Número 4 2015 · RESUME N . El dolor crónico en la Fibromialgia (FM) tiene importantes implicaciones clínicas y consecuencias relevantes en la vida de los pacientes. Sin embargo

Cuadernos Monograficos PsicobioquímicaNúmero 4 ◊ 2015

MISCELÁNEO

• Neurofeedback como tratamiento parala fibromialgia: revisión de las evidenciasexperimentales y clínicas. M. Corominas-Roso, C. Alegre.

• Determinación de los niveles salivaresde la ɑ-amilasa mediante ensayoautomatizado con prueba colorimétricacinética versus kit comercial salimetric:correlación y concordancia. P.T. Sánchez,M. de Lamo, J.M. Sánchez, A. Salvador, G.Marcaida, V. Hidalgo, G. Peiró, J. Pretel, R.Torregrosa, M. García, A.J. Sánchez, P. Peña, T.Montoliu, R. Bataller, A. Salvador, A. Sanz, A.Carbonell, C. Corbellas, V. Monzó.

“Los hechos no dejan de existir solo porque sean ignorados.”

Thomas Henry Huxley.

EDITA GI‐PBQC. Valencia.

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Contacto: [email protected]

ISSN: 2254-917X

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Fotografía donada al Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica. Autor: Miguel De Lamo

Título: Leishmaniasis en líquido ascítico.

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CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA

GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA

COMITÉ EDITORIAL

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MACARENA, SEVILLA.

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DR. CAYETANO ALEGRE DE MIQUEL. JEFE DE LA UNIDAD DE REUMATOLOGÍA DEL HOSPITAL VALL D’HEBRON DE BARCELONA.

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CUADERNOS MONOGRAFICOS DE PSICOBIOQUÍMICA

GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN COOPERATIVA EN PSICOBIOQUIMICA CLÍNICA

NÚMERO 4 AÑO 2015

ÍNDICE

CONTENIDO

1. NEUROFEEDBACK COMO TRATAMIENTO PARA LA FIBROMIALGIA: REVISIÓN DE LAS

EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y CLÍNICAS. MARGARIDA COROMINAS-ROSO Y CAYETANO ALEGRE .... 5

2. DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES SALIVARES DE LA ɑ-AMILASA MEDIANTE ENSAYO

AUTOMATIZADO CON PRUEBA COLORIMÉTRICA CINÉTICA VERSUS KIT COMERCIAL

SALIMETRIC: CORRELACIÓN Y CONCORDANCIA. PEDRO T. SÁNCHEZ ET AL ................................ 21

CM de Psicobioquímica, 2015; 4: 5 - 19.

5 http://www.psicobioquimica.org/miscelaneo_1_01.html ©Copyright 2015 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica

ISSN:2254-917X

NEUROFEEDBACK COMO TRATAMIENTO PARA LA FIBROMIALGIA: REVISIÓN DE LAS EVIDENCIAS EXPERIMENTALES Y CLÍNICAS.

Corominas-Roso M 1,2, Alegre C 3,4.

1 Unitat de Neurofeedback, NeuroConsult, Barcelona.

2 Servei de Psiquiatria, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

3 Unitat de Fibromialgia, Reumatologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona.

4 Servei de Reumatologia, Hospital Universitari Dexeus, Barcelona.

Correspondencia. Margarita Corominas-Roso. [email protected]

RESUMEN

El dolor crónico en la Fibromialgia (FM) tiene importantes implicaciones clínicas y consecuencias relevantes en la vida de los pacientes. Sin embargo no existe ningún tratamiento suficientemente eficaz para este trastorno, por lo que el tratamiento del dolor sigue siendo un problema de salud no completamente resuelto por los tratamientos farmacológicos tradicionales.

El objetivo de este artículo es aportar una revisión de las evidencias empíricas sobre la eficacia del tratamiento con Neurofeedback basado en el electroencefalograma (EEG-NF), para el tratamiento del dolor y otros síntomas asociados en la FM. Para ello: Se introducen elementos metodológicos esenciales del tratamiento con EEG-NF.

Se analizan también las evidencias que provienen de las técnicas de neuroimagen funcional sobre los cambios funcionales maladaptativos inducidos por el dolor crónico en los circuitos cerebrales. Finalmente, se discuten las evidencias clínico-experimentales sobre la eficacia de EEG-NF para el tratamiento de la FM.

PALABRAS CLAVE:

Fibromialgia, Dolor, Neurofeedback, EEG, Potenciales evocados de latencia larga.

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Neurofeedback y Fibromialgia.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de fibromialgia (FM) es un trastorno sistémico de etiología incierta, caracterizado por dolor muscular generalizado, y un aumento de la sensibilidad a los estímulos nociceptivos y no nociceptivos. Se caracteriza también por una serie de síntomas asociados al dolor como son la fatiga, problemas del sueño, ansiedad, depresión, dificultades cognitivas 1,2. A pesar de las importantes consecuencias que este trastorno tiene en la vida de los pacientes, no existe ningún tratamiento suficientemente eficaz para este trastorno. Actualmente, tanto el dolor como el resto de síntomas siguen siendo un problema no completamente resuelto por los tratamientos farmacológicos tradicionales 3-5.

En la actualidad disponemos de evidencias experimentales aportadas por técnicas de neuroimagen que muestran que los síntomas de la FM se relacionan con alteraciones funcionales en los circuitos cerebrales. El dolor crónico parece inducir cambios en las redes neuronales que procesan la información álgica, y estos cambios contribuirían a su vez a acrecentar los síntomas disminuyendo en gran medida la calidad de vida de los pacientes6. Los hallazgos aportados por la neuroimagen dan pie a investigar métodos de actuación a nivel cerebral que puedan ayudar a mejorar los síntomas de los pacientes. Una de estas técnicas es el neurofeedback (NF) o biofeedback cerebral que se ha desarrollado de manera importante durante los últimos años gracias a los avances de la neurociencia y de las tecnologías de procesamiento de la información.

El NF es un proceso de condicionamiento (aprendizaje) cuyo objetivo es mejorar la capacidad del cerebro de autorregulación de manera que sea capaz de adaptarse con eficacia a las demandas y desafíos, tanto internos como externos. Esta capacidad de autorregulación es fundamental y su disfunción puede ser responsable de algunos de los síntomas y manifestaciones conductuales que afligen a los pacientes y que dependen de la integridad funcional de los circuitos cerebrales. El NF es una técnica asequible en la práctica clínica diaria y las evidencias de que disponemos en la actualidad muestran que es una técnica útil en la mejoría de síntomas clínicos de la FM, como el dolor 7,8 y otros síntomas asociados como la depresión 7 o las disfunciones cognitivas9.

