség-ben szenvedõ betegnél hiányoznak példáula klasszikus kockázati tényezõk. Továbbáelõfordul, hogy egy adott populációban avér lipidszintjének megfelelõ mértékû csök-kentése, a testsúly normalizálása, a dohány-zás elhagyása, és az életmódbeli változtatá-sok nem szüntetik meg a coronariabeteg-séget, a populáció egy jelentõs százalékábana koszorúérbetegség mégis megjelenik. Afentieken túl, az elmúlt években számos tu-dományos bizonyíték gyûlt össze arról, hogyaz atherosclerosis kialakulásában és pro-gressziójában immunológiai folyamatok isrészt vesznek (Ross, 1999). Úgy tûnik, hogya legkorábbi léziók az érfalban (ún. zsíros csí-kok) kizárólag gyulladásos eredetûek, im-munsejteket és komplement-immunglobu-lin depozitumokat tartalmaznak. Steinbergfrissen megjelent összefoglalójában meg-gyõzõen bizonyítja, hogy a koleszterin magasszintje és a gyulladás „bûntársak” az érelme-

szesedés keletkezésében (Steinberg, 2002).Az immunológusok szemszögébõl az egyiklegfontosabb kérdés a helyi immunaktivációtkiváltó és fenntartó molekulák azonosítása.Jelenleg a megváltozott saját (oxLDL, glukózkonjugált végtermékek, hõsokkfehérjék ésa béta-2 glikoprotein-I), és az idegen struk-túrák (leginkább fertõzõ ágensek) állnak azimmunológiai triggermechanizmusok kuta-tásának középpontjában (Hansson, 2001).

Az érelmeszesedés pathogenesisében agyulladásos-immunológiai tényezõk szere-pének tanulmányozására tett kísérleteink so-rán megpróbáltunk komplex vizsgálatokatvégezni. Súlyos coronariabetegek egy cso-portjában mértük a 60 kDa-os hõsokkfehér-je elleni antitestek mennyiségét, kiegészítvea szisztémás immunválasz markereinek, akórokozókkal (például H. pylori, C. pneu-moniae, cytomegalovírusok) szembeniszeropozitivitásnak és a legfontosabb, e jel-lemzõket nagy valószínûséggel befolyásológenetikai tényezõk meghatározásával.

A hõsokkfehérjék elleni antitestek magasszintje és az érelmeszesedéses eredetû érbe-tegségek kifejlõdése, illetve súlyosbodása kö-zötti összefüggést igen sok munkacsoporteredményei igazolják. Georg Wick és munka-csoportja szolgáltatta erre az elsõ bizonyítékot:egészséges emberekben szoros összefüggésttaláltak a hsp65 elleni antitestek magas szé-rumkoncentrációja és a nyaki fõverõér érel-meszesedéses plakkok következtében bekö-vetkezõ szûkülete között (Xu, 1993). Késõbbazt is igazolták, hogy a szûkület elsõsorbanazokban a betegekben súlyosbodik, akiknekmagas az anti-hsp65 antitest szintje (Xu,1999). Ugyanez az innsbrucki munkacsoport(Hopplicher, 1996) és mások (Birnie, 1998)összefüggést találtak az emelkedett anti-hsp65 antitest szintek és a koszorúérbetegségelõfordulása között is. Kanadai kutatókkalközösen végzett vizsgálatainkban (Veres,2002c) újabban azt is igazolni tudtuk, hogy amagas anti-hsp65 antitest szint olyan súlyos

3. ábra • IgG antitestek kötõdése hsp60-hozegy koszorúérbeteg szérumából. Egy hsp60-nal fedett ELISA lemezhez különbözõ hígításúszérumot adtunk, és detektáltuk a lemezhezkötõdött antitestek mennyiségét. Humán hsp60-at (-o-) és M. bovis hsp65-öt (-?-) alkalmaztunka kötõdés gátlására, melyet a kezeletlen kont-rollhoz (-n-) viszonyítottunk. A hsp60 esetébenszignifikáns gátlást tapasztaltunk (p

437

érmeszesedésben szenvedõ betegekben iselõre jelzi az újabb myocardialis infarctus,stroke vagy hirtelen szívhalál bekövetkezését,akiknek többsége korábban már átesettmyocardialis infarctuson.

