När anfall är bästa försvar

Sätt in ett kraftfullt försvar

Referenser: 1. Conte JE. AAC 2000; 46: 1475-80. 2. Stevens DL, et al. AAC 2000; Dec 3408-13. 3.Norrby R, Exp Opin Pharmacother 2001; 2(2): 293-302. 4. Rubinstein E, et al. CID 2001; 32: 402–12.Önskas mer info? Ring Pfizer Kunskapscentrum. Direktnummer för sjukvården: 08-550 522 00.Pfizer AB, 191 90 Sollentuna. Telefon 08-550 520 00. Fax 08-550 520 10. www.pfizer.se

ZYVOXID – KRAFTFULLT MOT GRAMPOSITIVA

BAKTERIER, ÄVEN MRSA, KNS, VRE OCH PRSP 2

God penetration 1

� når målorganet

Unik verkningsmekanism

� ensam i klassen oxazolidinoner

� ingen känd korsresistens med andra antibiotika 3

Enkelt

� i.v och p.o. beredning lika effektiva

� dosen alltid densamma, 600 mg x 2

Produktresumé

M-P

RO-0

6-Z

YV

-00

9-T

LN-E

LIX

IR

Zyvoxid® (linezolid) är ett kraftfullt antibiotikum med god

vävnadspenetration 1 och unik verkningsmekanism mot gram-

positiva bakterier, även MRSA, VRE, KNS och PRSP.2

Zyvoxid tillhör en egen klass antibiotika, oxazolidinonerna,

utan känd korsresistens med andra antibiotika.3 Effekten är lika

god vid peroral som vid intravenös behandling och dosen är

alltid densamma, 600 mg x 2.

Indikation Zyvoxid:

Nosokomial pneumoni. Samhällsförvärvad pneumoni.

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner.

Innehåll1 LÄKEMEDLETS NAMN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

3 LÄKEMEDELSFORM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

4 KLINISKA UPPGIFTER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

4.1 Terapeutiska indikationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

4.2 Dosering och administreringssätt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

4.3 Kontraindikationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6

4.4 Varningar och försiktighetsmått . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner . . . . . . . . . . .9

4.6 Graviditet och amning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner . . . . . . .10

4.8 Biverkningar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10

4.9 Överdosering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

5.1 Farmakodynamiska egenskaper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .12

5.2 Farmakokinetiska uppgifter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

6.1 Förteckning över hjälpämnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

6.2 Blandbarhet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

6.3 Hållbarhet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

6.5 Förpackningstyp och innehåll . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

6.6 Anvisningar för användnings och hantering samt destruktion . . . . . . . . . .20

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE . . . . . . . . . . .21

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21

5

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Zyvoxid2 mg/ml infusionsvätska, lösning.600 mg, filmdragerade tabletter.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml infusionsvätska innehåller 2 mg linezolid. Infusionspåsarna med 300 ml innehåller 600 mg linezolid. En tablett innehåller 600 mg linezolid.Beträffande hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Infusionsvätska, lösning. Isoton, klar, färglös till gul lösning.Filmdragerad tablett.Vit, oval tablett märkt på en sida med ”ZYVOXID 600 mg”.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer Zyvoxid är indicerat för behandling av följande infektioner när dessa med säkerhet ellersannolikt orsakas av känsliga grampositiva bakterier. Vid fastställande av om Zyvoxid är en lämplig behandling skall hänsyn tas till resultatenav mikrobiologiska analyser och information om prevalensen av antibiotikaresistensbland grampositiva bakterier. (Se avsnitt 5.1 för uppgift om aktuella organismer).

� Nosokomial pneumoni

� Samhällsförvärvad pneumoni

� Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (se avsnitt 4.4)

Linezolidbehandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsulta-tion med relevant specialist. Om samtidig infektion med gramnegativ patogen misstänkseller har konstaterats ges kombinationsterapi (se avsnitt 5.1).Officiella riktlinjer för ändamålsenlig användning av antibakteriella preparat skall beaktas.

7

Patienter med nedsatt njurfunktionIngen dosjustering behövs (se punkt 4.4 och 5.2).

Patienter med svår njurinsufficiens (dvs. kreatininclearance <30 ml/min)Ingen dosjustering behövs. Eftersom den kliniska signifikansen av högre exponerings-nivåer (upp till 10 gånger) för de två huvudmetaboliterna hos patienter med svår njurin-sufficiens ej är känd, bör dock linezolid användas med särskild försiktighet till dessa patienter, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp denteoretiska risken.

Då ungefär 30% av en dos linezolid elimineras under 3 timmars hemodialys bör line-zolid administreras efter dialysbehandlingen hos sådana patienter. De huvudsakliga meta-boliterna av linezolid elimineras i viss utsträckning vid hemodialys, men koncentrationernaav dessa metaboliter är fortfarande avsevärt högre efter dialys än hos patienter med normalnjurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens. Linezolid bör därför användas med särskild försiktighet vid behandling av patienter med svår njurinsufficiens som behandlasmed dialys, och endast när den förväntade nyttan av behandlingen bedöms väga upp denteoretiska risken.

Erfarenheter saknas rörande linezolidbehandling av patienter som genomgår kontinu-erlig ambulerande peritonealdialysis (CAPD) eller alternativa behandlingsformer för njur-svikt (annat än hemodialys).