El objetivo de esta revisión es analizar las evidencias experimentales y clínicas publicadas, sobre la posible eficacia del NF como tratamiento para el dolor crónico y otras disfunciones asociadas en la FM. Se exploran también algunos de los correlatos neurales del dolor con el objetivo de aportar datos acerca de las redes neuronales implicadas y su susceptibilidad a ser tratadas mediante una intervención con NF.

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M. Corominas-Roso y C. Alegre.

http://www.psicobioquimica.org/miscelaneo_1_01.html ©Copyright 2015 Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquímica Clínica

RELACIONES NEURALES DEL DOLOR.

La investigación realizada durante las últimas décadas ha confirmado que el cerebro no es un

receptor pasivo de información nociceptiva sino que modula la percepción de dolor y, a su vez, se ve

influenciado o puede experimentar modificaciones debidas a la actividad de los circuitos que procesan

la información álgica, amplificando o cronificando la sensación de dolor.

En pacientes con FM, las técnicas de neuroimagen funcional han puesto de manifiesto que el

dolor crónico produce alteraciones en los equilibrios funcionales de las redes neuronales que procesan

la nocicepción. Estas alteraciones se desarrollan debido a mecanismos de neuroplasticidad 10,11 cuya

funcionalidad pueden tener, en determinadas condiciones adversas, consecuencias negativas sobre las

redes neuronales. Esto es lo que sucede por ejemplo bajo el efecto del consumo crónico de drogas de

abuso 12,13 o como consecuencia de traumatismos cerebrales 14 o accidentes vasculares 15. En el dolor

no sólo están implicadas las regiones sensoriales primarias y secundarias sino también otras áreas

cerebrales de asociación como la corteza prefrontal 16 y las regiones que codifican los aspectos

emocionales del dolor 17, que tienen un rol esencial. En estos pacientes, se ha observado un aumento

de la potencia de las conexiones neuronales entre el cingulado anterior y la corteza de la ínsula y los

ganglios basales, y entre la corteza prefrontal medial y el cingulado posterior. De forma paralela se ha

evidenciado una disminución de la fuerza de las conexiones neuronales entre el cingulado anterior, la

amígdala y la sustancia gris periacueductal 16,18.

Recientemente, Fox y Raichle19 han puesto de manifiesto que el dolor crónico induce

alteraciones en el equilibrio funcional de una de las redes neuronales implicadas en el estado de

reposo del cerebro, el “default mode network (DMN)”, ello explicaría el impacto generalizado que el

dolor crónico produce en diversas funciones cerebrales.

El DMN está constituido por una serie de territorios cerebrales interconectados entre sí que

están activos en estado de reposo, cuando el cerebro no está involucrado en ninguna tarea concreta.

En cambio, las regiones de DMN disminuyen su actividad cuando el cerebro está realizando una tarea

específica 20.


8


Otros autores coinciden también en la observación de una reorganización disfuncional del DMN

21–23 en pacientes con FM, siendo importante destacar que esta disfuncionalidad parece responder

bien cuando se instaura el tratamiento adecuado24.

Algunos estudios aportan datos que revelan alteraciones estructurales en la FM 16,25 habiéndose

descrito una relación lineal entre la actividad en determinadas regiones cerebrales y la duración 25 o la

intensidad 21 del dolor. Todo ello sugiere que la exposición al dolor crónico puede provocar lesiones

centrales a largo plazo, entre las que podemos mencionar la disminución de la sustancia gris en

regiones prefrontales 16. Estos estudios han sido recogidos en una reciente revisión realizada por

Cagnie y colaboradores 6 en la que se proponen también los mecanismos de neurosensibilización que

podrían estar en la base de las alteraciones neurofuncionales que caracterizan la FM.

NEUROFEEDBACK A BASE DE EEG.

Los datos acerca de la implicación progresiva de diversas regiones cerebrales en el dolor

crónico, llevó a pensar que herramientas como el NF que inciden sobre la actividad cerebral y la

modifican, podrían ser útiles en el tratamiento de la FM.

El NF es biofeedback de la función cerebral y tiene como base el electroencefalograma (EEG-NF)

siendo fácilmente asequible en la práctica clínica diaria. Históricamente, el neurofeedback se ha

llevado a cabo de acuerdo con un paradigma de condicionamiento operante 26.

A través del NF el cerebro aprende a mantener la regulación homeostática oscilando de manera

flexible entre estados de activación mayores y menores. El NF puede mejorar por tanto la capacidad

de autorregulación cerebral. Una buena regulación significa que el cerebro es capaz de mantener

estados de activación que sean apropiados a las demandas inmediatas, ya sean internas o del

ambiente. El cerebro debe ser capaz de regresar a los estados de reposo bien organizados cuando no

está siendo desafiado. Una buena organización del estado de reposo parece ser una clave de la

capacidad del cerebro para responder de manera eficiente a los desafíos 27.

Las redes neuronales organizan su comunicación en términos de frecuencia, esta característica

es evidente en la inspección de cualquier EEG. Las disfunciones cerebrales tienden a caracterizarse por

9



desviaciones de las características básicas de frecuencia consideradas como normales, por ello, la

frecuencia se convierte en el objetivo natural de la terapia de NF.

Los primeros estudios basados en la intervención sobre las bandas de frecuencia del EEG fueron

llevados a cabo por M. Barry Sterman28 y las primeras aportaciones clínicas llegaron para el

tratamiento de la epilepsia 29,30. Posteriormente, se empezó a utilizar el NF para el tratamiento de la

hiperactividad31.

Con el tiempo, se establecieron bases de datos normativas de EEG para apoyar este proceso,

con el fin de obviar la gran variabilidad de los datos del EEG en la población sana. Una limitación de la

intervención tomando como patrón de referencia los registros EEG es que las desviaciones de

amplitud de banda de frecuencia no se pueden asociar de forma fiable con determinados síntomas

clínicos o características de comportamiento32. Además existe la dificultad de que algunas de las

desviaciones del EEG podrían ser tipo compensatorio (neuroadaptativo), la respuesta del cerebro con

el objetivo de hacer frente a las demandas que se le hacen.

