Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học

8/19/2019 Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học

http://slidepdf.com/reader/full/nghien-cuu-che-tao-tinh-the-paracetamol-kich-thuoc-nho-va-khao 1/110

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA HỌC

----- -----

NGUYỄN THANH QUÂN

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL

KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC

Cần Thơ, 12 2013

W.DAYKEMQUYNHON.UCOZ.COM WWW.FACEBOOK.COM/DAYKEM.QUY

WWW.BOIDUONGHOAHOCQUYNHON.BLOGSPOng góp PDF bở i GV. Nguy ễ n Thanh Tú



TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

BỘ MÔN HÓA HỌC

-----

-----

NGUYỄN THANH QUÂN

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL

KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC

MÃ SỐ: TN 393

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS. LÊ THANH PHƯỚC

Cần Thơ, 12 2013





TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập Tự do Hạnh phúc

BỘ MÔN HÓA HỌC ----------

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN 1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Lê Thanh Phước 2. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo

sát dược động học. 3. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân

MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược Khóa 364. Nội dung nhận xét:

a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .................................................................................................................

.................................................................................................................

..................................................................................................................

b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: .................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

c. Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

.................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

d. K ết luận, đề nghị, điểm: .................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

Cần Thơ, ngày.......tháng.......năm 2013

Cán bộ hướng dẫn

TS. Lê Thanh Phước





TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Độc lập Tự do Hạnh phúc

BỘ MÔN HÓA HỌC ----------

NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 4. Cán bộ phản biện:.............................................................................................. 5. Đề tài: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo

sát dược động học. 6. Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thanh Quân

MSSV: 2102472 Lớp: Hóa Dược Khóa 364. Nội dung nhận xét:

e. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

f. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: .................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

g. Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:

.................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................

h. K ết luận, đề nghị, điểm: .................................................................................................................

.................................................................................................................

.................................................................................................................


Cán bộ phản biện





LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài, tôi đã học hỏi được nhiều kiến thức, kinhnghiệm và k ỹ năng chuyên môn r ất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè,

những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và đóng góp ý kiến cho tôi. Tôi chân thành gửilời cảm ơn sâu sắc đến:

TS. Lê Thanh Phước, Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trườngĐại Học Cần Thơ. Thầy đã dành nhiều thời gian hướng dẫn tận tình, truyền đạt kinhnghiệm, đồng thời giúp tôi biết cách tự học, tự tìm tòi và nghiên cứu để hoàn thành

tốt đề tài. Thầy tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu vàthực hiện đề tài. Những lời thầy hướng dẫn, gợi ý khi tôi thắc mắc hay gặp khókhăn chính là những tia sáng mở đường giúp tôi hoàn thành đề tài này.

Các Thầy Cô, bộ môn Hóa học và bộ môn Sinh học – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành

quá trình thực nghiệm. Các anh chị và các bạn – Những người đồng hành, cùng tôi chia sẻ kinh

nghiệm và giúp đỡ tôi rất nhiều trong suốt thời gian qua.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến gia đình và những người thânyêu luôn là chỗ dựa tinh thần, nguồn động viên, khuyến khích giúp tôi vượt qua khókhăn trong suốt quá tr ình học tập và thực hiện đề tài.

Xin chân thành cảm ơn !


Nguyễn Thanh Quân





TÓM TẮT

Mục tiêu của đề tài “Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏvà khảo sát dược động học” là tạo được tinh thể paracetamol ở các kích thước nhỏkhác nhau và khảo sát dược động học. Phương pháp được sử dụng là các phương

pháp k ết tinh khác nhau (kết tinh lạnh, bốc hơi dung môi, khuếch tán hai dung môi,

hơi khuếch tán,…). Khảo sát độ hòa tan của tinh thể thu được trong dung dịch đệm phosphate 0,1 N.

Sau 4 tháng, đề tài thu được kết quả là tạo được tinh thể paracetamol với cáckích thước nhỏ khác nhau từ 12,44 μm đến 10,5 mm. Đề t ài cũng xác định được tỉ

lệ: 3 (tinh thể 12,44 μm):3 (tinh thể 237 μm):5 (tinh thể 540 μm):4 (tinh thể 2,14mm) với tổng là 500 mg, cho k ết quả thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và duy trì

nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg và panadol 500 mg.

Với kết quả tr ên thì ý tưởng cải tiến thuốc bằng việc phối trộn tỉ lệ tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau là hoàn toàn khả quan và thực hiện được.

Từ khóa: paracetamol, hapacol, panadol, dược động học, kết tinh.





ABSTRACT

The purpose of “Preparation and pharmacokinetic evaluation of small sizes

paracetamol crystals” thesis is to devise various sizes of paracetamol in crystal form

and to study their pharmacokinetic. The method were used crystallization (coldcrystallization, solvent evaporation, diffusion two solvent, vapor diffusion,…). The

solubility of these crystals was carried out in 0.1 N phosphate buffer.After 4 months, thesis created various sizes of paracetamol crystals (12,44 μm

- 10,5 mm). Thesis also identified ratio: 3 (crystal 12.44 μm):3 (crystal 237 μm): 5

(crystal 540 μm): 4 (crystal 2,14 mm) with total of 500 mg, which helps drug to

achieve Cmax faster and to maintain efficient concentration better than 650 mg of

hapacol and 500 mg of panadol.

With these results, the idea of improving drug by mixing different ratio of

paracetamol crystals is satisfactory and feasible.

Key words: paracetamol, hapacol, panadol, pharmacokinetic, crystallization.





BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Năm học 2013-2014

Đề tài:

Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ vàkhảo sát dược động học.

LỜI CAM ĐOAN Tôi tên là Nguyễn Thanh Quân, tác giả của luận văn xin cam đoan đã chỉnh sửa theo

những ý kiến và góp ý của các Thầy, Cô phản biện và Hội đồng chấm luận văn.

Cần thơ, ngày 23 tháng 12 năm 2013

Sinh viên cam đoan

Nguyễn Thanh Quân

Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành: Hóa Dược

Mã số: TN 393

Đã bảo vệ và được duyệt

Hiệu trưởng ...................................................................Trưởng khoa..................................................................

Trưởng chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn

TS. Lê Thanh Phước





MỤC LỤC

LỜI CÁM ƠN .................................................................... ......................... .iii

TÓM TẮT.................................................................... ............................... .iv

ABSTRACT ................................................................. ............................... ..v

LỜI CAM ĐOAN ............................... ............................................ ............ .vi

MỤC LỤC.................................................................... ............................... vii

DANH MỤC BẢNG.........................................................................................x

DANH MỤC HÌNH ............................ ........................................................ .xi

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮC ................................ ................................ …xiii

Chương 1: GIỚI THIỆU................................................................ ............ ..1

1.1. Đặt vấn đề ................................................................. ......................... ..1

1.2. Mục tiêu nghiên cứu ..................................................................... ...... ..1

1.3. Nội dung nghiên cứu .................................................................... ...... ..1

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ ..3

2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL ................................................ ..3

2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol [16]................................................ ..3

2.1.2. Tính chất 8], [16]............................................................................ ..4

2.1.3. Dược lý [8], [10], [16] ........................................................................ ..5

2.1.4. Độc tính 3], [8] .............................................................................. 10

2.1.5. Áp dụng điều trị [1], [2], [3] ............................................................. 12

2.2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ K ẾT TINH .................................. 13

2.2.1. Tinh thể [6], [9], [14] ......................................................................... 13

2.2.2. K ết tinh [9], [14], [15] ........................................................................ 16

Chương 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................... 19

3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT ................ 193.1.1. Thiết bị ............................... ............................................ ............ 19

3.1.2. Dụng cụ .............................. ............................................ ............ 19

3.1.3. Nguyên liệu và hóa chất.............................................................. 20

3.2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG .................. 20

3.2.1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis. ........................................... 20





3.2.2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM) ................................................. 21

3.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................... 23

3.3.1. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinhlạnh ........................... ............................................ ......................... ...... 23

3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi

dung môi .............................................................................................. 24

3.3.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếchtán hai dung môi................................................................................... 24

3.3.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơikhuếch tán .................................................................. ......................... 25

3.4. Thực nghiệm .............................. ........................................................ 26

3.4.1. Địa điểm và thời gian thực hiện .................................................. 26

3.4.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinhlạnh ........................... ............................................ ......................... ...... 27

3.4.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơidung môi .............................................................................................. 27

3.4.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp khuếch

tán hai dung môi................................................................................... 28

3.4.5. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơikhuếch tán .................................................................. ......................... 28

3.4.6. Phương pháp nghiền ướt ............................................................. 29

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.................................................. 30

4.1. K ẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOLKÍCH THƯỚC NHỎ. ............................................................................... 30

4.1.1. Phương pháp kết tinh lạnh .......................................................... 30

4.1.2. Phương pháp bốc hơi dung môi .................................................. 34

4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi ....................................... 36

4.1.4. Phương pháp hơi khuếch tán ....................................................... 37

4.1.5. Phương pháp nghiền ướt ............................................................. 38

4.2. KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂPARACETAMOL............................. ........................................................ 40

4.2.1. Xây dựng đường chuẩn............................................................... 40





4.2.2. Khảo sát độ hòa tan của tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau............................................... ................................................. ............. 41

4.3. NGHIÊN CỨU TỈ LỆ CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂ PARACETAMOLVÀ KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN ............................... ............................... 44

4.3.1. Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg.

............................................... ................................................. ............. 44

4.3.2. Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể ............. 47

Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ...................................................... 53

5.1. K ết luận.................................................. ............................................ 53

5.2. Kiến nghị................................................................... ......................... 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 54

PHỤ LỤC..................................................................... ............................... 56





DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1 Các hệ và các mạng tinh thể .......................................................... 15

Bảng 3.1 Độ tan của paracetamol trong các dung môi khác nhau tại 30C.... 26

Bảng 4.1 Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh) .............. 30

Bảng 4.2 Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh chậm)................ 33

Bảng 4.3 Kết quả của phương pháp bốc hơi dung môi .................................. 35

Bảng 4.4 Kết quả của phương pháp hơi khuếch tán ...................................... 37

Bảng 4.5 Độ hấp thụ của các dung dịch paracetamol trong dãy chuẩn .......... 40

Bảng 4.6 K ết quả đo UV của các kích thước tinh thể (ppm).......................... 42

Bảng 4.7 Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (ppm)............................ 45

Bảng 4.8 K ết quả đo UV của các tỉ lệ kích thước tinh thể (ppm) .................. 52





DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 Hai biệt dược của paracetamol ....................................................... ..4

Hình 2.2 Cấu trúc paracetamol (C8H9 NO2) ................................................... ..4

Hình 2.3 Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol................................................. ..8

Hình 2.4 Cấu trúc của NAPQI............................................................................8

Hình 2.5 Tác dụng phụ của paracetamol (ban đỏ và ban mày đay)...................9

Hình 2.6 Cấu trúc của N -acetylcystein.............................................................11

Hình 2.7 Các chế phẩm Acetylcysteine......................................................... 12

Hình 2.8 Bông tuyết và mật ong kết tinh.........................................................17

Hình 3.1 Một số thiết bị được sử dụng .......................................................... 19

Hình 3.2 Paracetamol thương mại................................................................. 20

Hình 3.3 Máy quang phổ hấp thu UV-Vis .................................................... 21

Hình 3.4 Sơ đồ máy SEM ............................................................................. 22

Hình 3.5 Máy SEM JEOL 7500F-1 .............................................................. 23

Hình 3.6 Mô tả kết tinh lạnh ......................................................................... 24

Hình 3.7 K ết tinh bằng phương pháp bốc hơi dung môi................................ 24

Hình 3.8 K ết tinh bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi ..................... 25

Hình 3.9 K ết tinh bằng phương pháp hơi khuếch tán .................................... 26

Hình 3.10 Bộ thí nghiệm hơi khuếch tán....................................................... 29

Hình 4.1 Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL........................................................ 30



Hình 4.4 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể .... 32


Hình 4.6 Tinh thể ở nồng độ 0,03 g/mL........................................................ 33Hình 4.7 Tinh thể ở nồng độ 0,05 g/mL........................................................ 34

Hình 4.8 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể .... 34

Hình 4.9 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi ...................... 35

Hình 4.10 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên ............................... 35

Hình 4.11 Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi nhanh dung môi ................... 36





Hình 4.12 Tinh thể bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi .................. 36

Hình 4.13 Tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán.................................. 37

Hình 4.14 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian lên kích thước tinh thể .38

Hình 4.15 Hình SEM của bột paracetamol thương mại ................................. 39

Hình 4.16 Hình SEM tinh thể bằng phương pháp nghiền ướt........................ 39Hình 4.17 Đường chuẩn paracetamol............................................................ 40

Hình 4.18 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian ............................. 43

Hình 4.19 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong 60 phút đầu ........................ 43

Hình 4.20 Đồ thị biểu diễn phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian..... 44

Hình 4.21 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian .............................. 46



Hình 4.24 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian ............................. 49


Hình 4.26 Thời gian tác dụng của paracetamol ............................................. 50





DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

SEM (Scanning Electron Microscope): Kính hiển vi điện tử quét.

UV-Vis (Ultraviolet Visible Spectrophotometry): Quang phổ tử ngoại - khả

kiến. NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs): Thuốc hạ sốt, giảm đau,chống viêm không steroids.

MEC (Minimum Effective Concentration): Nồng độ tối thiểu có hiệu lực.

MTC (Minium Toxic Concentration): Nồng độ tối thiểu gây độc.

PE: Petroleum ether.

DCM: Dichloromethane.

MeOH: Methanol.Tt: Tinh thể.

rpm (revolutions per minute): Vòng/phút.

X : Kích thước trung bình tinh thể.

Mtb: Khối lượng trung bình của tinh thể.

H % : Hiệu suất quá tr ình k ết tinh.

T: Thời gian tính từ lúc bắt đầu kết tinh đến khi k ết thúc quá tr ình k ết tinh.

T0: Thời gian tính từ lúc bắt đầu ngâm lạnh đến lúc bắt đầu xuất hiện tinh thể.

t : Nhiệt độ bắt đầu xuất hiện tinh thể.

d: Đường kính.

h: Chiều cao.





Chương 1: GIỚI THIỆU

1.1 Đặt vấn đề

Paracetamol (tên nhãn hiệu quốc tế không độc quyền) hay acetaminophen(tên được chấp nhận tại Hoa Kỳ) là một thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy

nhiên không như aspirin nó không có hoặc ít có tác dụng kháng viêm. So với các

thuốc NSAIDs, paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên được cungcấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.

Trên thị trường Việt Nam hiện nay, có rất nhiều chế phẩm paracetamol được

bào chế ở nhiều dạng khác nhau như viên nén, viên sủi, dịch truyền,… Tuy nhiên

hiệu quả điều trị của các chế phẩm này chưa cao, nguyên nhân chủ yếu là do sinh

khả dụng của các chế phẩm này thấp bởi phần lớn dược chất bị mất đi do trải quahiệu ứng vượt qua lần đầu ở ruột và gan. Thêm vào đó, hầu hết các chế phẩm đều có

thời gian bán thải ngắn (khoảng 2,5 giờ) chính vì vậy người dùng phải dung nạpthuốc nhiều lần trong một ngày để có thể duy tr ì tác dụng của thuốc. Việc dùng

thuốc nhiều lần trong ngày không những làm tăng chi phí điều trị, đem lại phiền toáicho người bệnh mà còn làm tăng tác dụng phụ của thuốc do sự tích tụ dược chất.

Vì vậy đề tài "NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL

KÍCH THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC" với mục đích chế tạora những tinh thể paracetamol có hình dạng và kích thước mong muốn nhằm kiểmsoát quá trình tan rã của thuốc. Sau đó, tiến tới mục tiêu đẩy nhanh hiệu quả tácđộng, giảm được liều lượng thuốc và giảm tần suất uống thuốc, góp phần nâng cao

hiệu quả tác dụng của thuốc trong điều trị bệnh.

1.2 Mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu của đề tài này sẽ chủ yếu nghiên cứu các phương pháp chế tạo tinhthể paracetamol kích thước nhỏ.

Khảo sát độ hòa tan của một số kích thước tinh thể vừa chế tạo được.

Khảo sát khả năng phóng thích hai biệt dược của paracetamol.

Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu để thuốc nhanh

đạt tới nồng độ đỉnh và kéo dài được nồng độ có tác dụng của thuốc.

1.3 Nội dung nghiên cứu Nghiên cứu phương pháp và các điều kiện tối ưu để tạo được tinh thể

paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau.

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước tinh thể paracetamol

như: nhiệt độ, nồng độ, thời gian.

Xác định hình dạng và kích thước của các tinh thể paracetamol vừa chế tạođược bởi kính hiển vi và SEM.





Khảo sát độ hòa tan của các kích thước tinh thể khác nhau theo thời gian trongdung dịch đệm có pH sinh lý cơ thể là 7,4, bằng máy đo quang phổ UV-Vis.

Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và panadol 500 mg.

Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối ưu cho mục tiêu

của đề tài.

Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL





2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol [16]

Từ xưa, cây liễu được biết đến như một vị thuốc có tác dụng hạ sốt, mà sau

này khi nghiên cứu về cây thuốc tr ên, các nhà khoa học đã chiết suất được aspirin,một loại thuốc có tác dụng hạ sốt giảm đau kháng viêm. Vào thế kỷ 19, cây Canh kina (Cinchona) và chất chiết suất từ nó là quinin được dùng để làm thuốc hạ sốt

trong điều trị bệnh sốt rét. Khi cây Canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi

tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc thay thế được tìm ra là acetanilide năm1886 và phenacetin năm 1887. Năm 1878, Harmon Northrop Morse đã tổng hợp

được paracetamol đầu tiên. Tuy nhiên, paracetamol đã không được dùng làm thuốcđiều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã được tìm thấy trongnước tiểu của người uống phenacetin và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màu

tr ắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóa

của acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó.

Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute forthe study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài tr ợ cho Sở y tế New York để

nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius

Axelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến

tình tr ạng gây met-hemoglobin (tình tr ạng làm giảm lượng oxy được mang tronghồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod đã k ết nối việc sử

dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau củaacetanilide là do paracetamol, chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử

dụng paracetamol trong điều trị và từ đó không xuất hiện các độc tính như củaacetanilide nữa. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bánra năm 1955 như một thuốc hạ sốt giảm đau cho trẻ em với tên Tylenol Children's

Elixir. Sau này, paracetamol đã tr ở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng

rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành như: panadol, panamax,dymaton,...

Hình 2.1: Hai biệt dược của paracetamol

2.1.2. Tính chất [8], [16]





1.1.2.1. Tính chất vật lý

Paracetamol ở dạng chất rắn, tinh thể có màu tr ắng ánh hồng, có vị đắng.

Tỷ trọng: 1,263 g/cm3

Nhiệt độ nóng chảy: 169C

Độ hòa tan trong nước: 0,1 - 0,5 g/100ml (20C) 1.1.2.2. Tính chất hóa học [8], [16]

Cấu trúc và phản ứng

Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng r ãi nhất, hiệncó trên 100 sản phẩm thuốc khác nhau có chứa paracetamol. Đây là một thuốc nóichung an toàn, nhưng khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây hoại tửtế bào gan.

O

NH

OH

paracetamol

Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi một nhómhydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid làacetamide (ethanamide). Đó là một hệ thống liên k ết đôi rộng r ãi, như cặp đôi đơn

độc trong hydroxyl oxygen, đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo ptrong carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen; tất cả đều đượcnối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzene phản ứng lạivới các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch

thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều

được hoạt hóa như nhau. Sự liên k ết cũng làm giảm đáng kể tính base của oxy vànitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.

Tổng hợp

Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo cách

sau đây:

Hình 2.2: Cấu trúc paracetamol (C8H9 NO2)





+ Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt

tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợphơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrate benzene)

+ Chất đồng phân para được tách ra từ chất đồng phân ortho bằng thủy phân

(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).

+ Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chấtkhử như natri borohydride trong dung môi base.

+ 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho paracetamol.

2.1.3. Dược lý [8], [10], [16]

2.1.3.1. Dược động học

Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua

đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm paracetamol viên nén giải phóng chậm, đặc biệtlà thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnhtrong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống thuốc với liều điềutr ị.

Phân bố: Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn cácmô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyếttương.

Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở gan tạo N -acetyl- p-

benzoquinone imine (NAPQI) là chất trung gian, chất này tiếp tục liên hợp vớinhóm sulfydryl của glutathion để tạo ra chất không có hoạt tính.

Thải trừ : Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã chuyển hóa, độthanh thải là 19,3 l/h. Thời gian bán thải là 2,5 giờ.

Khi dùng paracetamol liều cao (>10 g/ngày), sẽ tạo ra nhiều N -acetyl- p-

benzoquinone imine làm cạn kiệt glutathion gan, khi đó N -acetyl- p-benzoquinone

imine sẽ phản ứng với nhóm sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử

gan, có thể gây chết người nếu không cấp cứu kịp thời.

2.1.3.2. Đặc điểm tác dụng [1], [2]

NH2

OH

+ H3C O CH3

O O

OH

HN

O

CH3

H3C OH

O

+

p-aminophenol acetic anhydride paracetamol acid acetic





Paracetamol (acetaminophen hay N -acetyl- p-aminopenol) là chất chuyển hóacó hoạt tính phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin,

tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liềungang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt tương tự như

aspirin.

Paracetamol giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thânnhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệtnhanh do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị

ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base,

không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì

paracetamol không tác dụng tr ên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động tới hệcyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có

tác dụng tr ên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.

2.1.3.3. Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của paracetamol còn đang được tranh cãi, do thực tế là nócũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp

prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chốngviêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol

đã chỉ ra hai con đường: Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa acidarachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa

thành nhiều loại chất trung gian viêm khác, các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới

dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Các nhà khoahọc đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngănchặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.

Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệcannabinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có cáchoạt tính riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nộisinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ

thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế k ênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và

procaine.

Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lựcgiống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất t rung gian viêm và

bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên, men COX-3 lại không có hoạt tính viêm vàkhông bị tác động bởi paracetamol trên người và chuột.

2.1.3.4. Chuyển hóa

Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.





Trước tiên, paracetamol được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyểnhóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được

bài tiết bởi thận. Với một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua conđường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2)

và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkylhóa r ất nhỏ. Các hiện tượng đa dạng trong gen P450 và đa h ình thái gen trong

CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng r ãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyểnhóa "r ộng r ãi", "cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6.CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn

các P450 isozymes khác và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa"rộng r ãi" và "cực nhanh" khi paracetamol đượcdùng với liều rất lớn.

HNCOCH3

OH

HNCOCH3

OGlucuronic acid

HNCOCH3

OS

O

O OH

OH

NCOCH3

OH

HNCOCH3

S Glutathione

NHO COCH3

OH

Glucuronidation

Sulfation

Monooxygenasehydroxylation

Rearrangement

Glutathioneconjugation

Reaction w ith proteinsand nucleic acidsToxicity

c

Hình 2.3: Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol

[16]

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình về sự ngộ độc, bởi vì chất

chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân

paracetamol. Ở liều thông thường, chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bịkhử độc bằng cách liên k ết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione hay

sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine, để tạo ra các tổ hợpkhông độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến trong một số





trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N -acetylcysteine là thuốcgiải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.

N CH3

O

O Hình 2.4: Cấu trúc của NAPQI

2.1.3.5. Tương tác thuốc [1], [2], [3]

Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của

coumarin và dẫn chất indandion.

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm tr ọng ở người bệnh dùngđồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.

Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gâyđộc cho gan.

Thuốc chống giật (như phenytoin, barbiturat, carbamazepin,...) gây cảm ứng

enzyme ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol dotăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.

Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng

nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tácnày. Nguy cơ paracetamol gây độc tính ở gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống

liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật

hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điềutr ị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng

paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.

1.1.3.6. Tác dụng phụ

Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,

không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDs, không ảnh hưởng chức năng thận.Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (tr ên 2 g/ngày) có

thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.

Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể k èm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và những

thuốc có liên quan.





Hình 2.5: Tác dụng phụ của paracetamol (ban đỏ và ban mày đay)

Ở một số ít trường hợp paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảmtiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.

Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thờik ỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi, kết mạc mắt và eczema vào lúc 6

đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của Chương tr ình Nghiên cứu quốc tế

về hen và các Bệnh dị ứng ở trẻ em.

12.1.4. Độc tính [3], [8]

1.1.4.1. Biểu hiện

Với liều điều trị, paracetamol hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổnthương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn

đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4 g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ,xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. Một số biểuhiện do độc tính paracetamol gây ra như:

Buồn nôn, nôn và đau bụng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống liều độc

của thuốc.

Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là

một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ

sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met-hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.

Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể

là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông,

mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.

Tr ụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác dụng ức chế trung tâm, tácdụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.

Sốc có thể gây ra nếu giản mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong cóthể xảy ra, thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.

1.1.4.2. Nguyên nhân





Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N -acetyl- p-benzoquinone imine. Bìnhthường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan.

Nhưng khi dùng liều cao, N -acetyl- p-benzoquinone imine quá thừa (glutathion sẽkhông còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế

bào gan.

1.1.4.3. Điều trị Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.

Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có lẽ tác độngmột phần do bổ sung dự trữ gluta thion ở gan. N -Acetylcystein (NAC) là tiền chất

của glutathion có tác dụng khi uống hay tiêm t ĩnh mạch. Thuốc phải được cho ngaylập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đ ã bị

tổn thương thì k ết quả điều trị sẽ kém.

Ngoài ra có thể dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để

làm giảm hấp thu paracetamol. 1.1.4.4. Acetylcysteine [1], [2], [16]

Acetylcysteine ( N -acetylcystein) là dẫn chất N -acetyl của L-cystein, mộtamino-acid tự nhiên. Acetylcysteine được dùng làm thuốc giải độc khi quá liều

paracetamol và tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi hoặckhông bằng cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi đểtống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học.

Acetylcysteine cũng được dùng tại chổ để điều trị không có nước mắt.

O

HO

NH

O SH

Hình 2.6: Cấu trúc của N -acetylcystein

Acetylcysteine dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều

paracetamol. Bằng cách duy tr ì hoặc khôi phục nồng độ glutathion là chất cần thiếtđể làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong

quá liều paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra v ì đườngchuyển hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) tr ở nên bão hòa. Acetylcysteine

chuyển hóa thành cystein kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó,

acetylcysteine có thể bảo vệ được gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng 12 giờ sauquá liều paracetamol, bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.





Khi dùng acetylcysteine làm thuốc giảm độc quá liều paracetamol có thể sửdụng đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc đường uống:

Liều tiêm truyền tĩnh mạch: Liều đầu tiên 150 mg/kg thể trọng, dưới dạngdung dịch 20% trong 200 mL glucose 5%, tiêm t ĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo,truyền nhỏ giọt tĩnh mạch 50 mg/kg trong 500 mL glucose 5%, trong 4 giờ tiếp theo

và sau đó 100 mg/kg trong 1 lít glucose 5% truyền trong 16 giờ tiếp theo. Đối vớitr ẻ em thể tích dịch truyền tĩnh mạch phải thay đổi.

Liều uống: Liều đầu tiên 140 mg/kg, dùng dung dịch 5%, tiếp theo cách 4 giờ

uống một lần, liều 70 mg/kg thể trọng và uống tổng cộng thêm 17 lần.

Acetylcysteine được nghiên cứu là r ất hiệu quả khi dùng trong vòng 8 giờsau khi bị quá liều paracetamol, hiệu quả bảo vệ giảm đi sau thời gian đó. Nếu bắt

đầu điều trị chậm hơn 15 giờ thì không hiệu quả, nhưng các công tr ình nghiên cứugần đây cho rằng vẫn còn có ích. Một số chế phẩm tại Việt Nam là: ACC 200,

Acehasan 100, Acetylcysteine 200 mg, Acinmuxi 200 mg, Exomuc 200 mg,Mucomyst 200 mg,...

Hình 2.7: Các chế phẩm Acetylcysteine

1.1.5. Áp dụng điều trị [1], [2], [3]

1.1.5.1. Chỉ định

Paracetamol được dùng r ộng r ãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ

đến vừa.

Đau: Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều tr ị chứng đau nhẹvà vừa: đau đầu, đau răng, đau bụng kinh,... Thuốc có hiệu quả nhất là giảm đau

cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Paracetamol là thuốc thay thếsalicylat (được thay thế ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạpsalicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt, không có tác dụng trị thấp khớp.





Sốt: Paracetamol được dùng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt do bất cứnguyên nhân gì như: viêm khớp, nhiễm khuẩn tai mũi họng, miệng, phế quản - phổi,

say nắng, phát ban và truyền nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chủng,...

1.1.5.2. Chống chỉ định

Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng.

Mẫn cảm với paracetamol.

Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.

Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.

2.2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH

2.2.1. Tinh thể [6], [9], [14]

2.2.1.1. Khái niệm

Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion, hoặc phân tử có ảnhhưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn.

Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật liệu ở dạng tinh

thể. Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần hoàn, gọi là cấu trúc trật tự kéo dài.

Cấu trúc và tính chất vật lý của các tinh thể có thể không đối xứng theo các hướng

trong không gian.

Các vật thể rắn trong thiên nhiên hầu hết đều có cấu trúc tinh thể. Thể khí,

thể lỏng và các vật chất phi tinh thể (như chất rắn vô định h ình) trong một số điềukiện thích hợp cũng có thể chuyển biến thành tinh thể (ví dụ: tinh thể lỏng). Các

nguyên tử bên trong tinh thể hoặc các phân tử có sắp xếp theo k ết cấu không gian bachiều và mang tính tuần hoàn tạo nên những tính chất đặc trưng như:

Đồng nhất: Các vị trí khác nhau trong tinh thể có tính chất vật lý và hóa họcgiống nhau.

Dị hướng: Các phương hướng khác nhau có tính chất vật lý và hóa học khác

nhau.

Có thể tự hình thành lên các thể đa diện.

Có nhiệt độ nóng chảy xác định.

Có tính đối xứng.

Gây ra hiệu ứng nhiễu xạ đối với tia X và chùm tia điện tử.

2.2.1.2. Cấu trúc tinh thể.

Trong khoáng vật học và tinh thể học, cấu trúc tinh thể là một sự sắp xếp đặc biệt của các nguyên tử trong tinh thể. Một cấu trúc tinh thể gồm có một ô đơn vị và





r ất nhiều các nguyên tử sắp xếp theo một cách rất đặc biệt, vị trí của chúng được lậplại một cách tuần hoàn trong không gian ba chiều theo một mạng Bravais. Kích

thước của ô đơn vị theo các chiều khác nhau được gọi là các thông số mạng hayhằng số mạng. Tùy thuộc vào tính chất đối xứng của ô đơn vị mà tinh thể đó thuộc

vào một trong các nhóm không gian khác nhau. Cấu trúc và đối xứng của tinh thểcó vai trò r ất quan tr ọng với các tính chất liên k ết, tính chất điện, tính chất quang,...

của tinh thể.

Ô đơn vị: Là một cách sắp xếp của các nguyên tử trong không gian ba chiều,

nếu ta lặp lại nó thì nó sẽ chiếm đầy không gian và sẽ tạo nên tinh thể. Vị trí của cácnguyên tử trong ô đơn vị hay còn gọi là một hệ cơ sở bao gồm ba thông số tương

ứng với ba chiều của không gian.

Đối với mỗi cấu trúc tinh thể, tồn tại một ô đơn vị quy ước, thường được chọnđể mạng tinh thể có tính đối xứng cao nhất. Tuy vậy, ô đơn vị quy ước không phải

luôn luôn là lựa chọn nhỏ nhất. Ô nguyên tố mới là một lựa chọn nhỏ nhất mà từ đó

ta có thể tạo nên tinh thể bằng cách lặp lại ô nguyên tố. Ô Wigner -seitz là một loại ônguyên tố mà có tính đối xứng giống như của mạng tinh thể.

Hệ tinh thể: Là một nhóm điểm của các mạng tinh thể (tập hợp các phép đốixứng quay và đối xứng phản xạ mà một điểm của mạng tinh thể không bị

biến đổi). Hệ tinh thể không có các nguyên tử trong các ô đơn vị, nó chỉ là những biểu diễn hình học. Có tất cả bảy hệ tinh thể, hệ tinh thể đơn giản nhất và đối xứng

cao nhất là hệ lập phương, các hệ tinh thể khác có tính đối xứng thấp hơn là: Hệ sáu phương, hệ bốn phương, hệ ba phương (còn gọi là hệ mặt thoi), hệ thoi, hệ một

nghiêng, hệ ba nghiêng. Một số nhà tinh thể học coi hệ tinh thể ba phương là một phần của hệ tinh thể sáu phương.

Mạng tinh thể: Mạng Bravais là một tập hợp các điểm tạo thành từ một điểm

duy nhất theo các bước rời rạc xác định bởi các vector cơ sở. Trong không gian bachiều có tồn tại 14 Bravais (phân biệt với nhau bởi các nhóm không gian). Tất cảcác vật liệu có cấu trúc tinh thể đều thuộc vào một trong các mạng Bravais này. Cấutrúc tinh thể là một trong các mạng tinh thể với một ô đơn vị và các nguyên tử có

mặt tại các nút mạng của các ô đơn vị nói tr ên.

Nhóm điểm tinh thể học hoặc lớp tinh thể: Là một tập hợp các phép đối

xứng không tịnh tiến mà dưới tác dụng của các phép đối xứng đó tinh thể trở lại vịtrí như cũ, có tất cả 32 lớp tinh thể.

Nhóm không gian: Được tạo thành từ các phép đối xứng tịnh tiến bổ sung vào

các phép đối xứng của các nhóm điểm, có tất cả 230 nhóm không gian như vậy.

Bảng 2.1: Các hệ và các mạng tinh thể [9]

Các hệ tinh thể Các mạng Bravais





P

Tam tà (Ba nghiêng)

P C

Đơn tà (Đơn nghiêng)

P C I F

Tr ực thoi (Tr ực thoi)

P I

Bốn phương

PMặt thoi (Ba phương)

(Rhombohedral hay

trigonal)

P

Lục phương

P I F

Lập phương

2.2.2. Kết tinh [9], [14], [15]


Sự kết tinh là một quá tr ình tự nhiên hoặc nhân tạo, sau quá tr ình này sẽ hình

thành các tinh thể rắn kết tủa từ dung dịch. Kết tinh cũng là một kỹ thuật tách chất





lỏng hóa chất rắn, trong đó sẽ xảy ra quá tr ình chuyển đổi chất tan trong dung dịchlỏng vào trong pha r ắn mà ở đó tinh thể hình thành ở dạng tinh sạch nhất.

Trong hóa học, kết tinh xảy ra khi có sự xuất hiện của tinh thể. Kết tinh là mộtkhía cạnh của kết tủa, xảy ra khi có sự thay đổi về điều kiện hòa tan của chất tantrong dung môi, còn k ết tủa là hiện tượng của phản ứng hóa học.

2.2.2.2. Quá trình kết tinh

Quá trình k ết tinh bao gồm hai bước chính là tạo mầm và phát triển tinh thể.Tạo mầm là bước mà các phân tử chất tan phân tán trong dung môi bắt đầu tập hợp

thành cụm ở mức độ nanomer (nâng cao nồng độ chất tan trong một khu vực nhỏ),khi các điều kiện đã ổn định, các cụm sẽ tạo thành mầm, tuy nhiên, khi các cụm này

không ổn định thì chúng sẽ hòa tan tr ở lại. Vì vậy, các cụm cần phải đạt đến kíchthước nhất định để trở thành mầm ổn định. Kích thước này được quyết định bởi các

điều kiện như: nhiệt độ, độ quá bão hòa,... Ở giai đoạn tạo mầm, các nguyên tử sắpxếp theo một tr ình tự nhất định và có tính tuần hoàn, từ đó, hình thành cấu trúc xác

định của tinh thể. Tuy nhiên, "cấu trúc tinh thể" là một thuật ngữ để đề cập đến vị trítương đối của các nguyên tử, chứ không thể hiện được hình dạng và kích thước tinh

thể, mặc dù, đó là kết quả của cấu trúc bên trong tinh thể.