Patienter med nedsatt leverfunktionIngen dosjustering behövs. Det finns dock endast begränsade kliniska data och linezolidbör användas till patienter med nedsatt leverfunktion endast när den förväntade nyttan avbehandlingen bedöms väga upp den teoretiska risken (se punkt 4.4 och 5.2).

Administreringssätt Den rekommenderade dosen av linezolid bör administreras intravenöst två gånger dagligen.Infusionsvätskan bör administreras under 30 till 120 minuter.

4.3 Kontraindikationer Patienter som är överkänsliga mot linezolid eller något av de ingående hjälpämnena (seavsnitt 6.1).

Linezolid bör ej ges till patienter som behandlas med läkemedel som hämmar mono-aminoxidas A eller B (t.ex. fenelzin, isocarboxacid, selegilin, moklobemid) eller som underde föregående två veckorna tagit ett sådant läkemedel.

Såvida inte resurser för noggrann observation av patienten och övervakning av patientens blodtryck finns tillgängliga bör linezolid ej ges till patienter vid följande kliniska tillstånd eller vid följande samtidig medicinering:

6

4.2 Dosering och administreringssätt Zyvoxid infusionsvätska, filmdragerade tabletter kan användas som initial behandling.Patienter som inleder behandlingen parenteralt kan övergå till oral behandling när detta ärkliniskt indicerat. Vid sådan övergång krävs ingen dosjustering eftersom linezolid har enoral biotillgänglighet på nära 100%.

Rekommenderad dosering och behandlingstid för vuxna Behandlingstiden är beroende av den aktuella patogena organismen, infektionens lokali-sation och svårighetsgrad, samt av patientens kliniska svar på behandlingen.

Följande rekommenderade behandlingstider avspeglar de tider som använts vid klinis-ka prövningar. Kortare behandlingstider kan vara lämpliga för vissa infektionstyper, menhar ej utvärderats vid kliniska prövningar. Den längsta behandlingstiden är 28 dagar.Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ej fast-ställts (se avsnitt 4.4).

Vid infektioner som är förknippade med samtidig bakteriemi krävs ingen ökning avden rekommenderade dosen eller behandlingstiden.

Doseringsrekommendationer för tablett och infusionsvätska:

Infektioner Dosering Dosering Behandlingstid Tablett Infusionsvätska

Nosokomial 600 mg oralt 600 mg intravenöst 10–14 dagar i följdpneumoni två gånger dagl två gånger dagligen

Samhällsförvärvad pneumoni

Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

BarnDet saknas tillräckliga uppgifter om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling avbarn och ungdomar (<18 år) för att några doseringsrekommendationer skall kunna ges(se avsnitt 5.2). Linezolid rekommenderas därför ej till denna åldersgrupp förrän ytter-ligare data är tillgängliga.

Äldre patienterIngen dosjustering behövs.

9

I sådana fall skall blodstatus övervakas intensivt och lämpliga behandlingsåtgärder sättasin. Dessutom rekommenderas att fullständigt blodstatus (inklusive hemoglobinnivån,trombocyt- och leukocyttal samt differentialräkning av leukocyter) kontrolleras varjevecka hos patienter som behandlas med linezolid, oavsett blodstatus före behandlingen.

Patienter med diabetiska fotsår, trycksår eller ischemiska sår, svåra brännskador ellergangrän har ej inkluderats i kontrollerade kliniska prövningar. Det finns således begränsaderfarenhet av linezolidbehandling vid dessa tillstånd.

Linezolid bör användas med särskild försiktighet till patienter med svår njurinsuffici-ens, och endast när den förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (seavsnitt 4.2 och 5.2). Linezolid bör ges till patienter med svår leverinsufficiens endast omden förväntade nyttan bedöms överstiga den teoretiska risken (se punkt 4.2 och 5.2).

Pseudomembranös kolit har rapporterats i samband med nästan alla antibakteriellamedel, inklusive linezolid. Det är därför viktigt att beakta denna diagnos för patienter somfår diarréer efter administrering av antibiotika. Vid misstänkt eller klarlagd antibiotika-associerad kolit kan det vara motiverat att avsluta linezolidbehandlingen. Lämpligabehandlingsåtgärder bör sättas in.

Effekterna av linezolidbehandling på normalfloran har ej utvärderats i kliniska prövningar.Användning av antibiotika kan ibland ge upphov till tillväxt av motståndskraftiga orga-nismer. Under kliniska prövningar fick till exempel cirka 3% av patienterna en läkemedels-relaterad candidainfektion vid de rekommenderade doserna av linezolid. Om superinfektionuppträder under behandlingen vidtas lämpliga åtgärder.

Säkerhet och effekt vid användning av linezolid under längre tid än 28 dagar har ejfastställts.

Perifer neuropati och optikusneuropati, som i vissa fall lett till synförlust, har rappor-terats hos patienter som behandlats med Zyvoxid. Huvudsakligen gäller det patienter sombehandlats under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på 28dagar. Alla patienter ska uppmanas att rapportera symptom på synförsämringar såsomförändrad synskärpa, förändrat färgseende, dimsyn eller synfältsdefekter. Undersökningbör omedelbart utföras om sådana symptom uppstår, med remiss till ögonläkare om såerfordras. Om en patient tar Zyvoxid under en längre period än den maximalt rekommen-derade behandlingstiden på 28 dagar ska synen kontrolleras regelbundet. Vid perifer neuropati eller optikusneuropati skall fortsatt behandling med Zyvoxid vägas mot even-tuella risker.