Munkacsoportunk – holtversenyben (akét dolgozat megjelenését egy hónap válasz-totta el) egy amerikai csoporttal – volt az elsõ,amely összefüggést talált az emberi hsp60elleni antitestek magas szintje, és a súlyoscoronariabetegség között (Prohászka, 2001,Zhu, 2001). Azt is igazoltuk, hogy azokban azegyénekben, akik fertõzöttek egy Chlamy-dia pneumoniae nevû, a sejtek belsejébenszaporodó baktériummal, a magas anti-hsp60antitest-szint csaknem százszorosára növeli asúlyos koszorúérbetegség kockázatát a Chla-mydia pneumoniaeval nem fertõzött és nor-mál anti-hsp60 antitest szintû egyénekhezképest (Burián et al, 2001).

Így tehát vizsgálatok egész sora igazoljaa 60 kD családba tartozó antitestek emelke-dett szintje, és az érelmeszesedéses eredetûérbetegségek közötti kapcsolatot. (Érdekesmódon ugyanez nem igaz a hsp70 elleni anti-testekre, mert vizsgálataink szerint (Kocsis,2002) nincs különbség a súlyos koszorúér-betegek és az egészséges egyének anti-hsp70 szintje között.)

Georg Wick 1995-ben állította fel (az ak-kor még elsõsorban állatkísérletekkel alátá-masztott) elméletét arról, hogy az anti-hsp60antitestek hogyan vezetnek az érfalak gyulla-dásához és érelmeszesedéshez. A folyamatlegfontosabb lépései: 1. Stressz hatására asejtek belsejébõl hõsokkfehérjék (így pél-dául hsp60) kerülnek ki az érfalak egyes ré-szein lévõ endothel sejtek felszínére. 2. Ahsp60 elleni antitestek hozzákapcsolódnakaz endothel sejt felszínén lévõ antigénhez3. Az antigén-antitest kapcsolódás hatásárakóros immunológiai reakciók indulnak meg,amelyek az érfalak egyes részein gyulladáskialakulásához vezetnek. A gyulladás kiala-kulásához természetesen nemcsak ez a

reakció, hanem immunológiai és nem-immu-nológai folyamatok is hozzájárulhatnak, majda lipid anyagcsere rendellenességeivel, avéralvadási faktorok és más plazmaenzim-rendszerek genetikai hibáival együtt, a lipid-anyagcsere rendellenességeivel „bûnszövet-ségben” vezetnek az érelmeszesedés, az ér-falakon kifejlõdõ plakkok kifejlõdéséhez ésprogressziójához. Az ezáltal bekövetkezõszûkület, illetve a plakkok szétrepedése ésa véralvadékok kialakulása vezet azután azolyan akut eseményekhez, mint a strokevagy a myocardialis infarctus, amelyek ha-zánkban és a fejlett országok többségébenis a korai halálozás fõ okait jelentik.

Nyilvánvaló, hogy a fent leírt kóros folya-matlánc egyik kulcslépése az endothel sejtekfelszínére kerülõ hsp60 és az antitestek kap-csolódása, és az is könnyen belátható, hogy afolyamat annál súlyosabb lesz, minél nagyobbaz antitestkoncentráció. A kérdés azonban az,hogy miért magasabb az anti-hsp60 és az anti-hsp65 antitest-szint az érelmeszesedéses ere-detû érbetegségekben szenvedõk vérében.Erre a legalább annyira filozófiai, mint orvosijellegû kérdésre alapvetõen két magyarázatadható, amelyek azonban nem zárják ki egy-mást, tehát mind a kettõ igaz lehet.