Phát triển tinh thể là giai đoạn tiếp theo của bước tạo mầm, hai giai đoạn n ày

xảy ra đồng thời khi dung dịch còn ở mức quá bão hòa. Độ quá bão hòa là động lựccủa sự kết tinh. Do đó, tỉ lệ mầm và phát triển tinh thể được thúc đẩy bởi độ quá bão

hòa của dung dịch, tùy thuộc vào điều kiện hoặc là tạo mầm hoặc là phát triển tinh

thể chiếm ưu thế hơn và kết quả là các tinh thể được hình thành với các kích thước

và hình dạng khác nhau (kiểm soát kích thước và hình dạng tinh thể là vấn đề quantr ọng trong sản xuất công nghiệp, chẳng hạn như trong dược phẩm). Khi dung dịchkhông còn ở trạng thái quá bão hòa nữa thì hệ thống rắn lỏng đạt trạng thái cân bằng

và hoàn tất quá tr ình k ết tinh.

Nhiều hợp chất có khả năng kết tinh với các cấu trúc tinh thể khác nhau, đượcgọi là hiện tượng đa hình. Trên thực tế, hiện tượng đa hình sẽ cho các thông số về

nhiệt động học, hình dạng tinh thể, tính chất vật lý khác nhau của cùng một hợpchất như góc giữa mặt và các cạnh của tinh thể, nhiệt độ nóng chảy,... Vì vậy, hiện

tượng đa hình có tầm quan trọng lớn trong sản xuất công nghiệp đối với các sản

phẩm tinh thể. Kết tinh tự nhiên: Trong thực tế có rất nhiều ví dụ về kết tinh tự nhiên như:

sự hình thành của các khoáng sản, đá quý,... Hay trong cuộc sống hằng ngày ta dễquan sát được như bông tuyết, mật ong kết tinh,...





Hình 2.8: Bông tuyết và mật ong kết tinh

Kết tinh bằng phương pháp nhân tạo: Quá trình k ết tinh xảy ra khi dung

dịch phải đạt trạng thái tr ên mức bão hòa. Điều này có ngh ĩa là dung dịch phải chứamột lượng chất tan nhiều hơn lượng chất tan cần thiết để dung dịch đạt trạng thái

bão hòa. Một số phương pháp kết tinh nhân tạo thường được áp dụng như:

Thay đổi nhiệt độ dung dịch.

Thêm một dung môi thứ hai để làm giảm độ tan của chất tan (kỹ thuật này

còn được gọi là antisolvent hay drown-out).

Phản ứng hóa học.

Thay đổi pH (phươ ng pháp phổ biến nhất được áp dụng trong công nghiệp).

Ngoài ra, còn có một số phương pháp khác, chẳng hạn như bốc hơi dung môicũng có thể được sử dụng. Sự kết tinh cho tinh thể hình cầu sẽ có một số thuận lợi

về độ linh động và sinh khả dụng cho việc nghiên cứu các loại dược phẩm. 2.2.2.3. Yếu tố nhiệt động học

Quá trình k ết tinh được kiểm soát bởi cả hai yếu tố: Động học và Nhiệt độnghọc. Các yếu tố này làm cho tinh thể rất đa dạng và khó kiểm soát. Bên cạnh đó, cácyếu tố như: tạp chất, cách hòa tan, dụng cụ chứa, phương thức làm lạnh,... cũng ảnh

hưởng rất lớn đến hình dạng, kích thước và số lượng của tinh thể.

Một phân tử nằm trong tinh thể tinh khiết và hoàn hảo, khi tinh thể được cungcấp nhiệt từ nguồn nhiệt bên ngoài, đến một nhiệt độ xác định thì phân tử này sẽ

tách khỏi các phân tử xung quanh để tiến tới trạng thái lỏng, khi ấy cấu trúc tinh thể bị phá vỡ. Theo nhiệt động học th ì nhiệt độ tr ên gọi là nhiệt độ nóng chảy vì khi đó

tăng entropy, S, các phân tử chuyển động ngẫu nhiên trong một không gian nhấtđịnh đã vượt qua enthalpy, H.

T(Sliquid - Ssolid) > Hliquid - Hsolid

Gliquid < Gsolid





Khi hạ nhiệt độ thì các nguyên tử, phân tử có xung hướng tập trung lại vớinhau hình thành tinh thể. Entropy giảm do sự chuyển động của các phân tử giảm,

lượng nhiệt bị thoát ra môi trường xung quanh, khi ấy entropy của môi trường ngoàilại tăng. Tr ên thực tế kết tinh thường xảy ra ở nhiệt độ thấp, điều này đồng nghĩa

với việc tinh thể bị phá vỡ dễ hơn là hình thành.

Chương 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. THIẾT BỊ, DỤNG CỤ, NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT

3.1.1. Thiết bị

Máy khuấy từ gia nhiệt (IKA RCT basic)

Máy khuấy trục RW20

Kính hiển vi (CH2OBIMF200)

Tủ sấy, bể điều nhiệt





Cân điện tử

Máy đo quang phổ UV-Vis

Máy khuấy từ gia nhiệt Máy khuấy trục RW20

Kính hiển vi (CH2OBIMF200) Cân điện tử

Hình 3.1: Một số thiết bị được sử dụng

3.1.2. Dụng cụ

Ống đong 10 mL (2cái), 25 mL (1cái), 50 mL (1cái)

Pipet 10 mL (1 cái), 5 mL (1 cái), 25 mL (1 cái)

Đĩa thủy tinh (4 cái)

Đũa thủy tinh (2 cái)

K ẹp kim loại (2 cái) Phễu thủy tinh (4 cái)

Becher 50 mL (4 cái), 100 mL (4 cái), 250 mL (2 cái), 500 mL (2 cái), 1000

mL (2 cái)

Bình định mức 10 mL (5 cái), 100 mL (2 cái), 1000 mL (1 cái)

3.1.3. Nguyên liệu và hóa chất





3.1.3.1. Nguyên liệu

Paracetamol thương mại (tinh khiết 99% - Trung Quốc)

Hình 3.2: Paracetamol thương mại

3.1.3.2. Hóa chất PE (petroleum ether) – Trung Quốc

DCM (dichloromethane) – Trung Quốc

Methanol – Trung Quốc

Na2HPO4.12H2O, r ắn – Trung Quốc

NaH2PO4.2H2O, r ắn – Trung Quốc

Các dung dịch: Na2HPO4 1N, NaH2PO4 1N, đệm phosphate 0,1N

3.2. GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC THIẾT BỊ SỬ DỤNG

3.2.1. Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis

Máy dựa tr ên sự tương tác chọn lọc giữa chất cần xác định với năng lượng bức xạ thuộc vùng tử ngoại, khả kiến, hay hồng ngoại.

Nguyên tắc của phương pháp là dựa vào lượng ánh sáng đã bị hấp thu bởi

chất hấp thụ để tính hàm lượng của chất hấp thụ.

Trong phương pháp này, thường sử dụng vùng phổ UV-Vis có bước sóng từ200-800 nm.

Cường độ của tia đơn sắc trước và sau khi đi qua môi trường hấp thụ được

liên hệ với nhau bởi định luật Lambert - Beer.A = lg(I0/I) = ε.l.C

Trong đó: I0: Cường độ ban đầu của nguồn sáng

I: Cường độ ánh sáng sau khi qua dung dịch

A: Độ hấp thụ hay còn gọi là mật độ quang.





ε: Hệ số hấp thụ.

l: Bề dầy của cuvet đựng mẫu (cm).

C: Nồng độ chất tan (mol/L, ppm,...)

Hình 3.3: Máy quang phổ hấp thu UV-Vis

3.2.2. Kính hiển vi điện tử quét (SEM)

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope, thường viết tắt là

SEM), là một loại kính hiển vi điện tử có thể tạo ra ảnh với độ phân giải cao của bềmặt mẫu vật bằng cách sử dụng một chùm điện tử (chùm các electron) hẹp quét tr ên

bề mặt mẫu. Việc tạo ảnh của mẫu vật được thực hiện thông qua việc ghi nhận v à

phân tích các bức xạ phát ra từ tương tác của chùm điện tử với bề mặt mẫu vật. Việc phát các chùm điện tử trong SEM là điện tử được phát ra từ súng phóng

điện tử (có thể là phát xạ nhiệt hay phát xạ trường...), sau đó được tăng tốc. Tuynhiên, thế tăng tốc của SEM thường chỉ 10 kV đến 50 kV vì sự hạn chế của thấu

kính từ, việc hội tụ các chùm điện tử có bước sóng quá nhỏ vào một điểm kíchthước nhỏ sẽ rất khó khăn. Điện tử phát ra, tăng tốc và hội tụ thành một chùm điện

tử hẹp (cỡ vài trăm angstrong đến vài nanomet) nhờ hệ thống thấu kính từ, sau đóquét trên bề mặt mẫu nhờ các cuộn quét tĩnh điện. Ngoài ra, độ phân giải của SEM

còn phụ thuộc vào tương tác giữa vật liệu tại bề mặt mẫu và điện tử. Khi điện tử

tương tác với bề mặt mẫu vật, sẽ có các bức xạ phát ra, sự tạo ảnh trong SEM và các phép phân tích được thực hiện thông qua việc phân tích các bức xạ này.





Hình 3.4: Sơ đồ máy SEM

Điểm mạnh của SEM

Phân tích nhưng không phá hủy mẫu và có thể hoạt động ở chân không thấp,

thao tác đơn giản, dễ sử dụng, giá thành thấp.

Điểm yếu của SEM

Không có độ phân giải tốt như kính hiển vi điện tử truyền qua (TransmissionElectron Microscopy - TEM).





Hình 3.5: Máy SEM JEOL 7500F-1

3.3. Phương pháp nghiên cứu

3.3.1. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinh

lạnh.

Kết tinh lạnh: Là một trong những phương pháp đơn giản và thông dụng nhấttrong các phương pháp kết tinh. Phương pháp dựa tr ên sự thay đổi độ tan của chấttan trong dung môi theo nhiệt độ. Dung môi được lựa chọn là phải hòa tan tốt chấttan khi được đun nóng và không hòa tan hoặc hoàn tan r ất ít chất tan khi ở nhiệt độ

phòng hoặc được làm lạnh.

Ví dụ: 1 g paracetamol hòa tan trong 70 mL nước cất ở khoảng nhiệt độ phòngnhưng với nước nóng thì chỉ cần 20 mL, vì vậy, nước cất có thể được chọn khi

muốn kết tinh lạnh paracetamol.

Dung dịch phải đạt trạng thái bão hòa khi được đun nóng, sau đó, tùy theo mụcđích người nghiên cứu về kích thước và hình dạng tinh thể mà chọn cách thức làm

lạnh khác nhau. Thường thì làm lạnh nhanh sẽ cho tinh thể nhỏ hơn so với làm lạnh

chậm.

Ưu điểm: Dễ dàng thực hiện.

Nhược điểm: Cần nhiều chất tan, thường diễn ra ở nhiệt độ cao, có thể dẫnđến rối loạn tinh thể hoặc kết chùm.





Hình 3.6: Mô tả kết tinh lạnh

3.3.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơi

dung môi.

Phương pháp dựa vào khả năng hòa tan chất tan tốt của dung môi ở điều kiện bình thường và dung môi có nhiệt độ sôi thấp, bốc hơi ở nhiệt độ phòng. Tạo dungdịch bão hòa hoặc gần bão hòa của dung môi và chất tan, sau đó, tùy theo mục đích

của người nghiên cứu về hình dạng và kích thước tinh thể mà điều chỉnh tốc độ bốchơi dung môi cho phù hợp. Khi dung môi bốc hơi đến một lúc nào đó dung dịch sẽđạt được trạng thái quá bão hòa và bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Quá tr ình k ết tinhcàng nhanh thì tinh thể có kích thước càng nhỏ và ngược lại.

Ví dụ: Methanol thường được chọn để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên, methanol có nhiệt độ sôi thấp (ts = 65C), dễ bốc hơi ở nhiệt độ phòng

và hòa tan tốt paracetamol ở điều kiện thường (1 g paracetamol tan hoàn toàn chỉtrong 3,5 mL MeOH).

Ưu điểm: Dễ thực hiện.

Nhược điểm: Cần nhiều nguyên liệu, có thể tạo quá nhiều mầm, không tốt chocác hợp chất nhạy cảm với không khí.

Hình 3.7: K ết tinh bằng phương pháp bốc hơi dung môi


tán hai dung môi.

Phương pháp dựa vào độ tan của chất tan trong các dung môi khác nhau.Chọn một dung môi có thể hòa tan tốt chất tan để tạo dung dịch bão hòa, sau đó





thêm dung môi thứ hai vào dung dịch bão hòa trên, dung môi này không hòa tanhoặc hòa tan r ất ít chất tan. Giữa hai dung môi phải có sự tách lớp, nghĩa là chúng

không hòa tan hoặc hòa tan r ất ít vào nhau, tuy nhiên, theo thời gian chúng sẽkhuếch tán vào nhau, dung môi thứ nhất sẽ bỏ lại những phân tử chất tan để khuếch

tán vào dung môi thứ hai, từ đó hình thành quá trình k ết tinh. Trong phương phápnày, nhiệt độ sôi của hai dung môi không ảnh hưởng nhiều đến kết quả, tuy nhiên

nồng độ của chất tan trong dung môi thứ nhất sẽ có ảnh hưởng lớn đối với kết quảthu được.

Ví dụ: Để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên, dung môi thứ nhấtthường được chọn là MeOH (hoàn tan tốt paracetamol), dung môi thứ hai là PE

(hòa tan r ất kém paracetamol) và hai dung môi này không hòa tan vào nhau.

Ưu điểm: Thực hiện với một lượng nhỏ chất tan, các thông số dễ dàng kiểm

soát.

Nhược điểm: Khó khăn trong việc tìm được hai dung môi thích hợp.

Hình 3.8: K ết tinh bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi

3.3.4. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơi

khuếch tán.

Đối với phương pháp này cần một hệ hai dung môi, dung môi thứ nhất có khả

năng hòa tan tốt chất tan, dung môi thứ hai hòa tan kém chất tan và có nhiệt độ sôithấp hơn. Tạo dung dịch bão hòa của dung môi thứ nhất và chất tan, sau đó cho vào

một cốc nhỏ, đặt cốc nhỏ này trong một cốc lớn hơn có chứa dung môi thứ hai vớimức của dung môi thứ hai cao hơn mức của dung dịch trong cốc nhỏ, cốc lớn được

làm kín, theo thời gian, dung môi thứ hai sẽ khuếch tán vào trong dung dịch làm

dung dịch đạt tới ngưỡng quá bão hòa và hình thành quá trình k ết tinh.Ví dụ: Để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên thì dung môi thứ

nhất thường được chọn là MeOH và dung môi thứ hai là DCM.

Ưu điểm: Thực hiện với một lượng nhỏ chất tan, thường thu được các tinh thểtốt, các thông số dễ dàng kiểm soát.

Nhược điểm: Phức tạp, khó tìm kiếm hai dung môi thích hợp.





Hình 3.9: K ết tinh bằng phương pháp hơi khuếch tán

(Journal of Chemical and Engineering Data, Vol. 44, No. 6, 1999)

3.4. Thực nghiệm

3.4.1. Địa điểm và thời gian thực hiện

Địa điểm: Phòng thực tập Hóa dược và phòng thực tập Hóa đại cương A3,Bộ môn Hóa học, khoa K hoa học Tự nhiên, Trường Đại học Cần Thơ.

Thời gian: Từ 08/2013 đến 12/2013.

3.4.2. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp kết tinhlạnh.

Làm lạnh nhanh: Cân chính xác 0,25 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa

tan vào 5 mL nước nóng trong cốc 100 mL, vừa khuấy vừa gia nhiệt bằng máy

Bảng 3.1: Độ tan của paracetamol trong các dung môi khác nhau tại 30C





khuấy từ. Khi paracetamol đã tan hoàn toàn, lấy xuống và đặt nhanh vào chậu nướcđá (nước đá + muối ăn) có nhiệt độ khoảng 0 đến -5°C. Khi quá trình k ết tinh xảy ra

hoàn toàn, lọc và sấy ở nhiệt độ khoảng 40°C để thu tinh thể. Ghi nhận thời gian bắtđầu kết tinh và k ết thúc quá tr ình k ết tinh, xác định hình dạng và kích thước tinh thể

bằng kính hiển vi, tính hiệu suất kết tinh.

Tiến hành khảo sát ở các nồng độ 0,02 g/mL, 0,03 g/mL, 0,05 g/mL, nhận xétvề ảnh hưởng của nồng độ đến kích thước tinh thể.

Làm lạnh chậm: Cân chính xác 0,25 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa

tan vào 5 mL nước nóng trong cốc 100 mL, vừa khuấy vừa gia nhiệt bằng máy

khuấy từ. Khi paracetamol đã tan hoàn toàn, lấy xuống và đặt cốc vào bể điều nhiệtđang ở 80C và cứ 15 phút giảm nhiệt độ bể điều nhiệt xuống 10C. Theo dõi và

ghi nhận các thông số của quá tr ình k ết tinh giống như phương pháp làm lạnhnhanh, đặc biệt chú ý nhiệt độ lúc bắt đầu xuất hiện tinh thể.

Tiến hành khảo sát ở các nồng độ 0,02 g/mL, 0,03 g/mL, 0,05 g/mL, nhận xét

về ảnh hưởng của nồng độ đến kích thước tinh thể.

Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần.

3.4.3. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp bốc hơidung môi.

Lấy ba cốc 100 mL, cho vào mỗi cốc 3 mL methanol. Hòa tan vào mỗi cốc0,918 g paracetamol thương mại, khuấy tr ên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để quátrình hòa tan xảy ra nhanh hơn, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi lượng

paracetamol tan hoàn toàn, lấy xuống:

Thí nghiệm 1: Cốc 1, dùng giấy bạc đậy lại, dùng vật nhọn tạo 3 - 4 lổ nhỏtrên giấy bạc, nhằm làm chậm quá tr ình bay hơi của dung môi.

