KISA ünüN nircisİ

l. ınşrni rınnİ ünüNüN a,uıAZADIN 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren flakon

2. KALİTATir vr xaNrİr.lrİr rİı,rşİıvı

Etkin madde:Azasitidin 100.00 mg

Hazırlama Soffasl elde edilen süspansiyon her ml'de 25 mgazasitidin içerir

Yardımcı madde(ler):D-Mannitol t00.00 mg

Yardımcı maddeler için bkz. 6.l.

3. FARMASöTİK FORMEnjeksiyonluk süspansiyon için toz'B ey az-b ey aza y akın l i yo fi l ize kek.

4. xriNİx özıı,ı,İxr,rn4.1. Terapötik endikasyonlarAZADIN hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:' Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi'ne (IP-Si) göre intermejiat e 2 ve yüksek

risk miyelodisplastik sendrom (MDS)' Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olan

kronik miyelomonositer lösemi (KMML)' Dünya Sağlık Örgütü (wHo) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serili

displazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliAZADIN tedavisi kemoterapötik ajanlar konusunda tecrübeli bir hekim tarafindan başlanmalıVe izlenmelidir. Hastalara, tedavi öncesinde bulantı Ve kusmaya karşı anti-emetikpremedikasyonu uygulanmalıdır.

Dozaj:İlk tedavi siklusunda tavsiye edilen başlangıç dozu tedavi öncesi hematoloji laboratuvardeğerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalar iğin vtıcuİ yizey alanına gör.

'';;/# ;;;;olmalı, subkutan olarak 7 gün boyunca yapılan enjelsiyonları takfen 2l günlük bir araverilmelidir (28 gün süren tedavi siklusu).

I117

. Hasta tedaviden fayda gördüğü sürece ya dadevam ettirilmelidir. Hastalar hematolojik

melidir (Bkz. Bölüm 4.4.); bir sorıraki siklusailde doz azaltımı gerekebilir.

Hematolojik Toksisite Nedeniyl e DozAyarlaması:Hastanın trombosit SayıSl < 50.0 x lo9ll velveyamutlak, nötrofil Saylsl (MNS) <1 x l09/ı ise,hematolojik toksisite bir siklus içerisinde ulaşıian "en düiük değer,, olarak tanımlanmaktadır.Iyileşme ise hematolojik toksisite gözlenen hücre serilerinde başlangıç değerleri ile en düşükdeğer arasındaki farkın en aZ yarlsl kadar bir artışın olma hali olarak tanımlanır(iyileşme > En düşük saylm + (0.5 x [Başlanglç saylm - ın auştıı< sayım]).

Te davi önc e s i b aş langıc ahücresi-BKH->3.0x]

toksisite ortaya çıkarsa, bir sonraki tedavielene kadar ertelenmelidir. l4 gün içerisinde

değişikliğine gerek yoktur. Ancak 14 günaşağıdaki tabloya göre doz azaltı|masıyapılmalıdı r. Doz ayarlamalarım takiben siklus 2s gunJdtındürülmelidir.

>1.0

< 1.0

MNS (x I /t)

> 50.0

< 50.0

Trombosit (x l0"l)

%100

%50

14 gün içerisinde değerlerde düzelmeolmazsa bir sonraki siklusda

verilebilecek doz miktarı

*Iyileşme: Sayım > En düşük Saylm + (0.5 x [Başlanglç Saylm _ En düşük sayım])

Frö,: fu.n-:yımı değerleri düşmemiş hastalarda (örneğin beyaz kan

0'/l ve MNS >1.5x I7v/l ve trombosit >75.0x10e/l -

Tedavi öncesi başlangıca şöre kan Sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kanhücresi-BKH-<3.0x]09/lveyaMNS<ı.s"xıo9ıriratrombosit<75.0riooı /-'_'--'"

AZADIN tedavisini takiben BKH ya da MNS ya d,atrombosit sayıslnda, uygulama öncesinegöre < %50 bir azalma ya da %ol}'d,en fazia olmasına rağmen herhangl bir hücre serifarkJılaşmasında iyileşme görülmesi durumunda d,oz ayarlamasına ya da tedavininertelenmesine gerek yoktur.