Hos vuxna hanråttor som utsattes för ungefär samma nivåer som de förväntade nivå-erna hos människa, minskade linezolid reversibelt fertiliteten och framkallade onormalspermamorfologi. Det finns inga uppgifter om linezolids eventuella effekter på mannensreproduktionssystem (se avsnitt 5.3).

8

� Patienter med obehandlad hypertoni, feokromocytom, carcinoid, tyreotoxikos, bipolär depression, schizoaffektiv störning, akut förvirringstillstånd.

� Patienter som tar något av följande läkemedel: Serotoninåterupptagshämmare, tricykliska antidepressiva medel, serotonin 5-HT1-receptoragonister (triptaner), sympa-tomimetiska medel med direkt eller indirekt verkan (inklusive adrenerga bronkodilater-are, pseudoefedrin och fenylpropanolamin), vasopressiva medel (t.ex. epinefrin, norepinefrin), dopaminerga medel (t.ex. dopamin, dobutamin), petidin eller buspiron.

Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över tillmodersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amnings-uppehåll göras under hela behandlingstiden (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighetsmått Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas. Vid de doser somanvänds vid antibakteriell terapi uppträder dock inga antidepressiva effekter. Data gällan-de interaktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter med underliggandetillstånd och/eller vid samtidig medicinering med läkemedel som kan innebära risk förMAO-hämning är begränsade. Linezolid rekommenderas därför ej för användning undersådana omständigheter, såvida inte noggrann övervakning av patienten kan ske (se av-snitt 4.3 och 4.5). Patienter bör avrådas från att förtära större mängder tyraminrika livs-medel (se avsnitt 4.5).

En ml infusionsvätska innehåller 45,7 mg (dvs. 13,7 g/300 ml) glukos. Detta börbeaktas vid behandling av patienter med diabetes mellitus eller andra tillstånd som ärassocierade med glukosintolerans. En ml infusionsvätska innehåller även 0,13 mg (39mg/300 ml) natrium.

Myelosuppression (inkluderande anemi, leukopeni, trombocytopeni och pancytopeni)har rapporterats hos patienter som behandlas med linezolid. I de fall där utgången ärkänd, har de påverkade hematologiska parametrarna återgått mot de nivåer som förelågföre behandlingen. Risken för dessa effekter förefaller ha samband med behandlingstiden.Trombocytopeni kan uppträda oftare hos patienter med svår njurinsufficiens, oavsett omde behandlas med dialys eller ej. Därför rekommenderas en noggrann övervakning avblodstatus hos patienter som har anemi, granulocytopeni eller trombocytopeni; patientersom får samtidig medicinering som kan sänka hemoglobinnivån, övriga blodvärden ellerinverka negativt på trombocytfunktionen; patienter som har svår njurinsufficiens och pati-enter som behandlas under längre tid än 10–14 dagar. Till sådana patienter bör linezolidendast ges under förutsättning att deras blodvärden kan övervakas noggrant. Om signifi-kant myelosuppression uppträder under linezolidbehandling, bör terapin avbrytas om detinte bedöms vara absolut nödvändigt att fortsätta med behandlingen.

11

4.6 Graviditet och amning Endast otillräckliga data finns gällande användning av linezolid hos gravida kvinnor.Djurförsök har visat toxiska effekter på reproduktionssystemet (se avsnitt 5.3). En poten-tiell risk för människa föreligger. Linezolid bör ej användas under graviditet om det inte äruppenbart nödvändigt, dvs. endast om den potentiella nyttan överstiger den teoretiskarisken.

Data från djurförsök tyder på att linezolid och dess metaboliter kan passera över tillmodersmjölk. Amning bör således avbrytas innan linezolid administreras och amnings-uppehåll göras under hela behandlingstiden.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskinerPatienter bör upplysas om risken för yrsel vid användning av linezolid och avrådas frånatt framföra fordon och använda maskiner om yrsel uppträder.

Läkemedelsbiverkningar som uppträdde med en frekvens ≥0,1%

10

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Linezolid är en reversibel, icke-selektiv hämmare av monoaminoxidas. Data gällandeinteraktioner och säkerhet vid användning av linezolid till patienter vid samtidig medicine-ring med läkemedel som kan innebära risk för MAO-hämning är begränsade. Linezolidrekommenderas därför ej för användning under sådana omständigheter, såvida inte nog-grann övervakning av patienten kan ske (se avsnitt 4.3).

Hos friska frivilliga med normalt blodtryck förstärkte linezolid de blodtrycksökningarsom orsakades av pseudoefedrin och fenylpropanolaminhydroklorid. Samtidig admini-strering av linezolid och antingen pseudoefedrin eller fenylpropanolamin gav genomsnitt-liga ökningar av det systoliska blodtrycket på omkring 30–40 mm Hg, jämfört med 11–15mm Hg vid administrering av enbart linezolid, 14–18 mm Hg vid administrering av enbartpseudoefedrin eller fenylpropanolamin och 8–11 mm Hg vid administrering av placebo.Inga liknande studier har gjorts på försökspersoner med förhöjt blodtryck. Vid samtidigadministrering av linezolid och läkemedel med vasopressiv verkan, inklusive dopaminergamedel, rekommenderas att dessa titreras noggrant för att uppnå önskad verkan.

