Nouveaux critères diagnostiques du myélome Evaluation ...aihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/DES 2017-10-13/A Perrot... · o Lymphoplasmocytose médullaire < 10 % o Pas d’atteinte

Nouveaux critères diagnostiques du myélomeEvaluation initiale

Pronostic

Dr Aurore Perrot

Vendredi 13 Octobre 2017

Généralités

Solly S. Med Chir Trans London 1844; 27: 435-461Bence-Jones H. Lancet 1847; II: 88-92

Waldenstrom J. Harvey Lectures 1961; 56: 211-231

• Myélome multiple (maladie de Kahler)Hémopathie maligne caractérisée par la prolifération d’un clone plasmocytaire envahissant la moelle hématopoïétique et produisant le plus souvent une immunoglobuline monoclonale détectable dans le sang et les urines

• Historiqueo Premier cas décrit en 1844o Concept de protéinurie de Bence Jones en 1847 o Terme de myélome multiple introduit en 1873 par Von Rustizkyo Individualisation des plasmocytes entre 1875 et 1895 par Waldeyer et Marschalkoo Description d’un cas par Otto Kahler en 1889o Diagnostic par myélogramme à la fin des années 1920o Caractérisation protéique par immunoélectrophorèse dans les années 1950 et

concept de gammapathie monoclonale par Waldenström dans les années 1960

Généralités (2)

Bergsagel DE, Sprague CC, Austin C, Grif th KM. Cancer Chemother Rep 1962; 21: 87-99Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. JAMA 1969; 208: 1680-1685

Durie BG, Salmon SE. Cancer 1975; 3: 842-854Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. N Engl J Med 1996; 335: 91-97

Greipp PR, San Miguel J, Durie BG. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-3420Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Blood 2007; 109: 3489-3495.

R Wester et P Sonneveld, Haematologica 2016;101:518-520

• Avancées pronostiques et thérapeutiqueso Activité anti-tumorale du Melphalan rapportée en 1962 par Bergsaselo Protocole Alexanian (MP) décrit en 1969 o Classification de Salmon & Durie en 1975o Intérêt de l’intensification avec autogreffe (1996)o Score ISS (2005) – anomalies cytogénétiques (2007)

Epidémiologie

Arnulf B. Rev Prat 2013;63:101-8Palumbo A. Blood 2011;118:4519-29

• 1 % des cancers• 12 % des hémopathies malignes• Deuxième hémopathie la plus fréquente après les LNH• 5 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France

• Age médian au diagnostic : 70 ans

• Répartition par tranche d’âge au moment du diagnostic

< 65 ans 65-74 ans ≥ 75 ans

37 % 26 % 37 %

Epidémiologie

HOMMES FEMMES

Données 2010

5 445 nouveaux cas

Taux d'incidence

Taux d'incidence annuelévolution 2000-2005

Nombre de décès

Taux de mortalité

Taux de mortalité annuelÉvolution 2000-2005

46%

2,9

1 396

1,6

+1,1

+0,5

54%

4,6

1 393

2,3

+1,5

+0,5

Origine des manifestations cliniques

Manifestations liées à la prolifération tumorale et/ou au composant monoclonal

Circonstances diagnostiques

• Découverte fortuite chez des patients asymptomatiques (30 %)

o Pic sur une électrophorèse des protéines sériques

• Surveillance d’une MGUS

• Symptômes

o Douleurs osseuses (58 %) importantes et siégeant au niveau des sites d’hématopoïèse active (rachis, côtes, bassin, sternum, crâne, fémurs, humérus)

o Fatigue (32 %), en partie liée à une anémie

o Infections récidivantes (10 %), ORL, sinusiennes ou broncho-pulmonaires (pneumocoque, H. influenzae)

• Complications évolutives

o Fractures, compressions médullaires

o Hypercalcémie

o Insuffisance rénaleRoussel M, Gastinne T, Leleu X. Rev Prat 2009;59:1143-52

Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:21-33

Enjeux de la démarche diagnostique

Rajkumar SV et al. Lancet Oncol 2014;15:e538-48Van de Donk,et al. Haematologica 2014;99:984-96

Mateos MV, San Miguel J. Hematol Oncol 2015;33:33-7

MGUSPrésence d’un composant monoclonal sans

clone malin formellement prouvé

DIAGNOSTIC D’EXCLUSION

Myélome indolent

NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014

Myélome “actif ”, +/- atteinte d’organes

NOUVEAUX CRITÈRES DIAGNOSTIQUES DEPUIS 2014

AFFECTION “BÉNIGNE”, mais• Risque (faible) de survenue d’une

complication liée au composant monoclonal**,

en raison d’un clone “dangereux”• Risque de 0,5 à 1 % / an

de progression vers un myélome

MALADIE INDOLENTE, mais

Risque de progression vers un myélome “actif”, pouvant atteindre 50 % chez certains patients

MALADIE ACTIVEEN CAS D’ATTEINTE D’ORGANES,

COMPLICATIONS PARFOIS IRRÉVERSIBLES OU URGENCES

(hypercalcémie, insuffisance rénale aiguë, compression médullaire.)