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalmauygulama öncesine göre %50,denfazla ise ve herhangi bir hücre seri faiklııaşmasında iyiieğme görülmemesi durumundatrombosit Saylsl Ve MNS düzelene kadar

azaltıImalıdır:

2t17

<Yol5%ts-s0

Kemik iıigi Htıcre Düzeyi

%100%r00

Iyileşme* <2l gün

l4 Gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezseyapılması gereken doz değişikliği (%\

%33

%50Iyileşme* > 2l sün

,üIyileşme : Sayım > En düşük saylm + (0.5 x [Başlangüç saylm _ en düşük sayım])

Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:Böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır. Ciddiorgan hasarı bulunan hastalar advers olaylar için dikkatle izlenmelidir. Tedavi öncesindeböbrek yetmezliği olan hastalarda (örneğin serum kreatinin ya da kan üre değerleri tBtIN]normalin > 2 katı olan hastalar ya da Serum bikarbonatı 20 mmol/l'ün altında olan hastalarjbaşlangıç dozu için spesifik bir değişiklik önerilmemektedir; takip eden doz değişikliklerihematolojik ve renal laboratuvar değerlerine göre yapılmalıdır. Eğer serum bikarbonatdüzeyinde nedeni açıklanamayan bir şekilde 20 mmol/l'nin altında uril^u ortayaçıkarsa, birsonraki sik]usta doz o/o50 azaltılmalıdır. Eğer serum kreatinin ya d,a BUN degerleriaçıklanamayan bir şekilde başlangıç değerlerini n Z 2 kat üzerine ve normal değerin en üstsınırı (ULN)'na çıkarsa, değerler normale ya da başlangıç değerlerine dönene kadar birsonraki siklus ertelenmeli ve takip eden tedavi siklusund a doz oh50 aza|tılmalıdır (Bkz.Bölüm 4.4.).

Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılmış çalışma bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4.).Ciddi karaciğer yetmez|iği bulunan hastalar advers olaylar için dikkatlice izlenmelidir.Tedaviye başlamadan önce karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu için spesifikbir doz değişikliği önerilmemektedir; takip eden doz değişiklikleri hematolojik laboratuvardeğerleri üzerinden yapılmalıdır. ileri evre malign hepatik tümörü olan hastalarda AZADINkontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

Yaşlı Hastalar:Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrekfonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı oıauiıir.

Çocuklar ve Adölesanlar:Yeterli güvenlilik Ve etkililik verisi bulunmadığından 18 yaş altındaki çocuklar Veadö l e s anlar da AZ ADiN kul l anımı öneri lmemekte dir.

Laboratuvar Testleri:Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusu öncesinde; karaciğer fonksiyon testleri, serumkreatinin Ve serum bikarbonat seviyeleri ölçülmelidir, Tam kan sayımı tedaviye başlamadan

3lt7

önce ve hem yanıtı hem de toksisiteyi izlemek amacıyla gerektiğind e ama en azından hersiklus öncesinde yapılmalıdır.

Uygulama Yöntemi:Sulandırılmış AZADIN; üst kol bölgesi, uyluk ya da karına subkutan olarak enjekteedilmelidir. Enjeksiyon yerleri dönüşümlü olarak değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar biröncekinden en aZ 2'5 cm uzağa yapılmalı ve kesinlikle hassasiyet, çürük, kızarıklık ya dasertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Sulandırıldıktan Son-ra süspansiyon filtreedilmemelidir. AZADIN lçin sulandırma ve uygulama prosedürü için detaylı talimatlarbölüm 6'6.' da verilmiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar- Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,- ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4.),- Laktasyonda (Bkz' Bölüm 4.6.).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematoloiik toksisiteAzasitidin ile tedavi, özellikle ilk 2 siklus sırasında (Bkz. Bölüm 4.8'), anemi, nötropeni vetrombositopeni ile birliktedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az hertedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. Ilk siklus için önerilen dozunuygulanmasından soffa, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (Bkz. Bölüm4.2.). daha sonraki sikluslar için doz aza|tılabi|ir veya uygulama geciktiribilir.Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara vedoktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer }ıetmezliğiKaraciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığabağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 gil olanhastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarakrapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalardakontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3')' .

Böbrek yetmezliğiKemoterapötik ajanlarla birlikte IV azasitidin ile tedavi edilen hastalarda Serum kreatinindijzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklarıbildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikteSerum bikarbonatlarının <20 mmol/L'ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz,azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasındagelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar Veya serumbikarbonatta aza|malar (<20 mmol/L) oluşur ise, d,ozaj azaltiımalı Veya uygulamageciktirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.)