Den möjliga läkemedelsinteraktionen med dextrometorfan undersöktes hos friska fri-villiga. Försökspersonerna fick dextrometorfan (två doser om 20 mg med 4 timmars mel-lanrum) med eller utan linezolid. Inga tecken på serotonergt syndrom (förvirring, delirium,oro, darrningar, rodnad, svettningar, hög feber) har noterats hos de friska försökspersonersom fått linezolid och dextrometorfan.

Erfarenhet efter marknadsföring av produkten: en rapport har inkommit där en patienterfarit symptom liknande dem vid serotonergt syndrom vid intag av linezolid och dextro-metorfan. Symptomen upphörde vid utsättande av båda läkemedlen. Under kliniskanvändning av linezolid tillsammans med serotoninåterupptagshämmare har mycket sällsynta fall av serotonergt syndrom rapporterats (se avsnitt 4.3 och 4.8).

Ingen signifikant blodtryckshöjning uppmättes hos försökspersoner som fick bådelinezolid och mindre än 100 mg tyramin. Detta tyder på att det enbart är nödvändigt attundvika förtäring av stora mängder mat och dryck med högt tyramininnehåll (t.ex. lagradost, jästextrakt, odestillerade alkoholdrycker och fermenterade sojaprodukter, exempelvissojasås).

Linezolid metaboliseras ej mätbart genom cytokrom P-450-systemet (CYP) och häm-mar inga av de kliniskt signifikanta CYP-isoformerna (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)hos människa. Linezolid inducerar ej heller P450-isoenzymer hos råtta. Det finns såledesingen anledning att förvänta sig CYP450-inducerade läkemedelsinteraktioner i sambandmed linezolid.

När warfarin tillfördes under linezolidbehandling vid steady state inträffade en 10-pro-centig minskning i det genomsnittliga maximala INR-värdet och en 5-procentig minskningav arean under kurvan (AUC) för INR. Data från patienter som fått warfarin och linezolidär otillräckliga för att avgöra om dessa resultat har någon klinisk signifikans.

1312

4.8 Biverkningar Nedanstående biverkningar har rapporterats i kliniska studier där över 2000 vuxna patien-ter behandlats med de rekommenderade linozoliddoserna under upp till 28 dagar.

Biverkningar uppträdde hos omkring 22% av patienterna. Vanligast förekommandevar huvudvärk (2,1%), diarré (4,2%), illamående (3,3%) och candida-infektioner (särskiltoral [0,8%] och vaginal [1,1%] candidos, enligt tabellen nedan).

De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningar som ledde till terapiavbrott varhuvudvärk, diarré, illamående och kräkningar. Cirka 3% av patienterna avbröt behandling-en på grund av en läkemedelsrelaterad biverkning.

AllmännaVanliga: Huvudvärk, svampinfektioner (särkilt orala och vaginala candida infektioner). Ovanliga: Lokaliserad eller generell buksmärta, frossa, matthet, feber, smärta vid

injektionsstället, flebit/tromboflebit, lokaliserad smärta.

Sjukdomstillstånd i blodet och det lymfatiska systemetOvanliga: Eosinofili, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni.

Metaboliska sjukdomstillstånd och näringsrubbningarVanliga: Onormala leverfunktionsvärden.

Sjukdomar i nervsystemetOvanliga: Yrsel, hypoestesi, insomnia, parestesier.SinnesorganenVanliga: Smakförändringar (metallsmak).Ovanliga: Dimsyn, tinnitus.

Hjärt- och kärlsjukdomarOvanliga: Hypertoni.

Mag–tarmkanalens sjukdomarVanliga: Diarré, illamående, kräkningar.Ovanliga: Förstoppning, muntorrhet, dyspepsi, gastrit, glossit, ökad törst, lös avföring,

pankreatit, stomatit, missfärgning eller annan påverkan på tungan.

HudsjukdomarOvanliga: Dermatit, diafores, pruritus, utslag, urtikaria.

Urogenitala sjukdomarOvanliga: Vulvovaginal dysfunktion, polyuri, vaginit.

Abnorma laboratorievärden med en frekvens ≥ 0,1 %(enligt de definitioner som tillämpats vid kliniska prövningar)

Kemiska värdenVanliga: Förhöjt ASAT, ALAT, LDH, alkaliskt fosfatas, BUN, kreatinkinas, lipas,

amylas och glukos (ej fastevärde).Sänkt totalprotein, albumin, natrium eller kalcium.Ökning eller sänkning av kalium eller bikarbonat.

Ovanliga: Ökning av totalt bilirubin, kreatinin, natrium eller kalcium.Sänkt blodglukos (ej fasteglukos).Ökning eller minskning av klorider.

Hematologiska värdenVanliga: Ökning av neutrofila eller eosinofila leukocyter.

Minskat hemoglobin, hematokrit eller röda blodkroppar.Ökat eller minskat trombocyttal eller leukocyttal.

Ovanliga: Ökat retikulocyttal.Minskat antal neutrofiler.

Vanliga: >1/100 och <1/10 eller >1 % och <10 %. Ovanliga: >1/1000 och <1/100 eller >0,1 % och <1 %

Följande biverkningar av linezolid bedömdes som allvarliga i enskilda fall: lokaliseradbuksmärta, TIA (transitoriska ischemiska attacker), hypertoni, pankreatit och njursvikt.