Az egyik magyarázat szerint a hõsokk-fehérjék ellen csak akkor keletkezik immun-válasz, ha valami ezt a megindítja. A hõsokk-fehérjék elleni immunválasz kialakulásánakfõ okai, az elsõsorban Georg Wick (2001)által képviselt elmélet szerint, a szervezetetért infekciók. A fertõzõ ágensek, ezen belülis az igen sok hsp65-öt tartalmazó mycobac-teriumok, amelyek a tuberkulózist okozzák,immunválaszt indítanak be. Ha a hõsokk-fehérje elleni antitestek és immunsejtekmennyisége magas lesz, akkor a szervezetsikeresen tudja leküzdeni a kórokozókat. Deugyanezek az antitestek keresztreakció ré-vén kötõdni tudnak az endothel sejtek fel-színén a stressz hatására megjelenõ hsp60-hoz is, ami viszont az érelmeszesedést segíti


438


elõ. Az elmélet szerint tehát a mycobacte-rium és egyéb baktériumok elleni sikeresvédekezésnek ára van – az érelmeszesedéskialakulása. Ez a rendkívül szellemes és szug-gesztív elmélet azonban nem áll teljes össz-hangban az irodalmi adatokkal és saját meg-figyeléseinkkel sem.

Így például az eddig elvégzett vizsgálata-inkban nem találtunk összefüggést a hsp60elleni antitest titer és az egyik olyan kóroko-zóval (Chlamydia pneumoniae, cytomega-lovírus, Helicobacter pylori) való fertõzött-ség között sem, amelyek szerepet játszhat-nak az érelmeszesedés kialakulásában (Pro-hászka, 1999; Burián, 2001; Veres 2002c).Xu és munkatársai azt észlelték, hogy öt évenkeresztül követett egészséges egyénekbennem következett be változás a hsp65 elleniantitest titerekben: akiknek magas volt atiterük, azoknak öt éven keresztül magas ma-radt, akiknek meg alacsony, azoknak ala-csony is maradt (Xu, 1999).

Így indokoltnak látszott alternatív magya-rázatot keresni. Itt visszautalnánk arra a ko-rábban már megemlített elméletre, amelyszerint a hõsokkfehérjék elleni immunválaszaz ún. természetes immunválasz, az immu-nológiai homunculus része. Ennek alapján akövetkezõ hipotézist állítottuk fel a magasanti-hsp60 antitest-szint és az érelmeszese-déses eredetû érbetegségek közötti szorosösszefüggés magyarázatára. Sok bizonyítéktámasztja alá, hogy az õsi, konzervatív struk-túrákkal szembeni, az immunológiai homun-culus részét képezõ immunválasz az egyesantigénekkel szemben lehet gyenge vagyerõs, és az immunválasznak ez az intenzitásaállandó, éveken, évtizedeken, sõt valószínû-leg az egész életen át megmarad. Ha ez igaza hõsokkfehérjékre is, akkor vannak olyanegyének, akik születésüktõl kezdve magastiterben termelnek anti-hsp60 ellenanyago-

kat. Ha ezekben az egyénekben következikbe stressz hatására fokozott hsp60 expresszióaz érfalakat bélelõ endothel sejtek felszínén,akkor náluk súlyos érfalgyulladás várható, ésmegnõ az érelmeszesedés kifejlõdésénekés progressziójának a kockázata. Ugyaneznem történik meg olyan egyénekben, akik-nek a hsp60 elleni antitest válasza eredendõ-en gyenge. Ez a hipotézis felveti azt, hogy ahsp60 elleni immunválasz erõssége geneti-kai szabályozás alatt áll. Két olyan megfigye-lést közöltünk 2002-ben, amely ezt a felté-telezést látszik igazolni:

1.) Azt találtuk, hogy a komplementakti-váló anti-humán hsp60 antitestek szérum-koncentrációja szignifikánsan magasabbazoknak a szülõknek a gyermekeiben, akik-nek ötvenöt éves koruk elõtt myocardialisinfarctusuk volt, mint azokban a gyerme-kekben, akiknek a családi anamnézisébenszívbetegség nem szerepelt (Veres, 2002a).