Hastalar, oligüri Ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusundauyarılmalıdırlar.

4/r7

Azasitidin velveya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olanhastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.)

Laboratuvar Testleri:

Tedavinin başlamasından ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serumkreatinin Ve Serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.Tedavinin başlamasından önce Ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyiizlemek gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır.

Kalp ve akciğer hastalı&

stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer0l) alınmamıştır ve bu yüzden azasitidin;in

Bilinen bir kalp veya akciğer hastalığı

kardiyak olayların insidansında önemli bir artş oıduğİ,ll ;l,İ:i-l",l; öHlT.il',ff,;:İT ;Tnedenle, bu hasta grubunda AZADIN kullanırken Jin uui olunması önerilir. AZADİN iletedavi öncesinde Ve tedavi sırasında kardiyopulmonel değerlendirme yapılmasıdüşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriİ! yi!? verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP'ler), UDP-glukuronoziltransferazlar(UGT'ler), su ULT'ler) ve glutaiyon transferadJrın (GST'ler) azasitidinmetabolizmasl örülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili invivo etkileşim ğı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P 450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veyaindükleyici etkisi olası değildir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Azasitidin ile resmi klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamlştlr'

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi: D

Gebelik dönemi

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkekler tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3ay a kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılançalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştii 1nı.r. Bcıltım 5.3'). insanlardaki potansiyelriski bilinmemektedir. Azasitidin, huyuu, çalışmalarından elde edilen sonuçlara Ve

5lt7

mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekliolmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin anne için avantajları fetus için olası risklerinJ karşıher vak'a için tartışılarak karar verilmelidir.

Laktasyon dönemiAzasitidin veya metabolitleri in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilenbebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniylel a2asitidin tedavisi sırasında emzirmekontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertiliteinsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlardaazasitidinin erkek fertilitesi üzerinde advers etkileri görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3.)

Erkeklere tedavi alırken baba olmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 3 ayakadaretkili kontrasepsiyon kullanmaları tavsiye edilmelidir. Tedaviye başlamadan önce erkekhastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmeiidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerAraç Ve makine kullanmaya olan etkilerini belirlemek için herhangi bir çalışma

azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyenhastalar bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, a'aç ve makine

ilmelidir.

4.8. istenmeyen etkilerHastaların Yo97'sinde azasitidin uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur,

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni velökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (Yo 7l '4j, bulantı, kusmayı(genellikle Derece1-2) içeren gastrointestinal oiaylar (Yo60.6)'veya enjeksiyon bcılgesireaksiyonlarıdır ( %77 .l; genellikle Derece l -2).

Bir klinik çalışmadan (AZA PH GL 2003 CL 00l) ve aynca bunu destekleyen diğerçalışmalardan (CALGB 922l ve CALGB s921) rapor edilen çok yaygngörülen ciddi adversreaksiyonlar (>%2) febril nötropeni (%s.0) ve animidlr (%2.3)" oinui' sıklıkta bildirilendiğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis ve bazen ölümcül sonuçları olabilenpnömoni gibi enfeksiyonlar, trombositopeni ve kanama olaylarını (örneğin serebral kanama)içermektedir.

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonları içermektedir.Sıklıklar, klinik çalışmalara ve pazarlama sonrasl gözlemlere dayanmaktadır'Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>|l10); yaygın (>1/l00 - <l/l0); yaygnolmayan (>1/l000 - <l/l00); seyrek (>l/l0.000 - <ıiıooo); çok seyrek (<ıııö.oob);bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her-bir sıllık grubu içinjeistenmeyen etkiler azalan ciddiyet slraslna göre verilmiştir.