Un enfoque muy diferente del NF arraigó en Europa unos pocos años después de que el método

se iniciara en los Estados Unidos. Este enfoque de NF se basa en los potenciales corticales lentos

(“slow cortical potentials”, SCP), que comenzaron a ser utilizados para inducir cambios en la activación

cortical. Cambios negativos en SCP se atribuyen a la despolarización (aumento de la actividad) de

dendritas apicales de las células piramidales corticales, mientras que los SCPs positivos indican una

disminución de la activación cortical local 33.

Birbaumer y colaboradores han estado trabajando en este procedimiento durante muchos años

utilizando los resultados en este campo para diseñar interfases de comunicación entre el ordenador y

el cerebro (“brain computer interfaces”), orientadas al tratamiento de la epilepsia, daño cerebral

provocado por traumatismos, o del trastorno por déficit de atención e hiperactividad 33–37.

En los últimos años, las modernas tecnologías informáticas han permitido el desarrollo de

nuevas herramientas para ser utilizadas en los protocolos del NF, dando lugar a la aparición de

protocolos específicos para diferentes propósitos así como un refinamiento de los enfoques estándar.

En este sentido, el Método Othmer es una combinación de los protocolos clásicos de banda de

frecuencia (0 Hz a 40 Hz) y los protocolos basados en SCP (frecuencia inferior a 0.1 Hz). Es importante

destacar que el Método Othmer se ha desarrollado tomando los resultados clínicos como guía de la

evolución de los pacientes 27.


10


Para el proceso de tratamiento con NF, los electrodos se colocan sobre el cuero cabelludo de

acuerdo con el sistema internacional 10/20. Se utiliza un procedimiento bipolar (dos electrodos) ya

que los estudios empíricos han demostrado claramente que la retroalimentación informando al

cerebro sobre cómo una región está trabajando con respecto a otra, es más significativo y por tanto

más eficaz que la retroalimentació a partir de una sola región del cerebro con respecto a una

referencia neutra 38. En el caso de la fibromialgia, la colocación de los electrodos en T3-T4 (lóbulos

temporales izquierdo y derecho, de acuerdo con el sistema 10/20) es la configuración de partida típica

para el tratamiento.

El primer objetivo clínico es la optimización de la respuesta clínica por medio de ajuste de la

frecuencia “target” o diana, situada en la banda de SCP inferior a 0.1Hz. A medida que el tratamiento

avanza, se seleccionan posiciones adicionales de los electrodos de acuerdo con las características de

respuesta del paciente. Las posiciones T4-P4 suelen ser las siguientes en los criterios de elección y las

posiciones prefrontales son también importantes.

Los criterios de toma de decisiones están cubiertos en la Guía de Protocolo de Susan Othmer38.

Por tanto, este método el tratamiento específico ya no está determinado por las características

del EEG, sino que se basa totalmente en la respuesta del paciente. Del mismo modo, la intervención

basada en la inhibición de las amplitudes inapropiadas del EEG no se basa en unas frecuencias

predeterminadas sino que es totalmente sensible a la dinámica en tiempo real del EEG en todo el

espectro (0 Hz a 40 Hz) 38,39.

La tarea para los pacientes en cada sesión de NF es observar un programa de vídeo

computarizado (canal visual y auditiva) cuyo contenido es impulsado por la actividad

electroencefalográfica en tiempo real a la frecuencia que se ha seleccionado como frecuencia diana. El

vídeo-juego progresa por tanto a un ritmo determinado por el nivel de la señal instantánea del SCP. Al

mismo tiempo, el cerebro del sujeto recibe retroalimentación con respecto a cualquier instancia en

que los umbrales de inhibición, regulados dinámicamente, se exceden en las diez bandas de inhibición.

Los elementos visuales y auditivos de los videojuegos pueden ser seleccionados para que sean más

adecuados y cómodos a las características de cada uno. Los pacientes con fibromialgia tienen un

sistema nervioso muy reactivo, y esto debe tenerse en cuenta en cada uno de los pasos clínicos

realizados durante el proceso de tratamiento con NF.

11



EEG-NEUROFEEDBACK Y TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO EN LA FIBROMIALGIA.

El NF es una tecnología que ha empezado a ser utilizada para el tratamiento del dolor crónico en

los últimos años, sobre todo a partir de que las técnicas de neuroimagen han permitido poner de

manifiesto que el dolor crónico produce alteraciones en los circuitos cerebrales y que estas

alteraciones pueden ser revertidas con el tratamiento adecuado.

Uno de los autores que más se ha implicado en el estudio de la eficacia de EEG-NF en el

tratamiento del dolor es Jensen. Este autor y sus colaboradores llevaron a cabo un estudio en

pacientes con dolor espinal crónico, en el que se incluyeron 13 pacientes de los cuales 10 completaron

el tratamiento. Los resultados sugirieron que el aumento de la actividad alfa y reducción de beta en las

regiones T3T4 y C3C4 se asociaba a una mejoría significativa de los efectos más adversos del dolor y el

malestar psicológico asociado al mismo. Los efectos del tratamiento se mantuvieron durante al menos

3 meses 40.

Dentro del ámbito de la FM, el primer estudio clínico con EEG-NF fue el realizado por Kayiran y

colaboradores en 2010. Estos autores llevaron a cabo un estudio en el que incluyeron pacientes que

cumplían los criterios “American College of Rheumatology“ (ACR) de 1990 para la FM y utilizaron

también el Manual de Diagnóstico Estadístico de los Trastornos Mentales-III (DSM-III) para la

clasificación de posibles trastornos psiquiátricos asociados. La evaluación clínica incluyó medidas de

dolor, fatiga, depresión y ansiedad. Los pacientes fueron randomizados en dos grupos de tratamiento,

18 recibieron EEG-NF y otros 18 recibieron tratamiento con escitalopram. El grupo tratado con NF

recibió 20 sesiones para reforzar una determinada banda de frecuencias (se reforzaron las frecuencia

en las bandas de 12-15 Hz). Ambos grupos de pacientes experimentaron cierta mejoría clínica, aunque

los pacientes que recibieron el tratamiento con NF fueron los que experimentaron una mayor

reducción de los síntomas de dolor, fatiga, depresión, ansiedad. No se observaron cambios

significativos de la amplitud en ninguna de las frecuencias del EEG aunque se observó una reducción

significativa del ratio teta/SMR hacia la cuarta semana de tratamiento. Los resultados de este estudio

sugieren que NF es un tratamiento que puede ser útil para aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida

en pacientes con FM 7.