Under kliniska prövningar har ett fall av läkemedelsrelaterad arytmi (takykardi) rapporterats. Hos 10 patienter rapporterades epileptiska anfall, men inget av dessa fallbedömdes vara läkemedelsrelaterat.

14 15

Under kontrollerade kliniska prövningar där linezolid gavs i upp till 28 dagar rapporteradesanemi hos <0,1 % av patienterna. I ett ”compassionate use”-program med patienter medlivshotande infektioner och bakomliggande sjukdomar, utvecklades anemi hos 2,5 %(33/1326) av de patienter som behandlades ≤28 dagar, jämfört med 12,5 % (53/430) hosdem som behandlades >28 dagar. Andelen patienter som utvecklade behandlingsrelateradallvarlig anemi och behövde blodtransfusion var 9 % (3/33) för dem som behandlades≤28 dagar och 15 % (8/53) hos dem som behandlades >28 dagar .

Erfarenheter efter marknadsintroduktion Hematologi: Anemi, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni, pancytopeni och myelosupp-ression (se avsnitt 4.4). För de rapporterade fallen av anemi var det vanligare att patientersom behandlats under längre tid än den maximalt rekommenderade behandlingstiden på28 dagar behövde blodtransfusion (se avsnitt 4.4). Neuropatier: Perifer neuropati och/eller optikusneuropati, som i vissa fall lett till synförlust,har rapporterats hos patienter som behandlats med Zyvoxid. Huvudsakligen gäller detpatienter som behandlats under längre tid än den maximalt rekommenderade behand-lingstiden på 28 dagar. Mjölksyraacidos har rapporterats vid användning av Zyvoxid (se avsnitt 4.4).Hud: Mycket sällsynta rapporter om bullösa hudsjukdomar, såsom Stevens-Johnsonssyndrom har förekommit.

Mycket sällsynta fall av serotonergt syndrom har rapporterats (se avsnitt 4.3 och 4.5).

4.9 Överdosering Någon specifik antidot är ej känd. Inga fall av överdosering har rapporterats. Följandeinformation kan dock vara användbar:

Understödjande behandling rekommenderas tillsammans med upprätthållande av denglomerulära filtrationen. Cirka 30 % av en linezoliddos elimineras under 3 timmars hemo-dialys, men data saknas rörande elimination genom peritoneal dialys eller hemoperfusion.Linezolids två huvudmetaboliter elimineras även dessa i viss utsträckning genom hemo-dialys.

Toxiska reaktioner i form av minskad aktivitet och ataxi har observerats hos råttorefter administrering av 3000 mg linezolid/kg/dygn. Hundar uppvisade efter en dos av2000 mg/kg/dygn kräkningar och darrningar.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemiskt bruk.ATC-kod: J01XX08

Allmänna egenskaper Linezolid är ett syntetiskt, antibakteriellt medel som tillhör en ny klass av antibiotika,oxazolidinonerna. Linezolid är verksamt in vitro mot aeroba grampositiva bakterier samtvissa gramnegativa bakterier och anaeroba mikroorganismer. Linezolid hämmar selektivtden bakteriella proteinsyntesen via en unik verkningsmekanism.

Specifikt binder linezolid till en plats på bakteriens ribosomer (23S på 50S-subenhe-ten) och förhindrar bildningen av ett funktionellt 70S initieringskomplex, som är en viktigkomponent i translationsprocessen.

Den postantibiotiska effekten (PAE) hos linezolid mot Staphylococcus aureus in vitrovar omkring 2 timmar. Vid mätning i djurmodeller, var de in vivo postantibiotiska effekter-na 3,6 och 3,9 timmar för Staphylococcus aureus respektive Streptococcus pneumoniae.I djurförsök var den avgörande effektparametern den tid då plasmanivån av linezolidöversteg den minimala inhibitoriska koncentrationen (MIC) för den infekterande mikroor-ganismen.

Zyvoxid30S &mRNA

50S

mRNA30S

Initierande faktorer

Peptidprodukter

Zyvoxid hämmar bildningen av Initieringskomplexet 70S tidigt i proteinsyntesen.

Slutfas i syntesen

fMet-tRNA

70SInitierings-

komplex

Faktorer för syntesav peptider

FusidinsyraKloramfenikolAminoglykosiderPristinamycin

LinkosamiderMakroliderTetracykliner

Puromycin

16 17

Brytpunkter

� Den generella MIC-nivån för identifiering av linezolidkänsliga organismer är <2 mg/l.

� Det finns begränsade data som tyder på att stafylokocker och enterokocker som har en MIC-nivå på 4 mg/l kan behandlas effektivt.

� Alla organismer som har en MIC-nivå av linezolid på >8 mg/l (dvs. >4 mg/l) bör betrak-tas som resistenta.

Antibakteriellt spektrum Prevalensen av resistens kan variera geografiskt och med tiden för särskilda species ochlokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner.Enbart mikroorganismer relevanta för den angivna kliniska indikationen presenterasnedan.

Känsliga organismer Grampositiva aerober: Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koagulasnegativa stafylokockerStreptococcus agalactiae* Streptococcus pneumonie* Streptococcus pyogenes* Grupp C-streptokockerGrupp G-streptokocker

Grampositiva anaerober: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus-arter

Resistenta organismer Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria-arter Enterobacteriaceae Pseudomonas-arter

*Klinisk effekt har påvisats för känsliga isolat på godkända kliniska indikationer.