6/17

Solunum, göğüsbozuklukları vemediyastinalhastalıkla r

Vaskülerhastalıklar

Göz hastalıkları

Sinir sistemihastalıkları

Psikiyatrikhastalıklar

Metabolizma vebeslenme

hastalıkları

Bağışıklık sistemihastalıkla rı

Kan ve lenfatiksistem hastalıkları

Enfeksiyonlar veenfestasyonlar

Sistem OrganSınıfi

r dispnesiaringolaringeal

ipeıtansiyonsryonm

dönmesi

ağrısı

ebril nötropeniötropeni

bositopenieml

on i*

azofarenjit

Çok yaygın(>_oht0)

kanamast

unktivala

yal

I

durum

ksiyete

ykusuzluk

emt

ik iliği hastalığı

itopeni

sepsis*

st solunum yollanlyonu

lülit

yolunfeksiyonu

it

it

srm lex

Yaygın(>o/ol-<ohl0)

Aşırı duyarlılıkreaksiyonIarı

Yaygınolmayan

(>'h0.1-<'/"1)

Interstisiyalakciğerhastalığı

Iümör Iizissendromu

Seyrek(>u10.000-<t/1000)

* Nadir olarak ölümcül vakalar bildirilmiştir

7117

Laboratuyarbulguları

Genel bozukluklarve uygulama

bölgesine iIişkinhastalıklar

Böbrek ve idrarhastalıkları

Kas-İskeletbozuklukları ve

bağ dokusuhastalıkIarı

Deri ve deri altıdoku hastalıkları

Hepato-bİlierhastalıkları

Gastrointesti nalhastalıklar

Sistem OrganSınıfı

Yorgunluk

Pireksi

Göğüs ağrısıEnieksiyonbölgesinde eritemEnjeksiyonbölgesinde ağrıEnjeksiyonbölgesindereaksiyon(spesifik

)

Artralji

Peteşi

Kaşıntı, döküntü

Ekimoz

al

sma

ız|ık

ağrısı

Çok yaygın(>%10)

ilo kaybı

ksiyongesinde: morarma,

ematom, seıtleşme,ntü, kaşıntı,

, renklması, nodül ve

ırgın llk

Böbrek yetmezliği*Hematüri

Serum kreatinindüzeyinde artış

Mivalji

Kas-iskeletağrısı

Alopesi

Eritem

Maküler döküntü

intestinal

idal

ş eti kanaması

IspepSı

Yaygın

(>o t-<volD)

nal tübülerdoz

Akut febrilnötroflIikdermatozis

Karaciğeryetınezliği*

İlerleyen hepatikkoma

Yaygınolmayan

(>Y.0.L-<"hl)

eksiyonlgesinde

Seyrek(>u10.000-<l/1000)

* Nadir olarak ölümcül vakalar bildirilmiştir

8117

Hematoloj ik advers reaksiyonlarAzasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar, genellikle 3.veya 4. dereceden trombositopeni, nötropeni ve löLopenidir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır , daha sonra hematolojikfonksiyonun norma]e döndüğü hastalarda d,aha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik adversreaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olar ık izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidingeciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler velveya büyüme(örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transftzyonlar ile

davi edilmektedir.

Enfeksiyonlar

kinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan5) gibi ciddi advers reaksiyonlar raporif ajanlar ve büyüme faktör desteği

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama (%0'8) Veintrakraniyal kanama (%o.5) gibi ciddi udu.., reaksiyonlar rapol edilmiştir. özellikle dahaönceden trombositopenisi olan veya tedaviye baglı trombositopenisi gelişen hastalar, kanamabelirti]eri ve semptomlara göre tejavi edilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonla rı (%o 0.25) rapor edilmiştir.Anafilaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi aeirıı ı..riı-.iialr Ve uygunsemptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıklarıDeri ve deri altı adversreaksiyonların hiçbiri ile ilgilidir' Bu advers

azasitidin dozlınun azal veya ana çalışmada

siklus sırasında olmuştur Ve sorıraki sikl ;:',H:uı:*;tğlJ'i;bölgesinde döküntV.enflamasyoıı/pruritus, döl ezyonu gibi subkutanadvers olaylar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar(NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok- yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı vekusmadır' Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma i|in anti-emetikler; ishal için anti-

9t17

diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatlcllarl ile semptomatik olaraktedavi edilmelidirler.

Hepatik advers reaksiyonlar

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüridenrenal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar gid., derecelerde böbrek bozukluklarırapor edilmiştir (Bkz' Bölüm 4.4.).

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olanhastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik k6ma u". .ııurn gözlenmiştir (Bkz. Bölüm4.4.).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği birklinik çalışmadan alınan veriler, azasitidin lıe teaaı7i edilen yeni AML teşhisi konmuşhastalarda kardiyak olaylarda istatistiki olarak önemli bir artış olduğunu göstermiştir.