12


Posteriormente en 2011, Caro y Winter publicaron los resultados de otro ensayo clínico en el

que evaluaron la respuesta al tratamiento con NF en 15 pacientes con FM, diagnosticados de acuerdo

con los criterios de la ACR, para los que habían fracasado los tratamientos estándar. Como controles,

se incluyeron 63 pacientes que recibieron el tratamiento farmacológico habitual 8.

En los pacientes tratados con NF, los niveles de dolor, fatiga, malestar psicológico mejoraron de

manera significativa, también mejoró la capacidad de atención. Los pacientes del grupo control que

habían recibido el tratamiento farmacológico estándar no experimentaron mejoría clínica significativa

en ninguna de las medidas anteriores 8.

Desde la perspectiva neurobiológica, existen evidencias que el tratamiento con NF podría

facilitar mecanismos talámicos inhibitorios 41, facilitando la reorganización de las vías neurales

implicadas en la amplificación de la percepción de dolor en los pacientes con FM. En este sentido, un

estudio realizado con potenciales evocados de latencia larga (P300) puso de manifiesto que el

entrenamiento con NF producía un aumento de la amplitud y un retraso en la latencia de P300,

indicando una facilitación de los mecanismos inhibitorios talamocorticales 42. Además, existen

evidencias que sugieren que el NF basado en SCP como el utilizado por el método Othmer 27, puede

ayudar a restablecer la actividad funcional de las redes que integran el DMN, impactando de manera

positiva sobre los síntomas de la FM. En este contexto, y bajo el seguimiento de la evolución de los

síntomas clínicos 38, los mecanismos de neuroplasticidad 11 permiten la reorganización funcional de los

circuitos neuronales en la dirección de la recuperación de la salud.

A modo de resumen, estos datos sugieren que el NF tiene la capacidad de incidir sobre el

proceso de percepción nociceptiva a través de modificar la actividad eléctrica cerebral de los centros

de procesamiento del dolor tanto a nivel cortical como subcortical, implicando también las áreas de

memoria del dolor y los aspectos emocionales del mismo. Los datos de estos estudios son alentadores,

sin embargo, no podemos generalizar las conclusiones debido al pequeño número de pacientes

incluidos en los distintos estudios.

13



EEG-NEUROFEEDBACK Y DISFUNCIONES ASOCIADAS EN LA FIBROMIALGIA.

La FM se caracteriza esencialmente por dolor asociándose una serie de síntomas como la fatiga,

problemas del sueño, ansiedad, depresión, o dificultades cognitivas 1,43.

Los estudios de EEG-NF realizados en pacientes con FM muestran que después del tratamiento

no solo mejora la percepción de dolor sino también los síntomas de fatiga, depresión, ansiedad y en

general, la calidad de vida percibida por el paciente 7,8. Estos resultados clínicos se explicarían por el

impacto que le proceso de NF tiene en distintas regiones cerebrales incluyendo el DMN 27.

Además, NF en sí mismo es una herramienta útil también para el tratamiento de la depresión, la

ansiedad, los trastornos del sueño o las disfunciones cognitivas. Uno de los campos en los que

disponemos de más datos acerca de la efectividad del NF es en el tratamiento de los trastornos

depresivos. A modo de ejemplo podemos mencionar que el tratamiento con EEG-NF dirigido a reducir

la asimetría electroencefalográfica en las regiones frontales tiene efectos positivos sobre los síntomas

de la depresión 44 y sobre el procesamiento de las emociones 45.

Dentro del ámbito de los déficits cognitivos, un estudio realizado en un grupo de pacientes que

estaban en la fase de recuperación después de haberse sometido a un tratamiento contra el cáncer,

puso de manifiesto que el NF puede beneficiar las dificultades de atención, concentración y otros

déficits cognitivos asociadas, que resultan como consecuencia de todo el proceso de la enfermedad.

Además, también mejoraron el estado emocional, la fatiga y los patrones de sueño 9. En la esfera de

las disfunciones cognitivas, existen evidencias que el tratamiento con NF puede producir una mejoría

en la atención, la memoria de trabajo y otras capacidades cognitivas en pacientes con TDAH 46,47.

El NF también ha demostrado ser una herramienta útil en la reducción de los síntomas de

ansiedad 48.


14


REGULACIÓN DE LOS CIRCUITOS DEL DOLOR.

En los últimos años, el desarrollo de la resonancia magnética funcional en tiempo real (rtfMRI)

ha permitido visualizar que, con la ayuda de instrumentos de NF, es posible actuar modificando la

funcionalidad de los circuitos neuronales responsables del procesamiento del dolor, incluso en casos

de dolor crónico.

El primer estudio realizado en este campo fue llevado a cabo por deCharms y cols. en 2005,

quienes entrenaron a un grupo de sujetos sanos y a un grupo de pacientes con dolor crónico,

refractarios a diversos tipos de tratamientos farmacológicos. El objetivo era controlar la activación del

cingulado anterior (CA), un área cerebral superior de procesamiento del dolor.

Los sujetos sanos recibieron un estímulo nociceptivo térmico que sirvió como patrón para

evaluar la capacidad individual de regulación de la percepción álgica. Los sujetos sanos se

distribuyeron en 5 grupos distintos, el grupo experimental al que se entrenó a controlar la activación

del CA y 4 grupos control, independientes y entrenados con procedimientos similares a excepción del

control sobre la activación del CA. El entrenamiento se realizó mediante rtfMRI mostrando a los

sujetos la activación del CA (grupo experimental) u otras áreas cerebrales o ninguna (grupos control).

Después del entrenamiento, los sujetos sanos del grupo experimental aprendieron a ejercer un control

sobre la percepción de dolor, mientras que los sujetos sanos incluidos en los distintos grupos control,

a los que no se había administrado retroalimentación respecto de la activación o desactivación del CA,

no pudieron tener control sobre la percepción del estímulo doloroso que recibieron. Además, los

pacientes con dolor crónico, que habían sido entrenados con el mismo procedimiento que el grupo

experimental sano, informaron sobre una disminución del 64% del nivel de dolor 49.