Även om linezolid in vitro visar viss aktivitet mot Legionella, Chlamydia pneumoniae ochMycoplasma pneumoniae, är data otillräckliga för att påvisa klinisk effekt.

ResistensKorsresistensLinezolids verkningsmekanism skiljer sig från andra klasser av antibiotika. In vitro studiermed kliniska isolat (inklusive meticillinresistenta stafylokocker, vancomycinresistentaenterokocker, och penicillin- och erytromycinresistenta streptokocker) tyder på att linezo-lid vanligen är aktivt mot organismer som är resistenta mot en eller flera andra klasser avantibiotika. Frekvensen resistenta mutanter Mutanter som är resistenta mot linezolid uppträder in vitro med en frekvens på 1 x 10-9till 1 x 10-11 och är associerade med punktmutationer i 23S rRNA. Linezolidresistentaorganismer återfanns hos sex patienter som var infekterade med E. faecium (fyra patien-ter fick 200 mg var 12:e timme och två patienter fick 600 mg var 12:e timme) i kliniskaprövningar och hos åtta patienter med E. faecium och hos en patient med E. faecalis sombehandlades enligt "compassionate use". Alla patienter hade protes som ej tagits bort ellerabscesser som ej var dränerade.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter Zyvoxid innehåller främst (s)-linezolid, som är biologiskt aktivt och som metaboliseras tillinaktiva derivat.

Zyvoxid – farmakokinetik 4

Oral (AUC) – 52 mg/L

Biotillgänglighet efter IV eller oral singeldos(medelvärde ± SD, N=12)

IV (AUC – 50 mg/L

100-procentig biotillgänglighet i oral beredningsform.

L/gm ,noitartnecnoka

msal P

Tid efter given dos (timmar)

00

4

8

12

2 4 6 8 10 12

1918

Absorption Linezolid absorberas snabbt och fullständigt efter oral administrering. Den maximalaplasmakoncentrationen uppnås inom 2 timmar efter dosering.

Linezolids absoluta orala biotillgänglighet (undersökt i en crossover-studie med oralaoch intravenösa doser) är fullständig (cirka 100%).

Absorptionen påverkas ej påtagligt av föda och absorptionen av den orala suspensio-nen motsvarar den som uppnås med de filmdragerade tabletterna.

Plasmakoncentrationen, Cmax och Cmin (medelvärde och standardavvikelse), vidsteady state efter intravenösa doser om 600 mg två gånger dagligen har fastställts till15,1 [2,5] mg/l respektive 3,68 [2,68] mg/l.

I en annan studie efter orala doser om 600 mg två gånger dagligen till steady statefastställdes Cmax och Cmin till 21,2 [5,8] mg/l respektive 6,15 [2,94] mg/l. Steady stateuppnås andra behandlingsdygnet.

Distribution Distributionsvolymen vid steady state är i genomsnitt 40–50 liter hos friska vuxna ochmotsvarar ungefär kroppens totala vattenmängd. Bindningen till plasmaproteiner äromkring 31% och är ej koncentrationsberoende.

Koncentrationen linezolid i olika kroppsvätskor vid upprepad dosering har bestämtshos ett begränsat antal friska frivilliga. Kvoten mellan koncentrationen linezolid i saliv ochplasma var 1,2:1,0 och mellan svett och plasma 0,55:1,0. Kvoten för lungornas epitel-cellsvätska respektive alveolarvätska var 4,5:1,0 respektive 0,15:1,0, vid mätning av Cmaxvid steady state.

I en mindre studie på försökspersoner med ventrikuloperitoneal shunt och huvud-sakligen icke-inflammerade hjärnhinnor var kvoten av linezolidkoncentrationen i cerebro-spinalvätska respektive plasma 0,7:1,0 vid Cmax efter upprepad dosering av linezolid.

Metabolism Linezolid metaboliseras huvudsakligen genom oxidation av morfolinringen, vilket främstresulterar i bildandet av två inaktiva karboxylsyraderivat, aminoetoxiättiksyra-metaboliten(PNU-142300) och hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU-142586). Hydroxyetylglycin-metaboliten (PNU-142586) är den dominerande metaboliten hos människa och förmodasuppkomma genom en icke-enzymatisk process. Aminoetoxiättiksyra-metaboliten (PNU-142300) förekommer i mindre mängd. Även andra mindre viktiga, inaktiva metaboliter harkarakteriserats.

EliminationHos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens utsöndraslinezolid vid steady state i huvudsak i urinen i form av metaboliterna PNU-142586 (40 %),modersubstansen (30 %) och PNU-142300 (10 %). Medan praktiskt taget inget avmodersubstansen kan ses i feces, återfinns 6 % och 3 % av varje dos i form av PNU-142586 respektive PNU-142300 i feces. Halveringstiden för linezolid är i genomsnitt 5–7timmar.

Av linezolids totala clearance utgörs 65 % av icke-renalt clearance. En viss grad avicke-linjaritet ses vid ökade doser av linezolid, vilket verkar bero på ett lägre renalt ochicke-renalt clearance vid högre koncentrationer av linezolid. Skillnaden är emellertid litenoch avspeglas ej i den faktiska halveringstiden.