Ruhsatlandlrrna soffast şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önemtaşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli o larak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta; tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 3t22tS 35 99)

5. FARMAKOLOJİK öznı,ı,İxrrn5.l. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler' Pirimidin analogları.ATC kodu: L01BC07

4,9. Doz aşlml ve tedavisiKlinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada.rapor edilmiştir. Hasta, önerilenbaşlangıç dozunun neredeyse 4katı olan, yaklaşık 290 mgJm2 tek bir IV dozu aldıktan soffa,hastada ishal, bulantı ve kusma gönilmüştür.Doz aşımı durumunda-, hasta uygun kan

-sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğuşekilde destekleyici tedavi almaiıdır. Azasitijinin dozaşımı için bilinen spesifik bir antidotyoktur,

l0A7

Etki mekanizması:Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücrelerüzerinde sitotoksisite ve DNA'nın hipometilasyonu da dahil olmak izere çokiu mekanizmalarile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardankaynaklanıyor olabilir: DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA'ylabirleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidinegöreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA'ya katılımı DNA metiltransferazlarınıninaktivasyonu Ve DNA'nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü,diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerinDNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonlarıntamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğeraktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:Azasitidin'in etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık, randomize,paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. Araştırmaya UluslararasıPrognostik Skorlama Sistemine (UPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve FransızAmerikan Ingiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB. RAEB-T (%2|-30 blast) ilemKMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS'si olan hastalar araştırmaya dahiledilmemiştir. Azasitidin (n:l79) konvansiyonel tedavi rejimleri (n:l79) ile karşılaştırilmıştır.Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavi (n:l05), düşük doz sitarabin veberaberinde destek tedavi (n: 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile destek tedaviden(n:25) oluşmuştur,

Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. Azasitidin 7 gün boyuncagünlük 75 mglmz sc,2l gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Bu tedaviyemedyan 9 siklus (l-39 siklus aralığında) devam edilmiştir. 358 hasta (l79 azasitidin ve l79konvansiyonel tedavi rejimleri üzerinde yapılan ITT analizinde, azasitidin ile medyan 24.46aylık bir sağ kalıma karşı, konvansiyonel tedavi rejimi tedavisinde 15.02 aylık sağ kalımolduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9'4 aydır. (p<0.000l)' Azasitidin kullanan hastalarda ikiyıllık sağ kalım oranı o/o50.8 iken: konvansiyonel tedavi rejimi hastalarındao/o26.2'dir (p<0.0001).

11t17

0t

1.0

0,0

0.1

0lı

UPSS (UluslararasıPrognostik SkorlamaSistemi) sitogenetikalt grup analizedildiğinde, tümgruplarda (iyi, orta.kötü sitogenetikli,monozomi 7 dahil)medyan genel sağkalım açısındanbenzer sonuçlar. Yaşalt grupları analizedildiğinde, tümgruplarda medyangenel sağ kalımda birartış gözlendi(<65yaş, - 65 yaş ve>75yaş).

2dtotl

rtBıy

^a

B.*

üüıııdl*ııp

^ı^ lD EııT tİ lü

lt 20 ı'Rııxhılıasyon mna ıüm (ıy)

İ0ınİııl.

0 3 t0 t 10I

r0t

lı0ı! 0

0

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT: konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; To: tehlike oranı

Azasitidin grubunda ölüm veya AML'ye dönüşüm için geçen medyan süre l3.0 ay iken; busüre konvansiyonel rejim tedavisi alan grupta 7.6 aydır. Azasitidin 5.4 aylık avantajsağlamış olup, p-değeri 0.0025'dir' Ayrıca, azasitidin tedavisi sitopeni ve semptomlarındaazalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında RBCtransfüzyonuna, bağımlı olan hastaların yo45'i RBC transfüzyonundan bağımsız halegelmiştir, bu oran konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında Yol|.4'dir (p< 0.0001) RBCtransftizyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

Azasitidin grubunda elde edilen toplam yanıt (tam remisyon [TR] + parsiyel remisyon [PR])oh29 iken konvansiyonel tedavi rejimleri grubunda ise o/ol2'dir (p: 0.0001). Azasitidintedavisini takiben TR ve PR elde edilemeyen hastalarda da sağ kalımda avantaj gözlenmiştir.Bağımsız Inceleme Komitesinin yaptığı değerlendirmeye göre azasitidin alan hastalarınYo49'unda hematolojik iyileşme (majör veya minör) tespit edilmiş olup bu oran kombinekonvansiyonel tedavi rejimleri ile tedavi edilen hastalarda oh29'dur (p< 0.0001).