2.) Finn kutatókkal együttmûködésbenleírtuk, hogy az interleukin 6 gén promóte-rének 174-es pozíciójában kimutatható poli-morfizmusa direkt összefüggésben áll az anti-hsp60 antitest-szintekkel, ami arra utal, hogylétezhetnek olyan genetikai tényezõk, me-lyek a homunculus „nagyságát” befolyásolják(Veres, 2002b).

Elméletünk természetesen nem zárja kiannak a lehetõségét, hogy a fertõzõ ágensekhsp60-homológ fehérjéi keresztreakciórévén beindíthatják az autoantitestek kelet-kezését. Valószínûnek tartjuk, hogy a kétmagyarázat együttesen teszi érhetõvé azt,hogy a hsp60 és hsp65 elleni antitestek ma-gas titere hogyan jön létre, és hogyan segítielõ az érelmeszesedés egyik kórokának, azérfalak gyulladásának kialakulását.

Kulcsszavak: hõsokkfehérje, immunológia,antitestek, komplement, érelmeszesedés

439

IRODALOMBirnie, D. H. – Holme, E. R. – McKay I. C. – Hood, S.

– McColl, K. E. – Hillis, W. S. (1998): AssociationBetween Antibodies to Heat Shock Protein 65 andCoronary Atherosclerosis: Possible Mechanism ofAction of Helicobacter Pylori and Other BacterialInfections in Increasing Cardiovascular Risk. Euro-pean Heart Journal. 19, 387-394.

Burián Katalin – Kis Z. – Virok D. – Endrész V. –Prohászka Z. – Duba J. – Berencsi K. – Boda K. –Romics L. – Füst G. – Gönczöl E. (2001): Indepen-dent and Joint Effects of Antibodies to Human Heat-Shock Protein 60 and Chlamydia Pneumoniae In-fection in the Development of Coronary Athero-sclerosis. Circulation. 103, 1503-1508.

Cohen, Irun R. – Young, D. B. (1992): Autoimmunity,Microbial Immunity and the Immunological Ho-munculus. Immunology Today. 12, 105-110

Csermely Péter (2001): Stresszfehérjék. Vince, Bp.Friedland, Jon S. – Shattock, R. – Remick, D. G. –

Griffin, G. E. (1993): Mycobacterial 65-kD HeatShock Protein Induces Release of ProinflammatoryCytokines from Human Monocytic Cells. Clinicaland Experimental Immunology. 91, 58-62.

Hansson, Göran K. (2001): Immune Mechanisms inAtherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.21, 1876–1890.

Hoppichler, F. – Lechleitner, M. – Traweger, C. –Schett, G. – Dzien, A. – Sturm, W. – Xu, Q. (1996):Changes of Serum Antibodies to Heat-Shock Pro-tein 65 in Coronary Heart Disease and Acute Myo-cardial Infarction. Atherosclerosis 126, 333–338.

Kocsis Judit – Veres A. – Vatay A. – Duba J. – Karádi I.– Füst G. – Prohászka Z. (2002): Antibodies Againstthe Human Heat Shock Protein Hsp70 in Patientswith Severe Coronary Artery Disease. Immuno-logical Investigations. 31, 3-4, 219-31.

Prohászka Zoltán – Duba J. – Horvath L. – Csaszar A. –Karadi I. – Szebeni A. – Singh, M. – Fekete B. –Romics L. – Fust G. (2001): Comparative Study onAntibodies to Human and Bacterial 60 Kda HeatShock Proteins in a Large Cohort of Patients withCoronary Heart Disease and Healthy Subjects. Euro-pean Journal of Clinical Investigation. 31, 285-92.

Prohászka Zoltán – Duba J. – Lakos G. – Kiss E. – VargaL. – Jánoskuti L.– Császár A. Karádi I. – Nagy K. –Singh, M. – Romics L. – Füst G. (1999): AntibodiesAgainst Human Hsp60 and Mycobacterial Hsp65Differ in Their Antigen Specificity and ComplementActivating Ability. Int. Immunology. 11, 1363-70.