Thí nghiệm 2: Cốc 2, để tự nhiên, không che đậy, để dung môi bay hơi ở điềukiện bình thường của phòng thí nghiệm.

Thí nghiệm 3: Cốc 3, đặt cốc trước quạt gió và cho quạt gió hoạt động, nhằm

tăng tốc độ bay hơi của dung môi.

Cả ba cốc đều để ở nhiệt độ phòng. Theo dõi và ghi nhận thời gian bắt đầu kết

tinh, k ết thúc quá tr ình k ết tinh, xác định hình dạng và kích thước tinh thể bằng kínhhiển vi, tính hiệu suất kết tinh. Nhận xét về ảnh hưởng của tốc độ bay hơi dung môiđến hình dạng và kích thước tinh thể paracetamol.

Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần.


tán hai dung môi.





Cân 0,918 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa tan vào 3 mL methanoltrong cốc 100 mL, khuấy tr ên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để đẩy nhanh quá

trình hòa tan, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi paracetamol thương mại tanhoàn toàn, lấy xuống và cho nhanh 3 mL PE vào. Trong cốc có hiện tượng tách lớp

giữa hai dung môi. Theo thời gian hai dung môi sẽ khuếch tán vào nhau. Dung dịchđạt tới ngưỡng quá bão hòa bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Tinh thể thu được bằng cách

lọc và để khô tự nhiên.

Theo dõi và ghi nhận thời gian bắt đầu kết tinh, kết thúc quá tr ình k ết tinh, xác

định hình dạng và kích thước tinh thể bằng kính hiển vi, tính hiệu suất kết tinh.

Thí nghiệm được lặp lại 5 lần.

3.4.5. Chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng phương pháp hơikhuếch tán.

Cân 0,918 g paracetamol thương mại, sau đó, hòa tan vào 3 mL methanol

trong cốc 100 mL, khuấy tr ên máy khuấy từ (không gia nhiệt) để đẩy nhanh quátrình hòa tan, hạn chế lượng dung môi bay hơi. Khi paracetamol thương mại tanhoàn toàn, lấy xuống và cho vào hủ bi nhỏ (d = 2 cm, h= 5,5 cm) 3 mL dung dịchnày, sao đó đặt hủ bi nhỏ này vào trong hủ bi có kích thước lớn hơn (d = 4,5 cm, h =

10 cm) có chứa 20 mL DCM và hủ bi lớn được làm kín. Tạo 5 năm bộ thí nghiệm,mỗi bộ được chuẩn bị như tr ình bày ở tr ên.

Thí nghiệm 1: Thu tinh thể sau 24 h


Thí nghiệm 3: Thu tinh thể sau 72 h Thí nghiệm 4: Thu tinh thể sau 96 h


Mỗi thí nghiệm được lặp lại 5 lần

Tinh thể được thu bằng cách lọc và để khô tự nhiên ở nhiệt độ phòng.

Xác định hình dạng, kích thước tinh thể thu được ở mỗi bộ. Cân và tính hiệu

suất của quá tr ình k ết tinh.





Hình

3.10: Bộ thí nghiệm hơi khuếch tán

3.4.6. Phương pháp nghiền ướt

Cho 0,918 g paracetamol thương mại vào cốc 100 mL có chứa 3 mLmethanol, đặt cốc tr ên bếp khuấy từ, khuấy với vận tốc 100 rpm (không gia nhiệt)

cho đến khi dung môi methanol bay hơi hết, ta thu được tinh thể paracetamol dạng

bột mịn. Đem mẫu thu được chụp SEM để xác định kích thước tinh thể. Thí nghiệm được lặp lại 5 lần.

Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

4.1. KẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOL

KÍCH THƯỚC NHỎ.

4.1.1. Phương pháp kết tinh lạnh





Làm lạnh nhanh: K ết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh)ở các nồng độ khác nhau được thể hiện ở Bảng 4.1.

Bảng 4.1: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh).

Nồng độ

(g/mL)

T0

(phút)

T

(phút) X (μm) Mtb (g)

H

(%)

0,02 8 50 237 0,035 35

0,03 5 25 107 0,079 52,67

0,05 0 10 68 0,179 71,6

K ết quả chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các nồng độ khác nhau

được thể hiện trong các hình sau.

Hình 4.1: Tinh thể ở nồng độ 0,02 g/mL







0

50

100

150

200

250

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

Nồng độ (g/mL)

Kíchthướctrungbình(µm)

Hình4.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể

Nhận xét: Đối với phương pháp làm lạnh nhanh thì giai đoạn tạo mầm và phát

triển tinh thể xảy ra rất nhanh. Đặc biệt, đối với dung dịch b ão hòa (nồng độ 0,05g/mL), khi lấy dung dịch đang đun nóng tr ên bếp khuấy từ, ngâm ngay vào chậu

nước đá thì xuất hiện tinh thể ngay (T0 = 0). Do độ tan của paracetamol trong nướcthay đổi theo nhiệt, tan tốt trong nước nóng, nên khi làm lạnh dung dịch một cách

đột ngột thì độ tan cũng giảm một cách đột ngột, dung dịch rất nhanh đạt tới trạngthái quá bão hòa và bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Với thời gian kết tinh nhanh, các

mầm hình thành riêng r ẽ và liên tục nên tinh thể thu được có kích thước nhỏ (68μm). Các tinh thể thu được tương đối đồng đều về hình dạng và kích thước, do khi

làm lạnh trong chậu nước đá thì diện tích của dung dịch tiếp xúc hoàn toàn môi





trường bên ngoài, đều này đảm bảo rằng mọi nơi trong dung dịch đều có sự thay đổinhiệt độ giống nhau.

Đối với các dung dịch có nồng độ thấp (0,02 g/mL, 0,03 g/mL) thì quá trình

k ết tinh xảy ra chậm hơn, do với lượng chất tan trong dung dịch ít nên dung dịch lâuđạt tới trạng thái quá bão hòa để bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Tinh thể có kích thước

lớn và ổn định hơn vì thời gian kết tinh xảy ra chậm, mầm đạt tới trạng thái bềnvững và phát triển thành tinh thể.

Làm lạnh chậm: Với phương pháp làm lạnh chậm thì thu được tinh thể cókích thước lớn hơn, thời gian bắt đầu kết tinh và k ết thúc quá tr ình k ết tinh cũng

chậm so với làm lạnh nhanh, được thể hiện cụ thể ở Bảng 4.2.

Bảng 4.2: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh chậm).

Nồng độ(g/mL)

T0

(phút)

T

(phút) X (mm) Mtb (g)

H

(%)

0,02 72 50 7,62 0,033 33

0,03 65 50 3,37 0,073 48,67

0,05 60 60 2,14 0,171 68,4

Thí nghiệm với nồng độ dung dịch paracetamol 0,02 g/mL














0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

Kích

thướctrung

bình

(mm)

Nồng độ (g/mL)Hình

4.8: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ lên kích thước tinh thể

Nhận xét: Với phương pháp làm lạnh chậm ta thu được tinh thể có kích thướclớn hơn nhiều so với phương pháp làm lạnh nhanh, thời gian bắt đầu kết tinh xảy ra

lâu hơn (T0 = 60 ~ 75 phút). Nhiệt độ bắt đầu kết tinh khi dung dịch xuống khoảng

45C (0,05 g/mL), 40C (0,02 g/mL và 0,03 g/mL).

Khi xét cùng nồng độ 0,05 g/mL, thì với cách làm lạnh nhanh tinh thể thu

được có kích thước nhỏ hơn nhiều so với làm lạnh chậm, khoảng 31,5 lần.

4.1.2. Phương pháp bốc hơi dung môi

K ết quả cho thấy ở cả ba cốc đều xảy ra quá tr ình k ết tinh và thu được tinh thể,tuy nhiên, thời gian bắt đầu quá tr ình k ết tinh, kết thúc quá tr ình k ết tinh, kích thước

tinh thể thu được ở mỗi thí nghiệm là hoàn toàn khác nhau, cụ thể như:

Bảng 4.3: Kết quả của phương pháp bốc hơi dung môi

Thí nghiệm T0 (h) T (h) X (μm)

1 24 24 4400

2 10 12 900

3 5 3 600

K ết quả chụp hình và chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các tốc độ bốc hơi dung môi khác nhau được thể hiện trong các Hình sau.

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi chậm dung môi





Hình 4.9: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi dung môi tự nhiên

Hình 4.10: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi nhanh dung môi





Hình 4.11: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi nhanh dung môi

Nhận xét: Phương pháp bốc hơi dung môi tương đối dễ thực hiện nhưng cho

tinh thể tương đối đồng đều, dễ kiểm soát kích thước tinh thể bằng việc điều chỉnhtốc độ bay hơi của dung môi. Dung môi bay hơi càng chậm thì quá trình k ết tinhcàng lâu, mầm đạt tới kích thước bền vững, tinh thể phát triển ổn định, dẫn đến tinh

thể có kích thước lớn hơn khi dung môi bốc hơi nhanh.

4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi.

Khi cho PE vào dung dịch bão hòa của MeOH và paracetamol thì có hiệntượng tách lớp, PE ở phía tr ên, sau 2 phút thì xuất hiện tinh thể và quá trình k ết tinh

k ết thúc sau 12 h.

Thí nghiệm với phương pháp khuếch tán hai dung môi

Hình 4.12: Tinh thể bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi

X = 540 μm ; Mtb = 0,785 g ; %51,85918,0

785,0(%) H





Nhận xét: Phương pháp cho tinh thể tương đối đồng đều, thờ i gian k ết tinhtương đối nhanh, hiệu suất thu tinh thể cao.

4.1.4. Phương pháp hơi khuếch tán

K ết quả thu được từ chế tạo tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán được

thể hiện ở Bảng 4.4 và các Hình chụp bên dưới.

Bảng 4.4: Kết quả của phương pháp hơi khuếch tán

Thời gian (h) X (mm) Mtb (g) H (%)

24 4 0,0617 11,2

48 5,5 0,1354 24,58

72 8 0,283 51,38

96 10,5 0,4467 81,1

120 10,4 0,4424 80,32

24 h 48 h 72 h

96 h 120 h

Hình 4.13: Tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán





0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80 100 120 140

Kích

thướctinh

thể(mm)

Thời gian (h)Hình

4.14: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian lên kích thước tinh thể

Nhận xét: Với phương pháp hơi khuếch tán thì tinh thể thu được có kích

thước lớn. Kích thước tinh thể tăng theo thời gian, tuy nhiên, đến một thời gian nhấtđịnh thì kích thước tinh thể không tăng nữa, do lượng chất tan trong dung dịch cạn k ệt, tinh thể lớn này không còn nhận được sự "quyên góp" từ các phân tử chất tan

hoặc các tinh thể nhỏ nữa. Từ kết quả tr ên, ta thấy rằng với phương pháp hơikhuếch tán ta có thể thu được kích thước tinh thể rất lớn bằng cách chuẩn bị lượng

dung dịch bão hòa ban đầu nhiều và có thể kiểm soát kích thước tinh thể ở nhữngkhoảng thời gian nhất định.


K ết quả chụp SEM của mẫu bột paracetamol thương mại và tinh thể

paracetamol thu được bằng phương pháp nghiền ướt được thể hiện ở các Hình sau.

Hình chụp SEM của bột paracetamol thương mại





Hình 4.15: Hình SEM của bột paracetamol thương mại

Kích thước trung bình : X = 17,78 (μm)

Hình chụp SEM của tinh thể paracetamol thu được bằng phương pháp nghiền

ướt

Hình 4.16: Hình SEM tinh thể bằng phương pháp nghiền ướt


Nhận xét: Tinh thể paracetamol của mẫu bột thương mại không đều và kíchthước lớn hơn tinh thể paracetamol chế tạo bằng phương pháp nghiền ướ t.

4.2. KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂPARACETAMOL

4.2.1. Xây dựng đường chuẩn

Cân 100 mg paracetamol tinh khiết hòa tan bằng dung dịch đệm phosphate 0,1 N cho vào bình định mức 100 mL, định mức đến vạch, thu được dung dịch 1000 ppm. Lấy chính xác 5 mL dung dịch 1000 ppm cho vào bình định mức 100 mL,định mức bằng dung dịch đệm đến vạch, thu được dung dịch 50 ppm. Sau đó pha

lần lượt các dung dịch có nồng độ 0, 5, 10, 15, 20, 25 ppm.

Mẫu trắng: dung dịch đệm phosphate.

Bảng 4.5: Độ hấp thụ của các dung dịch paracetamol trong dãy chuẩn

STT Tên mẫu Nồng độ (ppm) Abs

1 Mẫu trắng 0 0,0000

2 1 5 0,3503





3 2 10 0,6726

4 3 15 0,9869

5 4 20 1,3126

6 5 25 1,6480

Hình 4.17: Đường chuẩn paracetamol

4.2.2. Khảo sát độ hòa tan của tinh thể paracetamol ở các kích thước khácnhau

Cân lần lượt 8 mg tinh thể paracetamol ở các kích thước 12,44 μm, 68 μm, 107

μm, 237 μm, 540 μm, 900 μm, 2,14 mm cho vào các cốc 500 mL riêng biệt, cho vào

mỗi cốc 300 mL dung dịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốc

độ 100 rpm bằng máy khuấy trục.

Lần lượt rút 10 mL dung dịch mẫu tại các thời điểm: 2 phút, 5 phút, 10 phút,15 phút, 20 phút, 25 phút, 30 phút, 40 phút, 50 phút, 60 phút, 75 phút, 90 phút, 105

phút, 120 phút. Bổ sung bằng dung dịch đệm phosphate tương ứng sau mỗi lần hút.Đo giá trị UV của dung dịch được rút ra ở từng thời điểm.





0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Tt 12.44 μm (A)

Tt 68 μm (B)

Tt 107 μm (C)

Tt 237 μm (D)

Tt 540 μm (E)

Tt 900 μm (G)

Tt 2.14 mm (H)

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình 4.18: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70

Tt 12.44 μm (A)

Tt 68 μm (B)

Tt 107 μm (C)

Tt 237 μm (D)

Tt 540 μm (E)

Tt 900 μm (G)

Tt 2.14 mm (H)

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình 4.19: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong 60 phút đầu





0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 5 10 15 20 25 30 40 50

A

B

C

D

E

G

H

Thời gian (phút)

Phầntrămlượngthuốc(%)

Hình 4.20: Đồ thị biểu diễn phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian Nhận xét: Đối với Tt có kích thước nhỏ như Tt 12,44 μm, Tt 68 μm thì hòa

tan r ất nhanh vào trong dung dịch đệm, Tt hoà tan hoàn toàn vào dung d ịch chỉtrong vòng 2 đến 5 phút, trong khi đó, để đạt được đều này thì Tt 237 μm và Tt 540

μm phải cần lần lượt là 20 phút và 30 phút và tương tự đối với các Tt có kích thướclớn hơn như Tt 900 μm, Tt 2,14 mm th ì phải cần tới 40 đến 50 phút. Tuy nhiên, Tt

12,44 μm, Tt 68 μm lại không duy trì được nồng độ tốt như ở Tt 900 μm và Tt 2,14

mm. Cụ thể như khi xét ở thời gian 120 phút th ì nồng độ thuốc của Tt 12,44 μm là

16,0539 (ppm) trong khi đó ở Tt 900 μm và Tt 2,14 mm lần lượt là 18,4192 (ppm)

và 18,8157 (ppm).

Từ kết quả và nhận định tr ên, có thể đưa vào thuốc những kích thước Tt khác

nhau với một tỉ lệ hợp lý, nhằm Tt nhỏ thì hòa tan nhanh làm thuốc mau đạt tớinồng độ có hiệu lực tác động hay ngưỡng MEC, Tt lớn th ì hoàn tan chậm hơn giúp

thuốc kéo dài được thời gian tác dụng.

4.3. Nghiên cứu tỉ lệ các kích thước tinh thể paracetamol và khảo sát độ hòatan.


Cho lần lượt một lượng tương ứng 500 mg paracetamol của viên nén hapacol

650 mg và panadol 500 mg vào hai cốc 1 L riêng biệt, thêm vào mỗi cốc 1 L dung

dịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốc độ 100 rpm bằng máy khuấytr ục. Lần lượt rút 10 mL dung dịch mẫu tại các thời điểm: 5 phút, 10 phút, 15 phút,

20 phút, 25 phút, 30 phút, 40 phút, 50 phút, 60 phút, 75 phút, 90 phút, 105 phút, 120

phút. Bổ sung bằng dung dịch đệm phosphate tương ứng sau mỗi lần rút. Pha loãng

dung dịch thu được sau mỗi lần rút 18 lần bằng dung dịch đệm phosphate. Đo giá trị





UV của dung dịch được rút ra ở từng thời điểm và xác định lượng thuốc có trongdung dịch tại mỗi thời điểm xác định đó. Thí nghiệm khảo sát được lặp lại ba lần ở

mỗi thuốc.

Bảng 4.7: Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (ppm)

Thời gian (phút) Hapacol 650 mg Panadol 500 mg

0 0 0

5 22,8593 18,0293

10 24,2014 22,876

15 23,1166 22,9897

20 22,428 22,8633

25 21,6263 22,7989

30 21,1294 22,62140 20,2333 22,5281

50 19,5417 22,1156

60 18,8687 22,1053

75 18,2681 21,8037

90 17,6457 20,9142

105 17,2211 20,7389

120 16,6645 20,1176

0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình

4.21: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian





Nhận xét: Dựa vào đồ thị ta thấy, đối với thời gian thuốc đạt được nồng độđỉnh ở hai thuốc là gần bằng nhau (khoảng 10 phút). Tuy nhiên, xét ở 5 phút đầu

thì hapacol 650 mg có nồng độ cao hơn là 22,8593 (ppm) trong khi ở panadol 500mg là 18,0293 (ppm) đồng nghĩa với việc lượng thuốc ở hapacol được phóng thích

nhiều hơn.