Posteriormente, otros trabajos realizados con rtfMRI, han confirmado la eficacia del

entrenamiento de regulación de la actividad de las regiones cerebrales que procesan la sensación de

dolor, para el control de la intensidad de la percepción nociceptiva. Además, estos estudios han

mostrado que no solo es eficaz el entrenamiento del CA anterior sino también la corteza insular 50,

otra de las regiones cerebrales de integración de la percepción del dolor.

15



En conjunto, los datos aportados por estos estudios indican que el dolor crónico en la FM tiene

un importante componente central por lo que es posible conseguir control voluntario de la activación

en regiones cerebrales específicas implicadas en el procesamiento del dolor.

Podemos hipotetizar que los cambios neuroplásticos 10,11 producidos por el dolor crónico en los

circuitos cerebrales, se asociarían a las alteraciones que padecen los pacientes con fibromialgia, por lo

que la modificación de la actividad de esos circuitos neuronales mediante técnicas de NF podría ser

beneficiosa para el tratamiento sintomático de estos pacientes.

En la actualidad, la aplicación clínica de la rtfMRI para el control del dolor no es factible tanto

por las dificultades técnicas que su aplicación conlleva como por los costes asociados. En cambio, el NF

basado en el EEG puede ser útil y fácilmente accesible para el tratamiento del dolor crónico en la FM.

Podemos decir, a la luz de los trabajos publicados, que con la intervención adecuada, se puede

recuperar la funcionalidad de las redes neuronales implicadas en el procesamiento del dolor. Esta

recuperación funcional nos llevaría a una mejoría de los síntomas en los pacientes afectados.

CONCLUSIONES.

La FM tiene un componente central importante que implica tanto el dolor como otros síntomas

asociados.

El dolor crónico en pacientes con FM induce cambios neuroplásticos maladaptativos en diversos

circuitos neuronales cerebrales. Técnicas de neuroimagen como la fMRI han puesto de manifiesto que

es posible modificar la actividad de las regiones cerebrales implicadas en el procesamiento del dolor,

mediante el uso de neurofeedback. Esta estrategia ha demostrado ser útil en el tratamiento del dolor

crónico.

El EEG-NF es una herramienta de biofeedback cerebral no invasiva que puede ser aplicada, de

manera fácil, agradable y adecuada a las características de los pacientes, en la práctica clínica diaria.

Existen evidencias de la eficacia de EEG-NF en la resolución de síntomas clínicos de la FM.


16


EEG-NF puede ser una herramienta útil para el tratamiento del dolor crónico y otros síntomas

asociados en la FM.

AGRADECIMIENTOS.

Agradecemos a Siegfried Othmer director científico del Instituto de Neurofeedback EEGInfo

(California, USA) y a Meike Wiedemann directora científica del Instituto EEGInfo en Europa, por su

revisión de los aspectos metodológicos correspondientes al método Othmer.

17



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ISSN:2254-917X

DETERMINACIÓN DE LOS NIVELES SALIVARES DE LA ALFA-AMILASA MEDIANTE ENSAYO AUTOMATIZADO CON PRUEBA COLORIMÉTRICA CINÉTICA VERSUS KIT COMERCIAL SALIMETRIC: CORRELACIÓN Y CONCORDANCIA.

Pedro T. Sánchez ab, Miguel de Lamo ac, Julia M. Sánchez a, Alicia Salvador d, Goitzane

Marcaida c, Vanesa Hidalgo d, Gema Peiró ae, Juan Pretel f, Rafael Torregrosa c, Marta García d, Antonio J. Sánchez f, Purificación Peña c, Teresa Montoliu d, Roberto Bataller f, Amparo Salvador c, Angelina Sanz b, Araceli Carbonell c, Cristina Corbellas ab, Vicente Monzó c.

a. Grupo Español de Investigación Cooperativa en Psicobioquimica Clínica.

b. Unidad de Psicología Clínica, Salud Mental. Departamento Hospital General Universitario de Valencia.

c. Servicio de Análisis Clínicos. Centro de Diagnóstico Biomédico. Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

d. Laboratorio de Neurociencia Social Cognitiva del Departamento de Psicobiología de la Universidad de Valencia.

e. Departamento de Psicología Clínica. Universidad Jaume I de Castellón.

f. Salud Mental. Departamento Hospital General Universitario de Valencia.

Correspondencia. [email protected]

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Determinación de los niveles de αAmilasa mediante ensayo automatizado con prueba colorimétrica cinética versus kit comercial salimetric: Correlación y concordancia.

RESUMEN

El objetivo del presente estudio fue validar la Prueba Colorimétrica Cinética Automatizada para la medición de α-Amilasa salival en el contexto de un estudio observacional y transversal.

56 muestras de saliva recogida al despertar, escogidas al azar de entre las aportadas por un grupo de pacientes mujeres (30-60 años) de la Unidad de Salud Mental de Pere Bonfill de Valencia, fueron analizadas por dos equipos independientes.

En el Laboratorio del Servicio de Análisis Clínicos del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia mediante ensayo automatizado (prueba colorimétrica cinética) y en Laboratorio de Neurociencia Social Cognitiva del Departamento de Psicobiología de la Universidad de Valencia mediante ELISA kit Salimetrics (USA).

Aunque es muy habitual ver en la práctica clínica y en la literatura que se use el coeficiente de correlación lineal (R) para evaluar la concordancia entre variables continuas, obtuvimos un Coeficiente de Correlación Intraclase= 0,823 (IC95% 0,713 - 0,893) y un Coeficiente de Concordancia de Lin = 0.518 (IC 95%, 0.309 - 0.678). Por lo que podemos precisar que no existe una concordancia entre ambos métodos.

La correlación obtenida (coeficiente de determinación R2 =0,957), así como la mejoría en reproductibilidad, tiempo de ejecución y coste económico, sugieren que la determinación automatizada cuantitativa mediante la prueba colorimétrica cinética para la α-amilasa, es una buena alternativa.

PALABRAS CLAVE:

Palabras clave: Validación método; α-Amilasa; saliva recogida al despertar; Prueba Colorimétrica Cinética, ELISA.

INTRODUCCIÓN

En los últimos años, hemos estado investigando sobre diversos biomarcadores relacionados con el estrés y la depresión 1-2. Habitualmente se emplean y hemos empleado en estos estudios Kits estandarizados de ELISA (Enzyme Linked Inmunoabsorvent Assay).


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La técnica ELISA se basa en la detección de un antígeno inmovilizado sobre una fase sólida mediante anticuerpos que directa o indirectamente producen una reacción cuyo producto, por ejemplo un colorante, puede ser medido espectrofotométricamente.