Pas d’indication de traitement,sauf pour éliminer un clone

à l’origine d’une complicationmais

nécessité d’une surveillance adaptée au risque de progression

Pas d’indication de traitement

maisnécessité d’une surveillance

adaptée au risque de progression

Indication de traitement spécifique

± prise en charge des complications

Distinguer MGUS / SMM / MM pour proposer une prise en charge adaptée

Nouveaux critères diagnostiques

Rajkumar SJ, IMW 2015

• RationnelHétérogénéité des MM dits indolents concernant le risque évolutifFacteurs de risque : - MM de type IgA, pic ≥ 40 g/L

- disparition des plasmocytes normaux (CMF), immunoparésie- ratio CLS entre 8 et 100- cytogénétique défavorable (t(4;14), del(17p), amplification 1q)- plasmocytes circulants

Nouveaux critères diagnostiques

Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48

Nouveaux critères diagnostiques (IMWG 2014)


• MGUS non IgMo Protéine monoclonale < 30 g/Lo Plasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB,

amylose)

• Risque de progression : 1 % par an

• Doit-on réaliser un myélogramme devant tout pic monoclonal ?➢ Le myélogramme peut être différé si MGUS de faible risque

Isotype IgG Composant monoclonal < 15 g/L Ratio de CLS (Freelite®) normal



• MGUS IgMo Protéine monoclonale < 30 g/Lo Lymphoplasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (anémie,

hyperviscosité, adénopathie, hépatosplénomégalie)

• Risque de progression : 1 à 5 % par an



• MGUS à chaines légèreso Ratio CLS anormal (< 0,26 ou > 1,65)o CLS impliquée élevée (Ƙ élevée et ratio > 1,65 / L élevée et ratio < 0,26)o Pas d’Ig entière en immunofixationo Protéine monoclonale urinaire < 500 mg/24ho Plasmocytose médullaire < 10 %o Pas d’atteinte d’organe en lien avec la dyscrasie plasmocytaire (CRAB,

amylose)

• Risque de progression : 0 à 3 % par an



• Myélome « indolent », asymptomatique (SMM)o Protéine monoclonale IgG ou IgA ≥ 30 g/Lou protéine monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24 h

et/ouo 10 % ≤ plasmocytes médullaires < 60 %

eto Absence d’événement définissant le myélome (CRAB, marqueur

d’évolutivité, amylose)



• Myélome (symptomatique)



• Myélome (symptomatique)



Myélome (symptomatique) •

plasmocytes o médullaires ≥ 10 % ou plasmocytome médullaire ou extra-médullaire

ETAu moins un événement o définissant le myélome

Au moins un signe CRAB▪

hyperCalcémie > 2,75 mmol/L ou 110 mg/L (ou plus de 0,25 mmol/L de la valeur seuil)

insuffisance Rénale

Anémie < 10 g/dL (ou plus de 2 g/dL en dessous de la valeur seuil)atteinte osseuse ( Bone)

et/ouAu moins un marqueur de malignité▪

Plus d ’une lésion focale à l’IRMPlasmocytose médullaire ≥ 60 %Ratio de CLS (CLL impliquée/CLL non impliquée) ≥ 100

(pas de composant monoclonal si myélome non secrétant)

Nouveaux critères : ce qui change


• Nouveau critère d’insuffisance rénale

Avant Maintenant Rationnel

Créatininémie > 173 μmol/L

(20 mg/L)

Débit de filtration glomérulaire DFG < 40 mL/mn

(estimé d’après la formule MDRD ou CKD-EPI**)

ou créatininémie > 177 mmol/L

Évaluation plus précise de la fonction rénale par le DFG estimé

Précocité du diagnostic de la néphropathie à cylindres myélomateux NCM (urgence)

Clarification du critère CRAB d’atteinte rénale en rapport avec un myélome, excluant désormaisles formes d’atteinte rénale autres que la NCM



• Nouveau critère CRAB de lésions osseuses

Avant Maintenant Rationnel

Présence d’au moins une lésion

lytique, d’une ostéopénie sévère ou d’une fracture pathologique sur les radiographies

du squelette standard

Présence d’au moins 1 lésion lytique (≥ 5 mm)

sur les radiographies du squelette standard, au scanner,

notamment scanner corps entier low dose, ou au TEP-scan

Suppression des critères d’atteinte osseuse concernant la

présence isoléed’une ostéopénie sévère

ou d’une fracture pathologique

Meilleure sensibilité du scanner, notamment corps entier low dose, versus les radiographies du squelette standard pour la détection des lésions lytiques osseuses :identification de lésions non vues sur les clichés standard et estimation plus précise du nombre de lésions

Scanner corps entier low dose = nouvelle référence pour l’évaluation des lésions lytiques osseuses du myélome

Identification plus précoce des myélomes “actifs”