K ết quả thu được cũng cho thấy ưu điểm nổi bật của panadol 500 mg là thờigian duy trì nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg. Chẳng hạn như khi xét tại thời điểm30 phút, thì nồng độ ở panadol 500 mg là 22,621 (ppm) trong khi hapacol 650 mg

đã giảm xuống còn 21,1294 (ppm). Với ưu điểm này thì khi uống panadol 500 mgthì thuốc sẽ duy tr ì tác dụng hơn là hapacol 650 mg. Tuy nhiên, khoảng cách giữa

hai lần uống kế tiếp đối với người lớn của hai thuốc là gần bằng nhau là từ 4 - 6 giờ,là vì khi xét cùng một viên nén thì lượng paracetamol trong hapacol 650 mg lớn hơn

trong panadol 500 mg, vì thế viên panadol 500 mg có kích thước nhỏ hơn hapacol650 mg, tạo cảm giác dễ uống hơn. Từ những ưu điểm tr ên, cùng với một phần do

panadol 500 mg được nhập từ nước ngoài nên giá thành của panadol 500 mg caogấp 2 giá thành hapacol 650 mg của Dược Hậu Giang.

Từ kết quả khảo sát thu được ở hai thuốc sẽ định hướng cho nghiên cứu tiếp

theo là nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể khác nhau và khảo sát độ hòa

tan của chúng với hy vọng là đẩy nhanh thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh, nhỏ hơn10 phút và duy trì được nồng độ, kéo dài tác dụng.

4.3.2. Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể

4.3.2.1. Tỉ lệ 3B:3D:4E (tổng 500 mg) Cho lần lượt vào cốc 1 L, 150 mg Tt 68 μm (B), 150 mg Tt 237 μm (D), 200

mg Tt 540 μm (E). Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm

phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc thương mại.

K ết quả đo UV được thể hiện ở Bảng 4.8.





0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Tỉ lệ 3B:3D:4E

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình

4.22: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Với tỉ lệ 3B:3D:4E thì thời gian thuốc đạt được nồng độ đỉnh là 20

phút, chậm hơn so với 2 thuốc thương mại. Tuy nhiên thuốc lại duy tr ì được nồngđộ tốt hơn so với hapacol 650 mg, chẳng hạn như khi xét ở 120 phút th ì nồng độ

thuốc của tỉ lệ là 18,3328 (ppm), trong khi nồng độ thuốc của hapacol 650 mg đã

giảm xuống 16,6645 (ppm).

Để thuốc đạt được nồng độ đỉnh nhanh hơ n so với hai thuốc thương mại, Tt12,44 μm được đưa vào thay cho Tt 68 μm với mục đích Tt nhỏ hơn, hòa tan nhanh

hơn và tăng lượng Tt 540 μm lên nhằm duy tr ì nồng độ của thuốc.

4.3.2.2. Tỉ lệ 3A:3D:5E (tổng 500 mg)

Cho lần lượt vào cốc 1 L, 136 mg Tt 12,44 μm, 136 mg Tt 237 μm, 228 mg Tt

540 μm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphatetương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc thương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Tỉ lệ 3A:3D:5E

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình

4.23: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Với tỉ lệ 3A:3D:5E thì nồng độ đỉnh của thuốc đạt được nhanh hơn

so với hai thuốc thương mại (5 phút), duy tr ì được nồng độ tốt hơn so với hapacol650 mg, tuy nhiên vẫn còn kém hơn panadol 500 mg. Cụ thể như khi xét ở 120 phút

thì nồng độ của panadol 500 mg là 20,1176 (ppm), tỉ lệ là 19,7456 (ppm), trong khi

đó hapacol 650 mg đã giảm xuống còn 16,6645 (ppm).

Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ với mục đích duy tr ì được nồng độ tốt hơn, Tt 2,14mm được thêm vào với mục đích Tt lớn, hòa tan chậm duy tr ì được nồng độ tốt hơn.

4.3.2.3. Tỉ lệ 3A:3D:5E:2H (tổng 500 mg) Cho lần lượt vào cốc 1 L, 115 mg Tt 12,44 μm, 115 mg Tt 237 μm, 192 mg

Tt 540 μm, 78 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung

dịch đệm phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốcthương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mgTỉ lệ 3A:3D:5E:2H

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình

4.24: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Tỉ lệ cho kết quả khá tốt, thuốc đạt được nồng độ đỉnh nhanh (5

phút) và duy trì được nồng độ tốt, cụ thể như ở 120 phút nồng độ thuốc là 20,7456

(ppm), trong khi panadol 500 mg là 20,1176 (ppm). Tuy nhiên, chênh lệch giữa hai

nồng độ này vẫn còn thấp. Vì thế, tiếp tục tăng lượng Tt 2,14 mm nhằm duy tr ìđược nồng độ tốt hơn nữa.

4.3.2.4. Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H (tổng 500 mg)

Cho lần lượt vào cốc 1 L, 100 mg Tt 12,44 μm, 100 mg Tt 237 μm, 167 mg

Tt 540 μm, 133 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dungdịch đệm phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc

thương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình


Nhận xét: Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H cho kết quả tốt, thuốc đạt được nồng độ đỉnhtrong vòng 5 phút, duy trì được nồng độ tốt, đạt nồng độ 21,2457 (ppm) ở 120 phút,cao hơn nồng độ của panadol 500 mg cùng thời điểm (20,1176 (ppm)).

0

5

10

15

20

25

30

35

0 50 100 150 200 250

Thời gian (phút)

N ồ n g đ ộ ( p p m )

MEC

MTC

Hình4.26: Thời gian tác dụng của paracetamol

Kết luận: Từ kết quả thu được sau những nghiên cứu tỉ lệ thì với tỉ lệ3A:3D:5E:4H, đáp ứng được mục đích của nghiên cứu là tìm ra tỉ lệ giữa các kích

thước Tt, sao cho, thuốc nhanh chóng đạt được nồng độ đỉnh và duy trì được nồngđộ tốt hơn so với hai thuốc thương mại. Cụ thể, với tỉ lệ tr ên thì thuốc đạt được

nồng độ đỉnh (22,21 (ppm)) trong 5 phút đầu và duy trì được tốt hơn hai thuốcthương mại, sau gần 2 giờ nồng độ của thuốc là 21,2457 (ppm), cao hơn so với haithuốc thương mại.





Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ

5.1. Kết luận

Sau gần 4 tháng thực hiện, đề tài đã hoàn thành theo các mục tiêu đặt ra ban

đầu với những kết quả như sau:

Chế tạo được tinh thể paracetamol kích thước nhỏ từ các phương pháp kếttinh khác nhau.

Khảo sát độ hòa tan của các tinh thể có kích thước nhỏ khác nhau trong môi

trường pH 7,4, pH sinh lý.





Khảo sát được khả năng phóng thích thuốc của hapacol 650 mg và panadol500 mg.

Nghiên cứu và chọn được tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể nhằm đẩy nhanhthời gian khởi đầu tác động và duy trì được nồng độ tác động (tỉ lệ 3A:3D:5E:4H).

Từ đó, có thể đưa vào thuốc các tinh thể paracetamol với những kích thước

khác nhau với mục đích, tinh thể nhỏ thì hòa tan nhanh, làm thuốc mau đạt đếnnồng độ có hiệu lực tác động, tinh thể lớn thì hòa tan chậm giúp thuốc duy tr ì đượcnồng độ có hiệu lực tác động, kéo dài thời gian tác dụng.

5.2. Kiến nghị

Do khả năng và thời gian có hạn, tôi chỉ nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng các phương pháp kết tinh trong kiến thức và điềukiện phòng thí nghiệm cho phép. Khảo sát được một số yếu tố ảnh hưởng đến kíchthước tinh thể như nồng độ, nhiệt độ, thời gian. Vì vậy, tôi đề nghị một số hướng

nghiên cứu tiếp theo sau này: Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng các phương

pháp k ết tinh khác (thăng hoa, đối lưu,…).

Khảo sát khả năng phóng thích thuốc của một số biệt dược khác của

paracetamol.

Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể paracetamol nhằm tìm ratỉ lệ tối ưu hơn nữa để thuốc mau đạt đến nồng độ có hiệu lực tác dụng v à kéo dài

thời gian tác dụng.

Tiến hành thử nghiệm in vivo.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

PGS.TS Mai Tất Tố và TS. Vũ Thị Trâm, 1998. Dượ c lý học. Nhà xuất bản y

học, Bộ y tế. Hà Nội. Trang 53-55.

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và GS.TS J.R.B.J. Brouwers, Dượ c lý lâm sàng

Nhữ ng nguyên lý cơ bản và sử d ụng thuốc trong điề u tr ị. Nhà xuất bản y

học, Bộ y tế. Hà Nội.

TS. Dương Xuân Chữ, TS. Phạm Thành Suôl, ThS. Cao Thị Kim Hoàng và

ThS. Lê Kim Khánh, Dượ c Lý H ọc, Bộ môn Dượ c Lý - Dượ c Lâm Sàng,

Khoa Dược, Đại Học Y Dượ c Cần Thơ, Cần Thơ.





Nguyễn Dương Thanh Tuyền, 2013, Chế t ạo hạt chitosan kích thướ c nhỏ làm

chấ t mang thuố c, Đề tài nghiên cứu khoa học của sinh viên ngành Hóa

Dược, Đại học Cần Thơ, Cần Thơ. 33-36.

Tài liệu tiếng Anh

G. Murtaza, S. A. Khan, A. Sharbbir, Development of a

UV-Spectrophotometric method for the simultaneous determination of

aspirin and paracetamol in tablets, Scientific Research and Essay, 2011, 6

(2), 417-421.

Zoltan K. Nagy, Jia W. Chew, Mitsuco Fujiwara and Richard D. Braatz,

Advances in the modeling and control of batch crystallizers, University of

illinois at Urbana-Champaign, Department of Chemical and Biomolecular

Engineering 600 South Mathews Avenue, Urbana.

M. B. Jalali, K. Adibkia, H. Valizadeh, M. R. S. Shadbad, A. Nolhodchi, Y.

Omidi, G. Mohammadi, S. H. Nezhadi, M. Hasan, Kinetic analysis of drugrelease from nanoparticles, Journal of Pharmaceutical Science, 2008, 11 (1),

167-177.

N. V. Chandrasekharan el. al, COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by

acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure,

and expression, Proceedings of National Academy of Sciences USA, 2002,

99, 13926-13931.

R. A. Granberg, K. C. Rasmuson, Solubility of paracetamol in pure solvents,

Journal of Chemical Engineering Data, 1999, 44 (6), 1391-1395. R. J. Flower and J. R. Vane, Inhibition of prostaglandin synthetase in brain

explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol), Nature., 1972, 240, 410-411.

S. Dash, P. N. Murthy, L. Nath, P. Chowdhury, Kinetic modeling on drug

release from controlled drug delivery systems, Acta Poloniae Pharmaceutica

– Drug research, 2010, Vol. 67 No. 3, 217-233.

V. Bansal, P. K. Sharma, N. Sharma, O. P. Pal, R. Malviya, Applications of

Chitosan and Chitosan Derivatives in Drug Delivery, Advances in BiologicalResearch, 2011, 5, 28-37.

V. J. Mohanrai, Y. Chen, Nanoparticles, Tropical Journal of Pharmaceutical

Research, 2006, 5 (1), 561-603.

Alena A. Chechetkina, Crystallization-Science and Technology ,Institute ofGeneral and Inorganic Chemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow,

Russia.





Zoltan K. Nagy and Richard D. Braatz, Advances and New Directions in

Crystallization Control, Department of Chemical Engineering,

Loughborough, LE11 3TU, United Kingdom.

Websites

http://vi.wikipedia.org/wiki/Paracetamol.

PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Các dung dịch cần pha theo nồng độ CN

Dung dich cần pha Hóa chất cần Dungmôi Thể tích thu được(mL)

Na2HPO4 1N 35.8 g Na2HPO4.12H2O Nước

cất 100

NaH2PO4 1N 15.6 g NaH2PO4.2H2O Nước

cất 100

Đệm phosphate

0.1N

22.6 mL dd NaH2PO4 1N

+ 77.4 mL dd Na2HPO4 1N

Nước

cất 1000

Phụ lục 2. Phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian

Phút A B C D E G H





0 0 0 0 0 0 0 0

2 96,23 62,25 53,58 32,73 10,66 9,81 7,88

5 3,77 37 25,59 28,59 1238 11,58 10,59

10 0 0,75 12,63 20,46 3907 34,21 32,31

15 0 0 8,2 14,12 2126 25,51 23,61

20 0 0 0 4,1 65 8,1 8,1

25 0 0 0 0 586 6,51 5,32

30 0 0 0 0 4,27 4,28 4,35

40 0 0 0 0 0 0 4,25

50 0 0 0 0 0 0 3,59

Phụ lục 5. Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (Abs - Mật độ quang)


0 0 0

5 1,5058 1,1899

10 1,5936 1,5069

15 1,5226 1,5143

20 1,4776 1,5061

25 1,4252 1,5019

30 1,3927 1,4902

40 1,3341 1,4842

50 1,2889 1,4572

60 1,2449 1,4565

75 1,2056 1,4368





90 1,1649 1,3786

105 1,1371 1,3672

120 1,1007 1,3265





Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

2.1. TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL

2.1.1. Lịch sử phát hiện paracetamol [16]

Từ xưa, cây liễu được biết đến như một vị thuốc có tác dụng hạ sốt, mà saunày khi nghiên cứu về cây thuốc tr ên, các nhà khoa học đã chiết suất được aspirin,

một loại thuốc có tác dụng hạ sốt giảm đau kháng viêm. Vào thế kỷ 19, cây Canh kina (Cinchona) và chất chiết suất từ nó là quinin được dùng để làm thuốc hạ sốttrong điều trị bệnh sốt rét.

Khi cây Canh ki na dần khan hiếm vào những năm 1880, người ta bắt đầu đi

tìm các thuốc thay thế. Khi đó hai thuốc thay thế được tìm ra là acetanilide năm1886 và phenacetin năm 1887. Năm 1878, Harmon Northrop Morse đã tổng hợpđược paracetamol đầu tiên. Tuy nhiên, paracetamol đã không được dùng làm thuốcđiều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã được tìm thấy trong

nước tiểu của người uống phenacetin và đã được cô đặc thành một chất kết tinh màutr ắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol được khám phá là một chất chuyển hóacủa acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó.

Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute forthe study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài tr ợ cho Sở y tế New York để

nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và JuliusAxelrod được chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến

tình tr ạng gây met-hemoglobin (tình tr ạng làm giảm lượng oxy được mang trong

hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod đã k ết nối việc sử

dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng giảm đau củaacetanilide là do paracetamol, chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trương sử

dụng paracetamol trong điều trị và từ đó không xuất hiện các độc tính như củaacetanilide nữa. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán

ra năm 1955 như một thuốc hạ sốt giảm đau cho trẻ em với tên Tylenol Children'sElixir. Sau này, paracetamol đã tr ở thành thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng

rãi nhất với rất nhiều tên biệt dược được lưu hành như: panadol, panamax,dymaton,...





Hình 2.1: Hai biệt dược của paracetamol

2.1.2. Tính chất [8], [16]

1.1.2.1. Tính chất vật lý

Paracetamol ở dạng chất rắn, tinh thể có màu tr ắng ánh hồng, có vị đắng.

Tỷ trọng: 1,263 g/cm3

Nhiệt độ nóng chảy: 169C

Độ hòa tan trong nước: 0,1 - 0,5 g/100ml (20C)

1.1.2.2. Tính chất hóa học [8], [16]

Cấu trúc và phản ứng

Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng r ãi nhất, hiện

có trên 100 sản phẩm thuốc khác nhau có chứa paracetamol. Đây là một thuốc nói

chung an toàn, nhưng khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc, chủ yếu là gây hoại tửtế bào gan.

O

NH

OH

paracetamol

Paracetamol gồm có một vòng nhân benzene, được thay thế bởi một nhóm

hydroxyl và nguyên tử nitơ của một nhóm amid theo kiểu para (1,4). Nhóm amid là

acetamide (ethanamide). Đó là một hệ thống liên k ết đôi rộng r ãi, như cặp đôi đơnđộc trong hydroxyl oxygen, đám mây pi benzene, cặp đôi đơn độc nitơ, quỹ đạo ptrong carbonyl carbon, và cặp đôi đơn độc trong carbonyl oxygen; tất cả đều được

nối đôi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vòng benzene phản ứng lạivới các chất thay thế thơm có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạchthẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vòng đều ít nhiều

được hoạt hóa như nhau. Sự liên k ết cũng làm giảm đáng kể tính base của oxy và

nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính acid.

Tổng hợp

Từ nguyên liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tổng hợp theo cáchsau đây:

Hình 2.2: Cấu trúc paracetamol (C8H9 NO2)





+ Phenol được nitrat hóa bởi acid sulfuric và natri nitrat (phenol là chất có hoạt

tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ đòi hỏi điều kiện thông thường trong khi hỗn hợphơi acid sulfuric và acid nitric cần có nitrate benzene)

+ Chất đồng phân para được tách ra từ chất đồng phân ortho bằng thủy phân

(sẽ có một ít meta, như OH là mạch thẳng o-p).

+ Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một chấtkhử như natri borohydride trong dung môi base.

+ 4-aminophenol phản ứng với acetic anhydride để cho paracetamol.

2.1.3. Dược lý [8], [10], [16]

2.1.3.1. Dược động học

Hấp thu: Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua

đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm paracetamol viên nén giải phóng chậm, đặc biệtlà thức ăn giàu carbon hydrat làm giảm tỷ lệ hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnhtrong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút sau khi uống thuốc với liều điềutr ị.

Phân bố: Paracetamol được phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn cácmô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyếttương.

Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở gan tạo N-acetyl- p-

benzoquinone imine (NAPQI) là chất trung gian, chất này tiếp tục liên hợp vớinhóm sulfydryl của glutathion để tạo ra chất không có hoạt tính.

Thải trừ : Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã chuyển hóa, độthanh thải là 19,3 l/h. Thời gian bán thải là 2,5 giờ.