Prohászka Zoltán – Singh, M. – Nagy K. – Kiss E. – LakosG. – Duba J. – Füst G. (2002): Heat-shock Protein 70Is a Potent Activator of the Human ComplementSystem. Cell Stress & Chaperones. 7, 1, 17-22.

Ranford, Julia C. – Coates, A. R. M. – Henderson, B.(2000): Chaperonins Are Cell-signalling Proteins:

the Unfolding Biology of Molecular Chaperones.Exp. Rev. Mol. Med. available at http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk

Ross, R. (1999): Atherosclerosis Is an Inflammatory Dis-ease New England Journal of Medicine. 340, 115-26.

Srivastava, Pramod K. – Menoret, A. – Basu, S. – Binder,R. J. – McQuade, K. L. (1998): Heat Shock ProteinsCome of Age: Primitive Functions Acquire NewRoles in an Adaptive World. Immunity. 8, 657–65.

Steinberg, Daniel (2002): Atherogenesis in Perspective:Hypercholesterolemia and Inflammation as Partnersin Crime. Nature Medicine. 1 Nov. 8, 1211-17.

Veres Amarilla – Fust G. – Smieja, M. – McQueen, M. –Horvath A. – Yi, Q. – Biro A. – Pogue, J. – Romics L.– Karadi I. – Singh, M. – Gnarpe, J. – Prohászka Z. –Yusuf S. – Heart Outcomes Prevention Evaluation(HOPE) Study Investigators (2002c): Relationship ofAnti-60 kDa Heat Shock Protein and Anti-choles-terol Antibodies to Cardiovascular Events. Circula-tion. 106, 22, 2775-80.

Veres Amarilla – Prohászka Z. – Kilpinen, S. – Singh,M. – Füst G. – Hurme, M. (2002b): The PromoterPolymorphism of yhe IL-6 Gene Is Associated withLevels of Antibodies to 60 Kda Heat Shock Proteins.Immunogenetics. 53, 851-856.

Veres Amarilla – Szamosi T. – Ablonczy M. – SzamosiT. Jr. – Singh, M. – Karádi I. – Romics L. – Füst G. –Prohászka Z. (2002a): Complement Activating An-tibodies Against the Human 60 Kd Heat Shock Pro-tein as a New Independent Family Risk Factor ofCoronary Heart Disease. European Journal of Clini-cal Investigation. 32, 405-410.

Wick, Georg – Perschinka, H. – Millonig, G. (2001): Ath-erosclerosis as an Autoimmune Disease: An Update.Trends in Immunology. 22, 665–69.

Wick, Georg – Xu, Q. (1995): Is Atherosclerosis anImmunologically Mediated Disease? ImmunologyToday. 16, 27-33.

Xu, Quingbo – Kiechl, S. – Mayr, M. – Metzler, B. –Egger, G. – Oberhollenzer, F. – Willeit, J. – Wick,G. (1999): Association of Serum Antibodies to Heat-shock Protein 65 with Carotid Atherosclerosis: Clini-cal Significance Determined in a Follow-up Study.Circulation. 10, 1169-74.

Xu, Quingbo – Willeit J. – Marosi M. – Kleindienst, R.– Oberhollenzer, F. – Kiechl, S. – Stuling, T. – Luef,G. – Wick, G. (1993): Association of Serum Anti-bodies to Heat-shock Protein 65 with Carotid Ath-erosclerosis. The Lancet 341, 255-59.

Zhu, J. H. – Quyyumi, A. A. – Rott, D. – Csako, G. – Wu,H. S. – Halcox, J. – Epstein, S. E. (2001): Antibodiesto Human Heat-Shock Protein 60 Are Associatedwith the Presence and Severity of Coronary ArteryDisease: Evidence for an Autoimmune Componentof Atherogenesis. Circulation. 103, 8, 1071-1075.