Särskilda patientgrupper Patienter med nedsatt njurfunktion: Hos patienter med svår njurinsufficiens (dvs. medkreatininclearance <30 ml/min) ökade exponeringen för linezolids två huvudmetaboliter iplasma med 7–8 gånger efter engångsdoser på 600 mg. Dock skedde ingen ökning avAUC för modersubstansen. Även om de huvudsakliga metaboliterna av linezolid i vissutsträckning elimineras genom hemodialys, är plasmanivåerna av metaboliterna efterengångsdoser på 600 mg hos dessa patienter fortfarande avsevärt högre efter dialys, änhos patienter med normal njurfunktion eller mild till måttlig njurinsufficiens.

Den maximala plasmakoncentrationen av de två huvudmetaboliterna efter flera dagarsdosering var 10 gånger högre hos 24 patienter med svår njurinsufficiens, varav 21 hemo-dialyspatienter, än hos patienter med normal njurfunktion. Den maximala plasmakoncen-trationen av linezolid påverkades ej.

Den kliniska betydelsen av dessa observationer har ännu ej fastställts, eftersom datarörande säkerheten är begränsade (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion Begränsade data tyder på att farmakokinetiken för linezolid, PNU-142300 och PNU-142586 är oförändrad hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (dvs. Child-Pugh klass A eller B). Farmakokinetiken för linezolid hos patienter med svår leverinsufficiens(dvs. Child-Pugh klass C) har ej analyserats. Någon avgörande förändring i metabolismenvid nedsatt leverfunktion förväntas dock ej eftersom linezolid metaboliseras via en icke-enzymatisk process (se avsnitt 4.2 och 4.4).

2120

Barn och ungdomar (<18 år) Data om säkerhet och effekt för linezolid vid behandling av barn och ungdomar (<18 år)är begränsade och därför rekommenderas inte behandling med linezolid till denna ålders-grupp (se avsnitt 4.2). Ytterligare studier behövs för att kunna fastställa säkra och effektivadoseringsrekommendationer. Farmakokinetiska studier tyder på att clearance av linezolid(räknat per kg kroppsvikt) är högre hos barn (1 vecka till 12 år) än hos vuxna efter enkel-och upprepad dosering. Clearance minskar dock med ökande ålder.

Hos barn, 1 vecka till 12 år gamla, gav en administrering av 10 mg/kg kroppsvikt dagli-gen var 8:e timme,en exponering som motsvarade 600 mg två gånger dagligen hos vuxna. Hos nyfödda, upp till 1 vecka gamla barn, ökar systemisk clearance av linezolid snabbt(räknat per kg kroppsvikt) under den första levnadsveckan. Exponeringen hos nyföddasom behandlas med 10 mg/kg kroppsvikt dagligen var 8:e timme, är därför störst underdet första levnadsdygnet. Dock förväntas ingen överdriven ackumulering under 1:a lev-nadsveckan vid denna dosregim då clearance ökar snabbt under denna period.

Hos ungdom (12–17 år gamla) var linezolids farmakokinetik jämförbar med den hosvuxna efter en dos om 600 mg. Exponeringen hos ungdomar som får 600 mg dagligenvar 12:e timma är därför samma som den hos vuxna som fått samma dos.

Äldre patienter Farmakokinetiken för linezolid är ej signifikant annorlunda hos patienter över 65.

KvinnorKvinnor har en något mindre distributionsvolym än män och genomsnittligt clearance är reducerat med omkring 20% efter korrigering för kroppsvikt. Plasmakoncentrationerna är högre hos kvinnor, vilket delvis kan förklaras med skillnader i kroppsvikt. Eftersom linezolids genomsnittliga halveringstid emellertid ej skiljer sig signifikant mellan män och kvinnor förväntas plasmanivåerna hos kvinnor ej stiga över vältolererade nivåer. Dosjusteringar behöver således ej göras.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Linezolid minskade fertiliteten och reproduktionsförmågan hos hanråttor vid exponerings-nivåer som ungefär motsvarar de nivåer som förväntas hos människa. Hos könsmognadjur var dessa effekter reversibla, men hos unga djur som behandlades med linezolidunder nästan hela sin sexuella mognadsperiod var dessa effekter ej reversibla. Hos vuxnahanråttor observerades onormal spermiemorfologi i testiklarna samt epitelcellhypertrofioch hyperplasi i bitestiklarna. Linezolid föreföll påverka spermiernas mognadsprocesshos råtta. Tillägg av testosteron hade ingen effekt på de linezolidmedierade effekterna påfertiliteten. Hypertrofi i bitestiklarna observerades ej hos hundar som behandlades under1 månad, även om förändringar i organvikterna för prostata, testiklar och bitestiklar vartydliga.

Vid reproduktionstoxiska studier på möss och råttor konstaterades inga teratogenaeffekter vid exponeringsnivåer som var 4 gånger högre respektive lika höga som de för-väntade nivåerna hos människa. Hos möss orsakade samma koncentrationer av linezolidtoxicitet hos moderdjur och var relaterade till ökad embryodödlighet, inklusive hela kull-förluster, minskad fostervikt och en förstärkning av den normala genetiska tendensen tillsternala variationer hos musstammen. Hos råttor observerades en ringa toxicitet hosmoderdjur vid exponeringsnivåer som var lägre än förväntade kliniska exponeringsnivåer.Viss fostertoxicitet i form av minskade födelsevikter och minskad ossifiering av bröst ochrevben, minskad överlevnad hos ungarna och lindriga mognadsfördröjningar observe-rades. Vid parning uppvisade dessa ungar en reversibel, dosrelaterad ökning av preim-planteringsförluster med motsvarande minskning av fertiliteten. Linezolid och dess metaboliter utsöndras i modersmjölken hos digivande råttor, och de koncentrationer somuppmättes var högre än de i moderns plasma. Linezolid orsakade reversibel myelosupp-ression hos råttor och hundar.