Este método tiene muchas de las propiedades de lo que se considera un inmunoensayo ideal: es versátil, robusto, simple en su realización, y consigue mediante el uso de la fase sólida una separación fácil entre la fracción retenida y la fracción libre. Fue concebida independientemente en 1971 en Suecia y Holanda, siendo aplicada posteriormente a la revelación y a la cuantificación de los más diversos tipos de sustancias presentes en líquidos orgánicos (antígenos, anticuerpos, hormonas, fármacos, etc.).

Sin embargo, metodológicamente presentan algunas limitaciones, que hemos destacado en trabajos anteriores. Especialmente destacable es la baja reproducibilidad mostrada por los Kits entre laboratorios e incluso entre ensayos realizados por distintas personas en el mismo laboratorio, por el mismo hecho de que habitualmente se realiza todo el proceso de forma manual. Por otra parte, la no disponibilidad de estándares internacionales dificulta la correlación de los resultados analíticos con otras muestras publicadas, dificultando su replicación, verificación y falsabilidad. Además la utilización de Kits en muestras amplias puede implicar un elevado coste económico y de tiempo para la investigación.

Por otra parte, numerosas investigaciones han mostrado que el análisis de determinados biomarcadores como el cortisol o la α-Amilasa en saliva, puede ser un buen método no invasivo para evaluarlos 3-4, presentando por sus características ventajas evidentes en relación a la utilización de otras muestras como orina y sangre. Aunque también, obviamente, sus limitaciones 4.

Nuestro objetivo en esta investigación consistía en desarrollar una metodología que nos permitiera la utilización del ensayo automatizado para la determinación in vitro de α-Amilasa en saliva humana en el Laboratorio de Análisis Clínicos del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia.

Uno de los biomarcadores presente en la saliva es la α-Amilasa. La α-Amilasa, ha sido propuesta como un marcador de la actividad simpática adrenomedular en personas con estrés por su relación con los niveles de noradrenalina en sangre 3-8. La α-Amilasa o glucogenasa es una enzima liberada mayoritariamente por la glándula Parótida y sigue un ritmo circadiano con bajos niveles al despertar, opuesto al del cortisol. En este sentido, es un buen biomarcador del estrés crónico 9 y la ansiedad 10, y posiblemente de la depresión.


24


ANÁLISIS PREVIOS

La saliva es un fluido complejo similar al plasma, segregado mayoritariamente por las glándulas parótida, submandibular y sublingual (figura 1), y compuesto por agua, moco, sales minerales, y proteínas o enzimas. Su viscosidad es variable, por lo que tiene que ser totalmente licuada para su análisis por ensayos automatizados, dado el riesgo de generar embozos.

La solución a la viscosidad excesiva, fue realizar un proceso de congelación-descongelación, que genera una licuación total de la muestra una vez centrifugadas.

Previamente al análisis de la muestra de estudio buscamos responder a dos cuestiones: El margen de variación o error al analizar la misma muestra en el analizador Beckman Coulter. Y la posible variación al analizar las mismas muestras tras un proceso de congelación – descongelación - congelación - descongelación.

Figura 1.- Glándulas Salivares implicadas.

Para determinar el margen de error utilizamos muestras de saliva matutina (al despertar) congeladas, de 5 mujeres jóvenes (22–23 años), estudiantes sanas, en época de exámenes, que obtuvieron puntuaciones significativas en la versión española de la escala de estrés percibido (PSS-10) 10-11 y aceptaron voluntariamente participar en la investigación. Cada una de estas muestras fue analizada 5 veces consecutivamente (el mismo día) para comprobar la existencia de un margen de error mínimo y admitido como válido en los protocolos clínicos, el resultado obtenido fue un coeficiente de variación inferior al 3%.

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PT. Sánchez et al.

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Posteriormente, se escogieron al azar 4 de las muestras congeladas almacenadas, pertenecientes a pacientes del estudio. En esta ocasión, se procedió a descongelar las muestras, extraer una porción, analizar, congelar el sobrante, y en días posteriores repetir la operación. El resultado obtenido al comparar estas muestras repetidamente congeladas y descongeladas, mantuvo la discrepancia observada en el ensayo previo, inferior al 3%.

METODOLOGÍA.

En el contexto de un estudio observacional, transversal y longitudinal, sobre muestras de saliva matutinas (recogidas al despertar) de pacientes voluntarias en tratamiento en salud mental y que han firmado un consentimiento informado de investigación, desarrollamos conjuntamente un método mediante la utilización de la prueba colorimétrica cinética para la cuantificación de la α-Amilasa, número de catálogo OSR6182 de Beckman Coulter, como método fiable para la determinación in vitro de este metabolito en saliva humana.

Este proyecto obtuvo la aprobación del Comité de Ética y de la Comisión de Investigación del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Criterios de inclusión: Mujeres, entre 30 y 60 años, que presentaban un diagnóstico clínico de trastorno de la esfera ansioso y/o depresivo.

Criterios de exclusión: No firmar el consentimiento. Antecedentes de enfermedad coronaria o cáncer, enfermedad neurológica o neurodegenerativa o insuficiencia renal crónica, o tratamiento esteroideo en los últimos meses. Mujeres embarazadas. Enolismo o Toxicomanía en activo.

PROCEDIMIENTO.

A todas las participantes se les solicitó la recogida de saliva en un colector Salivette nada más

levantarse (al despertar) y en ayunas. Se les proporciono un kit compuesto de: Bolsa de plástico

contenedora, tubo Salivette Sarsterd para recogida de saliva, papel con código de Investigación y con

las siguientes instrucciones: Recoja las muestras a primera hora de la mañana (al despertar), puede

enjuagarse previamente la boca con agua pero no limpiarse los dientes. Después mantenga el algodón

en la boca sobre un minuto y medio, y cuando lo note suficientemente humedecido reintroducirlo en

el tubo. Llevar las muestras esa mañana al Laboratorio del Servicio de Análisis Clínicos del CHGUV.

Las muestras fueron codificadas numéricamente en la USM por lo que ambos Laboratorios

desconocían su pertenencia. Una vez recibidas en el SAC-CHGUV fueron grafiados los tubos con el

código y almacenadas a -40 º C. El objetivo de congelar directamente el tubo, reside en la necesidad


26


de cristalización de la posible mucosidad de la muestra, para su ruptura y evitar la posibilidad de

embozo en el analizador. Una vez descongelada y centrifugadas las muestras aparecen totalmente

líquidas y su contenido homogeneizado.