Khi dùng paracetamol liều cao (>10 g/ngày), sẽ tạo ra nhiều N -acetyl- p-

benzoquinone imine làm cạn kiệt glutathion gan, khi đó N -acetyl- p-benzoquinone

imine sẽ phản ứng với nhóm sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử

gan, có thể gây chết người nếu không cấp cứu kịp thời.

2.1.3.2. Đặc điểm tác dụng [1], [2]

NH2

OH

+ H3C O CH3

O O

OH

HN

O

CH3

H3C OH

O

+

p-aminophenol acetic anhydride paracetamol acid acetic





Paracetamol (acetaminophen hay N -acetyl- p-aminopenol) là chất chuyển hóacó hoạt tính phenacetin, là thuốc giảm đau hạ sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin,

tuy vậy, khác với aspirin, paracetamol không có hiệu quả điều tr ị viêm. Với liềungang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt tương tự như

aspirin.

Paracetamol giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm giảm thânnhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệtnhanh do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị

ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng acid - base,

không gây kích ứng, xước hoặc chảy máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì

paracetamol không tác dụng tr ên cyclooxygenase toàn thân, chỉ tác động tới hệcyclooxygenase/prostaglandin của hệ thần kinh trung ương. Paracetamol không có

tác dụng tr ên tiểu cầu hoặc thời gian chảy máu.

2.1.3.3. Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng của paracetamol còn đang được tranh cãi, do thực tế là nócũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenase (COX) làm giảm tổng hợp

prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại không có tác dụng chốngviêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của paracetamol

đã chỉ ra hai con đường: Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa acidarachidonic thành prostaglandin H2, là chất không bền vững và có thể bị chuyển hóa

thành nhiều loại chất trung gian viêm khác, các thuốc chống viêm kinh điển như NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó dưới

dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosine 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Các nhà khoahọc đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngănchặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm.

Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệcannabinoid nội sinh. Paracetamol bị chuyển hóa thành AM404, một chất có cáchoạt tính riêng biệt, quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu của cannabinoid nộisinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ thể đau tổn thương của cơ

thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế k ênh natri giống như các thuốc tê lidocaine và

procaine.

Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lựcgiống như các men COX khác, đó là làm tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và

bị ức chế bởi paracetamol. Tuy nhiên, men COX-3 lại không có hoạt tính viêm vàkhông bị tác động bởi paracetamol trên người và chuột.

2.1.3.4. Chuyển hóa

Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.





Trước tiên, paracetamol được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyểnhóa chính của nó gồm các tổ hợp sulfate và glucuronide không hoạt động rồi được

bài tiết bởi thận. Với một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua conđường hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2)

và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các sản phẩm alkylhóa r ất nhỏ. Các hiện tượng đa dạng trong gen P450 và đa hình thái gen trong

CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng r ãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyểnhóa "r ộng r ãi", "cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của CYP2D6.CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác động kém hơn

các P450 isozymes khác và hoạt tính của nó có thể tham gia độc tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa"rộng r ãi" và "cực nhanh" khi paracetamol đượcdùng với liều rất lớn.

HNCOCH3

OH

HNCOCH3

OGlucuronic acid

HNCOCH3

OS

O

O OH

OH

NCOCH3

OH

HNCOCH3

S Glutathione

NHO COCH3

OH

Glucuronidation

Sulfation

Monooxygenasehydroxylation

Rearrangement

Glutathioneconjugation

Reaction w ith proteinsand nucleic acidsToxicity

c

Hình 2.3: Sơ đồ chuyển hóa của paracetamol

[16]

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình về sự ngộ độc, bởi vì chất

chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản thân

paracetamol. Ở liều thông thường, chất chuyển hóa độc tính NAPQI nhanh chóng bịkhử độc bằng cách liên k ết bền vững với các nhóm sulfhydryl của glutathione hay

sự kiểm soát của một hợp chất sulfhydryl như N-acetylcysteine, để tạo r a các tổ hợpkhông độc và thải trừ qua thận. Hơn nữa, methionine đã được nhắc đến trong một số





trường hợp, mặc dù các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N -acetylcysteine là thuốcgiải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.

N CH3

O

O Hình 2.4: Cấu trúc của NAPQI

2.1.3.5. Tương tác thuốc [1], [2], [3]

Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của

coumarin và dẫn chất indandion.

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm tr ọng ở người bệnh dùngđồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.

Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ paracetamol gâyđộc cho gan.

Thuốc chống giật (như phenytoin, barbiturat, carbamazepin,...) gây cảm ứng

enzyme ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol dotăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.

Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng

nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tácnày. Nguy cơ paracetamol gây độc tính ở gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống

liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật

hoặc isoniazid. Thường không cần giảm liều người bệnh dùng đồng thời liều điềutr ị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế tự dùng

paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazid.

1.1.3.6. Tác dụng phụ

Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày,

không ảnh hưởng đông máu như các NSAIDs, không ảnh hưởng chức năng thận.Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (tr ên 2 g/ngày) có

thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.

Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể k èm theo sốt do thuốc và thương tổn niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với paracetamol và nhữngthuốc có liên quan.





Hình 2.5: Tác dụng phụ của paracetamol (ban đỏ và ban mày đay)

Ở một số ít trường hợp paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảmtiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu.

Sử dụng paracetamol trong năm đầu tiên của cuộc sống và sau đó trong thờik ỳ thơ ấu có thể tăng nguy cơ bị hen, viêm mũi, k ết mạc mắt và eczema vào lúc 6

đến 7 tuổi, theo các kết quả của giai đoạn 3 của Chương tr ình Nghiên cứu quốc tế

về hen và các Bệnh dị ứng ở trẻ em.

12.1.4. Độc tính [3], [8]

1.1.4.1. Biểu hiện

Với liều điều trị, paracetamol hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổnthương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn

đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4 g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ,xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. Một số biểu

hiện do độc tính paracetamol gây ra như:

Buồn nôn, nôn và đau bụng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống liều độc

của thuốc.

Met-hemoglobin máu, dẫn đến chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là

một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ

sulfhemoglobin cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met-hemoglobin dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.

Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó có thể

là ức chế hệ thần kinh trung ương, sững sờ, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông,

mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.

Tr ụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác dụng ức chế trung tâm, tácdụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.

Sốc có thể gây ra nếu giản mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt thở gây tử vong cóthể xảy ra, thường hôn mê xảy ra trước khi chết đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mê.

1.1.4.2. Nguyên nhân





Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N -acetyl- p-benzoquinone imine. Bìnhthường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan.

Nhưng khi dùng liều cao, N -acetyl- p-benzoquinone imine quá thừa (glutathion sẽkhông còn đủ để trung hòa nữa) sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế

bào gan.

1.1.4.3. Điều trị Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi uống.

Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sulfhydryl, có lẽ tác độngmột phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N -Acetylcystein (NAC) là tiền chất

của glutathion có tác dụng khi uống hay tiêm t ĩnh mạch. Thuốc phải được cho ngaylập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol, nếu sau 36 giờ gan đ ã bị

tổn thương thì k ết quả điều trị sẽ kém.

Ngoài ra có thể dùng than hoạt hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để

làm giảm hấp thu paracetamol. 1.1.4.4. Acetylcysteine [1], [2], [16]

Acetylcysteine ( N -acetylcystein) là dẫn chất N -acetyl của L-cystein, mộtamino-acid tự nhiên. Acetylcysteine được dùng làm thuốc giải độc khi quá liều

paracetamol và tiêu chất nhầy. Thuốc làm giảm độ quánh của đờm ở phổi hoặckhông bằng cách tách đôi cầu nối disulfua trong mucoprotein và tạo thuận lợi đểtống đờm ra ngoài bằng ho, dẫn lưu tư thế hoặc bằng phương pháp cơ học.

Acetylcysteine cũng được dùng tại chổ để điều trị không có nước mắt.

O

HO

NH

O SH

Hình 2.6: Cấu trúc của N -acetylcystein

Acetylcysteine dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do quá liều

paracetamol. Bằng cách duy tr ì hoặc khôi phục nồng độ glutathion là chất cần thiếtđể làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong

quá liều paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra v ì đườngchuyển hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) tr ở nên bão hòa. Acetylcysteine

chuyển hóa thành cystein kích thích gan tổng hợp glutathion và do đó,

acetylcysteine có thể bảo vệ được gan nếu bắt đầu điều trị trong vòng 12 giờ sauquá liều paracetamol, bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.





Khi dùng acetylcysteine làm thuốc giảm độc quá liều paracetamol có thể sửdụng đường tiêm truyền tĩnh mạch hoặc đường uống:

Liều tiêm truyền tĩnh mạch: Liều đầu tiên 150 mg/kg thể trọng, dưới dạngdung dịch 20% trong 200 mL glucose 5%, tiêm t ĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo,truyền nhỏ giọt tĩnh mạch 50 mg/kg trong 500 mL glucose 5%, trong 4 giờ tiếp theo

và sau đó 100 mg/kg trong 1 lít glucose 5% truyền trong 16 giờ tiếp theo. Đối vớitr ẻ em thể tích dịch truyền tĩnh mạch phải thay đổi.

Liều uống: Liều đầu tiên 140 mg/kg, dùng dung dịch 5%, tiếp theo cách 4 giờ

uống một lần, liều 70 mg/kg thể trọng và uống tổng cộng thêm 17 lần.

Acetylcysteine được nghiên cứu là r ất hiệu quả khi dùng trong vòng 8 giờsau khi bị quá liều paracetamol, hiệu quả bảo vệ giảm đi sau thời gian đó. Nếu bắt

đầu điều trị chậm hơn 15 giờ thì không hiệu quả, nhưng các công tr ình nghiên cứu

gần đây cho rằng vẫn còn có ích. Một số chế phẩm tại Việt Nam là: ACC 200,

Acehasan 100, Acetylcysteine 200 mg, Acinmuxi 200 mg, Exomuc 200 mg,Mucomyst 200 mg,...

Hình 2.7: Các chế phẩm Acetylcysteine

1.1.5. Áp dụng điều trị [1], [2], [3]

1.1.5.1. Chỉ định

Paracetamol được dùng r ộng r ãi trong điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ

đến vừa.

Đau: Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹvà vừa: đau đầu, đau răng, đau bụng kinh,... Thuốc có hiệu quả nhất là giảm đau

cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng. Paracetamol là thuốc thay thếsalicylat (được thay thế ở người bệnh chống chỉ định hoặc không dung nạpsalicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt, không có tác dụng trị thấp khớp.





Sốt: Paracetamol được dùng để giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt do bất cứnguyên nhân gì như: viêm khớp, nhiễm khuẩn tai mũi họng, miệng, phế quản - phổi,

say nắng, phát ban và truyền nhiễm ở trẻ em, sốt do tiêm chủng,...

1.1.5.2. Chống chỉ định

Người bệnh suy gan, suy thận, thiếu máu nặng.

Mẫn cảm với paracetamol.

Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.

Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.

2.2. TỔNG QUAN VỀ TINH THỂ VÀ KẾT TINH

2.2.1. Tinh thể [6], [9], [14]


Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion, hoặc phân tử có ảnhhưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn.

Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật liệu ở dạng tinh

thể. Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần hoàn, gọi là cấu trúc tr ật tự kéo dài.

Cấu trúc và tính chất vật lý của các tinh thể có thể không đối xứng theo các hướng

trong không gian.

Các vật thể rắn trong thiên nhiên hầu hết đều có cấu trúc tinh thể. Thể khí,

thể lỏng và các vật chất phi tinh thể (như chất rắn vô định hình) trong một số điềukiện thích hợp cũng có thể chuyển biến thành tinh thể (ví dụ: tinh thể lỏng). Các

nguyên tử bên trong tinh thể hoặc các phân tử có sắp xếp theo kết cấu không gian bachiều và mang tính tuần hoàn tạo nên những tính chất đặc trưng như:

Đồng nhất: Các vị trí khác nhau trong tinh thể có tính chất vật lý và hóa họcgiống nhau.

Dị hướng: Các phương hướng khác nhau có tính chất vật lý và hóa học khác

nhau.

Có thể tự hình thành lên các thể đa diện.

Có nhiệt độ nóng chảy xác định.

Có tính đối xứng.

Gây ra hiệu ứng nhiễu xạ đối với tia X và chùm tia điện tử.

2.2.1.2. Cấu trúc tinh thể.

Trong khoáng vật học và tinh thể học, cấu trúc tinh thể là một sự sắp xếp đặc biệt của các nguyên tử trong tinh thể. Một cấu trúc tinh thể gồm có một ô đơn vị và





r ất nhiều các nguyên tử sắp xếp theo một cách rất đặc biệt, vị trí của chúng được lậplại một cách tuần hoàn trong không gian ba chiều theo một mạng Bravais. Kích

thước của ô đơn vị theo các chiều khác nhau được gọi là các thông số mạng hayhằng số mạng. Tùy thuộc vào tính chất đối xứng của ô đơn vị mà tinh thể đó thuộc

vào một trong các nhóm không gian khác nhau. Cấu trúc và đối xứng của tinh thểcó vai trò r ất quan trọng với các tính chất liên k ết, tính chất điện, tính chất quang,...

của tinh thể.

Ô đơn vị: Là một cách sắp xếp của các nguyên tử trong không gian ba chiều,

nếu ta lặp lại nó thì nó sẽ chiếm đầy không gian và sẽ tạo nên tinh thể. Vị trí của cácnguyên tử trong ô đơn vị hay còn gọi là một hệ cơ sở bao gồm ba thông số tương

ứng với ba chiều của không gian.

Đối với mỗi cấu trúc tinh thể, tồn tại một ô đơn vị quy ước, thường được chọnđể mạng tinh thể có tính đối xứng cao nhất. Tuy vậy, ô đơn vị quy ước không phải

luôn luôn là lựa chọn nhỏ nhất. Ô nguyên tố mới là một lựa chọn nhỏ nhất mà từ đó

ta có thể tạo nên tinh thể bằng cách lặp lại ô nguyên tố. Ô Wigner -seitz là một loại ônguyên tố mà có tính đối xứng giống như của mạng tinh thể.

Hệ tinh thể: Là một nhóm điểm của các mạng tinh thể (tập hợp các phép đốixứng quay và đối xứng phản xạ mà một điểm của mạng tinh thể không bị

biến đổi). Hệ tinh thể không có các nguyên tử trong các ô đơn vị, nó chỉ là những biểu diễn hình học. Có tất cả bảy hệ tinh thể, hệ tinh thể đơ n giản nhất và đối xứng

cao nhất là hệ lập phương, các hệ tinh thể khác có tính đối xứng thấp hơn là: Hệ sáu phương, hệ bốn phương, hệ ba phương (còn gọi là hệ mặt thoi), hệ thoi, hệ một

nghiêng, hệ ba nghiêng. Một số nhà tinh thể học coi hệ tinh thể ba phương là một phần của hệ tinh thể sáu phương.

Mạng tinh thể: Mạng Bravais là một tập hợp các điểm tạo thành từ một điểm

duy nhất theo các bước rời rạc xác định bởi các vector cơ sở. Trong không gian bachiều có tồn tại 14 Bravais (phân biệt với nhau bởi các nhóm không gian). Tất cảcác vật liệu có cấu trúc tinh thể đều thuộc vào một trong các mạng Bravais này. Cấutrúc tinh thể là một trong các mạng tinh thể với một ô đơn vị và các nguyên tử có

mặt tại các nút mạng của các ô đơn vị nói tr ên.

Nhóm điểm tinh thể học hoặc lớp tinh thể: Là một tập hợp các phép đối

xứng không tịnh tiến mà dưới tác dụng của các phép đối xứng đó tinh thể trở lại vịtrí như cũ, có tất cả 32 lớp tinh thể.

Nhóm không gian: Được tạo thành từ các phép đối xứng tịnh tiến bổ sung vào

các phép đối xứng của các nhóm điểm, có tất cả 230 nhóm không gian như vậy.





Bảng 2.1: Các hệ và các mạng tinh thể [9]

Các hệ tinh thể Các mạng Bravais

P

Tam tà (Ba nghiêng)

P C

Đơn tà ( Đơn nghiêng)

P C I F

Tr ực thoi (Tr ực thoi)

P I

Bốn phương

P Mặt thoi (Ba phương)

(Rhombohedral hay

trigonal)

P

Lục phương

P I F

Lập phương





2.2.2. Kết tinh [9], [14], [15]


Sự kết tinh là một quá tr ình tự nhiên hoặc nhân tạo, sau quá tr ình này sẽ hìnhthành các tinh thể rắn kết tủa từ dung dịch. Kết tinh cũng là một kỹ thuật tách chất

lỏng hóa chất rắn, trong đó sẽ xảy ra quá tr ình chuyển đổi chất tan trong dung dịch

lỏng vào trong pha r ắn mà ở đó tinh thể hình thành ở dạng tinh sạch nhất.

Trong hóa học, kết tinh xảy ra khi có sự xuất hiện của tinh thể. Kết tinh là mộtkhía cạnh của kết tủa, xảy ra khi có sự thay đổi về điều kiện hòa tan của chất tan

trong dung môi, còn k ết tủa là hiện tượng của phản ứng hóa học.

2.2.2.2. Quá trình kết tinh

Quá trình k ết tinh bao gồm hai bước chính là tạo mầm và phát triển tinh thể.Tạo mầm là bước mà các phân tử chất tan phân tán trong dung môi bắt đầu tập hợp

thành cụm ở mức độ nanomer (nâng cao nồng độ chất tan trong một khu vực nhỏ),

khi các điều kiện đã ổn định, các cụm sẽ tạo thành mầm, tuy nhiên, khi các cụm nàykhông ổn định thì chúng sẽ hòa tan tr ở lại. Vì vậy, các cụm cần phải đạt đến kíchthước nhất định để trở thành mầm ổn định. Kích thước này được quyết định bởi các

điều kiện như: nhiệt độ, độ quá bão hòa,... Ở giai đoạn tạo mầm, các nguyên tử sắpxếp theo một tr ình tự nhất định và có tính tuần hoàn, từ đó, hình thành cấu trúc xác

định của tinh thể. Tuy nhiên, "cấu trúc tinh thể" là một thuật ngữ để đề cập đến vị trítương đối của các nguyên tử, chứ không thể hiện được hình dạng và kích thước tinh

thể, mặc dù, đó là kết quả của cấu trúc bên trong tinh thể.