Prekliniska data, baserade på konventionella toxicitets- och genotoxicitetsstudier efterupprepad dosering, visar inga särskilda risker för människa utöver de som tidigarenämnts. Inga studier av carcinogena/onkogena egenskaper har genomförts med tanke på att doseringen pågår under kort tid och att ingen genotoxicitet har observerats i standardstudier.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen Infusionsvätska: Glukosmonohydrat

Natriumcitrat (E331)Vattenfri citronsyra (E330)Saltsyra (E507)Natriumhydroxid (E524)Vatten för injektionsvätskor

Tablettkärna: Mikrokristallin cellulosa (E460)MajsstärkelseNatriumstärkelse glykollat typ A Hydroxipropylcellulosa (E463)Magnesiumstearat (E572)

Filmdragering: Hypromellos (E464)Titandioxid (E171)Macrogol 400Karnaubavax (E903)

Tablett 600 mg: Rött märkbläckRöd järnoxid (E172)

6.2 Blandbarhet Infusionsvätska: Inga tillsatser bör göras till infusionsvätskan. Om linezolid skall gessamtidigt med andra läkemedel skall varje läkemedel ges separat enligt de anvisningarsom gäller för respektive läkemedel. Om samma venösa infart skall användas för sekven-tiell infusion av flera läkemedel, bör denna sköljas med en kompatibel infusionslösningföre och efter administrering av linezolid (se avsnitt 6.6). Zyvoxid infusionsvätska är fysikaliskt inkompatibel med följande substanser: amfotericinB, klorpromazinhydroklorid, diazepam, pentamidinisetionat, erytromycinlaktobionat, fenytoinnatrium och sulfametoxazol/trimetoprim. Lösningen är även kemiskt inkompatibelmed ceftriaxonnatrium.Tablett: Ej relevant.

6.3 Hållbarhet Infusionsvätska: Oöppnad förpackning: 3 år. Öppnad förpackning: Av mikrobiologiska skäl bör produkten användas omedelbart efterdet att förpackningen öppnats, såvida inte öppningsmetoden utesluter risken för mikro-biell kontamination. Om produkten ej används omedelbart efter öppnandet, ansvararanvändaren för att produkten förvaras under lämpliga förhållanden och att denna användsinom lämplig tid.Tablett: 2 år.

2322

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Infusionsvätska: Förvaras i originalförpackningen (ytterfolie och kartong) fram tillanvändningen.Tablett: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll Infusionsvätska: Bruksfärdig engångsförpackning, infusionspåse av latexfri flerskiktsfilm(innerskikt: etylenpropylen-kopolymer och styren/etylen butylen/styren-kopolymer, mel-lanskikt: styren/etylen butylen/styren-kopolymer, ytterskikt: kopolyester) som förseglats iett hölje av folielaminat. Infusionspåsen innehåller 300 ml lösning och är förpackad i enkartong. Varje kartong innehåller 1*, 2**, 5, 10, 20 eller 25 infusionspåsar.Obs! Ovanstående kartonger kan också levereras i "sjukhusförpackningar" om *5, 10 eller 20 **3, 6 eller 10

Tabletter: Vita HDPE burkar med skruvlock av polypropylen innehållande10*, 14*, 20*, 24**, 30**, 50** eller 60** tabletter.Vita HDPE burkar med skruvlock av polypropylen innehållande 100 tabletter (endast försjukhusbruk).PVC blister innehållande 10*, 20*, 50** eller 60** tabletter.Kartong innehållande 10 PVC blister à 10 tabletter (endast för sjukhusbruk).* Kan även tillhandahållas i sjukhusförpackning om 5 förpackningar.** Kan även tillhandahållas i sjukhusförpackning om 10 förpackningar.

Alla förpackningsstorlekar kommer kanske ej att marknadsföras.

2524

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion Infusionsvätska: Endast för engångsbruk. Avlägsna höljet först när infusionspåsen skallanvändas. Kontrollera förekomst av läckage genom att klämma ordentligt på påsen. Ompåsen läcker bör den ej användas, eftersom steriliteten ej kan garanteras. Lösningen skallundersökas visuellt före användning och endast klara lösningar utan partiklar skall använ-das. Infusionspåsarna skall ej kopplas i serie. All lösning som ej använts skall kasseras.Återanslut ej en infusionspåse som är delvis tömd.

Zyvoxid infusionslösning är blandbar med följande lösningar: 5-procentig glukoslös-ning för infusion, 0,9-procentig koksaltlösning för infusion, Ringer-laktatlösning för injek-tion (Hartmannslösning för injektion).Tabletter: Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pfizer AB, 191 90 Sollentuna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Infusionsvätska: 171660Tabletter: Tabletter 600 mg: 17168

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2001-08-10

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2006-08-11

26