Rajkumar SJ, Lancet Oncol 2014; 15: e538–48Caers J, Oncologist 2016;21:333-42

• Nouveau critère non CRAB fondé sur la recherche IRM d’une atteinte médullaire

• IRM : examen de référence pour la détection d’une atteinte médullaire(avant les lésions de la structure osseuse environnante)

• Risque de progression vers un MM de 70 % à 2 ans

• Autres intérêts de l’IRM : – évaluer les zones douloureuses– faire le bilan d’une compression médullaire

Au moins 2 lésions médullaires focales ≥ 5 mm à l’IRM en présence d’une prolifération plasmocytaire médullaire ≥ 10 %



• Nouveau critère non CRAB fondé sur la plasmocytose médullaire

• Quantification de la plasmocytose par biopsie ou myélogramme

• Risque de progression vers un MM de 95 % à 2 ans

Plasmocytose médullaire clonale ≥ 60 %



• Nouveau critère non CRAB fondé sur le ratio k/l des chaines légères

• Dosage quantitatif dans le sérum des CL kappa ou lambda non liées à des chaines lourdes d’Ig complètes (test de référence Freelite®)

• Risque de progression vers un MM de 72 %à 2 ans

Ratio kappa/lambda ou lambda/kappa ≥ 100



• Suppression du critère diagnostique de mise en évidence du composant monoclonal mais examens à réaliser pour évaluation ultérieure de la réponse

Examens à réaliser

Objectifs Commentaires

EPS + IFS

EPU + IFU(de préférencesur les urines

de 24 h)

EPS : mise en évidence d’un pic d’allure monoclonaleIFS : caractérisation de l’isotype de l’Ig (identification de sa chaîne lourde et de sa chaîne légère) = preuve

du caractère monoclonal

EPU/IFU : détection de chaînes légères dans les urines (protéinurie de Bence Jones) et caractérisation de

l’isotype

Avec l’EPS, détection parfois difficile de la protéine

monoclonale, du fait d’une concentration trop faible

ou d’une migration dans la zone des β ou des α-globulines

(MM IgA)

IFS/IFU obligatoires

Dosage des chaînes légères libres sériques

Détermination du ratio κ/λTaux de la chaîne légère libre clonale

et de la chaîne légère libre non clonale

Documentation de la RCs, immunophénotypique

ou moléculaireDocumentation des réponses

en cas de composant monoclonal non mesurable

dans le sang ou dans les urines

Facteurs pronostiques

• Liés au patiento Ageo Facteurs de vulnérabilité : comorbidités, autonomie dans la vie quotidienne,

altération des fonctions cognitives..

• Liés à la tumeuro Score ISS : albumine, bêta2-microglobulineo Caractéristiques cytogénétiques analysées par FISHo LDH

➢ Score ISS révisé

Pronostic cytogénétique

Répartition des anomalies cytogénétiques

Cytogénétique défavorable

• t(4;14)(p16.3;q32)o 15 à 20 % des patientso Détection par FISH interphasique ou RT-PCR (IgH-MMSET)

• del(17p)(p13)o Del 17p13 : 7 à 10 % des patients, mutation p53 : 5 % au diagnostico p53 inactivée par délétion ou mutationo Importance du seuil de positivité : 60 % Avet-Loiseau H, Blood 2007

Lode L, Haematologica 2010

Cytogénétique défavorable

• t(4;16)(q32;q23)o 2 à 10 % des patientso IGH-C-MAF

• autreso Del 1p22 et 1p32o Gain 1qo t(11;14) Avet-Loiseau H, Blood 2011

Avet-Loiseau H, J Clin Oncol 2012

Pronostic : score R-ISS

Palumbo A, J Clin Oncol 2015;33:2863-2869

• Analyse de 4445 patients avec myélome nouvellement diagnostiqué, inclus dans 11 essais internationaux





Traitement non intensif Traitement intensif

Inhibiteurs du protéasomeImids

Evaluation initiale


Evaluation initiale

Gouquet G, Leleu X, EMC 2017

Imagerie au diagnostic

Radiographies standards •

(sensibilité 80 %)

TDM corps entier • low doseNouvelle référenceSensibilité supérieure

Imagerie au diagnostic

• IRM corps entierBonne sensibilité

• PET-scanner (18 FDG)Détection de lésions focalesLésions diffusesSUV ??

IRM ou PET-scanner au diagnostic ?

Etude IMAGEM

Take home messages

• Nouveaux critères diagnostiqueso MGUSo SMMo MM

o Critères CRAB modifiéso Evénements définissant le myélome

• Evaluation pronostique : R-ISSo Albumineo Bêta2-microglobulineo Cytogénétiqueo LDH

• Bilan au diagnostico Biologieo Imagerie : TDM low-dose, body IRM ou PET-scanner

Documents

Nouveaux critères diagnostiques du myélome Evaluation ...aihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/DES 2017-10-13/A Perrot... · o Lymphoplasmocytose médullaire < 10 % o Pas d’atteinte