Phát triển tinh thể là giai đoạn tiếp theo của bước tạo mầm, hai giai đoạn n àyxảy ra đồng thời khi dung dịch còn ở mức quá bão hòa. Độ quá bão hòa là động lựccủa sự kết tinh. Do đó, tỉ lệ mầm và phát triển tinh thể được thúc đẩy bởi độ quá bão

hòa của dung dịch, tùy thuộc vào điều kiện hoặc là tạo mầm hoặc là phát triển tinh

thể chiếm ưu thế hơn và kết quả là các tinh thể được hình thành với các kích thướcvà hình dạng k hác nhau (kiểm soát kích thước và hình dạng tinh thể là vấn đề quantr ọng trong sản xuất công nghiệp, chẳng hạn như trong dược phẩm). Khi dung dịchkhông còn ở trạng thái quá bão hòa nữa thì hệ thống rắn lỏng đạt trạng thái cân bằng

và hoàn tất quá tr ình k ết tinh.

Nhiều hợp chất có khả năng kết tinh với các cấu trúc tinh thể khác nhau, đượcgọi là hiện tượng đa hình. Trên thực tế, hiện tượng đa hình sẽ cho các thông số về

nhiệt động học, hình dạng tinh thể, tính chất vật lý khác nhau của cùng một hợpchất như góc giữa mặt và các cạnh của tinh thể, nhiệt độ nóng chảy,... Vì vậy, hiện

tượng đa hình có tầm quan trọng lớn trong sản xuất công nghiệp đối với các sản phẩm tinh thể.





Kết tinh tự nhiên: Trong thực tế có rất nhiều ví dụ về kết tinh tự nhiên như:sự hình thành của các khoáng sản, đá quý,... Hay trong cuộc sống hằng ngày ta dễ

quan sát được như bông tuyết, mật ong kết tinh,...

Hình 2.8: Bông tuyết và mật ong kết tinh

Kết tinh bằng phương pháp nhân tạo: Quá trình k ết tinh xảy ra khi dung

dịch phải đạt trạng thái tr ên mức bão hòa. Điều này có ngh ĩa là dung dịch phải chứamột lượng chất tan nhiều hơn lượng chất tan cần thiết để dung dịch đạt trạng thái

bão hòa. Một số phương pháp kết tinh nhân tạo thường được áp dụng như:

Thay đổi nhiệt độ dung dịch.

Thêm một dung môi thứ hai để làm giảm độ tan của chất tan (kỹ thuật này

còn được gọi là antisolvent hay drown-out).

Phản ứng hóa học.

Thay đổi pH (phương pháp phổ biến nhất được áp dụng trong công nghiệp). Ngoài ra, còn có một số phương pháp khác, chẳng hạn như bốc hơi dung môi

cũng có thể được sử dụng. Sự kết tinh cho tinh thể hình cầu sẽ có một số thuận lợivề độ linh động và sinh khả dụng cho việc nghiên cứu các loại dược phẩm.

2.2.2.3. Yếu tố nhiệt động học

Quá trình k ết tinh được kiểm soát bởi cả hai yếu tố: Động học và Nhiệt động

học. Các yếu tố này làm cho tinh thể rất đa dạng và khó kiểm soát. Bên cạnh đó, cácyếu tố như: tạp chất, cách hòa tan, dụng cụ chứa, phương thức làm lạnh,... cũng ảnh

hưởng rất lớn đến hình dạng, kích thước và số lượng của tinh thể. Một phân tử nằm trong tinh thể tinh khiết và hoàn hảo, khi tinh thể được cung

cấp nhiệt từ nguồn nhiệt bên ngoài, đến một nhiệt độ xác định thì phân tử này sẽtách khỏi các phân tử xung quanh để tiến tới trạng thái lỏng, khi ấy cấu trúc tinh thể

bị phá vỡ. Theo nhiệt động học th ì nhiệt độ tr ên gọi là nhiệt độ nóng chảy vì khi đótăng entropy, S, các phân tử chuyển động ngẫu nhiên trong một không gian nhất

định đã vượt qua enthalpy, H.





T(Sliquid - Ssolid) > Hliquid - Hsolid

Gliquid < Gsolid

Khi hạ nhiệt độ thì các nguyên tử, phân tử có xung hướng tập trung lại vớinhau hình thành tinh thể. Entropy giảm do sự chuyển động của các phân tử giảm,

lượng nhiệt bị thoát ra môi trường xung quanh, khi ấy entropy của môi trường ngoài

lại tăng. Trên thực tế kết tinh thường xảy ra ở nhiệt độ thấp, điều này đồng nghĩavới việc tinh thể bị phá vỡ dễ hơn là hình thành.





Ví dụ: Để tạo tinh thể paracetamol bằng phương pháp trên thì dung môi thứnhất thường được chọn là MeOH và dung môi thứ hai là DCM.

Ưu điểm: Thực hiện với một lượng nhỏ chất tan, thường thu được các tinh thểtốt, các thông số dễ dàng kiểm soát.

Nhược điểm: Phức tạp, khó tìm kiếm hai dung môi thích hợp.

Hình 3.9: K ết tinh bằng phương pháp hơi khuếch tán

(Journal of Chemical and Engineering Data, Vol. 44, No. 6, 1999)

3.4. Thực nghiệm

3.4.1. Địa điểm và thời gian thực hiện

Bảng 3.1: Độ tan của paracetamol trong các dung môi khác nhau tại 30

C





Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

4.1. KẾT QUẢ CÁC THÍ NGHIỆM CHẾ TẠO TINH THỂ PARACETAMOLKÍCH THƯỚC NHỎ.

4.1.1. Phương pháp kết tinh lạnh

Làm lạnh nhanh: K ết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh)ở các nồng độ khác nhau được thể hiện ở Bảng 4.1.

Bảng 4.1: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh nhanh).

Nồng độ(g/mL)

T0

(phút)

T

(phút) X (μm) Mtb (g)

H

(%)

0,02 8 50 237 0,035 35

0,03 5 25 107 0,079 52,67

0,05 0 10 68 0,179 71,6

K ết quả chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các nồng độ khác nhauđược thể hiện trong các hình sau.












0

50

100

150

200

250

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

Nồng độ (g/mL)

Kíchthước

trungbình(µm)

Hình


Nhận xét: Đối với phương pháp làm lạnh nhanh thì giai đoạn tạo mầm và pháttriển tinh thể xảy ra rất nhanh. Đặc biệt, đối với dung dịch b ão hòa (nồng độ 0,05g/mL), khi lấy dung dịch đang đun nóng tr ên bếp khuấy từ, ngâm ngay vào chậunước đá thì xuất hiện tinh thể ngay (T0 = 0). Do độ tan của paracetamol trong nướcthay đổi theo nhiệt, tan tốt trong nước nóng, nên khi làm lạnh dung dịch một cách

đột ngột thì độ tan cũng giảm một cách đột ngột, dung dịch rất nhanh đạt tới trạngthái quá bão hòa và bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Với thời gian kết tinh nhanh, cácmầm hình thành riêng r ẽ và liên tục nên tinh thể thu được có kích thước nhỏ (68μm). Các tinh thể thu được tương đối đồng đều về hình dạng và kích thước, do khi

làm lạnh trong chậu nước đá thì diện tích của dung dịch tiếp xúc hoàn toàn môitrường bên ngoài, đều này đảm bảo rằng mọi nơi trong dung dịch đều có sự thay đổinhiệt độ giống nhau.

Đối với các dung dịch có nồng độ thấp (0,02 g/mL, 0,03 g/mL) thì quá trình

k ết tinh xảy ra chậm hơn, do với lượng chất tan trong dung dịch ít nên dung dịch lâu

đạt tới trạng thái quá bão hòa để bắt đầu quá tr ình k ết tinh. Tinh thể có kích thướclớn và ổn định hơn vì thời gian kết tinh xảy ra chậm, mầm đạt tới trạng thái bền

vững và phát triển thành tinh thể.

Làm lạnh chậm: Với phương pháp làm lạnh chậm thì thu được tinh thể cókích thước lớn hơn, thời gian bắt đầu kết tinh và k ết thúc quá tr ình k ết tinh cũngchậm so với làm lạnh nhanh, được thể hiện cụ thể ở Bảng 4.2.

Bảng 4.2: Kết quả của phương pháp kết tinh lạnh (làm lạnh chậm).





Nồng độ

(g/mL)

T0

(phút)

T

(phút) X (mm) Mtb (g)

H

(%)

0,02 72 50 7,62 0,033 33

0,03 65 50 3,37 0,073 48,670,05 60 60 2,14 0,171 68,4











0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06

Kích

thướctrung

bình

(mm)

Nồng độ (g/mL)Hình


Nhận xét: Với phương pháp làm lạnh chậm ta thu được tinh thể có kích thước

lớn hơn nhiều so với phương pháp làm lạnh nhanh, thời gian bắt đầu kết tinh xảy ralâu hơn (T0 = 60 ~ 75 phút). Nhiệt độ bắt đầu kết tinh khi dung dịch xuống khoảng

45C (0,05 g/mL), 40C (0,02 g/mL và 0,03 g/mL).

Khi xét cùng nồng độ 0,05 g/mL, thì với cách làm lạnh nhanh tinh thể thu

được có kích thước nhỏ hơn nhiều so với làm lạnh chậm, khoảng 31,5 lần. 4.1.2. Phương pháp bốc hơi dung môi

K ết quả cho thấy ở cả ba cốc đều xảy ra quá tr ình k ết tinh và thu được tinh thể,

tuy nhiên, thời gian bắt đầu quá tr ình k ết tinh, kết thúc quá tr ình k ết tinh, kích thướctinh thể thu được ở mỗi thí nghiệm là hoàn toàn khác nhau, cụ thể như:

Bảng 4.3: Kết quả của phương pháp bốc hơi dung môi





Thí nghiệm T0 (h) T (h) X (μm)

1 24 24 4400

2 10 12 900

3 5 3 600K ết quả chụp hình và chụp hình bằng kính hiển vi của các tinh thể ở các tốc độ

bốc hơi dung môi khác nhau được thể hiện trong các Hình sau.

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi chậm dung môi

Hình 4.9: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi chậm dung môi

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi dung môi tự nhiên

Hình 4.10: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi tự nhiên

Thí nghiệm với phương pháp bốc hơi nhanh dung môi





Hình 4.11: Tinh thể bằng phương pháp bốc hơi nhanh dung môi

Nhận xét: Phương pháp bốc hơi dung môi tương đối dễ thực hiện nhưng cho

tinh thể tương đối đồng đều, dễ kiểm soát kích thước tinh thể bằng việc điều chỉnhtốc độ bay hơi của dung môi. Dung môi bay hơi càng chậm thì quá trình k ết tinhcàng lâu, mầm đạt tới kích thước bền vững, tinh thể phát triển ổn định, dẫn đến tinh

thể có kích thước lớn hơn khi dung môi bốc hơi nhanh.

4.1.3. Phương pháp khuếch tán hai dung môi.

Khi cho PE vào dung dịch bão hòa của MeOH và paracetamol thì có hiệntượng tách lớp, PE ở phía tr ên, sau 2 phút thì xuất hiện tinh thể và quá trình k ết tinh

k ết thúc sau 12 h.

Thí nghiệm với phương pháp khuếch tán hai dung môi

Hình 4.12: Tinh thể bằng phương pháp khuếch tán hai dung môi

X = 540 μm ; Mtb = 0,785 g ; %51,85918,0

785,0(%) H





Nhận xét: Phương pháp cho tinh thể tương đối đồng đều, thời gian kết tinhtương đối nhanh, hiệu suất thu tinh thể cao.

4.1.4. Phương pháp hơi khuếch tán

K ết quả thu được từ chế tạo tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán được

thể hiện ở Bảng 4.4 và các Hình chụp bên dưới.

Bảng 4.4: Kết quả của phương pháp hơi khuếch tán

Thời gian (h) X (mm) Mtb (g) H (%)

24 4 0,0617 11,2

48 5,5 0,1354 24,58

72 8 0,283 51,38

96 10,5 0,4467 81,1

120 10,4 0,4424 80,32

24 h 48 h 72 h

96 h 120 h

Hình 4.13: Tinh thể bằng phương pháp hơi khuếch tán





0

2

4

6

8

10

12

0 20 40 60 80 100 120 140

Kích

thướctinh

thể(mm)

Thời gian (h)Hình

4.14: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của thời gian lên kích thước tinh thể

Nhận xét: Với phương pháp hơi khuếch tán thì tinh thể thu được có kích

thước lớn. Kích thước tinh thể tăng theo thời gian, tuy nhiên, đến một thời gian nhấtđịnh thì kích thước tinh thể không tăng nữa, do lượng chất tan trong dung dịch cạn

k ệt, tinh thể lớn này không còn nhận được sự "quyên góp" từ các phân tử chất tanhoặc các tinh thể nhỏ nữa. Từ kết quả tr ên, ta thấy rằng với phương pháp hơi

khuếch tán ta có thể thu được kích thước tinh thể rất lớn bằng cách chuẩn bị lượngdung dịch bão hòa ban đầu nhiều và có thể kiểm soát kích thước tinh thể ở nhữngkhoảng thời gian nhất định.


K ết quả chụp SEM của mẫu bột paracetamol thương mại và tinh thể

paracetamol thu được bằng phương pháp nghiền ướt được thể hiện ở các Hình sau.

Hình chụp SEM của bột paracetamol thương mại





Hình 4.15: Hình SEM của bột paracetamol thương mại


Hình chụp SEM của tinh thể paracetamol thu được bằng phương pháp nghiền

ướt

Hình 4.16: Hình SEM tinh thể bằng phương pháp nghiền ướt


Nhận xét: Tinh thể paracetamol của mẫu bột thương mại không đều và kích

thước lớn hơn tinh thể paracetamol chế tạo bằng phương pháp nghiền ướt.

4.2. KHẢO SÁT ĐỘ HÒA TAN CỦA CÁC KÍCH THƯỚC TINH THỂPARACETAMOL

4.2.1. Xây dựng đường chuẩn

Cân 100 mg paracetamol tinh khiết hòa tan bằng dung dịch đệm phosphate 0,1

N cho vào bình định mức 100 mL, định mức đến vạch, thu được dung dịch 1000

ppm. Lấy chính xác 5 mL dung dịch 1000 ppm cho vào bình định mức 100 mL,định mức bằng dung dịch đệm đến vạch, thu được dung dịch 50 ppm. Sau đó phalần lượt các dung dịch có nồng độ 0, 5, 10, 15, 20, 25 ppm.

Mẫu trắng: dung dịch đệm phosphate.

Bảng 4.5: Độ hấp thụ của các dung dịch paracetamol trong dãy chuẩn

STT Tên mẫu Nồng độ (ppm) Abs

1 Mẫu trắng 0 0,0000

2 1 5 0,3503





3 2 10 0,6726

4 3 15 0,9869

5 4 20 1,3126

6 5 25 1,6480

Hình 4.17: Đường chuẩn paracetamol

4.2.2. Khảo sát độ hòa tan của tinh thể paracetamol ở các kích thước khácnhau

Cân lần lượt 8 mg tinh thể paracetamol ở các kích thước 12,44 μm, 68 μm, 107μm, 237 μm, 540 μm, 900 μm, 2,14 mm cho vào các cốc 500 mL riêng biệt, cho vàomỗi cốc 300 mL dung dịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốcđộ 100 rpm bằng máy khuấy trục.

Lần lượ t rút 10 mL dung dịch mẫu tại các thời điểm: 2 phút, 5 phút, 10 phút,


phút, 120 phút. Bổ sung bằng dung dịch đệm phosphate tương ứng sau mỗi lần hút.Đo giá trị UV của dung dịch được rút ra ở từng thời điểm.





0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Tt 12.44 μm (A)

Tt 68 μm (B)

Tt 107 μm (C)

Tt 237 μm (D)Tt 540 μm (E)

Tt 900 μm (G)

Tt 2.14 mm (H)

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình 4.18: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian

0

5

10

15

20

25

30

0 10 20 30 40 50 60 70

Tt 12.44 μm (A)

Tt 68 μm (B)

Tt 107 μm (C)

Tt 237 μm (D)

Tt 540 μm (E)

Tt 900 μm (G)Tt 2.14 mm (H)

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình 4.19: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong 60 phút đầu





0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

2 5 10 15 20 25 30 40 50

A

B

C

D

E

G

H

Thời gian (phút)

Phầntrămlượng

thuốc(%)

Hình 4.20: Đồ thị biểu diễn phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian

Nhận xét: Đối với Tt có kích thước nhỏ như Tt 12,44 μm, Tt 68 μm thì hòatan r ất nhanh vào trong dung dịch đệm, Tt hoà tan hoàn toàn vào dung d ịch chỉtrong vòng 2 đến 5 phút, trong khi đó, để đạt được đều này thì Tt 237 μm và Tt 540

μm phải cần lần lượt là 20 phút và 30 phút và tương tự đối với các Tt có kích thướclớn hơn như Tt 900 μm, Tt 2,14 mm thì phải cần tới 40 đến 50 phút. Tuy nhiên, Tt

12,44 μm, Tt 68 μm lại không duy trì được nồng độ tốt như ở Tt 900 μm và Tt 2,14

mm. Cụ thể như khi xét ở thời gian 120 phút thì nồng độ thuốc của Tt 12,44 μm là

16,0539 (ppm) trong khi đó ở Tt 900 μm và Tt 2,14 mm lần lượt là 18,4192 (ppm)và 18,8157 (ppm).

Từ kết quả và nhận định tr ên, có thể đưa vào thuốc những kích thước Tt khácnhau với một tỉ lệ hợp lý, nhằm Tt nhỏ thì hòa tan nhanh làm thuốc mau đạt tớinồng độ có hiệu lực tác động hay ngưỡng MEC, Tt lớn thì hoàn tan chậm hơn giúpthuốc kéo dài được thời gian tác dụng.