12117

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerAzasitidinin farmakokinetiği, tek 75 mglm2 subkütan Ve intravenöz dozdan sonraincelenmiştir.

EmilimAzasitidin, 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750+403 ng/ml'lik pik plazmaazasitidin konsantrasyonu ile SC uygulamadan sonra hızla absorbe edilmiştir.

Eğri altındaki alana dayanarak subkutan uygulama Soffasl azasitidinin, IV azasitidine, rölatifolarak biyoyararlanımı yaklaşık %89' dur.

DağılımIV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76+26 L ve sistemik klirensi 147+47

L/saattir.

BiIn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronozil transferazlar(UGTler), sülfotransferazlar (SULTlar) Ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidinmetabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarakgelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. insan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolitoluşumunun NADPH'dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamaklarınsitozolik enzimler tarafindan katalizlendiğine işaret etmektedir. insan hepatosit kültürleriüzerinde yapılan in vitro araştırmalar l.0-l00 pM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinikolarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat düa yüksekkonsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan "1A2,2Cl9 veya 3A4 veya3A5'i'' indüklemediğini göstermektedir. 100 pM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450izoenziminde (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. 2EI ve 3A4) inhibisyonoluşturmamıştır. Bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin p|azmakonsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

EliminasyonAzasitidin SC uygulamadan Sonra 41+8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t1ıız.1

ile hızlı bir şekilde p|azmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mglm'azasitidin uygulamasından Soffa herhangi bir birikme oluşmaz'

Azasitidin velveyametabolitleri başlıca idrarla atılır.

laC-azasitidinin SC ve IV uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <o%1'i feçesile atılırken, % 50-85'i idrar ile atılır.

13117

Hastalardaki karakteristik özelliklerÖzel popülas},onlar:Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin (Bkz. Bölüm 4.2.), cinsiyetin, yaşın veya ırkınazasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

FarmakogenomiklerAzasitidin metabolizması üzerindeincelenmemiştir.

bilinen sitidin deaminaz polimorfizmlerin etkisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri :

Azasitidin in vitro bakterivel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem dekromozomal anomalileri indtıkler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde Vesıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (IP)uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir, 50 haftasüreyle IP olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem,akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümöroluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinintek bir IP enjeksiyonundan soma, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artanrezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından öncebeyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecindeverildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasındaverildiğinde açıkça embriyotoksiktir. organogenezis sırasında meydana gelen fetalanomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri(mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi,gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması,fertilite azalması Ve embriyonik Ve postnatal gelişim sırasında yavnrnun kaybı ilesonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması,Spenn saylslnln azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybıve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

6. FARMASÖrix Özrı,ı,İxr,Bn6.l. Yardımcı maddelerin listesiD-Mannitol

6.2. GeçimsizliklerBu ürün, bölüm 6'6'dabelirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır

t4lt'|

6.3. Raf ömrüAçılmamıs toz flakon: 24 aydır.

Hazırlandıktan sonra: AZADiN, buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ilehazırlandığında,hazır|anan tıbbi ürün 25oC'de 45 dakika ve 2-8"C'de 8 saat süre ile kimyasalve fiziksel stabilitesini korur.

Hazırlanan tıbbi ürünün raf ömrü buzdolabında (2-8"C) saklanan enjeksiyonluk su ileuzatılabilir. AZADIN, buzdolabında (2-8"C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında,hazırlanan tıbbi ürün 2-8"C'de 22 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

Mikrobiyolojik açıdan hazır|anan ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmayacak ise.kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve buzdolabındasaklanmayan enjeksiyonluk su ilehazırlandığında 2-8oC'de 8 saatten fazlave buzdolabında(2-8'C) saklanan enjeksiyonluk su ile hazırlandığında 2-8oC'de 22 saatten fazla olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız'Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için bölüm 6.3'ebakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKutuda, gri renkli teflon kaplamalı tıpa üzerinde, Alu flip-off kapak ile kapatılmış, renksiz30 ml'lik tip I cam flakon, I adet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanma talimatı

Güvenlik için önerilerz AZADiN sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerdeolduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır.Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice Su Ve sabun ileyıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü:

1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:'Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven;. Alkollü bezler: 5 ml'lik, iğneli enjeksiyon şırıngası(ları).