Se utilizó la prueba colorimétrica cinética para cuantificar la α-amilasa, [1,4-α-D-glucan 4-

glucanohidrolasa, EC 3.2.1.1], en el analizador Beckman Coulter, del Laboratorio del SAC-CHGUV. Este

método está basado en las recomendaciones de la IFCC (International Federation of Clinical

Chemistry). En la prueba colorimétrica de α-amylasa, se utiliza como sustrato 4,6-etilideno(G7)-p-

nitrofenil(G1)-α-D-maltoheptaosida (etilideno-G7PNP). Dicho sustrato reacciona con α-amylasa y los

fragmentos con α-glucosidasa provocando una liberación al 100% p-Nitrofenol (PNP). El aumento de la

absorbancia a 410 nm es directamente proporcional a la actividad de α-amilasa en la muestra.

ANÁLISIS DEFINITIVO.

En el Laboratorio del Servicio de Análisis Clínicos, se escogieron y descongelaron al azar 75

muestras en tandas, después de descongelar y centrifugar las muestras, tras comprobar las que

contenían una cantidad suficiente de saliva, se procedió a la separación la cantidad necesaria para el

analizador, la cantidad restante de saliva de cada una de las muestras fue introducida en viales

Eppendorf codificados y vuelta a congelar a -40º C. Se determinaron 56 muestras, siendo el resto

descartadas para este estudio por presentar una cantidad insuficiente de saliva para realizar la doble

determinación.

Se remitieron al Laboratorio de Neurociencia Social Cognitiva del Departamento de

Psicobiología de la Universidad de Valencia estas 56 muestras para ser analizadas mediante ELISA con

kit comerciales α-Amilasa salivar de Salimetrics (USA). La lectura de las placas se realizó con

espectrofotómetro para microplacas (PowerWave HT, BioTek). La determinación analítica fue

realizada mediante el análisis duplicado de cada muestra utilizando una placa de poliestireno de 96

pocillos, siendo la actividad final asignada a cada código muestra la media de los dos pocillos. Los

coeficientes de variación inter e intra ensayo fue menor del 10%.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO.

27

PT. Sánchez et al.


Los datos obtenidos se analizaron estadísticamente inicialmente mediante el paquete

estadístico Statgraphics Centurión (versión 16.1). Se realizó un amplio análisis de los resultados

obtenidos que incluyo para determinar la Concordancia el Coeficiente de Correlación Intraclase,

Coeficiente de Concordancia de Lin, y el Método Bland & Altman. Para determinar la Correlación se

realizó Regresión Lineal No Paramétrica según modelo de Passing-Bablock, Regresión no Lineal,

ANOVA de dos factores, T de student para valores apareados, Durbin-Watson, Media de las

diferencias y el coeficiente de determinación (R2).

ANÁLISIS DE LOS NIVELES DE ΑLFA-AMILASA.

Los resultados obtenidos por ambos equipos independientemente fueron introducidos en una

base de datos. En la siguiente tabla (1) presentamos los principales estadísticos obtenidos

independientemente por ambos equipos siguiendo las dos técnicas con la muestra definitiva. En la

Figura nº 2, representamos los resultados obtenidos con los dos métodos (ELISA y PCC) en formato

diagrama de cajas y bigotes.

Tabla 1.- Estadísticos de la α-Amilasa según Método PCC vs ELISA.

Estadístico Error estándar

Amilasa PCC U/ml Media 169,500 27,2196 95% de intervalo de confianza para la media

Límite inferior 114,904

Límite superior 224,096

Desviación estándar 200,0221

Mínimo 5,8

Máximo 916,1

Amilasa ELISA U/ml Media 98,175 14,8580 95% de intervalo de confianza para la media

Límite inferior 68,374

Límite superior 127,976

Desviación estándar 109,1837

Mínimo 4,3

Máximo 508,8


28


Figura 2.- Diagrama de los niveles de α-Amilasa obtenidos por ambos métodos.

Aunque es muy habitual ver en la práctica clínica y en la literatura que se use el coeficiente de

correlación lineal (R) para evaluar la concordancia entre variables continuas, es un error metodológico,

dado que dicho coeficiente solamente mide si las variables están relacionadas y en qué grado.

La correlación expresa la fuerza de asociación lineal entre dos variables, y puede mostrar que

los dos métodos están relacionados pero no el acuerdo o concordancia entre ellas. Un cambio en la

escala de medida no afecta a la correlación, pero si afecta a la concordancia. De hecho datos con

concordancia pobre pueden presentar una correlación elevada.

Desde el punto de vista matemático, el índice más apropiado para cuantificar la concordancia es

el coeficiente de correlación intraclase que estima el promedio de las correlaciones entre todas las

posibles ordenaciones de los pares de observaciones disponibles. En biomedicina, este coeficiente se

usa generalmente para valorar la concordancia entre dos o más mediciones continuas realizadas de

29

PT. Sánchez et al.


forma repetida en una serie de sujetos y puede interpretarse como una medida de reproducibilidad o

de fiabilidad.

Un procedimiento, gráfico, alternativo es el propuesto por Bland y Altman en 1986. Un sencillo

método gráfico para evaluar la concordancia entre dos variables cuantitativas, y cuyo uso ha ido en

aumento en los últimos años.

El método de Bland y Altman consiste en representar gráficamente, en un diagrama de

dispersión, la media de las dos mediciones, como la mejor estimación del verdadero valor, frente a la

diferencia absoluta entre los dos valores. El gráfico incluye, además, una línea horizontal en la

diferencia media y dos líneas, llamadas límites de concordancia, a una distancia de 1,96 desviaciones

estándar por arriba y por debajo de la primera. Si las diferencias entre los pares de observaciones

siguen aproximadamente una distribución normal y los valores tienden a ser estables en todo el rango

de medición, se espera que el 95% de esas diferencias caigan dentro de los límites de concordancia.

Esto permite valorar gráficamente de forma sencilla el grado de acuerdo entre los dos métodos (Figura

3).

Obtuvimos el Coeficiente de Correlación Intraclase= 0,823 (IC95% 0,713 - 0,893) y el Coeficiente

de Concordancia de Lin = 0.518 (IC 95%, 0.309 - 0.678). Por lo que podemos precisar que no existe

una concordancia entre ambos métodos.