440


Bevezetés

Az immunrendszer egyik legfontosabb fel-adata a patogének elleni hatékony védeke-zés, amelyet a természetes (veleszületett) ésa szerzett (adaptív) immunválasz együttmû-ködése biztosít. Az adaptív immunválasz felis-merõ és végrehajtó (effektor) sejtjei a limfoci-ták, amelyek speciális feladataikat csak a vele-született immunitás sejtjeinek és molekulái-nak közremûködésével képesek megfelelõmódon elvégezni. A limfociták közös jellem-zõje, hogy nagy sokféleséggel jellemezhetõfelismerõ receptorokkal rendelkeznek, ame-lyek közvetítésével a különbözõ testidegenstruktúrák, az antigének felismerése és eltá-volítása a szervezetbõl más-más limfocita kló-nok közremûködésével történik. A limfocitákkét funkcionális csoportja, a B- és a T-sejtekeltérõ módon vesznek részt az antigének felis-merésében és semlegesítésében.

A B-limfociták antigént felismerõ recep-tora eltérõ természetû oldott és részecske-antigének felismerésére képes, az antigén-nel való kölcsönhatás a sejtben aktivációt ésdifferenciációt vált ki. Az antigén-specifikusinger hatására a B-sejtek osztódnak, majdplazmasejtekké alakulnak, és nagy mennyi-ségben oldott formában szecernálják a felis-merõ receptorral azonos szerkezetû és speci-ficitású fehérjéket, az ellenanyagokat.

A T-limfociták a fehérje antigének felis-merésére szakosodtak, antigént felismerõreceptoraik – a B-limfocitákéhoz hasonlóan

– sokfélék. A T-limfociták a natív fehérjéketnem képesek felismerni, az antigén-felisme-réshez a fehérjék elõzetes feldolgozása ésmegfelelõ bemutatása szükséges. Ezt a funk-ciót a fõ hisztokompatibilitási génkomplex(MHC) által kódolt membránfehérjéket kife-jezõ antigént bemutató (prezentáló) sejtek(APS) végzik. Az APS-ek a fehérjéket a sejtenbelül peptidekre bontják, a képzõdõ pepti-dek az MHC molekulákhoz kötõdnek, eztkövetõen az MHC-peptid komplexek a sejt-plazmából a sejtfelszínre kerülnek. A sejtenbelül képzõdõ peptidek aktív szerepet ját-szanak az MHC molekulák térbeli elrende-zõdésének stabilizálásában, és ezáltal a sejt-felszínen megjelenõ MHC-peptid komp-lexek kötõhelye nem hozzáférhetõ a külsõkörnyezetben elõforduló peptidek számára(Simon et al, 2000). Ezáltal az MHC által kó-dolt membránfehérjék elsõdlegesen a sejtbelsõ környezetét mutatják be a T-limfocitákszámára.

A T-limfociták antigénfelismerõ recepto-ra ezeket a sejtfelszíni MHC-peptid komple-xeket képes felismerni, aminek hatására azAPS és a T-sejt közvetlen kapcsolatba kerül-nek egymással. Ezt a kölcsönhatást a két sejtmembránján kifejezõdõ kapcsoló molekulákis elõsegítik, aminek eredményeként kiala-kul az ún. immunológiai szinapszis. Az APS-sel való kontaktus hatására a T-limfociták ak-tiválódnak, osztódnak és effektor sejtekkédifferenciálódnak. Ezek a T-sejtek ellenanyag-termelésre nem képesek, de aktiválódásuk

A DENDRITIKUS SEJTEK ÉS TERÁPIÁSFELHASZNÁLÁSI LEHETÕSÉGEIK

Rajnavölgyi Évaaz MTA doktora, egyetemi tanár, intézetigazgató, Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi

Documents

New Magyar Tudomány · 2016. 7. 18. · 416 Magyar Tudomány • 2003/4 A MAGYAR TUDOMÁNYOS AKADÉMIA FOLYÓIRATA.ALAPÍTÁS ÉVE: 1840 CIX. kötet – Új folyam, XLVIII. kötet,