4.3. Nghiên cứu tỉ lệ các kích thước tinh thể paracetamol và khảo sát độ hòatan.


Cho lần lượt một lượng tương ứng 500 mg paracetamol của viên nén hapacol

650 mg và panadol 500 mg vào hai cốc 1 L riêng biệt, thêm vào mỗi cốc 1 L dungdịch đệm phosphate 0,1 N (pH = 7,4), khuấy với tốc độ 100 rpm bằng máy khuấytr ục. Lần lượ t rút 10 mL dung dịch mẫu tại các thời điểm: 5 phút, 10 phút, 15 phút,


phút. Bổ sung bằng dung dịch đệm phosphate tương ứng sau mỗi lần r út. Pha loãng

dung dịch thu được sau mỗi lần rút 18 lần bằng dung dịch đệm phosphate. Đo giá trịUV của dung dịch được rút ra ở từng thời điểm và xác định lượng thuốc có trong





dung dịch tại mỗi thời điểm xác định đó. Thí nghiệm khảo sát được lặp lại ba lần ởmỗi thuốc.

Bảng 4.7: Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (ppm)


0 0 05 22,8593 18,0293

10 24,2014 22,876

15 23,1166 22,9897

20 22,428 22,8633

25 21,6263 22,7989

30 21,1294 22,621

40 20,2333 22,5281

50 19,5417 22,1156

60 18,8687 22,1053

75 18,2681 21,8037

90 17,6457 20,9142

105 17,2211 20,7389

120 16,6645 20,1176

0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình






Nhận xét: Dựa vào đồ thị ta thấy, đối với thời gian thuốc đạt được nồng độđỉnh ở hai thuốc là gần bằng nhau (khoảng 10 phút). Tuy nhiên, xét ở 5 phút đầu

thì hapacol 650 mg có nồng độ cao hơn là 22,8593 (ppm) trong khi ở panadol 500mg là 18,0293 (ppm) đồng nghĩa với việc lượng thuốc ở hapacol được phóng thích

nhiều hơn.

K ết quả thu được cũng cho thấy ưu điểm nổi bật của panadol 500 mg là thờigian duy trì nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg. Chẳng hạn như khi xét tại thời điểm30 phút, thì nồng độ ở panadol 500 mg là 22,621 (ppm) trong khi hapacol 650 mg

đã giảm xuống còn 21,1294 (ppm). Với ưu điểm này thì khi uống panadol 500 mgthì thuốc sẽ duy tr ì tác dụng hơn là hapacol 650 mg. Tuy nhiên, khoảng cách giữa

hai lần uống kế tiếp đối với người lớn của hai thuốc là gần bằng nhau là từ 4 - 6 giờ,là vì khi xét cùng một viên nén thì lượng paracetamol trong hapacol 650 mg lớn hơn

trong panadol 500 mg, vì thế viên panadol 500 mg có kích thước nhỏ hơn hapacol650 mg, tạo cảm giác dễ uống hơn. Từ những ưu điểm tr ên, cùng với một phần do

panadol 500 mg được nhập từ nước ngoài nên giá thành của panadol 500 mg caogấp 2 giá thành hapacol 650 mg của Dược Hậu Giang.

Từ kết quả khảo sát thu được ở hai thuốc sẽ định hướng cho nghiên cứu tiếp

theo là nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể khác nhau và khảo sát độ hòa

tan của chúng với hy vọng là đẩy nhanh thời gian thuốc đạt nồng độ đỉnh, nhỏ hơn10 phút và duy trì được nồng độ, kéo dài tác dụng.

4.3.2. Khảo sát độ hòa tan các tỉ lệ của các kích thước tinh thể

4.3.2.1. Tỉ lệ 3B:3D:4E (tổng 500 mg) Cho lần lượt vào cốc 1 L, 150 mg Tt 68 μm (B), 150 mg Tt 237 μm (D), 200

mg Tt 540 μm (E). Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm

phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc thương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mgTỉ lệ 3B:3D:4E

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình


Nhận xét: Với tỉ lệ 3B:3D:4E thì thời gian thuốc đạt được nồng độ đỉnh là 20 phút, chậm hơn so với 2 thuốc thương mại. Tuy nhiên thuốc lại duy tr ì được nồng

độ tốt hơn so với hapacol 650 mg, chẳng hạn như khi xét ở 120 phút th ì nồng độthuốc của tỉ lệ là 18,3328 (ppm), trong khi nồng độ thuốc của hapacol 650 mg đã

giảm xuống 16,6645 (ppm).

Để thuốc đạt được nồng độ đỉnh nhanh hơn so với hai thuốc thương mại, Tt12,44 μm được đưa vào thay cho Tt 68 μm với mục đích Tt nhỏ hơn, hòa tan nhanh

hơn và tăng lượng Tt 540 μm lên nhằm duy tr ì nồng độ của thuốc.

4.3.2.2. Tỉ lệ 3A:3D:5E (tổng 500 mg)

Cho lần lượt vào cốc 1 L, 136 mg Tt 12,44 μm, 136 mg Tt 237 μm, 228 mg Tt540 μm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung dịch đệm phosphate

tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc thương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Tỉ lệ 3A:3D:5E

Thời gian (phút)

Nồngđộ

(ppm)

Hình

4.23: Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian Nhận xét: Với tỉ lệ 3A:3D:5E thì nồng độ đỉnh của thuốc đạt được nhanh hơn

so với hai thuốc thương mại (5 phút), duy tr ì được nồng độ tốt hơn so với hapacol650 mg, tuy nhiên vẫn còn kém hơn panadol 500 mg. Cụ thể như khi xét ở 120 phútthì nồng độ của panadol 500 mg là 20,1176 (ppm), tỉ lệ là 19,7456 (ppm), trong khi

đó hapacol 650 mg đã giảm xuống còn 16,6645 (ppm).

Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ với mục đích duy tr ì được nồng độ tốt hơn, Tt 2,14mm được thêm vào với mục đích Tt lớn, hòa tan chậm duy tr ì được nồng độ tốt hơn.

4.3.2.3. Tỉ lệ 3A:3D:5E:2H (tổng 500 mg)


Tt 540 μm, 78 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dungdịch đệm phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốc

thương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mgTỉ lệ 3A:3D:5E:2H

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình


Nhận xét: Tỉ lệ cho kết quả khá tốt, thuốc đạt được nồng độ đỉnh nhanh (5

phút) và duy trì được nồng độ tốt, cụ thể như ở 120 phút nồng độ thuốc là 20,7456(ppm), trong khi panadol 500 mg là 20,1176 (ppm). Tuy nhiên, chênh lệch giữa hai

nồng độ này vẫn còn thấp. Vì thế, tiếp tục tăng lượng Tt 2,14 mm nhằm duy tr ìđược nồng độ tốt hơn nữa.

4.3.2.4. Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H (tổng 500 mg)


Tt 540 μm, 133 mg Tt 2,14 mm. Tiến hành khảo sát lượng thuốc hòa tan vào dung

dịch đệm phosphate tương tự như khảo sát khả năng phóng thích của hai thuốcthương mại.






0

5

10

15

20

25

30

0 20 40 60 80 100 120 140

Panadol 500 mg

Hapacol 650 mg

Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H

Thời gian (phút)

Nồng

độ(ppm)

Hình


Nhận xét: Tỉ lệ 3A:3D:5E:4H cho kết quả tốt, thuốc đạt được nồng độ đỉnhtrong vòng 5 phút, duy trì được nồng độ tốt, đạt nồng độ 21,2457 (ppm) ở 120 phút,

cao hơn nồng độ của panadol 500 mg cùng thời điểm (20,1176 (ppm)).

0

5

10

15

20

25

30

35

0 50 100 150 200 250

Thời gian (phút)

N ồ n g đ ộ

( p p m )

MEC

MTC

Hình

4.26: Thời gian tác dụng của paracetamol

Kết luận: Từ kết quả thu được sau những nghiên cứu tỉ lệ thì với tỉ lệ3A:3D:5E:4H, đáp ứng được mục đích của nghiên cứu là tìm ra tỉ lệ giữa các kích

thước Tt, sao cho, thuốc nhanh chóng đạt được nồng độ đỉnh và duy trì được nồngđộ tốt hơn so với hai thuốc thương mại. Cụ thể, với tỉ lệ tr ên thì thuốc đạt được

nồng độ đỉnh (22,21 (ppm)) trong 5 phút đầu và duy trì được tốt hơn hai thuốcthương mại, sau gần 2 giờ nồng độ của thuốc là 21,2457 (ppm), cao hơn so với hai

thuốc thương mại.





Chương 5: KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ

5.1. Kết luận

Sau gần 4 tháng thực hiện, đề tài đã hoàn thành theo các mục tiêu đặt ra banđầu với những kết quả như sau:

Chế tạo được tinh thể paracetamol kích thước nhỏ từ các phương pháp kếttinh khác nhau.

Khảo sát độ hòa tan của các tinh thể có kích thước nhỏ khác nhau trong môitrường pH 7,4, pH sinh lý.

Khảo sát được khả năng phóng thích thuốc của hapacol 650 mg và panadol

500 mg.

Nghiên cứu và chọn được tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể nhằm đẩy nhanh

thời gian khởi đầu tác động và duy trì được nồng độ tác động (tỉ lệ 3A:3D:5E:4H). Từ đó, có thể đưa vào thuốc các tinh thể paracetamol với những kích thước

khác nhau với mục đích, tinh thể nhỏ thì hòa tan nhanh, làm thuốc mau đạt đếnnồng độ có hiệu lực tác động, tinh thể lớn thì hòa tan chậm giúp thuốc duy tr ì được

nồng độ có hiệu lực tác động, kéo dài thời gian tác dụng.

5.2. Kiến nghị

Do khả năng và thời gian có hạn, tôi chỉ nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng các phương pháp kết tinh trong kiến thức và điều

kiện phòng thí nghiệm cho phép. Khảo sát được một số yếu tố ảnh hưởng đến kíchthước tinh thể như nồng độ, nhiệt độ, thời gian. Vì vậy, tôi đề nghị một số hướngnghiên cứu tiếp theo sau này:

Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ bằng các phương pháp k ết tinh khác (thăng hoa, đối lưu,…).

Khảo sát khả năng phóng thích thuốc của một số biệt dược khác của paracetamol.

Tiếp tục nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể paracetamol nhằm tìm ra

tỉ lệ tối ưu hơn nữa để thuốc mau đạt đến nồng độ có hiệu lực tác dụng v à kéo dàithời gian tác dụng.

Tiến hành thử nghiệm in vivo.





TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu tiếng Việt

PGS.TS Mai Tất Tố và TS. Vũ Thị Trâm, 1998. Dượ c lý học. Nhà xuất bản yhọc, Bộ y tế. Hà Nội. Trang 53-55.

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và GS.TS J.R.B.J. Brouwers, Dượ c lý lâm sàng Nhữ ng nguyên lý cơ bản và sử d ụng thuốc trong điề u tr ị. Nhà xuất bản y

học, Bộ y tế. Hà Nội.

TS. Dương Xuân Chữ, TS. Phạm Thành Suôl, ThS. Cao Thị Kim Hoàng và

ThS. Lê Kim Khánh, Dượ c Lý H ọc, Bộ môn Dượ c Lý - Dượ c Lâm Sàng,

Khoa Dược, Đại Học Y Dượ c Cần Thơ, Cần Thơ.

Nguyễn Dương Thanh Tuyền, 2013, Chế t ạo hạt chitosan kích thướ c nhỏ làm

chấ t mang thuố c, Đề tài nghiên cứu khoa học của sinh viên ngành Hóa

Dược, Đại học Cần Thơ, Cần Thơ. 33-36.

Tài liệu tiếng Anh

G. Murtaza, S. A. Khan, A. Sharbbir, Development of a

UV-Spectrophotometric method for the simultaneous determination of

aspirin and paracetamol in tablets, Scientific Research and Essay, 2011, 6

(2), 417-421.

Zoltan K. Nagy, Jia W. Chew, Mitsuco Fujiwara and Richard D. Braatz,

Advances in the modeling and control of batch crystallizers, University of

illinois at Urbana-Champaign, Department of Chemical and Biomolecular

Engineering 600 South Mathews Avenue, Urbana.

M. B. Jalali, K. Adibkia, H. Valizadeh, M. R. S. Shadbad, A. Nolhodchi, Y.Omidi, G. Mohammadi, S. H. Nezhadi, M. Hasan, Kinetic analysis of drug

release from nanoparticles, Journal of Pharmaceutical Science, 2008, 11 (1),167-177.

N. V. Chandrasekharan el. al, COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by

acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure,

and expression, Proceedings of National Academy of Sciences USA, 2002,

99, 13926-13931.

R. A. Granberg, K. C. Rasmuson, Solubility of paracetamol in pure solvents,

Journal of Chemical Engineering Data, 1999, 44 (6), 1391-1395.

R. J. Flower and J. R. Vane, Inhibition of prostaglandin synthetase in brain

explains the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol),

Nature., 1972, 240, 410-411.





S. Dash, P. N. Murthy, L. Nath, P. Chowdhury, Kinetic modeling on drug

release from controlled drug delivery systems, Acta Poloniae Pharmaceutica

– Drug research, 2010, Vol. 67 No. 3, 217-233.

V. Bansal, P. K. Sharma, N. Sharma, O. P. Pal, R. Malviya, Applications of

Chitosan and Chitosan Derivatives in Drug Delivery, Advances in Biological

Research, 2011, 5, 28-37. V. J. Mohanrai, Y. Chen, Nanoparticles, Tropical Journal of Pharmaceutical

Research, 2006, 5 (1), 561-603.

Alena A. Chechetkina, Crystallization-Science and Technology ,Institute ofGeneral and Inorganic Chemistry of Russian Academy of Sciences, Moscow,

Russia.

Zoltan K. Nagy and Richard D. Braatz, Advances and New Directions in

Crystallization Control, Department of Chemical Engineering,

Loughborough, LE11 3TU, United Kingdom. Websites

http://vi.wikipedia.org/wiki/Paracetamol.





PHỤ LỤC

Phụ lục 1. Các dung dịch cần pha theo nồng độ CN

Dung dich cần pha

Hóa chất cần Dung

môi

Thể tích thu được(mL)

Na2HPO4 1N 35.8 g Na2HPO4.12H2O Nước

cất 100

NaH2PO4 1N 15.6 g NaH2PO4.2H2O Nước

cất 100

Đệm phosphate0.1N

22.6 mL dd NaH2PO4 1N+ 77.4 mL dd Na2HPO4

1N

Nướccất

1000

Phụ lục 2. Phần trăm lượng thuốc hòa tan theo thời gian

Phút A B C D E G H

0 0 0 0 0 0 0 0

2 96,23 62,25 53,58 32,73 10,66 9,81 7,88

5 3,77 37 25,59 28,59 1238 11,58 10,59

10 0 0,75 12,63 20,46 3907 34,21 32,3115 0 0 8,2 14,12 2126 25,51 23,61

20 0 0 0 4,1 65 8,1 8,1

25 0 0 0 0 586 6,51 5,32

30 0 0 0 0 4,27 4,28 4,35

40 0 0 0 0 0 0 4,25

50 0 0 0 0 0 0 3,59





Phụ lục 3. Kết quả đo UV của các kích thước tinh thể (Abs - Độ hấp thụ

hay mật độ quang)

hời gian

(phút)

Tt 12,44 μm

(A)

Tt 68 μm

(B)

Tt 107 μm

(C)

Tt 237 μm

(D)

Tt 540 μm

(E)

Tt 900 μm

(G)

0 0 0 0 0 0 0

2 1,6401 1,0362 0,8930 0,5451 0,2181 0,2022

5 1,6142 1,6144 1,2849 0,8611 0,3892 0,3412

10 1,5669 1,5703 1,4504 1,2993 1,0305 0,8949

15 1,5390 1,5031 1,5374 1,4868 1,3506 1,2536

20 1,4933 1,4737 1,4752 1,5045 1,4152 1,3458

25 1,4235 1,3863 1,3851 1,4413 1,4533 1,3850

30 1,3664 1,3646 1,3506 1,3799 1,4599 1,4098

40 1,3466 1,3354 1,3197 1,3345 1,4236 1,4366

50 1,2906 1,2484 1,2351 1,3072 1,3957 1,3785

60 1,2417 1,2091 1,1984 1,2709 1,3306 1,3397

75 1,2033 1,1885 1,1764 1,2629 1,2839 1,3013

90 1,1705 1,1482 1,1497 1,2654 1,2533 1,2790

105 1,1431 1,1427 1,1230 1,1531 1,1904 1,2548

120 1,0608 1,0868 1,0980 1,1421 1,1765 1,2155

Phụ lục 4. Kết quả đo UV của các tỉ lệ kích thước tinh thể (Abs - Độ hấpthụ hay mật độ quang).

Thời gian (phút) Tỉ lệ 3B:3D:4E Tỉ lệ 3A:3D:5E Tỉ lệ 3A:3

0 0 0 0

5 1,1899 1,5014 1,48

10 1,3587 1,5001 1,48

15 1,4735 1,49 1,47

20 1,4987 1,4894 1,47

25 1,4996 1,4772 1,46





30 1,5006 1,4698 1,45

40 1,4902 1,4432 1,45

50 1,4313 1,4314 1,44

60 1,4031 1,4121 1,44

75 1,3396 1,3863 1,43

90 1,2928 1,3534 1,41

105 1,2584 1,3197 1,39

120 1,2098 1,3022 1,36





Phụ lục 5. Kết quả đo UV của hai thuốc thương mại (Abs - Mật độ quang)


0 0 0

5 1,5058 1,1899

10 1,5936 1,5069

15 1,5226 1,5143

20 1,4776 1,5061

25 1,4252 1,5019

30 1,3927 1,4902

40 1,3341 1,4842

50 1,2889 1,4572

60 1,2449 1,4565

75 1,2056 1,4368

90 1,1649 1,3786


Documents

Nghiên cứu chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ và khảo sát dược động học