30


Figura 3.- Método Bland & Altman.

Procedimos a realizar una Regresión Lineal No Paramétrica según modelo de Passing-Bablok,

obteniendo los siguientes resultados que se pueden ver en la Figura 4. El 95% de Intervalo de

Confianza del coeficiente A incluye el valor de 0, sin embargo el 95% de IC del coeficiente B no incluye

el valor de 1. La pendiente esta fuera del rango de aceptación (0.9 – 1.1), del mismo modo la

interceptación también está fuera del rango de aceptación (-0.2 – 0.2) por tanto podemos concluir que

hay sesgo constante y sesgo proporcional entre ambos métodos.

A la vista de estos resultados está claro que ambos métodos no son equivalentes ni tienen una

relación lineal que sea aceptable desde el punto de vista clínico. Decidimos ensayar una relación no

lineal, mediante una transformación de una de las dos variables.

31

PT. Sánchez et al.


Figura 4.- modelo de Passing-Bablok.

Regresión No lineal entre ambas Muestras:

a. Predictores: (Constante), Amilasa PCC U/ml

b. Variable dependiente: Amilasa ELISA U/ml

Obteniendo los siguientes resultados: ANOVA 1151,985 significativo a nivel 0,0001. T de Student

para valores apareados: 33,941 significativa a nivel 0,0001. t -1.458 p 0.150 Media de las diferencias: -

42.69 (IC 95%, -101.37 - 15.98). R2 = 0,957. (Ver Figura 5)

Dado que no se puede rechazar la hipótesis nula de igualdad de medias entre ambos métodos,

no se detecta un sesgo constante entre ambos métodos. La correlación obtenida (coeficiente de

determinación R2 =0,957) es buena.


32


Figura 5.- Modelo de Regresión No Lineal.

DISCUSIÓN.

El objetivo principal del presente estudio era validar la utilización de la Prueba Colorimétrica

Cinética Automatizada para la medición de alfa-amilasa salival. Los resultados obtenidos por los dos

equipos independientes muestran una alta correlación entre ambas pruebas utilizadas ELISA versus

PCC. Los coeficientes de variación inter e intra ensayo obtenidos fueron buenos con ambos métodos,

pero claramente mejores mediante la PCC.

Desde una perspectiva analítica y psicobiológica los resultados obtenidos en el presente

estudio, implican una clara mejora en la perspectiva de la determinación in vitro de la α-Amilasa en

33

PT. Sánchez et al.


saliva humana. Metodológicamente supone un incremento en la reproductibilidad de los resultados

obtenidos por el analizador entre laboratorios y dentro del mismo laboratorio.

Además la utilización de la PCC en muestras amplias supone una disminución drástica de los

costes económicos de la investigación.

Limitaciones del Estudio: Los resultados del presente trabajo presentan a nuestro entender la

única limitación de carácter estadístico derivada del número muestral definitivo, que limita su

potencia.

A MODO DE CONCLUSIÓN.

La correlación obtenida, así como la mejoría en reproductibilidad, tiempo de ejecución y coste

económico, sugieren que la determinación automatizada cuantitativa mediante la prueba

colorimétrica cinética para la α-amilasa, es una buena alternativa. Resumiendo, la presente

investigación, pretende contribuir al avance de la utilización de metabolitos presentes en la saliva

humana, en el contexto de los Laboratorios Clínicos de los Hospitales.

AGRADECIMIENTOS.

En parte, la presente investigación ha sido posible gracias a la financiación del Ministerio de

Ciencia y Tecnología. PSI2010-21343 (PSIC). Proyectos de Investigación Fundamental no orientada.


34


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¿ Que es Improasistencia ?. Improasistencia es una Asociación sin ánimo de lucro que desde el año 2.005, realiza su labor de acompañamiento y mejora de estado de ánimo en el paciente y acompañante, en las áreas de Oncología, Cardiología, Enfermedades Infecciosos y Mentales graves. ¿ Que es Improasistencia para el Paciente ?.

Es una innovadora terapia basada en la unión de la técnica teatral de Improvisación y la asistencia médica dirigida a pacientes hospitalizados y acompañantes. Es ayudar a vivir con la enfermedad y no en contra de ella. Proponer no imponer. Es crear momentos de alegría y cariño. Crear una parada en el tiempo del pensamiento negativo del paciente Escuchar, hablar, intercambiar opiniones con humor. Ayudarle a cambiar de actitud frente a la enfermedad, de negativo a positivo. Entenderle y respetarle más allá de sus ideas políticas y religiosas. Algo innovador y sorprendente y bien recibido. Improasistencia en el Hospital. El Improasistente, forma parte del equipo multidisciplinar con lo que visita a los pacientes se determina bajo la supervisión del equipo médico, de enfermería, Psicólogo, y el supervisor de planta. La visita a cada Hospital se realiza una vez por semana en horario de 9 a 13 horas. El equipo de cada hospital consta de 2 Improasistentes. ¿ Quienes son los Improasistentes ?. El equipo actual de Improasistentes, consta de 3 profesionales y 6 voluntarios. Los Improasistentes son formados por la Asociación mediante cursos y prácticas que se realizan en los Hospitales, siempre bajo la supervisión de un profesional. ¿ En que Hospitales estamos actualmente ?. Hospital Arnau de Vilanova ( Oncología, Cardiología, Infecciosos ). Hospital La Fe Campanar ( Cuidados Paliativos ). Hospital La Fe Nueva ( Oncología ). Hospital IVO ( Oncología ). Hospital Padre Jofré ( Hospital de día y Taller de Teatro ). Hospital Psiquiátrico de Betera ( Taller de teatro y Danza para los internos ). Hospital de Manises ( Oncología ). Hospital de Mislata ( Cuidados Paliativos ). ¿ Que más puede aportar Improasistencia ? Los profesionales de Improasistencia, además de realizar su servicio en los hospitales y formar a sus voluntarios, realiza Cursos específicos a profesionales de la Sanidad. Cursos de Comunicación, Como dar malas noticias, Respiro psicológico etc. Adaptando también los cursos a las necesidades que se nos requiera. Más información y donativos : www.improasistencia.org

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Número 4 2015 · RESUME N . El dolor crónico en la Fibromialgia (FM) tiene importantes implicaciones clínicas y consecuencias relevantes en la vida de los pacientes. Sin embargo