2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır.3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şlnnganln iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonuna

batırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir'

15111

+. igne Ve şlrlnga, azasitidin flakonundan çıkarıldıktançalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyonsüspansiyonun her ml'sinde 25 mg azasitidin (l00homojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir

sonra azasitidin flakonu kuwetleelde edilmelidir. Bu noktadamgl4 mL) bulunur. oluşan ilaç

topak içermemelidir. Eğer büyüka atı

VC

sl

s' Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şırınga batırılmalıdır.Flakon ters dondürülmeli, iğne ucunun slvl seviyesinin altında olduğundan eminolunmalıdır' Şırınganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli veşırıngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha soffa şınnga ve iğnesi flakondançıkarılmalı Ve şlrtnganın iğnesi atılmalıdır.

6' Şırıngaya yeni bir subkutan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır' Enjeksiyonbölgesinde lokal reaksiyon insidansınr azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan öncetemizlenmemelidir.

7' l00 mg'dan yüksek dozlard,ayukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaç süspansiyonuhazırlanır' l00 mg'dan (a mL) yüksek dozlard,a d'oz2 şlrlngaya eşit bölünmelidir (örneğindoz l50 mg:6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL stıspansiyon içermelidir).

8' Doz]ama yapılan ştllngarun içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır.Enjeksiyon sırasında süspansiyonun lslsl yaklaşık 2o-25"C olmalıdır. Süspansiyon,bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuwetle yuvarlanarak çalkalanır.Büyük partikül veya topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

AZADİN süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45dakika içinde kullanllmalıdır. Süspansiyonun hazırlaiasından soffa 45 dakikadan düauzun süre geçmesi halinde. ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.Alternatif olarak, süspansiyonun - iastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiğidurumlarda hazır ilaç, hazirlandıktan hemen

-soffa buzdolabına (2-8"C) konulmalıdır.Süspansiyon bu şekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir dozhazırlanmalıdır.

Buzdohemen uk su ile haz soffa

bekley ,'İ:rrx"r'Jr".' ^,:1Tuygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırl nmalıdır. slyon

nmadan önce 30 dakikaya Varan sürelerdeık 20-25"C'ye ulaşması sağlanmalıdır' Eğereçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve

Tek dozun hesaplanmasıVücut yizey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir

t6/17

Uygulama sekliSüspansiyonu hazırladıktan sonra fi ltre etmeyiniz !

Hazırlanan AZADrN subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarakenjekte edilmelidir (45_900 açı ile iğneyi sokunuz).

4 mL'den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bcılgesine en az2'5. .cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yu.rşuk, -o.ur-rş, kırmizı ve sert olan yerlereenj eksiyon yapılmamalıdır.

"Tıbbi Atıkların Kontrolü. Yönetmeliği" Ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmelikleri"ne uygun olarak imha edilmelidir'

Toplam doz (mg) :Doz(mglm2)x VyA (m2)

Aşağıda ı '8 m2'ıik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğinedair örnek bir tablo verilmiştir.

7. RUHSAT SAHİBİve Kimya Sanayi A.Şu Sok. No: 18

Tel. :0212 410 39 50 Faks : 0212 447 6t 65

8. RUHSAT NUMARAST(LARr)2014t468

9. iı,r RurrSAT TARİHİ/RUHSAT YENiLEME TARİHİilk ruhsat tarihi: 29.05,2014Ruhsat yenileme tarihi :

25 mglm (%33)

,1J /.J mg/m' (%s0)

75 mğm2 (%l00)

Doz mglm2 (önerilenbaşlangıç dozunun %'si)

45 mg

67.5 mg

135 mg

l.8 m''ıik vTadeğerine göre toplamdoz

I flakon

I flakon

2 flakon

Gereken flakonsaylsr

1.8 mL2.7 mL5.4 mL

Gerekli toplamsüspansiyon hacmi

l0. KüB,ün YrcNiLENME TARİHİ

17 117